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Tetraidrofolato Serina
S-adenosil- Glicina
metionina
Accettore
di metili
Metionina 5,10 metilentetraidrofolato
Vitamina B12 sintasi
Accettore
metilato 5,10 MTHF
S-adenosil- reduttasi NADPH
omocisteina
5 Metiltetraidrofolato NADP +
Omocisteina
Cistationina
5,10-metenil-THF e 10-formil-THF
Cisteina
Purine: adenina e guanina
Solfato+H O
2
Visione d’insieme del metabolismo
dei folati e della vitamina B12
Urine
Curry, 'elisir di giovinezza‘, per il cervello
Radicali di O superossido
Radicali liberi: (ROS) idrossile
molecole con n°dispari
di e- negli orbitali esterni Radicali di N ossido nitrico
instabili e molto reattivi (RNS) diossido nitrico
ROS
perossinitrito
Perossido di idrogeno Radicali tiolici
Acido ipocloroso
Reazioni chimiche di formazione dei ROS
Reazioni chimiche di formazione dei ROS
e- Ossidasi
Mitocondri O2 O2• Radicale superossido
SOD
2 O2• + 2H+ H2O2 + O2
Perossido di idrogeno
idrolisi
H2O H• + OH• Radicale idrossilico
Fonti endogene Difese antiossidanti Fonti esogene
Mitocondri Sistemi enzimatici Raggi UV
Perossisomi SOD, CAT, GSH-Px Radiazioni ionizzanti
NADPH ossidasi Sistemi non enzimatici Inquinamento
Citocromo P450 Glutatione, vitamine A Fumo
E C B6 B9, chelanti Chemioterapici
ROS
Alterazione di Alterazione di
funzioni fisiologiche
omeostasi funzioni fisiologiche
Danni Danni
casuali specifici
Crescita normalità
Fagocitosi Invecchiamento
Apoptosi Malattia
Detossificazione Morte cellulare
Danni ossidativi provocati dai ROS
Le macromolecole biologiche
più esposte al danno ossidativo
Ossidazione dei residui aa (pro, lys, arg, hys)
Ossidazione dei gruppi SH Perdita di attività delle metallo-
di metionina e cisteina
Proteine proteine emoproteine, Cu/ZnSOD
Formazione di ponti disolfuro
Frammentazione peptidica
intra- e inter-molecolari
Formazione di isoprostani
da acido arachidonico NO
PUFA PGI2 prostaciclina
α-linolenico omega-3
molecole di adesione
Le LDL ossidate infiltrazione cellulare
LDL captate dai macrofagi tono vasomotorio
infiltrano la parete arteriosa aggregazione piastrinica
cellule schiumose ateroma
Teoria dei radicali liberi sull’invecchiamento
Harman formulò tale teoria a invecchiamento eccesso di ROS
metà degli anni cinquanta (1956)
insorgenza di malattie cronico-degenerative
declino del sistema aterosclerosi, malattie cardiovascolari, diabete, cancro,
immunitario declino cognitivo, malattie neurodegenerative, demenza
Disordine
DNA strutturale
Malattie cronico-
Disordine degenerative
Proteine strutturale
ROS
Perdita fluidità
PUFA di membrana
Aterosclerosi
LDL
LDL ossidate
Funzioni benefiche dei ROS
I ROS sono mediatori essenziali di importanti reazioni
biologiche protettive per la salute dell’uomo
Neutrofili e macrofagi quando fagocitano batteri
e microrganismi vanno incontro alla cosiddetta
Fagocitosi
esplosione ossidativa con iperproduzione dei ROS
ed eliminazione dell’ospite dannoso
“poliziotto” o “angelo custode” della
cellula
Apoptosi Processo biologico destinato alla eliminazione selettiva
di cellule precancerose e cancerose, di cellule infettate
da virus, di cellule danneggiate, che possono nuocere.
Reazioni di detossificazione
Trasduzione di
Altre di sostanze tossiche farmaci
segnali mitogenici
cancerogeni chimici
Dannosa
La terapia antiossidante
Utile
Dannosa
No riduzione dell’incidenza
Trial clinico “ATBC” di cancro al polmone
in maschi fumatori
N. Engl. J. Med., 1994 Più alta incidenza di cancro
al polmone e di mortalità tra i
fumatori che ricevevano β-carotene
Lipidi
biomolecole
DNA
ossidate
Proteine
Vitamine A - E - C
b-carotene – folati
B12 - B6 – selenio
antiossidanti Mg – Zn – Cu -
omocisteina
Saggio immunoenzimatico
meno specifico per reazioni crociate con altri prostanoidi
Biomarkers di danno ossidativo del DNA
1. 8-oxo-deossiguanosina (8-oxo-dG)
Proteine carbonilate
Plasma
Saggio ELISA