HEPATITIS B

Dr. MARIO MONTOYA JARAMILLO

RESIDENTE MEDICINA INTERNA ABRIL 2011 HMC

VHB


Hepatitis B aguda: manifestacin repentina de lesin heptica (clnica, bioqumica o histolgica) 6 s postpostexposicin al VHB resolucin 6 meses.  Benigno, resolucin espontnea, recuperacin total 90 - 95%.  5-10% infeccin crnica.  < 1% fulminante. Hepatitis B crnica:
   

90% infantes. 25-50% 251er 5to ao de vida. 2-6% > o adultos > hombres.
Gua de diagnostico y tratamiento de la hepatitis b. Rev Col Gastroenterol 24 (1) 2009

VHB


1960 Antgeno nico

leucemia aguda

mltiples transfusiones

Antgeno australiano

Estudios posteriores establecieron relacin entre el antgeno y la hepatitis B AA protena del antgeno de superficie del VHB (HBsAg)

VHB
      

Familia Gnero Genoma PE PC

Hepadnaviridae Orthohepadnaviridae ADN

HBsAg, L, M, S. HBcAg 14 180 das Percutnea 1% Sexual 30-40% 30Perinatal < 5% Ruta y dosis Trasfusiones Desconocida Drogas 23%

Incubacin Transmisin

Gastroenterologa y Hepatologa.Juaqun Berenguer 3 edicin. 2002. Captulo 60. pp 593

Genoma

Compacto

4 marcos de lectura abiertos S, P, C y X. Codifican 4 protenas Superficie Polimerasa Core Prot X

Gastroenterologa y Hepatologa 2da edicin 2006. ACED

Fisiopatologa
 

VHB no es citoptico La inflamacin depende de la respuesta inmune.

> respuesta inmunolgica > inflamacin heptica y laRespuesta inmune deficiente: < necroinflamacin infeccin aguda clnicamente ms evidente. Aumenta riesgo de cronicidad (HIV omasiva  > riesgo de falla heptica destruccin inmunosuprimidos) hepatocitos infectados


Mayor probabilidad de curacin y control de la infeccin

Gastroenterologa y Hepatologa 2da edicin 2006. ACED

Replicacin viral

Transportado al interior de la Clula Heptica

La partcula del core en consecuencia libera su contenido de ADN ms la ADN polimerasa dentro del ncleo de la clula heptica

Una vez dentro del ncleo de la Cs el VHB-ADN induce al hepatocito a producir a travs del ARNm, protenas de superficie (HBsAg), protenas del core (HBcAg), ADN polimerasa, protena e (HBeAg), protena x (HBxAg) y otras enzimas y protenas probablemente indetectables. La ADN polimerasa crea copias del VHB-ADN del ARNm

La clulas despus ensambla las copias del virus

Por exceso de protenas de superficie, stas toman la forma de pequeas esferas encadenadas o filamentosas, compuestas tambin en < medida de protenas L y M , No contienen ADN viral no son infecciosas, pero si inmungenas, estimulando la produccin de Ac Neuteralizantes por parte del husped.

Las copias del virus y el exceso de HBsAg son liberadas de la membrana de la Cs Heptica dentro de la corriente sangunea pudiendo luego infectar otras clulas Hepticas y as replicarse efectivamente.

HEPATITIS B
Epidemiologia Formas de transmisin Formas clnicas Marcadores serolgicos Diagnstico molecular Tratamiento Vacuna

Epidemiologa
      

2.000.000.000 personas VHB. 350.000.000 infeccin crnica. 1-1,25 millones personas infectadas (HBsAg) EU. (HBsAg) Asia, Medio Oriente, frica, Sudamrica. Mezcla tnica, drogas, actividades sexuales de alto riesgo. Riesgo afroamericanos 14% vs 3% caucsicos. > Genero masculino.

Nakamoto Y, Kaneko S. Mechanisms of viral hepatitis induced liver injury. Curr Mol Med 2003; 3: 537-544.

*Invest. cln v.47 supl.1 Maracaibo mar. 2006

n engl j med 359;14 october 2, 2008

Gua de diagnostico y tratamiento de la hepatitis b. Rev Col Gastroenterol 24 (1) 2009

Epidemiologa


Incidencia - 3 casos / 100.000 hab. Alta endemia (prevalencia de portadores de 8-20% AS+) : 8Amazonas, Guaviare, Guaina y Tolima. Moderada endemia (prevalencia de portadores de 2-7% 2AS+) : Huila, Casanare, Santander, Bogot, Guajira, Antioquia, Bolvar. Baja endemia (prevalencia de portadores < 2% AS+) : Nario, Choco, Atlntico, Putumayo, Valle, Quindo y Crdoba.
Gua de diagnostico y tratamiento de la hepatitis b. Rev Col Gastroenterol 24 (1) 2009

Formas de transmisin
  

Parenteral Sexual Vertical(en el momento del nacimiento-rara nacimientointratero) intratero) Contacto persona-persona. Convivencia. persona-

Concentracin de HBV en distintos fluidos corporales

Alta Moderada Baja

sangre

semen Secrecin vaginal saliva

orina heces

sudor lgrimas Leche materna

Significado de los marcadores serolgicos de HBV

   

HBsAg: Infeccin AntiAnti-HBc: Exposicin Anti HBs: Resolucin/Inmunidad HBeAg: Replicacin viral solamente en infectados con cepa salvaje IgM HBc: Infeccin aguda

Tipos de infeccin por HBV



Aguda Crnica Oculta

Infeccion aguda por HBV



Diagnostico Bioqumico

----- ALT

Diagnostico serolgico ----- IgM Anti-HBc Anti-

HBsAg positivo o negativo

Porqu el Ig M anti-HBc y no antiel HBsAg? HBsAg?

 

Infeccin aguda B con HBs Ag(-) Ag(Hepatitis severa o fulminante-Necrosis heptica fulminantemasiva(no hay hepatocitos viables). Determinaciones tarda del HBs Ag (ventana)

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Caractersticas clnicas de la infeccin aguda por HBV

Asintomtica o anictrica (70 %)

Infeccin aguda por HBV

Colestsica

Ictrica 30 %

Fulminante (0.5 %) Sntomas extrahepticos (Artralgias-artritis)

Manejo de una Hepatitis aguda B

 

Seguimiento bioqumico (ALT) Los estudios de biologa molecular (HBV DNA) no son necesarios. Biopsia heptica no necesaria.

Evolucion de la infeccion aguda

Resolucion ( 4-8 semanas) Muerte (0,1-0,5 %)

Infeccion aguda por HBV

Hepatitis prolongada (2-6 meses)

Hepatitis cronica (+ 6 meses)

Infeccin crnica por HBV



Definicin: Definicin: positividad del HBs Ag por ms de 6 meses Portador inactivo (previamente denominado portador sano) Infeccin Activa (sinnimo de hepatitis crnica)

Guia de diagnostico y tratamiento de la hepatitis b. Rev Col Gastroenterol 24 (1) 2009

Portador inactivo de HBV

   

Asintomtico Transaminasas reiteradamente normales Hbe Ag (-) y anti Hbe (+) (HBV DNA (-) o <10.000-100.000 copias (- <10.000-

Infeccin activa por HBV

 

Asintomtico o sintomtico Transaminasas elevadas en forma permanente o intermitente HBeAg (+) o (-) (cepa salvaje o mutante (precore) precore) Hepatitis histolgica

El riesgo de cronicidad depende de la edad de la infeccin

100 80 60 Riesgo % 40 20 0

Neonato

Lactante

Nios

Adultos

Infeccin oculta B
HBV DNA positivo  HBsAg negativo  Anti HBc positivo o negativo w La infeccin oculta B es ms frecuente en pacientes con hepatitis C


Patrn serolgico: anti HBc aislado

Situaciones posibles

Perodo de ventana: IgM anti HBc Infeccin pasada: la concentracin de anti HBs es menor que de anti HBc:VACUNA Falso (+): ver RP y repetir Infeccin oculta B: HBV DNA

antiHBc HBsAg

antiHBsup

Criterios diagnsticos Hepatitis B crnica

1. 2.
3.

HBsAg + > 6 meses HBV DNA en suero >20.000 ui/ml ui/ml

Elevacin de transaminasas de manera persistente o intermitente. Biopsia heptica mostrando hepatitis crnica con inflamacin severa o moderada

4.

HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnsticos

HBsAg positivo

ALT > 2 V.N

VHB DNA> 20.000 UI/ML

HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA

Hepatitis crnica B. HBeAg negativo Criterios diagnsticos (Mutante pre-core) pre-core)

HBsAg positivo
ALT elevada o normales, fluctuantes

DNA VHB > 2.000 ui/ml

HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

Diagnstico molecular-HBV DNA molecularcualitativo

  

Marcador directo de replicacin viral Se debe informar: Mtodo utilizado,lmite de sensibilidad y la regin del HBV amplificada El mtodo cualitativo (HBV DNA) es ms sensible que el cuantitativo (carga viral).

HBV DNA cuantitativo(viremia) cuantitativo(viremia)

 

Marcador directo de replicacin viral. Para la correcta interpretacin de informarse: el mtodo utilizado,las unidades y sensibilidad. Valor de corte provisorio: 100.000 copias /ml. Nivel de HBV DNA lmite,debajo del cual la hepatitis es inactiva.

HBV DNA cuantitativo: viremia Los resultados entre las diferentes tcnicas no son equivalentes,por lo que las determinaciones seriadas deben investigarse siempre por el mismo mtodo,hasta que se defina un estndar universal expresado en UI

Diagnstico molecular - Tcnicas

 

Amplificacin por PCR (Roche) Amplificacin de seal (Bayer)

Mutaciones ms frecuentes
Mutacin Gen core/precore Gen pol Gen S/pre S Consecuencias Falta sntesis HBeAg Resistencia al Lamivudine Escape anticuerpos de superficie

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

HBeAg positivo
  

HBeAg negativo
1. 2.

HBeAg HBeAc DNA<2000 ui/ml ui/ml ALT normal

DNA<200 ui/ml. ui/ml. Normalizacin de ALT

Frenar evolucin a Cirrosis y Hepatocarcinoma

x
Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415

Definicin de respuesta a la terapia antiviral

1.
1.

Respuesta bioqumica:
Descenso o normalizacin ALT

2.
1. 2.

Respuesta virolgica:
DNA VHB indetectable(PCR), Prdida de HBeAg. HBeAg.

3.
1. 2.

Respuesta histolgica. histolgica.

Descenso en 2 puntos en el ndice de actividad No empeoramiento de la fibrosis

4.

Respuesta completa.

Definicin de respuesta a la terapia antiviral

1. No respondedor primario: - Nucles(t)idos: No haber conseguido un descenso Nucles(t)idos: de 1 log a los 3 meses - Interferon: No haber conseguido un descenso de 1 Interferon: log a los 6 meses 2. Recaedor virolgico: - DNA > de 1 log tras suprimir el tratamiento
2 determinaciones con 4 semanas de diferencia

Hepatitis B HBeAg + a PEG IFN alfa 2 -Mayor respuesta global IFN alfa-2 a vs PEG IFN alfa-2 alfaalfa-Dosis: 180 mcg/sem
30

30 25

27

28

24*
25

RESPUESTA %

20 15 10 5
N=51

Respuesta:

19
20 15

12 *

-prdida de HBeAg. -DNAVHB<500 cop/ml. - ALT normal. Duracion tto 24 semanas

N=49
N=46 N=48
0

10

n.143
P=0.036

0
4,5mu/ml 90mcg/S 180mcg/s 270McgIc/ s

Respuesta global PEG IFN

J.Viral Hepat 2003;10:298-305

IFN alfa-2 a

PEG IFN alfa-2a

INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

  

Transaminasas altas VHB DNA bajo Genotipo: (como el abecedario)

   

A: 60% de respuesta B: 42% C: 32% D: 28%

Ventajas del Interferon



Duracin 48 semanas No resistencias Respuesta sostenida hasta 33% El indice de prdida de HBsAg 3%-8% 3%TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849

Controles
  

VHB DNA: Basal,cada 3-6 meses 3ALT: Basal,cada 3-6 meses 3Hbe/Ag/HBeAc: Basal, cada 6 meses Fallo 1: Si despus de 3 meses< 1 log VHBDNA Subptimo:Si despus de 3 meses >1 log pero < 2-3 log.
Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS

 

Prevencin Monitorizacin.
VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto 3 Confirmar resistencias con estudio genotpico Tratamiento: Lamivudina resist: Aadir Adefovir o tenofovir Stop Lamiv, cambiar trubada Stop Lamiv, Cambiar entecavir


MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2



Adefovir: Aadir Lamivudina

 

Stop e iniciar TRUBADA Cambiar o aadir Entecavir

Entecavir :Aadir Adefovir Aadir Tenofovir

Biopsia Hepatica ???

1. Dudas diagnosticas 2. Elevacion intermitente de ALT y viremia en pacientes presuntamente portadores inactivos

NO BIOPSIA -Condiciones claras de tratar

-Evaluar respuesta al tratamiento

Gastroenterol Hepatol.2009;29(supl 2):216:30

Hepatology. Vol 5 N2.2007

Dosis 0,1,6 meses. Ttulos bajos se recomienda un refuerzo al ao. Dosis acelerada 0,1,2 meses.