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Universidad Nacional Mayor de San Marcos

FARMACIA Y BIOQUIMICA

Ctedra de Farmacologa

Farmacologa Especial

Mg. Luis Alberto Rojas Ros

Farmacocintica

Gestante
Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos

que modifican la farmacocintica. Estos cambios pueden condicionar la dosificacin, no slo en la madre sino tambin a nivel fetal. La informacin farmacocintica disponible durante el embarazo es limitada, debido a la dificultad de realizar estudios en esta poblacin. Por otra parte, la farmacocintica puede variar significativamente entre el primer y el noveno mes de gestacin.

Gestante
Durante el embarazo se produce un incremento

en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tambin se produce un incremento del volumen plasmtico y del agua corporal total. Paralelamente, se produce una reduccin en el contenido de albmina y un incremento en los cidos grasos libres. Todas estas modificaciones conducen a un incremento en el volumen aparente de distribucin, tanto de frmacos hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento renal.

Gestante
Los cambios fisiolgicos maternales comienzan

temprano en la gestacin y son ms pronunciados del tercer trimestre. El volumen del plasma aumenta cerca de 40-50% durante embarazo y la concentracin de la albmina del plasma disminuye. A diferencia de las concentraciones de albmina, la protena total del plasma y la 1glicoprotena cida estn relativamente sin cambios. Las concentraciones totales de las drogas unidas a la albmina plasmtica disminuyen durante el embarazo debido a la haemodilucin.

Gestante
A diferencia de la distribucin, al metabolismo

y la excrecin, sin embargo, las concentraciones de drogas libres no se encuentra siempre influenciadas marcadamente. La elevacin de los niveles de progesterona retrasan el vaciamiento gstrico y un motilidad intestinal reducida. Esto puede conducir a la alteracin de la absorcin de drogas, pero los efectos sobre la biodisponibilidad total son probablemente relativamente pequeos. La nusea y el vomito asociados a embarazo temprano pueden tambin prevenir la absorcin oral.

Gestante
La

actividad de las enzimas hepticas metabolizadoras de drogas cambia durante embarazo porque los estrgenos y la progesterona inducen a algn enzimas de CYP e inhiben otras. El flujo sanguneo renal y el ndice de filtrado glomerular aumentan, conduciendo a un incremento de la eliminacin de algunas drogas.

Gestante
Los

cambios farmacocinticos durante embarazo pueden alterar la eficacia de drogas. Por ejemplo, la farmacocintica de varias drogas antiepilpticas se pueden alterar durante el embarazo. Algunos estudios sugieren que la declinacin en los niveles del suero de drogas antiepilpticas correlacione con un aumento en la frecuencia de las convulsiones. Contrariamente, algunos estudios sugieren que, aun cuando la concentracin total del plasma disminuye, la concentracin de la droga libre no se alteran perceptiblemente. Sin embargo, se recomienda la supervisin teraputica de la droga.

Gestante

La farmacocintica del Paracetamol fueron

evaluados en mujeres embarazadas (8-12 semanas) y no embarazadas con dosis oral de 650 mg. El tiempo de vida media promedio fue sensiblemente ms bajo y la depuracin oral era visiblemente ms alta en el grupo del primer trimestre comparado al grupo de control. El AUC era ms bajo en el primer trimestre pero la diferencia no era significativa. La concentracin srica mxima (Cmax) fue alcanzada 48 minutos despus de la administracin en ambos grupos, y la concentracin srica mxima media era similar en mujeres embarazadas y no embarazadas (11.16 y 11.58 g.ml-1).

Gestante
Una correlacin de r=0.85 fue encontrada

entre Cmax y el peso de las mujeres embarazadas (P<0.01) pero no con el peso de las mujeres control, esto sugiere que el aumento del peso se pudiera utilizar para determinar a las mujeres a quienes es necesario el ajuste de la dosificacin.

Cambios cardiovasculares en el embarazo

Las

principales modificaciones de los parmetros cardiovasculares durante el perodo gestacional son debidas a cambios hormonales, a la presencia de la circulacin uteroplacentaria y al incremento del tamao del tero. Todos los cambios que a continuacin se describen se iniciaran en una fase muy precoz del embarazo, hacindose ms evidentes conforme transcurre ste y adquiriendo en el tercer trimestre su mxima expresin.

Cambios cardiovasculares en el embarazo


En el segundo mes se inicia un progresivo

incremento del volumen plasmtico, ms veloz en la primera mitad del embarazo y que al final del tercer trimestre puede llegar a suponer hasta un 50% respecto del que exista basalmente. Es debido sobre todo a la relajacin de la musculatura lisa vascular ante factores endoteliales, como la prostaciclina y los estrgenos circulantes, a la resistencia a la angiotensina II y a la retencin hidrosalina relacionada con las concentraciones de hormonas sexuales.

Cambios cardiovasculares en el embarazo


Aunque estn incrementados tanto el volumen

plasmtico como la masa celular sangunea, sta lo est en menor amplitud, lo que explica la anemia dilucional de estas mujeres. El incremento del volumen plasmtico es mayor en los embarazos mltiples y a partir de la primera gestacin. El gasto cardaco (GC) se incrementa progresivamente hasta en un 30-50% hacia las semanas 2426 y luego se mantiene estable hasta finales del embarazo.

Cambios cardiovasculares en el embarazo


Es entonces posible que aparezcan cuadros

bruscos de descenso del GC e hipotensin por el efecto de la compresin que el tero grvido ejerce sobre la vena cava inferior en la posicin de decbito supino. El aumento del GC se produce principalmente a expensas de un mayor volumen sistlico por un mayor acortamiento de las fibras miocrdicas, dado que la frecuencia cardaca slo aumenta en un 10-15%.

Lactancia

Lactancia
Paso de medicamentos a la leche materna Los medicamentos u otros compuestos qumicos

presentes en la leche materna, podran afectar al lactante. Se estima que entre el 90 y 99% de las madres utilizan algn medicamento durante la primera semana despus del parto, por tanto es importante considerar los riesgos que puede representar para el nio lactante. Como norma general, no hay que recomendar la interrupcin de la lactancia antes de asegurarnos de que esta medida es absolutamente imprescindible puesto que, excepto algunos medicamentos concretos, la mayora no suponen ningn problema para la salud del nio.

Lactancia
Paso de medicamentos a la leche materna
Adicionalmente, que un medicamento se excrete

en la leche materna no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya que tendra que alcanzar determinadas concentraciones para originar efectos adversos en el lactante; y en la mayora de los casos los niveles plasmticos alcanzados son de escasa relevancia clnica.

Lactancia
Paso de medicamentos a la leche materna Se considera que la cantidad de leche que ingiere un

nio que se alimenta exclusivamente mediante lactancia materna es de aproximadamente 150 ml/Kg/da; a medida que el nio crece, y empieza a recibir otros aportes alimenticios, lgicamente disminuye el riesgo de exposicin a medicamentos por esta va. No obstante, la absorcin de un medicamento por medio de la lactancia, en pequeas cantidades pero repetidas, podra dar lugar a su acumulacin, debido a la inmadurez del metabolismo heptico (especialmente en cuanto a los procesos de acetilacin, oxidacin y glucuronidacin) y de la excrecin renal.

EXCRECCIN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA LECHE MATERNA: FACTORES MATERNOS


Composicin de la leche: los medicamentos ms

lipfilos se excretan en mayor concentracin en la leche madura que en el calostro. Fisiologa de la glndula mamaria: cantidad de leche producida, etc. Farmacocintica:una insuficiencia heptica y/o renal de la madre podra determinar que aumentase la concentracin de un medicamento, con mayor riesgo de paso a leche. Intervalo de administracin.

EXCRECCIN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA LECHE MATERNA: FACTORES DEL NIO


Capacidad de succin del nio y frecuencia de

las tomas. Tiempo transcurrido desde la administracin del medicamento a la madre. Biotransformacin del frmaco: existen diferencias respecto a los adultos.

EXCRECCIN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA LECHE MATERNA: FACTORES RELACIONADOS CON EL MEDICAMENTO

Propiedades fisicoqumicas: Ionizacin: al ser la leche ms cida que el plasma, los medicamentos ligeramente bsicos difunden mejor en la leche respecto a los que son ligeramente cidos. Liposolubilidad: Los frmacos ms liposolubles pasan mejor a la leche materna Peso molecular: A mayor peso molecular del frmaco, ms dificultad para penetrar en la leche. Propiedades farmacocinticas: absorcin gastrointestinal, unin a protenas plasmticas, etc.

Frmacos y lactancia materna


La utilizacin de frmacos, de forma crnica o aguda, por parte de la madre durante la lactancia puede tener varios efectos:
1. La transferencia de dichos frmacos a la leche ocasiona efectos farmacocinticos y/o farmacodinmicos indeseados en el lactante. 2. Disminucin de la produccin de leche. 3. La transferencia de frmacos en la leche no presenta capacidad demostrada de interferir en el normal crecimiento y desarrollo del lactante.

Farmacologa Peditrica

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


pH gstrico: En el momento de nacer es casi

neutro, (entre 6 y 8), probablemente por ingestin de lquido amnitico, luego en unas horas baja rpidamente a 1,5 - 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 hs. Entre los 10 y 30 das, va descendiendo en forma progresiva hasta 3,5 - 5, guardando una estrecha relacin la secrecin de cido clorhdrico con la de pepsina y factor intrnseco y alcanza los valores del adulto aproximadamente a los 3 meses.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


pH gstrico: En el RN pretrmino no se

observa este descenso en el pH gstrico, debido a la inmadurez de los mecanismos secretores, llevando a una aclorhidria relativa que podra favorecer la biodisponibilidad de algunas antibiticos que son degradados a pH cido, como penicilinas, cefalexina, eritromicina. Estas diferencias en la cantidad y ritmo de secrecin de cido gstrico pueden alterar la absorcin gastrointestinal de frmacos. Cualquier frmaco administrado por va oral que pueda alterar el pH gstrico influir en la absorcin de otro administrado conjuntamente (interaccin farmacolgica).

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Tiempo de vaciamiento gstrico : La mayora

de los frmacos administrados por va oral se absorben en el intestino delgado, por lo tanto la velocidad de vaciamiento gstrico influye en el grado y cantidad de absorcin de un frmaco. Durante el perodo neonatal el tiempo de vaciamiento gstrico y la actividad peristltica intestinal es irregular e impredecible. El vaciado dura ms tiempo que en el adulto y depende del tipo de alimentacin (slida o lquida). El tiempo de vaciamiento gstrico alcanza los niveles del adulto entre los 6 y 8 meses.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Tiempo de vaciamiento gstrico : El vaciado

gstrico de los lquidos es ms rpido que el de los slidos, por eso la forma ideal de administracin oral es en solucin. Durante los 2-4 primeros das de vida se ha demostrado ausencia de peristaltismo gstrico, el estmago en esta poca se vaca por una combinacin de factores como el incremento del tono de la musculatura gstrica, la contraccin del antro y la presin hidrosttica. El tiempo de vaciamiento gstrico en los RN pretrmino y a trmino es prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6 meses se alcanzaran los valores del adulto.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Motilidad intestinal: La motilidad intestinal

vara mucho en el perodo perinatal y depende de la presencia o no de alimentos. Los RN a trmino tienen contracciones duodenales con una periodicidad semejante al adulto en ayunas, aunque es menor el nmero de contracciones rfagas. La actividad motora durante el ayuno o entre digestiones es tambin menor en los nios. Estas modificaciones fisiolgicas tambin pueden influir en el grado de absorcin de las drogas por el tubo digestivo. La distensin del estmago es el estmulo fundamental para que se produzca el vaciamiento gstrico, contribuyendo tambin la acidez local.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Presencia de alimento: La presencia de alimento

en el estmago puede alterar la absorcin. Si la unin del agente a alguno de los componentes del alimento es reversible, su biodisponibilidad no se modifica, aunque el vaciamiento es ms lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el tiempo de vaciado. Un ejemplo clsico es el de las tetraciclinas que forman quelatos con el calcio de la leche, disminuyendo en un 50% la absorcin.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Presencia de alimento: En otros casos se

produce un aumento de la biodisponibilidad debido a que el complejo frmaco alimento se elimina lentamente permaneciendo ms tiempo en contacto con las superficies de absorcin del intestino, por ejemplo la hidroclorotiazida, la hidralazina, el propranolol, la carbamacepina, la griseofulvina. No existen estudios definitivos entre la interaccin de los frmacos y la leche en la etapa neonatal.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Actividad de las enzimas pancreticas: En el

RN se observa una inmadurez en la funcin biliar, con escasa secrecin de cidos biliares pudiendo afectar la absorcin de drogas liposolubles. En el pretrmino existe una deficiencia de alfa-amilasa intestinal, por ello prodrogas como el palmitato de cloramfenicol que necesitan estas enzimas para hidrolizarse a la forma activa se absorbern en forma irregular e incompleta. El lactante de 4-6 meses tambin posee deficiencia de la alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la absorcin de algunas drogas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Colonizacin bacteriana del tubo digestivo: Es

sabido que la microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogas e influir en su biodisponibilidad. Estas reacciones e metabolizacin son principalmente de hidrlisis y reduccin. Durante la vida fetal el tracto gastrointestinal es estril. Luego del nacimiento se produce la colonizacin y se detectan bacterias a las 4 a 8 horas de vida. La colonizacin bacteriana del tubo digestivo es otro proceso que influye en el metabolismo de las sales biliares y de los frmacos y en la motilidad gastrointestinal.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Colonizacin bacteriana del tubo digestivo:

Luego de la eliminacin del meconio, las primeras deposiciones estn compuestas por estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes. En el aparato digestivo de un RN a trmino, alimentado a pecho predominan las especies bacilares (Lactobacillus bifi bacterias anaerbicas y el lactobacillus acidophilus. En nios sanos la actividad metablica total de flora bacteriana alcanza los valores del adulto para metabolizar cidos biliares y esteroles neutros a los 4 aos.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Colonizacin bacteriana del tubo digestivo: Se

sabe que los nios a los 2 aos tienen en el intestino bacterias para biotransformar la digoxina, sin embargo la capacidad para producir la biotransformacin de este frmaco se desarrolla gradualmente y recin en la adolescencia se alcanzan los niveles metablicos del adulto.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Absorcin rectal: La administracin por va es

de potencial importancia teraputica si el paciente no puede ingerir el medicamento por va oral y el acceso i.v. est dificultado. La superficie rectal es pequea pero muy vascularizada y es una alternativa importante de va de administracin cuando las nauseas, vmitos o convulsiones impiden la utilizacin oral. La absorcin se hace a travs de las venas hemorroidales superiores, medias e inferiores, estas ltimas drenan hacia el ano y recto inferior respectivamente, y vierten la sangre a la circulacin sistmica por medio de la vena cava inferior.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Absorcin rectal:

Las venas hemorroidales superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentrica inferior. De tal manera que lo absorbido por esta va escapan a la influencia heptica. Sin embargo, la absorcin es frecuentemente irregular e incompleta, por la retencin y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal. Los datos disponibles en nios son escasos, sin embargo se ha podido comprobar que utilizando una formulacin adecuada, esta va puede ser tan eficaz como la va oral (diazepam, paracetamol,) e incluso superior (hidrato de cloral).

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin gastrointestinal:


Absorcin rectal: Numerosos estudios indican

en teraputica de urgencia en estado de mal epilptico o en convulsiones febriles, se puede administrar diazepam en neonatos de 2 semanas y hasta nios de 11 aos de edad, en dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg, por va rectal. El contenido de la ampolla se administra en forma de enema o directamente con la jeringa por va rectal, debido a que en estos casos es difcil acceder a una va i.v. De este modo se alcanzan concentraciones plasmticas mximas similares a las obtenidas por va i.v.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin intramuscular:


Los

mismos factores fisicoqumicos y fisiolgicos que influyen en la absorcin G-I influyen en la absorcin de frmacos inyectados, siendo importante en este caso la perfusin vascular del rea inyectada para permitir el pasaje del frmaco a la circulacin sistmica. Las drogas para administracin intramuscular deben ser hidrosolubles a pH fisiolgico para que no precipiten en sitio de la inyeccin, tambin deben ser liposolubles para permitir su difusin a los capilares.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin intramuscular:


La inyeccin i.m. de sustancias solubles en agua,

en solucin hdrica en un rea bien perfundida alcanza rpidamente concentraciones sricas similares a las conseguidas con una administracin i.v.; si en cambio la sustancia se mantiene en solucin oleosa la droga pasar a la circulacin en forma ms lenta, liberndose poco a poco, muchas veces se utilizan drogas de esta forma para mantener un efecto ms prolongado de una droga (penicilina G procana o benzatnica por ejemplo).

Otro importante factor para la absorcin i.m. o

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin intramuscular:

subcutnea es el flujo sanguneo local, la hipoperfusin como en el shock, insuficiencia cardaca congestiva, cambios del flujo sanguneo en las distintas etapas del desarrollo, modificarn la velocidad y cantidad de droga absorbida, que puede ser variable durante los primeros 15 das de vida debido a: 1. Cambios adaptativos en el flujo sanguneo local, 2. Reducida masa muscular e insuficiente contraccin muscular, 3. Alteraciones patolgicas como insuficiencia circulatoria y/o distress respiratorio.

La piel es un amplio e importante rgano para la

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin percutanea:

absorcin de frmacos. Las sustancias, como hidrocortisona, alcohol, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, etc.; aplicados a la piel de infantes prematuros, pueden producir graves intoxicaciones. Bsicamente la absorcin percutnea de un compuesto dentro de la piel depende directamente del grado de hidratacin de la piel y del rea de superficie absortiva e inversamente se relaciona con el grosor del estrato corneo.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Absorcin percutanea:


Los neonatos sobre todo pretrmino poseen

escasamente desarrollado y queratinizado el estrato corneo y el rea de superficie corporal en relacin al peso es mucho mayor que en el adulto, adems poseen gran hidratacin. Tericamente si un RN recibe la misma dosis percutnea de un compuesto, la biodisponibilidad sistmica por kg de peso corporal es 2-3 veces ms grande en el neonato. Algunos investigadores han empezado a utilizar la teofilina en gel para tratar apneas neonatales, se observaron concentraciones adecuadas hasta las 3 semanas de vida, luego la absorcin disminuye con la edad.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Distribucin:


Una vez que el frmaco sufri los procesos de

absorcin ingresa a la sangre y el plasma sanguneo se liga a protenas en parte y el resto circula en forma libre, la fraccin libre es la farmacolgicamente activa y la que llega al sitio de accin (receptor, bacteria, etc.) donde originar el efecto o accin farmacolgica (farmacodinamia). Las drogas que son cidos dbiles en general se unen a la albmina , lo mismo que los cidos grasos y la bilirrubina. Mientras que las drogas bsicas se unen a la -1glucoprotena cida y en menor proporcin a las lipoprotenas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Distribucin:


El recin nacido, sobre todo el pretrmino, posee

una concentracin total de protenas disminuidas, con una concentracin 2-3 veces menor de -1-glucoprotena y lipoprotenas, adems existen diferencias cualitativas en la composicin proteica, por la persistencia de la albmina fetal con una menor afinidad, condicionando de esta manera una mayor proporcin de droga libre que difundira a nivel tisular, las protenas plasmticas recin alcanzan los valores adultos hacia los 10-12 meses de edad. Algunas situaciones patolgicas pueden alterar la unin a protenas aumentando la fraccin libre de los frmacos.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Distribucin:


En los primeros das de vida la presencia de

grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir con los frmacos de carcter cido por los transportadores proteicos como ocurre con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona. Tambin puede suceder lo contrario, que el frmaco desplace de su unin con albmina a la bilirrubina, aumentando la concentracin de bilirrubina libre y el riesgo de ictericia nuclear. Esto puede suceder con frmacos de carcter cido y gran afinidad por la albmina con una unin de un 80-90% a la misma como salicilatos, indometacina, sulfas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Volumen de distribucin aparente:


El Vd no es un volumen fisiolgico verdadero,

es un parmetro farmacocintico importante que permite saber la cantidad total de frmaco que hay en el organismo en relacin con su concentracin sangunea. Conociendo el Vd se puede calcular la dosis ptima para obtener una concentracin sangunea deseada. El Vd en neonatos, lactantes y nios mayores para numerosos frmacos es distinto al de los adultos.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Volumen de distribucin aparente:


Esas

diferencias se deben a variables de importancia que dependen de la edad del paciente, como la composicin y las dimensiones de los diferentes compartimientos acuosos del organismo, las caractersticas de unin a protenas y factores hemodinmicos ( gasto cardaco, flujo sanguneo regional y permeabilidad de las membranas). La cantidad total y distribucin del agua y los lpidos en el organismo dependen de la edad y son parmetros que se conocen muy bien. Las diferencias en el Vd de lactantes y nios se deben a los cambios que se producen en las dimensiones de los diferentes compartimientos y en la distribucin del agua.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Volumen de distribucin aparente:


La cantidad de agua corporal total y agua

extracelular es mayor en el RN, sobre todo en pretrmino. El porcentaje de agua corporal total es del 87% del peso corporal en el RN pretrmino, del 77% en el RN a trmino, del 73% a los 3 meses, 59% al ao de vida y 55% en el adulto. En forma semejante el contenido de agua extracelular es del 65% en el RN pretrmino, 45% en el RN a trmino, 33% a los 3 meses, 28% al ao de vida y 20% en el adulto. A medida que disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recin nacido es del 12-15% del peso.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Volumen de distribucin aparente:


Como vimos, el parmetro farmacocintico que

da una idea de la distribucin extravascular de una droga es el Vd. Un Vd pequeo indica una retencin del frmaco a nivel vascular, si el frmaco posee un gran volumen de distribucin es porque el mismo se distribuye a nivel tisular. El Vd de algunas drogas es mayor en el RN que en nios mayores debido a la distinta distribucin del agua corporal (por ej.: fenobarbital, fenitona, teofilina, furosemida, aminoglucsidos).

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Los

frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos ms polares e hidrosolubles, facilitndose su eliminacin por los riones, bilis o pulmones. El mecanismo de biotransformacin de las drogas origina modificaciones de las drogas llamadas metabolitos, estos generalmente son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Aunque a veces estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam que se transforma en el metabolito N-desmetildiazepam que posee acciones farmacolgicas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


La

principal biotransformacin de drogas ocurre en el hgado, aunque los pulmones, riones, suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas. Las reacciones de metabolizacin pueden ser reacciones no sintticas o de Fase I y reacciones sintticas, de conjugacin o de Fase II. Reacciones no sintticas o de Fase I: como la oxidacin reduccin, hidrlisis e hidroxilacin. Los procesos de oxidacin y reduccin dependen del sistema enzimtico del citocromo P450 y de la NADPH-reductasa, presentes en la membrana del retculo endoplsmico del hepatocito.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Estas enzimas en el feto y RN tienen disminuida

su actividad. La hidrlisis dependen de enzimas del hgado (deaminasas) o de la sangre (como las esterasas), estas reacciones tambin estn disminuidas en el RN, por ello pueden aparecer apneas por la utilizacin de anestsicos locales en la madre durante el parto. La hidroxilacin de frmacos como el fenobarbital, fenitona, aspirina, tambin es menor. La N-demetilacin y la desalquilacin tambin estn disminuidas en el RN (metabolismo de diazepam y teofilina). La actividad enzimtica se va incrementando gradualmente hacia el primer ao de vida, en forma conjunta con las protenas plasmticas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Reacciones sintticas o de Fase II: Producen casi

invariablemente un metabolito inactivo estas reacciones tambin estn catalizadas por enzimas microsomales hepticas que se encuentran el retculo endoplsmico liso. La ms frecuente es la glucuronoconjugacin, debido a la relativa abundancia de cido UDP glucurnico. Mediante este proceso la droga puede conjugarse con cido glucurnico (glucuronoconjugacin), con cido actico (acetilacin), con cido sulfrico (sulfoconjugacin) y con otros aminocidos (glicina).

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Reacciones

sintticas o de Fase II: El mecanismo de las conjugaciones es bastante complejo, por ejemplo se requiere primero la activacin del cido glucurnico del compuesto uridindifosfoglucurnico el que por medio de la enzima glucoroniltransferasa se acopla a la molcula de la droga. El proceso de acetilacin (por medio del cual se metabolizan las sulfas y la isoniacida) requiere la presencia de la enzima N-acetiltransferasa, en la metilacin intervienen varias metiltransferasas. La sulfataciones la nica actividad enzimtica totalmente madura al nacimiento.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Los prematuros acetilan ms lentamente que los

adultos. La conjugacin con los aminocidos est presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugacin est muy disminuida en el RN, no alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida, por ello las drogas que necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo, el cloramfenicol administrado a las dosis habituales (100 o ms mg/kg/24hs) puede producir el sndrome gris, potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolizacin.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Pueden

obtenerse ventajas cuando se administra el cloramfenicol a estos mismos pacientes ajustando las dosis (15-50 mg/kg/24hs) para compensar la menor capacidad heptica de glucuronotransformacin. El principal metabolito del cloramfenicol es el glucuronato de cloramfenicol, que se elimina por va renal. La glucuronoconjugacin alcanza los valores del adulto entre los 3-4 aos de vida.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Biotransformacin:


Las

enzimas microsomales son inducibles, algunos frmacos las inducen como fenobarbital, carbamacepina, fenitona. Debido a que el hgado neonatal se induce en forma ms rpida que el del adulto se estudi la posibilidad de estimular la sntesis de enzimas microsomales mediante la administracin perinatal de fenobarbital para evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia. Como el fenmeno es inespecfico, otras sustancias endgenas adems de la bilirrubina y las drogas se metabolizan ms rpidamente (hormonas esteroideas), esta induccin se considera peligrosa hasta que sea estudiada en ms profundidad.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Excrecin:


Las drogas son eliminadas del organismo en

forma inalterada (molculas de la fraccin libre) o como metabolitos activos o inactivos. El rin es el principal rgano excretor de frmacos. Excrecin renal: Las drogas se excretan por filtracin glomerular y por secrecin tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. As, las drogas que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de reabsorcin tubular pasiva. Los mecanismos excretores renales no estn desarrollados por completo al nacer, condicionando la farmacocintica de numerosas drogas.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Excrecin:


El

rin es anatmica y funcionalmente inmaduro al nacer, con menos glomrulos en el pretrmino que en el RN a trmino, cuyo nmero de nefronas es similar al del adulto. El filtrado glomerular de un frmaco depende de la unin a protenas plasmticas (solo la fraccin libre puede filtrar), del flujo sanguneo renal y de la superficie de filtracin. Todos estos factores se modifican con la maduracin, existiendo importantes diferencia interindividuales.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Excrecin:


El

filtrado glomerular se relaciona directamente con la edad gestacional. El RN de menos de 34 semanas posee menos nefrona que el RN a trmino, ya que la nefrognesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la maduracin glomerular. La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto hacia los 5 meses de vida.

FARMACOCINTICA PEDITRICA Excrecin:


Las drogas que se eliminan fundamentalmente

por va renal (furosemida, aminoglucsidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el RN. En la farmacocintica de los aminoglucsidos en el RN, se observ un aclaramiento menor en la primera semana de vida, que va corrigindose a medida que se desarrolla la funcin renal, de all la importancia de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de aminoglucsidos sobre todo en RN pretrmino y de bajo peso y en los gravemente enfermos, lo mismo que en nios que presentan insuficiencia renal.

Farmacologa Geritrica

Farmacologa Geritrica
La definicin de vejez o ancianidad depende

de factores relativos. En general, se acepta la edad de 65 aos como lmite para el comienzo de la ancianidad o vejez. Sin embargo en los ltimos aos este concepto ha sufrido algunos embates de quienes creen que la ancianidad en la dcada ltima del siglo debera comenzar a los 75 aos. En cualquier caso la poblacin anciana aumenta progresivamente. En los Estados Unidos esta poblacin (mas de 65 aos) representa el 17%, es decir aproximadamente 56 millones de personas. Esta poblacin sin embargo consume el 35% de las prescripciones de medicamentos.

Farmacologa Geritrica
De

acuerdo con estadsticas en pases desarrollados el 93% de los ancianos ha recibido por lo menos un tratamiento farmacolgico en el ltimo ao. Las mujeres consumen ms medicamentos que los hombres y los frmacos de mayor uso son los siguientes: Drogas cardiovasculares: 55% Drogas que actan en el SNC: 14% Analgsicos y antiinflamatorios:10% Vitaminas, suplementos alimentarios, laxantes, antibiticos, y otros: 21%

Farmacologa Geritrica
Esas mismas estadsticas establecen que el

promedio de drogas usadas por pacientes ancianos es de 2,9 (USA). En Inglaterra y en los pases escandinavos el promedio de droga por paciente es de 5. La conducta prescriptiva en pacientes ancianos es engeneral mucho mayor que en la poblacin joven, fenmeno que es an ms evidente en pacientes internados. Por otra parte la teraputica mltiple o polifarmacia es ms frecuente en los ancianos que en la poblacin general. Los psicofrmacos son utilizados con mayor frecuencia en la vejez habindose observado un incremento especial con el uso de ansiolticos e hipnticos. El uso indiscriminado de psicofrmacos se observa an en hogares geritricos.

Farmacologa Geritrica
Con respecto a los efectos adversos de las

droga en los ancianos se observ un aumento importante. En EEUU, Irlanda e Israel el 15 a 25% de los pacientes internados padecen efectos adversos a las drogas. Este promedio es 2-3 veces mayor que lo que se observa en pacientes menores de 30 aos. En la misma estadstica, de 863 pacientes internados 19% padeci por lo menos un episodio de reaccin adversa durante su hospitalizacin. En general, puede afirmarse que los fenmenos de sobredosis y reacciones adversas se relacionan con los cambios farmacocinticos que ocurren en la vejez.

Farmacologa Geritrica
Es tambin frecuente que el paciente anciano

no cumpla o cumpla mal las indicaciones de una prescripcin. Este es un factor al que debe prestarse especial atencin. En un estudio estadstico se demostr que el 40% de los ancianos no cumplen correctamente con las indicaciones de la prescripcin y a veces ello ocasiona graves consecuencias. Por ejemplo un anciano tratado crnicamente con un analgsico, antiinflamatorio no esteroide (AINE) dej de tomar ranitidina debido a que haba experimentado una clara mejora de su gastritis, a los 15 das fue internado en una sala de terapia intensiva a consecuencia de una grave hemorragia digestiva y hematemesis.

Farmacocintica En La Edad Avanzada


Absorcin. La absorcin gastrointestinal de las

drogas puede modificarse con la edad, de acuerdo con los siguientes fenmenos: 1. La secrecin basal, la acidez y la mxima secrecin de jugo gstrico disminuyen con la edad. Con frecuencia existe hipotrofia o atrofia de la mucosa gstrica. Como consecuencia el pH del contenido gstrico aumenta y ello dificulta la absorcin de drogas cidos dbiles y la solubilidad de otras. Un pH ms alcalino acelera el tiempo de vaciamiento gstrico dificultando la absorcin de los cidos dbiles e incrementando la absorcin de bases dbiles ya que llegan ms rpidamente al intestino delgado donde se absorben. La aclorhidria tambin puede dificultar la absorcin por

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Absorcin.

2. Drogas que modifican la motilidad gastrointestinal como los opiceos, los anticolinrgicos o los antidepresivos tricclicos, dificultan la absorcin en una forma ms importante en ancianos que en los jvenes. 3. La absorcin de calcio, hierro, tiamina, vitamina B12 disminuyen con la edad, coincidiendo con la disminucin de la actividad de los procesos de transporte activo. 4. Biodisponibilidad: las drogas como lidocana, propranolol o labetalol que poseen un alto ndice de metabolizacin en el primer paso por el hgado exhiben una mayor biodisponibilidad en ancianos que en jvenes, debido a la relativa insuficiencia heptica.

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Distribucin.

La composicin orgnica es un factor muy importante en la distribucin de las drogas. 1. La cantidad total de agua corporal disminuye en los ancianos: 61% del peso corporal en jvenes, 53% en ancianos. 2. La masa corporal magra tambin disminuye 19% del peso corporal en jvenes y 12% en ancianos. 3.La grasa o lpidos corporales por el contrario se incrementa: 26-33% en mujeres, 18-20% en hombres del peso corporal en jvenes; 38-45% mujeres, 36-38% en hombres ancianos.

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Distribucin.

Se presume que las drogas hidroflicas que se distribuyen en la masa acuosa o en la masa magra corporal principalmente, exhibirn mayor concentracin en ancianos, que en jvenes. El volumen de distribucin de una droga hidrosoluble es menor en el anciano con una mayor concentracin plasmtica. Esto se observa por ejemplo con el alcohol, digoxina, cimetidina por lo que las dosis por Kg de peso deben reducirse. De la misma manera, drogas altamente lipoflicas como el tiopental tienen un mayor volumen de distribucin en personas ancianas por la mayor cantidad de grasa corporal.

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Distribucin.

4. Los transportadores plasmticos sufren tambin algunos cambios en personas de edad avanzada. Por ejemplo la albmina que acta como transportador de drogas cidos dbiles, disminuye su concentracin en los ancianos: 4,7 g/100 ml en jvenes y 3.8 g/100ml en ancianos. La 1-glicoprotena cida, por el contrario tiende a aumentar en ancianos. As, las drogas cidos dbiles se unen a albmina y como est disminuida en el plasma aumenta la fraccin libre que es la farmacolgicamente activa con la posibilidad de mayores efectos.

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Distribucin.

Lo contrario ocurrira con bases dbiles (lidocana por ejemplo) que disminuira la fraccin libre. Por ejemplo: la concentracin de droga libre naproxeno en ancianos es el doble que en jvenes (cido dbil), lo mismo pasa con otros cidos dbiles pero en menor proporcin con un 50% de incremento de droga libre: acetazolamida, cido valproico, diflunizal, salicilatos, warfarina, difenilhidantona y fenilbutazona. Algunas drogas como la fenitona por ejemplo requieren el dosaje plasmtico para una mayor seguridad en la dosificacin.

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Metabolismo

En general puede afirmarse que el metabolismo heptico disminuye con la edad, los cambios ocurren sobre todo en fase I del metabolismo, es decir que se hallan disminudas principalmente las oxidaciones, y ms o menos preservadas las glucuronoconjugaciones. Esto puede plantear problemas en ancianos con la utilizacin de diferentes medicamentos como por ejemplo ansiolticos o hipnticos. La mayora de las benzodiacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II).

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Metabolismo

Los metabolitos oxidados pueden ser activos y ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los ancianos tienen disminuidos: la masa heptica, el flujo heptico y las oxidaciones. Esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos, produciendo un efecto de sobredosis y posible incremento de los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estaran tan afectadas en ancianos (fase II).

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Metabolismo

En cirrosis, heptitis avanzada o ancianos no se afecta significativamente la actividad enzimtica conjugativa, en estos casos se puede administrar oxazepam, temazepam o lorazepam, los cuales son metabolizados exclusivamente por conjugacin, y no lorazepam, mas en ancianos por la alta incidencia de amnesia y confusin que produce. Las BZ de accin intermedia y prolongada se acumulan y son las que necesitan mayores ajustes de las dosis y/o intervalos en hepticos y ancianos. Segn estudios recientes, las dosis de benzodiacepinas se deberan reducir a la mitad en ancianos, tratando de evitar la va intravenosa por la posibilidad de producir apneas.

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Metabolismo

Los efectos metablicos pueden atribuirse a uno o ms de los siguientes factores: -Disminucin de la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito al pasaje de molculas. -Alteraciones en la concentracin de enzimas o hemoprotenas celulares. -Disminucin de la concentracin del citocromo P450 y del sistema de NADPH. -Disminucin de la citocromo P450 reductasa.

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Metabolismo

Hay una menor tasa metablica de: Imipramina y antidepresivos tricclicos, barbitricos, meperidina, fenilbutazona, propranolol y teofilina; la disminucin del metabolismo es consecuencia de la disminucin del flujo sanguneo heptico en el anciano e hipotrofia de la masa heptica. La cimetidina disminuye el flujo sanguneo heptico e inhibe las oxidasas de funcin mixta, lo mismo que la eritromicina, cloramfenicol, etc, que administradas junto con frmacos que se metabolizan por oxidacin (teofilina, fenitona, benzodiazepinas, propranolol, etc) pueden desencadenar una interaccin peligrosa por acumulacin del frmaco.

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Excrecin.

La excrecin renal declina tambin con la edad. El clearance de creatinina puede reducirse hasta en un 50% a los 80 aos (comparado con jvenes de 25-30 aos). Por supuesto existe una gran variacin interindividual. Entre los 20-40 aos el clearance de creatinina es de 120 ml/min. De 4055 aos es de 108 ml/min. De 65 a 75 es de 90 mil/min y de 75 a 85 es de 75 ml/min. La excrecin de las drogas se afecta en forma similar, la filtracin glomerular y las funciones excretoras tubulares se afectan por igual. Esto puede resultar en un claro incremento de la vida media de las drogas, tendencia a acumulacin y produccin de efectos txicos.

Farmacocintica En La Edad Avanzada


Excrecin.

Particularmente las siguientes drogas disminuyen su eliminacin renal en ancianos: Aminoglucsidos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina, sulfonamidas, tetraciclinas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. Atenolol, digoxina. Fenobarbital, amantadina, cloropropamida.

Estado nutricional y efectos de los frmacos.


Con frecuencia el estado nutricional de los

ancianos no es ptimo. Los mismos puede padecer deshidratacin, un dficit proteico, o hipoproteinemia, puede afectar la sntesis proteica, la sntesis de enzimas y por ende la metabolizacin, el transporte plasmtico y la excrecin. El hbito de fumar, la nicotina, incrementa la induccin de enzimas microsomales hepticas. Se induce as el metabolismo de algunas drogas como la teofilina.

FARMACOLOGIA EN EL ANCIANO
1. Cambios en todos los rganos 2. Los medicamentos sufren diferencias en su

frmacodinamia y frmacocintica. 3. La disminucin de las funciones fisiolgicas comienza a manifestarse de acuerdo a su estado nutricional, sus situaciones patolgicas, su habito de vida. 4. Por ao, la masa celular va < del 0,30 al 1,5 %, y < del agua del 0,15 al 0,20 % 5. El flujo cerebral <, ms el flujo renal 1,1 al 1,9 %.

FARMACOLOGIA EN EL ANCIANO
6.

7.

8.

Se modifican los procesos de absorcin, distribucin,metabolismo y excrecin de los medicamentos. Alta tasa de polifarmacia con aumento en la incidencia de efectos colaterales e interaccin de drogas . El filtrado glomerular, el flujo sanguneo renal, flujo plasmtico, la concentracin y dilucin de la funcin del tbulo renal decrece ms del 50 %.

FARMACOLOGIA EN EL ANCIANO
Cambios fisiolgicos Absorcin: < en la produccin de cido gstrico, < en la velocidad de vaciamiento gstrico, alteracin en la motilidad gastrointestinal, < del flujo esplcnico y reduccin de las superficies de absorcin. Distribucin: < de la masa corporal, alteracin de la proporcin de grasa corporal, disminucin de la proporcin de agua, reduccin de la albmina en plasma, aumento de las alfa 1 glicoprotenas y alteracin de la perfusin tisular.

FARMACOLOGIA EN EL ANCIANO
Metabolismo: reduccin de la masa heptica, flujo sanguneo y capacidad metablica heptica. Excrecin: La excrecin renal esta determinada por filtracin glomerular, la reabsorcin tubular y la excrecin tubular.

El descenso del filtrado glomerular o velocidad del filtrado glomerular con la edad se debe a: 1- Disminucin del nmero de nefronas funcionales. 2- Disminucin de la perfusin renal.

FUNCION RENAL
La fraccin de filtracin glomerular

disminuye alrededor

del 50%,

El tamao renal disminuye y el flujo

plasmtico

un 1,5 a 2 % por ao.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las Interacciones medicamentosas


El uso de varias drogas es a menudo esencial para obtener un objetivo teraputico deseado o tratar una enfermedad coexistente . Cuando usan varias drogas en forma conjunta, se enfrenta con el problema de saber si una combinacin especfica en un paciente dado tiene el potencial para producir una interaccin, y, en ese caso, cmo aprovecharse de la interaccin si conlleva a la mejora en la terapia o cmo evitar las consecuencias de una interaccin si ellos son adversos.

Una interaccin potencial de droga se refiere a la posibilidad que una droga puede alterar la intensidad de los efectos farmacolgicos de otra droga dada concurrentemente. El resultado neto puede ser el aumento o la disminucin de los efectos de una o de las dos drogas o la aparicin de un nuevo efecto que no se ve exclusivamente con cualquier droga.

Las estimaciones de la incidencia de interacciones medicamentosas van desde el 3 a 5% en pacientes que ingieren una droga al 20% en pacientes que estn recibiendo de 10 a 20 drogas. Debido a que la mayora de los pacientes hospitalizados reciben mas de una droga, los alcances del problema es claramente significativo. El reconocimiento de los efectos beneficiosos y el reconocimiento y prevencin de las interacciones adversas de las drogas requiere un cabal conocimiento tanto de los efectos potenciales como posibles de las drogas que son prescritas, una inclinacin para atribuir los eventos inusuales a las drogas en lugar de a la enfermedad, y una adecuada observacin del paciente.

No obstante, el conocimiento de probables mecanismos de interacciones de drogas es la nica manera de prepararse para poder analizar los nuevos hallazgos, sistemticamente. Es por eso la necesidad estar familiarizado con los principios bsicos de las interacciones droga-droga al planificar el rgimen teraputico.

Tipo de Interacciones
Las interacciones pueden ser: Farmacocintica (la alteracin de la absorcin, distribucin, o eliminacin de una droga por otro) Farmacodinamica se refieren a aqullos dnde los cambios ocurren en la sensibilidad del tejido o la respuesta a las mismas concentraciones de la droga libre (por ejemplo, interacciones entre los agonistas y antagonistas a los receptores de droga).

Tipo de Interacciones
Las consecuencias de una interaccin de droga dependen en paciente-relacionado as como los factores droga-relacionados. Los cambios pequeos en la concentracin de drogas potentes o muy txicas pueden ser desastroso.

Cuando hablamos de interaccin medicamentosa nos referimos a la modificacin que sufre la accin de un medicamento por la presencia simultnea de otro u otros medicamentos, sustancias fisiolgicas y sustancias exgenas no medicamentosas en el organismo 2, que puede traducirse como la aparicin de un efecto teraputico o txico de intensidad mayor o menor de lo habitual o previsto producto de la interaccin.

CLASIFICACIN DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Las interacciones pueden clasificarse de diferentes formas: segn las consecuencias de la interaccin, el sitio de la interaccin o el mecanismo por el que se produce la misma, siendo esta ltima clasificacin la ms til desde nuestro punto de anlisis.

Consecuencias de la interaccin medicamentosa Las interacciones medicamentosas segn las consecuencias de la interaccin se clasifican en beneficiosas o adversas. Interaccin beneficiosa cuando se observa un incremento de la efectividad teraputica, como sucede con la combinacin de frmacos en el tratamiento del cncer, hipertensin, angina, o cuando disminuye la toxicidad, como se observa cuando se asocian metoclopramida o fenotiacinas ms antihistamnicos H1, que reducen los efectos extrapiramidales de los anti D2, vasodilatadores ms betabloqueadores, etc.

Interaccin adversa Cuando la interaccin medicamentosa disminuye la eficacia teraputica, como ocurre cuando se administra quinidina y esta disminuye el efecto analgsico de la codena, inhibiendo el metabolismo de codena a morfina, o cuando aumenta la toxicidad, como ocurre cuando se administra etanol con depresores del SNC.

Sitio de la interaccin medicamentosa


Las interacciones medicamentosas segn el sitio de la interaccin se clasifican en: Externas, para hacer referencia a las incompatibilidades fisicoqumicas en las mezclas de administracin endovenosa por precipitacin o inactivacin. Internas que son las que ocurren en el tracto gastrointestinal (GI), en el hgado o en el sitio de accin de la droga.

Mecanismo de produccin interaccin medicamentosa

de

la

Segn el mecanismo de produccin, las interacciones medicamentosas se clasifican en: a) Interacciones de carcter farmacutico. Se refieren a incompatibilidades fsicoquimicas que impiden mezclar dos o ms frmacos en la misma solucin. b) Interacciones de carcter farmacocintico. Se deben a modificaciones producidas por el frmaco desencadenante sobre los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.

Interacciones farmacodinmico:
c)

de

carcter

Son las debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector originando fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin. La interaccin puede estar a nivel del receptor (antagonismo, hipersensibilizacin, desensibilizacin), o a nivel de los procesos moleculares subyacentes a la activacin de los receptores, o a nivel de sistemas fisiolgicos distantes que se contrarrestan o contraponen entre s.

Ejemplos de Interacciones farmacuticas por incompatibilidades fisicoqumicas

Ejemplos de Interacciones farmacuticas por incompatibilidades fisicoqumicas

Interacciones de carcter farmacocintico: Por cambios en la absorcin


Este tipo de interacciones pueden ocurrir a nivel gastrointestinal por interacciones fisicoqumicas, por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico, por cambios en la flora intestinal o por dao de la mucosa y a nivel tisular por asociacin con frmacos vasoconstrictoras.

Por interacciones fisicoqumicas.


Los antihistamnicos H2 como la cimetidina y los anticidos cambian el pH y esto afecta la ionizacin de otros frmacos. Los iones calcio e hierro y los cationes metlicos presentes en los aminocidos son quelados por la tetraciclina. Pueden formarse complejos que imposibilitan la absorcin (colestiramina-digitoxina, colestiramina-warfarina, colestiramina-tiroxina, colestiramina esteroides). Puede ocurrir adsorcin como sucede con el carbn activado que adsorbe muchas drogas (cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina, aspirina) y esto puede usarse desde el punto de vista teraputico en el tratamiento de envenenamientos.

Por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico.


Los cambios en la motilidad gastrointestinal pueden afectar tanto la velocidad de absorcin como la cantidad de droga absorbida; la absorcin puede ser completa an cuando sea retardada, teniendo en cuenta que la absorcin de muchas sustancias ocurre a lo largo del tracto GI. La importancia de las interacciones que se producen por cambios de la motilidad dependen del inicio de accin de la droga que es afectada y de su ndice teraputico.

La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gstrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rpidamente absorbibles por el intestino alto. Los catrticos aumentan la motilidad GI y pueden disminuir la absorcin de drogas moviendo la misma hacia el colon, donde la absorcin de la droga es pobre. Los anticolinrgicos y analgsicos opioides disminuyen la motilidad y el vaciamiento gstrico, esto se asocia a una absorcin ms lenta, una disminucin de la concentracin mxima de la droga y que la misma alcance el pico srico de concentracin ms tardo.

Por cambios en la flora intestinal.


La flora intestinal es importante para sintetizar vitamina K y puede reactivar metabolitos conjugados excretados por la bilis desconjugndolos, de manera que la administracin crnica de antibiticos modifica o elimina la flora intestinal y por lo tanto evita la reactivacin de estos metabolitos y que no se prolongue el efecto de la droga, disminuyendo la sntesis de vitamina K por lo que se intensifica el efecto de los anticoagulantes ingeridos que compiten con la vitamina K. Eubacteriun lentum,que metaboliza la digoxina a dihidrodigoxina. La administracin de eritromicina y tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorcin del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la toxicidad.

Por dao de la mucosa Las drogas con toxicidad especfica gastrointestinal podran daar la mucosa, bloquear el transporte activo y en teora resultar en interaccin con otras drogas. As, por ejemplo, la colchicina es un antimittico, inhibe la metafase y a dosis altas evita que las clulas inicien la mitosis. Como primero se afectan las clulas de alta tasa de divisin como el epitelio intestinal es posible que este efecto asociado a las altas concentraciones que se alcanzan en el tubo digestivo y secreciones intestinales postadministracin sean los responsables de su toxicidad.

A nivel tisular por asociacin con drogas vasoconstrictoras


La utilizacin de epinefrina junto a anestsicos locales permite disminuir la absorcin del anestsico y de esta forma se localiza al medicamento en el sitio deseado, disminuye la toxicidad sistmica y prolonga e intensifica los efectos del anestsico. Producto de esta interaccin pueden producirse efectos adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si se absorbe el vasoconstrictor. Debido a que las aminas simptico-mimticas aumentan el consumo de oxgeno puede producirse edema tisular, necrosis, retardo en la cura de la herida y asociado al vasoconstrictor hipoxia, dao tisular local y gangrena.

Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en la distribucin


Este tipo de interacciones se puede producir por alteraciones del flujo sanguneo, por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular, por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas, por alteracin del transporte activo en el sitio de accin y por modificaciones del pH sanguneo.

Por alteraciones del flujo sanguneo


El aclaramiento de frmacos que tienen un alto coeficiente de extraccin heptica (lidocana, dextropropoxifeno, labetalol) depende de la cantidad de frmaco que llega al hgado tanto libre como unido a protenas plasmticas que es directamente porporcional al flujo heptico, que a su vez depende del gasto cardaco. Por lo tanto las drogas que comprometen el gasto cardaco disminuyen el flujo sanguneo heptico y el aclaramiento heptico de las mismas como los betabloqueantes y antiarrtmicos.

Por alteraciones del flujo sanguneo


La capacidad de metabolizacin de los frmacos con bajo coeficiente de extraccin depende de la cantidad de frmaco disponible a nivel de las enzimas hepticas, que es directamente proporcional a la concentracin plasmtica libre, por lo que el metabolismo de estas drogas est determinado por la actividad metabolizadora del hgado y el grado de unin a las protenas plasmticas.

Por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular La localizacin de la droga en los tejidos es usualmente no especfica. Muchas drogas se localizan en los tejidos en sitios que nada tienen que ver con la accin teraputica deseada, como sucede con la digoxina en el msculo esqueltico; en este caso el tejido sirve como sitio de almacenamiento del cual pueden ser desplazados por otra droga. El lugar estratgico del hgado entre el intestino y la circulacin sistmica permite importantes interacciones. Si recordamos que biodisponibilidad es igual a 1E (coeficiente de extraccin), las drogas que interfieren con la captacin heptica, biotransformacin, unin intracelular o excrecin biliar de otras drogas que tienen un importante efecto de primer paso (aspirina, cloropromacina, dextropropoxifeno, imipramina,

Por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas (pp) El impacto del desplazamiento de los frmacos de su unin a la albmina depende del Volumen de distribucin (Vd) y del ndice Teraputico (IT). Si el Vd es grande el frmaco desplazado de la albmina se mueve hacia la periferia, donde no es alcanzada por los rganos de eliminacin y el tiempo de vida media se prolonga. Si el Vd es pequeo el frmaco no se mueve tanto hacia la periferia y la fraccin libre en plasma aumenta. Si el IT es pequeo, el aumento de las concentraciones libres en plasma podran tener significacin clnica. Las interacciones por desplazamiento de las protenas plasmticas adquieren importancia cuando la administracin del frmaco desplazante se inicia con altas dosis durante la terapia crnica de la droga desplazada, cuando el volumen de distribucin del frmaco desplazado es pequeo y cuando la respuesta del frmaco o el efecto ocurre ms rpido que su redistribucin o aumento de su eliminacin.

Por alteracin del transporte activo en el sitio de accin Un nmero de complejas interacciones involucran alteracin en la regulacin de neurotrasmisores. Los antidepresivos tricclicos bloquean la captacin de norepinefrina y por lo tanto aumentan las concentraciones postsinpticas del neurotransmisor. La guanetidina inicialmente disminuye la liberacin de noradrenalina por antagonismo fisiolgico con el calcio, bloqueando la exocitosis. De forma crnica depleta y agota lo almacenado por liberacin intraneuronal que es atacada por la monoaminooxidasa e inhibe la sntesis porque impide la entrada de dopamina a la vescula..

Interacciones

farmacocintico por cambios en el metabolismo Dependen en gran medida de la intervencin de las enzimas del citocromo P450. El citocromo P450 est formado por un grupo de isoenzimas que poseen especificidades superponibles hacia muy diversos sustratos, se localiza en las membranas del retculo endoplsmico liso y se considera el sistema de metabolismo de frmacos ms utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas como por el nmero de frmacos que la utilizan. Las isoformas del citocromo P450 son: CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6 4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7. En orden decreciente las familias que ms metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2 C; las familias 1 A2 y 2 E1 lo hacen en forma aproximadamente igual.

La induccin del metabolismo Aumenta el grado de biotransformacin heptica, aumenta el ndice de produccin de metabolitos, disminuye el tiempo de vida media, aumenta el aclaramiento heptico, disminuye la concentracin srica total y de droga libre y disminuye los efectos farmacolgicos si los metabolitos son inactivos. Los mayores inductores son: fenobarbital, rifampicina, constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de forma crnica. La inhibicin del metabolismo producen efectos opuestos a stos; los inhibidores de importancia clnica son la exposicin aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disulfiram y el propoxifeno.

Sustratos e inductores de isoformas del citocromo P450

Sustratos e inhibidores de isoformas del citocromo P450

RAMs

RAM
OMS: Cualquier respuesta a un frmaco que sea perjudicial e involuntaria y que se presente tras la administracin de las dosis normalmente utilizadas en el hombre como profilaxis, diagnstico o tratamiento de una enfermedad, o la modificacin de alguna funcin biolgica.

Cualquier experiencia adversa asociada

al uso de un frmaco ( xenobitico).


Cualquier efecto colateral, dao,

toxicidad, reaccin de hipersensibilidad o falla significativa de la accin farmacolgica esperada.

Efecto nocivo e involuntario del frmaco

que se presenta con las dosis normalmente empleadas en el hombre ( Animales) para el logro de la profilaxis, diagnstico o la terapia de la enfermedad, as como la modificacin de una funcin biolgica.

Clasificacin
Segn Rawlins y Thompson:
Incluyen la sobredosificacin y las han

clasificado en dos grandes tipos: Tipo A ( Augmented) Tipo B ( Bizarres )

Reaccin tipo A

(Augmented)

Son dosis dependientes y se deben a la

farmacologa del frmaco.


Son ms frecuentes y rara vez mortales

Reaccin tipo B ( Bizarre )

Aparecen en forma impredecible, son

dosis dependientes, raras, son ms severas.


Tienen relacin con reacciones

alrgicas.

Reaccin tipo C ( Continued )

Se presentan por cambios adaptativos

de un organismo, por el uso prolongado de un frmaco, o por el desarrollo de tolerancia o dependencia fsica al frmaco ( f. adictivo)

Reaccin tipo D ( Delayed )

Son reacciones retardadas de carcter

teratognico o carcinognico.

Reaccin tipo E ( End of use)

Efectos adversos que aparecen al dejar

de tomar un frmaco.
Por interrupcin brusca , efecto de

supresin.

Reaccin tipo F ( Failure)

Conllevan a un fracaso inesperado de

la terapia, tienen relacin con la dosis, se deben a Interacciones Medicamentosas.

Factores de Riesgo
Farmacoterapia mltiple ( polifarmacia) Por el uso simultneo de 2 o ms

frmacos para una sola enfermedad, indicada por un solo especialista . Por el uso simultneo de 2 o ms frmacos prescritos por diferentes especialistas (ancianos) .

Edad
Los nios pequeos son muy

susceptibles a presentar una RAM, por sus deficiencias en su metabolismo: Cloranfenicol S. beb gris Tetraciclinas Coloracin del esmalte dental Cotrimoxazol Kernicterus

En las personas mayores el riesgo de

una RAM es elevado por varias razones: Polifarmacia Incomprensin de las indicaciones Cambios fisiopatolgicos (renal,heptico) Desnutricin y deshidratacin.

Embarazo
Muchos frmacos alcanzan la

circulacin fetal, pudiendo generar trastornos en el desarrollo del feto.


Pueden afectar tanto al feto como al

proceso de gestacin.

Alergias
En personas sensibles (alrgicas) ,no

es necesario incremento de dosis del frmaco, dado que pequeas cantidades del frmaco pueden desencadenar desde una molestia leve hasta una reaccin grave.

Raza
Por razones genticas ,la raza negra

puede presentar deficiencia de la G-6P-D, conllevando a reacciones hemolticas.

Intensidad de las RAMs


Leves
Moderadas Graves Letales

Manifestaciones Clnicas
Depresin de M O
Hemorragias ( microhemorragias) Efectos GI Efectos renales Efectos respiratorios

Efectos cardacos

Anafilaxia
Mediador- Ig E :

Sulfonamidas Tetraciclinas Penicilinas Cefalosporinas Anestsicos locales Alimentos Venenos insectos Polimixina B Opiaceos

Liberacin

Mastocitos:

Vancomicina Medios Radiocontraste

Signos y sntomas
Piel :

(Anafilaxis)
Prurito Urticaria Angioedema Prurito Ocular Lacrimacin Excesiva Conjuntivitis Congestin nasal Rhinorrea Estridor Edema Larngeo Tos

Ojos :
Sist.Respirat. :

Sist. Cardiovasc. :

Palpitaciones
Taquicardia Hipotensin Arritmias Shock Nusea Diarrea

Sist. GastroInt. :

Vmitos
Distensin Abdominal

Anafilotoxina:

Plasma
Inmunoglobulinas

(Activac. Complem.)
Otros Mecanismos:

AINEs
Aditivos....Sulfitos Ejercicio

Hormonas

THE END