Aterosclerosis

Dr. Eduardo Bastías Guzmán

 ATEROSCLEROSIS
• Arterioesclerosis: Concepto de
“endurecimiento” de las arterias, introducido
por Lobstein en 1833
• Aterosclerosis: derivado del griego “athero”=
grasa, propuesto por Marchand, en 1904 y
refrendado por Haust y More en 1971
 ATEROSCLEROSIS
Fisiopatología:
Proceso de daño arterial, por acción de factores de
riesgo, que se manifiesta con inflamación local y
formación de una lesión o placa, de núcleo
lipídico, que puede llegar a constituir una
obstrucción al flujo sanguíneo.
Las arterias no son “mangueras” o
colectores de flujo de sangre

Son estructuras al servicio

del transporte sanguíneo …
reguladas por el endotelio
Pared Arterial Normal
Adventicia

Túnica media

Túnica intima
Endotelio
Tejido conectivo
subendotelial

Membrana elástica interna

Células musculares lisas

Fibras elásticas/colágenas

Membrana elástica externa

 ENDOTELIO
órgano endocrino más extenso del organismo

intact endothelium

intima

smooth muscle
 ENDOTELIO:
Un órgano de la más alta importancia

6 veces la superficie de un campo de

tenis
“El endotelio es un órgano, que segrega
sustancias con acciones metabólicas y
vasoactivas”

Lüscher TF, Vanhoutte PM. The Endothelium: CRC Press 1990
El endotelio

Se considera el principal órgano

endocrino implicado en
procesos vasoactivos, metabólicos e
inmunes
 El Endotelio
• Libera factores humorales que controlan:
– Contracción
– Relajación
– Trombogénesis
– Fibrinolisis
– Barrera hacia el subendotelio
– Inflamación
– Agregación de plaquetas
 Endotelio Vascular
Factores relajantes derivados del endotelio
-Oxido Nítrico
-Prostaciclina
-Factor Hiperpolarizante del endotelio
Factores Constrictores
-Endotelina
-Angiotensina II
-Prostaglandinas
 Endotelio Normal

Tono Retarda Inhibe Barrera a

vascular adhesión de migración LDL-C
plaquetas proliferación
y leucocitos cél. musc lisas

Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.

 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Endotelio Disfuncional

Disfunción

Vasoconstricción ↑Depósito
↑Adhesión Lipídos
↑Plaquetas Migración
y leucocitos Proliferación
de Células
Musculares
lisas
Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.
 Factores de Riesgo y Disfunción Endotelial

LDL-C HTA Diabetes Tabaco

Disfunción

Vasocon- ↑Adhesión Migrac ↑Deposit

strición ↑Plaquet Prolif Lipid
leucocitos de CML
↓ Clearance

Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.

 FACTORES DE RIESGO
CARDIOVASCULAR
Factores individuales, de susceptibilidad
intrínseca o adquiridos, que inducen daño
endotelial y favorecen el desarrollo de la
aterosclerosis
 INTERHEART Study ”Nueve Factores de Riesgo de Infarto
del Miocardio, potencialmente modificables, constituyen el 90%

Smoking
Hypertension
ApoB/ApoA1 ratio
Abdom obesity
Diabetes
Fruit & Veg
Alcohol
Exercise
Psychosocial
Other
Salim Yusuf et al . Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52
countries (the INTERHEART study). Lancet  364  9437   11 Sept 2004
 INTERHEART: Impacto de factores
 de riesgo múltiples sobre riesgo CV
2.9 2.4 1.9 3.3 13.0 42.3 68.5 182.9 333.7
512
256
128
Odds
ratio 64
for 32
1st MI
16
(99%
CI) 8
4
2
1
Tabaq. DM HTA ApoB- 1+2+3 Las 4 Las 4 Las 4 Todos
Smk = smoking
DM = diabetes
(1) (2) (3) ApoA1 + Obes. +Factores
HTN = hypertension (4) Psicosoc.
Obes = obesity
Ps = psychosocial factors
Note: odds ratio plotted on a doubling scale Yusuf S et al. Lancet. 2004;364:937-52.
 Factores de Riesgo y Disfunción Endotelial

Factores de Riesgo Clásicos Nuevos Factores de Riesgo (y

Diabetes 2 otros emergentes)
Dislipidemias Frutas-vegetales
Tabaquismo Sedentarismo
Hipertensión Arterial Alcohol
Edad - Sexo Psico-sociales

Susceptibilidad Intrínseca—Factores Genéticos - Hábitos

Disfunción Endotelial

Tono Estado Estado Proliferación

Vasomotor Protrombótico Proinflamatorio celular

Lesión Aterosclerótica

Eventos cardiovasculares
Widlansky ME et al. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1149-116
En los inicios
Intact de la lesión
endothelium with aterosclerótica
slightly
activated cells (SEM)
el endotelio es aparentemente sano
 Disfunción Endotelial e inicio de la Aterosclerosis

Activación de moléculas de Adhesión de

adhesión monocitos

Aumento
Permeabilidad
endotelial

Migración de
monocitos
en la pared arterial

Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126

Rol de las Lipoproteínas
 Estructura de una LDL
Superficie de
Fosfolípidos y
Colesterol libre

apoB

Núcleo rico en
Triglicéridos y
Colesterol
esterificado

Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.

LDL y el inicio del proceso
 LDL modificadas estimulan Expresión de MCP-1
(Monocyte Chemotactic Protein) en células endoteliales

Monocito
Lumen Vascular
LDL

Endotelio
MCP-1 LDL

LDL modificada
•Oxidada
•Glicosilada

MCP-1: molécula de movilización linfocitaria

Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.

 Diferenciación de Monocitos en
Macrófagos
Monocito
Lumen Vascular
LDL

Endotelio
MCP-1
LDL
Intima
LDL modificada
LDL modificada induce
Diferenciacion de los
Monocitos en
Macrófago Macrófagos

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

 LDL modificadas inducen liberación de citokinas de los macrófagos
que estimulan mediadores de adhesión de los monocitos a la pared
endotelial

Monocito Lumen vascular

VCAM-1
Moléculas LDL
de Adhesion

Endotelio
MCP-1
LDL

Citokinas
LDL Modificada

Macrófago
Intima

Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.

Macrófagos cargados de lípidos dan origen
a las “células espumosas”
Monocito Lumen
LDL

Adhesión Endotelio
MCP-1
Moleculas LDL
LDL Íntima
Modificada Factores de
Citokinas Crecimiento
Metaloproteinasas

Proliferación Celular
Macrófago
Célula Espumosa Degradación de la Matriz

Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.

Subclases de partículas de LDL según
tamaños

IDL L3 L2 L1
Grande Pequeñas

Más densas- más susceptibles

de oxidación-más aterogénicas
 Rol de las HDL en la Aterosclerosis

Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.

 HDL DISMINUYEN FORMACIÓN DE CÉLULAS
ESPUMOSAS Y FACILITAN SALIDAS DEL C0LESTEROL

Monocito Lumen Vacular

LDL

Adhesión Endotelio
Molecular MCP-1
LDL
HDL favorecen
Citokinas LDL modificada Salida del
colesterol
Célula
Espumosa
Macrófago

HDL disminuyen formación de células espumosas

Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.

 HDL Inhiben oxidación (modificación) de
las LDL

Monocito Lumen Vascular

LDL

Adhesión Endotelio
Molecular MCP-1
LDL
HDL Inhibe
Oxidación
Citokinas LDL modificada of LDL

Célula
Macrófago Espumosa
Intima
HDL Facilita salida del Colesterol

Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834.

 HDL Inhibe Expresión de Adhesión
Molecular
Monocyte HDL Inhibe expresión de Adhesión Molecular
LDL Vessel Lumen

Adhesión Endothelium
Molecular MCP-1
LDL
HDL Inhibe
Oxidación
Citokinas LDL modificada de LDL

Célula
espumosa
Macrófago
Intima
HDL facilita salida del Colesterol

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

 Lipoproteinas e Inflamación

Quilomicrones, LDL HDL

VLDL, y
sus remanentes
catabólicos
> 30 nm 20–22 nm 9–15 nm
Potencialmente proinflamatorios Potentialmente anti-
inflamatorioy

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;

149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
  La Aterosclerosis se desarrollará
 de acuerdo a la proporción entre
                 LDL y HDL
 Formación de Estrías Grasas
Adherencia y
penetración de leucocitos

Migración de
Células
musculares Formación de
lisas Células espumosas

Activación de células T

Adherencia y agregación de
plaquetas

Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126

Constitución de la placa
 Estrías Grasas y Ateroma
• Estrías Grasas: depósitos de macrófagos
cargados de lípidos
• Ateroma: Acumulación de tejido fibroso
que va a constituir la cubierta de una placa
Erosiones endoteliales microscópicas
• En estrías grasas subendoteliales avanzadas se
producen fisuras microscópicas, apareciendo
microtrombos ricos en plaquetas
• Las plaquetas activadas secretan factores con
respuesta fibrótica
• Es probable que la mayoría de estos microtrombos
desaparezcan`por acción de fibrinolisis local y
reparación del endotelio, sin dejar secuelas
clínicas, pero su repetición irá generando fibrosis
cicatricial y formación de una lesión más compleja
encapsulada
Endothelial erosion – the endothelium is
largely absent, macrophages have attached
to the exposed intima (SEM)

Endothelial
erosion

macrophage
s
 Formación del Ateroma a partir de
estrías grasas
• Las LDL modificadas activan citoquinas y factores de
crecimiento (p. ej. Factor de crecimiento plaquetario –
PDGF )
• Estos factores actúan en las fibras musculares lisas
favoreciendo su multiplicación y migración desde la media
hacia la íntima.
• El factor transformador del crecimiento beta, estimula la
producción de colágeno
• La estría grasa comienza a transformarse en una lesión
fibrosa
 Mecanismos Celulares Interrelacionados
en la enfermedad cardiovascular
Hipertensión Dislipidemia Diabetes Tabaquismo

Disfunción Endotelial

↓Síntesis Óx Nítrico ↑Ciclooxigenasa Inflamación ↑ Endotelina

Adhesión
Vasoconstricción ↑Tromboxano
Tromboxano A2 Leucocitaria Vasoconstriccion
Trombosis Prostaglandina H2 Permeabilidad Movilización de Calcio
Endotelial
Prostaciclina
Angiotensina II
Activación céls-T

NO=nitric oxide; COX=cyclooxygenase

Chem. 1998:44:1799-1808; adapted from Mason. Cerebrovasc Dis. 2003;16(suppl 3):11-17.
Liao. Clin Chem.
 Stress Oxidativo
• El Óxido Nítrico (OxN) en concentraciones
normales es vasodilatador y protector del
endotelio
• Los macrófagos activan la Sintasa inducible
de OxN, lo que libera grandes
concentraciones de radicales oxidativos, de
acción inflamatoria y citotóxica
 Ateroesclerosis: es una Enfermedad
Inflamatoria Crónica
L-Selectin, Monocito
Integrins
VCAM-1,
LDL E-Selectin,
P-Selectin ICAM-1

MCP-1
Intima
OxLDL
M-CSF

Otros Macrofago
gatilladores Activación y Division
inflamatorios

Libby et al. Circulation. 2002;105:1135-1143;
Newby et al. Cardiovasc Res.
Res. 1999;41:345-360.
Media
Migración células musculares lisas
VCAM 1: Molécula 1 de Adhesión vásculo celular
 Formación de la Placa
Aterosclerótica
Capa fibrosa

Formación del núcleo

necrótico
Acumulación de
macrófagos

Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126

Anatomía de la Placa Aterosclerótica

Intima
Núcleo
Fibrous lipídico
cap

Lumen
Media

– T lymphocyte

– Macrophage
foam cell (tissue factor+)
Lumen – “Activated” intimal SMC (HLA-DR+)
arterial
– Normal medial SMC

Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.

 Remodelamiento Coronario

Progresión
Expansión llega al 
Expansión compensatoria  límite: lumen se estrecha
Mantiene el lumen constante

Vaso ATE  ATE  ATE 

Normal mínima moderada avanzada
(Adapted from Glagov et al.)

Glagov et al, N Engl J Med, 1987.
Glagov et al, N Engl J Med, 1987.
Lumen

Núcleo Necrosis
lipídico
 En la placa establecida
• Se establecen redes microvasculares con los
vaso vasorum de las arterias
• Los capilares de neoformación son frágiles
y pueden romperse generando hemorragias
intraateromatosas
• Las placas también tienden a acumular
CALCIO
 Placa vulnerable
• Son lesiones habitualmente “recientes” y “blandas”, no
obstructivas (45-60%)
• Tienen cubiertas fibrosas finas y blandas, núcleo lipídico grande.
• La zona de ruptura suele estar cercana al borde entre la lesión y el
tejido arterial sano, donde predominan macrófagos, linfocitos T y
marcadores de actividad inflamatoria (HLA-DR*), con pocas
fibras musculares lisas
• Los macrófagos activados y linfocitos T facilitan la expresión de
enzimas proteolíticas (metaloproteasas) que inhiben el colágeno y
debilitan la cubierta favoreciendo su ruptura

• * Antígeno leucocitario humano

Ruptura
 Placa Susceptible de Ruptura
Cáps. fibrosa
Media

Núcleo
Lumen Lipíd.

Área sensible

Placa“Vulnerable”

Lumen – Linfocitos T
Núcle
o
– Macrófago
Lipíd. cél. espumosa (factor tisular+)
– Fibra musc. de la íntima “activada”
– Fibra musc. normal de la Media
Placa “Estable”

Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

la ruptura de la placa
Inflamación

Cizalla Metaloproteasas,COX2
 PLACA
INESTABLE

Fisura o
ruptura de
la placa
(complicada)
 Tamaño de la placa y estabilidad:

Cápsula fibrosa Núcleo lipídico

75% Estenosis 45% Estenosis

Estable Inestable
 Disfunción endotelial
FACTORES DE RIESGO
(Dislipemias, Diabetes, HTA...)

Inflamación-proliferación
Depósitos lipídicos
ATEROSCLEROSIS

CARDIOPATIA ISQUEMICA

Trombosis

MORBIMORTALIDAD
 Glóbulo rojo

Tejido conectivo roto

Bandas de colágeno
Ruptura de la Placa, Trombosis
y Oclusión Arterial
Crecimiento del trombo
Trombo Intraluminal

Flujo

Trombo Intraplaquetario Placa dañada

Adapted from Weissberg PL. Eur Heart J Supplements 1999:1:T13–18

 Colesterol y aterosclerosis
The Mount Sinai Medical
Valentin Fuster, M.D., Ph.D. Center
Director, Cardiovascular
Institute
Vice Chair of Medicine
Dean of Academic Affairs

American Heart Association

President
 Evolución de la Trombosis
• Una fisura determina contacto de factores coagulantes
circulantes con los de la matriz y derivados de los
macrófagos, constituyendo un trombo
• Se activan mecanismos fibrinolíticos y antitrombóticos de la
pared arterial
• Cuando los factores coagulantes superan a los
antitrombóticos se genera un trombo mayor
• Cuando la fibrinolisis y anticoagulación superan a la
trombosis, cicatriza la lesión, con tejido fibrótico y se
constituyen una lesion parcialmente obstructiva
 Remodelación

Fisura y
trombosis

Trombosis
oclusiva

Fibrinolisis
Fibrosis
Daño en la Cápsula de
• Contacto de
Fisura
PLACA VULNERABLE factor tisular con
la sangre

(mecánico, inflamatorio)
Gran daño en la
cápsula o factores
trombogenicos Capa de
plaquetas,
mínimo
trombo
TROMBO MURAL
TROMBO PARCIAL
OCLUSIVO O LABIL. Isquemia. REPARACION o
Plaquetas+ Gran crecimiento de la PLACA ESTABLE
trombina+fibrina placa,
y hematies

Posible isquemia continuada. Puede seguir Progresión

vulnerable de la lesion
 Aterosclerosis
Fisura-Ruptura
Placa de la Placa y
Estrías Placa Aterosclerótica Trombosis Angina
Normal lipídicas Fibrosa Oclusiva Inestable

Infarto
Miocardio
Muerte
Coronaria
AVE
isquémico
Angor
Asintomática Isquemia
Esfuerzo
Crítica de
Claudicación Extremidades
EE.II. Inferiores
Aumento de Edad

Courtesy of P Ganz.
 ATEROSCLEROSIS
Territorios amenazados
• Coronario: Angor, Angina inestable, Infarto del
Miocardio
• Cerebral: Isquemia Cerebral Transitoria, Ictus
(AVE)
• Aorto ilíaco y Extremidades inferiores:
Aneurismas, isquemia EE.II. Gangrena EE.II.
• Renal: Estenosis arterias renales
• Esplácnico: isquemia e infarto mesentérico
 Lesiones estables oclusivas
• Pueden ser asintomáticas o dar origen a
episodios de isquemia, dependientes del
aporte y del consumo de oxígeno local:
Angor de esfuerzo, Claudicación
intermitente
• El estímulo isquémico repetido induce la
formación de vasos colaterales que suplen
en parte el déficit de aporte de oxígeno
INFARTO DEL MIOCARDIO
INFARTO DEL MIOCARDIO

Arteria
Coronaria
ocluída

Zona
Miocárdica
infartada
INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO
DEFINICIÓN ANATÓMICA
 MUERTE DE CÉLULAS
MIOCÁRDICAS POR ISQUEMIA
PROLONGADA.
 NECROSIS IRREVERSIBLE DE
TODAS LAS CÉLULAS
MIOCÁRDICAS EN RIESGO: 4-6 H.

MYOCARDIAL INFACTION REDEFINED- CONSENSUS ESC/ACC

JACC 2000;36:959-969
 INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO
CRITERIO DIAGNÓSTICO DE LA OMS

 DOLOR TORÁCICO ISQUÉMICO>30 m

 CAMBIOS EVOLUTIVOS EN EL ECG

 INCREMENTO Y REDUCCIÓN DE
MARCADORES CARDÍACOS

 PRESENCIA DE DOS DE LOS TRES

CRITERIOS
 INFARTO CON ELEVACIÓN DE ST
(INFARTO Q)

 DOLOR ISQUÉMICO

 ELEVACIÓN DE SEGMENTO ST EN
DOS DERIVACIONES CONTIGUAS

 NUEVO BLOQUEO DE RAMA IZQUIERDA

 NO SE REQUIERE ONDA Q
Ryan T. Update: Management of AMI JACC 1999;34:890-911
DOLOR TORÁCICO ISQUÉMICO

• Retroesternal, irradiado a cuello,

mandíbula, dientes, hombros, brazos
(especialmente a izquierda)
• Vías del dolor: astas posteriores de la
médula espinal que corresponden a
inervación de las neuronas sensitivas del
miocardio y de las zonas de irradiación
 Isquemia
miocárdica

Alteraciones Alteraciones
Complicaciones
eléctricas mecánicas
 Isquemia
miocárdica

Alteraciones Alteraciones Dolor

eléctricas mecánicas torácico
 Principales arritmias

– Extrasistolía supraventricular
– Extrasistolía ventricular
– Fibrilación Auricular
– Bloqueo A-V
– Taquicardia y FibrilaciónVentricular
 Fibrilación Auricular

• Se asocia con IAM extensos y Falla de

Bomba

• Constituye factor pronóstico de efectos

adversos a un año
 Taquicardia o Fibrilación Ventricular

• Causa de Muerte Súbita

• Recuperada: se asocia con peor pronóstico a

largo plazo
 Isquemia
miocárdica

Alteraciones Alteraciones
Complicaciones
eléctricas mecánicas
 Alteraciones Mecánicas
• Disfunción sistólica ventricular izquierda
derivada de pérdida o menor contractilidad
de masa miocárdica
• Disfunción diastólica derivada de menor
distensibilidad
• La disfunción ventricular izquierda
persistente lleva a la Insuficiencia Cardíaca
 Disfunción Ventricular Izquierda

• Sistólica: Disminución de los índices de

contractilidad (fracción de eyección)
• Diastólica: Disminución del llene
ventricular izquierdo
 Alteraciones Mecánicas

La disfunción ventricular izquierda puede ser

– Reversible
– Persistente
– Irreversible
 Alteraciones Mecánicas
• Duración del defecto
– Reversibles de breve duración
– Reversibles sostenidas
• Estupor
• Hibernación
– Irreversible
• Necrosis
 ALTERACIONES MECÁNICAS
Estupor - Hibernación
• A las alteraciones de la función contráctil, de recuperación
precoz espontánea, en las horas o días siguientes, se le
llama “estupor miocárdico”
• A las alteraciones de la función contráctil reversibles post
reperfusión coronaria, se les denomina Hibernación
miocárdica
• El miocardio puede mejorar su función sistólica después
de una reperfusión terapéutica, aplicada desde el primer
día hasta seis meses después del Infarto
 Isquemia
miocárdica

Alteraciones Alteraciones
Complicaciones
eléctricas mecánicas
 INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO
Complicaciones
• Aneurisma Ventricular:
– Coronaria descendente anterior
– Ausencia de Angor previo
– Sexo femenino
• Ruptura miocárdica
– Primer infarto, sexo femenino, HTA
• Pericarditis
– Pared anterior, extensos, insuficiencia cardíaca
• Trombosis mural
– Ántero apicales, extensos, 10% embolización
• Insuficiencia Cardíaca
– Dilatación ventricular izquierda – frecuente asociación a
compromiso de músculo papilar
 Complicaciones del IAM

Extension / Isquemia Arritmia
Pericarditis

Expansion / Aneurisma IAM Trombo Mural

Falla Cardiaco
Muchas Gracias