Absoro, distribuio, biotransformao e excreo (ADME)

Objetivos de Aprendizagem
Avaliar os processos envolvidos na ADME de drogas Compreender como estes processos podem afetar a ao dos frmacos (xenobiticos) Avaliar como estes processos podem afetar o resultado do tratamento dos pacientes com drogas Analisar como diferenas entre pacientes, nestes processos, podem afetar a terapia Explicar como estes processos tm sido explorados para melhorar a terapia Ser capaz de exemplificar os tens acima

Conceitos gerais
Farmacocintica, droga, frmaco, medicamento, remdio, placebo, txico, dose, dose efetiva, dose txica, etc. Absoro de drogas Distribuio Biotransformao (metabolismo) Excreo (eliminao)

Absoro, distribuio, biotransformao e excreo

Relevante para TODAS as drogas Essencial na pesquisa e desenvolvimento de novos frmacos e medicamentos. Importante para o tratamento farmacolgico Freqente causa de falha do tratamento:
Falha para atingir nveis efetivos Produo de efeitos txicos por nveis altos

Falha de aceitao do tratamento Pode aumentar a satisfao do paciente com o tratamento

Passagens atravs de membranas lipdicas

Passagem atravs da membrana celular Difuso atravs da membrana lipdica (depende da REA, GRADIENTE DE DIFUSO, COEFICIENTE DE DIFUSO, LIPOSSOLUBILIDADE) Difuso atravs de poros (molculas de tamanhos diversos ) Transporte mediado por carregador (especficos, saturvel; Fe++ no intestino; L- DOPA no SNC (BHE); transporte de nions/ctions nos rins) Pinocitose (insulina no SNC; toxina botulnica no intestino) Difuso atravs de fendas entre as clulas (glomrulos = 68 Kd; capilares = 30 Kd)

Vias de administrao
Enterais; oral, sub-lingual (bucal), retal Parenterais; intra-venosa, intra-muscular,
subcutnea, intra-drmica, intra-tecal, peridural (epidural), intra-articular, etc.

Transdrmica; para efeito regional ou

sistmico

Tpica; Local para contato com a leso Inalatria; Para ao local ou sistmica Vaginal; (usualmente para efeito local) Ocular; (usualmente para efeito local)

Fatores que afetam a absoro oral

Desintegrao da forma de dosagem Dissoluo das partculas (forma cristalina) Estabilidade qumica da droga ao suco gstrico e as enzimas Grau de ionizao da droga Motilidade do TGI: tempo de esvaziamento gstrico e peristaltismo Contedo no TGI: Presena e tipo de alimento Passagem atravs da parede do TGI Fluxo sangneo no TGI

Desintegrao da forma de dosagem

Curvas Conc. vs tempo de Fenacetina no plasma aps diversas suspenses

Curvas Conc. vs tempo de Penicilinas no plasma aps diferentes sais (PO)

Equao de Henderson-Hasselbalch HA <==> H+ + A[ NI ]

Ka

Grau de ionizao: cidos

[I]

Ka = Constante de dissociao cida

Ka = [A-] [H+] [HA]

Por reajuste obtm-se:

Ka [A-] = +] [H [HA] 1/antilog pKa 1/antilog pH = [A-] [HA]

Como: log 1/Ka = pKa antilog pKa = 1/Ka Ka = 1/antilog pKa Ka = 1/10pKa log 1/H+ = pH antilog pH = 1/H+ H+ = 1/antilog pH H+ = 1/10pH

Grau de ionizao: Continuao 1 Equao de Henderson-Hasselbalch

1/antilog pKa 1/antilog pH antilog pH antilog pKa =

[A-] [HA]

[A-] [HA]

antilog (pH pKa) = [A-] / [HA] pH pKa = log ([A-] / [HA])

Grau de ionizao: Continuao 2 Equao de Henderson-Hasselbalch

pH = pKa + log ([A-] / [HA]) ou 10pH pKa = [A-] / [HA] ou pKa = pH + log [HA] / [A-] ou 10pKa pH = [HA] / [A-]

Grau de ionizao: cidos fracos e bases fracas

[ NI ]

HA <==> H+ + A-

[I]

[ NI ]

B + HCl <==> BH+ + Cl[I]

pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B) pKa = 4.5 (Um cido fraco)

pH = 2

0.1 = [ I ]

[ I ] = 9990

pH = 7.4

100 = [ NI ]

[ NI ] = 100

100.1

= droga total = 10090

Problema: Papel do Grau de ionizao

Considerando-se 2 compartimentos artificiais: A com meio aquoso de pH = 2 e B com meio aquoso de pH = 8, separados por uma membrana lipidca permevel a forma no-ionizada da droga. Admitindo-se a difuso lipdica das molculas da droga atravs da membrana. Responda: 1. Uma droga cida como a aspirina (pKa = 4) se difundir melhor pela membrana a partir do meio A ou do B? Porque? Explique e prove atravs de clculos matemticos. 2. E para uma droga bsica como o propranolol (pKa = 9) de qual meio se difundir melhor? Porque? Explique e prove matematicamente. 3. Voc acredita que no organismo a difuso de molculas de drogas para a corrente sangnea a partir de compartimentos como o estmago (pH = 2) e o intestino delgado (pH = 8) se processa tal qual ocorre nos compartimentos artificiais acima? Explique. Se discordar, justifique e apresente as razes que julgar mais importantes.

Clculos pela Equao de Henderson-Hasselbalch Resoluo: Para o cido.

PKa = pH + log10 [No-ion.] [Ionizado] PKa - pH = log10 [No-ion.] [Ionizado] Antilog10 (PKa - pH) = [No-ion.] [Ionizado] 10Pka - pH = [No-ion.] [Ionizado]

Grau de ionizao

Resoluo: Para a base.

PKb = pH + log10 [Ionizado] [No-ion.] PKb - pH = log10 [Ionizado] [No-ion.] Antilog10 (PKb - pH) = [Ionizado] [No-ion.] 10Pkb - pH = [Ionizado] [No-ion.]

Biodisponibilidade
a proporo da droga de uma forma de dosagem que se torna disponvel ao corpo.
A injeo intravascular = 100% biodisponibilidade (F) Calculada por comparao entre AUC (ASC), Cmax. e Tmax. F absoluta Via intravascular comparada com outra via. F relativa Comparao pela mesma via (extravascular), para formas slidas diferentes No significa eficincia.

Biodisponibilidade
70

Nota: Via IV Infuso intravenosa lenta

Concentrao Plasmtica

60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10

Via i.v.

(AUC)po / (AUC)iv

Via oral

Tempo (horas)

Biodisponibilidade
Destruda no intestino Dose Destruda pela Destruda No absorvida Parede intestinal pelo fgado Para a Circulao Sistmica

Preparaes de liberao sustentada

injees de depsito (oleosas, viscosas,
particuladas) entrica )

Comprimidos de multicamadas (cobertura Cpsulas de liberao sustentada (resinas) Infusores (com ou sem sensores) Emplastros cutneos (skin patches) (nicotina,
trinitrato de glicerila - TNG)

Pr-drogas Lipossomas Drogas dirigidas ao alvo , anticorpo-dirigido

Distribuio nos compartimentos corporais

Plasma - 3 litros (4%) - heparina, corantes, marcadores
radioativos, expansores do plasma. lipossolveis.

Fluido intracelular - 27 litros (40 %)- Drogas muito Fluido intersticial (extra-celular) - 12 litros (16%)
- tubocurarina, inulina, compostos polares carregados. compostos lipossolveis.

Total de gua corporal - 42 litros (60%) etanol,

Homem com peso de 70 kg e % do peso corporal

Distribuio de drogas

DISTRIBUIO DE DROGAS
Local de ao Receptores Ligada
Circulao Sistmica

Reservatrios Tecidos Ligada livre

Livre

Absoro

Droga Livre Droga Ligada Metablitos

Excreo

Biotransformao

Transferncia de drogas aos compartimentos

Distribuio de drogas aos diferentes compartimentos

Irrigao Sangnea nos rgos corporais

Dbito cardaco (repouso) 5,5 litros
(0,08 L/min. x 70 bats/min. Para os pulmes. DC) e Veia Porta (20% DC)

Fgado 1,4 litros (2% PC) Art. Heptica (5% Rins (0,4% PC) - 1,2 litros Msculos (basal) - (40% PC) 0,8 litros) Vsceras drenadas pela veia porta - (2%
PC) - 1,1 litros

Crebro - (2% PC) - 1,1 litros

Tecido Adrenais Rins Tireide Fgado Art. Heptica Veia Porta Vsceras Veia Porta Corao (basal) Crebro Pele Msculo (basal) Tecido conectivo Gordura

% Peso Corporal 0,02 0,4 0,04 2

% Dbito Cardaco 1 24 2

Fluxo Sangneo (mL/100g Tec./min) 550 450 400

Fluxo Sangneo (L/min.) 0,05 1,2 0,1 1,4

5 20 2,0 0,4 2,0 7,0 40,0 7,0 15,0 20 4 15 5 15 1 2

20 75 75 70 55 5 3 1 1

0,3 1,1 1,1 0,2 1,1 0,3 0,8 0,05 0,1

Alterao da ligao plasmtica de drogas

1000 molculas 99.9 1 % ligada molculas livres 99.5 5

Aumento de 5 vezes na concentrao de droga livre no stio de ao.

EFETIVA

TXICA

Fatores que reduzem a concentrao de albumina plasmtica

Cirrose heptica Queimaduras Sndrome nefrtica Insuficincia renal terminal Gravidez

Fatores que aumentam os nveis de glicoprotena cida alfa-1 Infarto do miocrdio Cirurgia Doena de Crohn Traumatismo Artrite reumatide

Biotransformao de drogas
Mutaes evolutivas permitiram a desintoxicao de compostos txicos naturais. As drogas so biotransformadas nestes processos estabelecidos de desintoxicao. As drogas podem ser convertidas a: Compostos menos txicos/efetivos. Compostos mais txicos/efetivos. Compostos com diferentes tipos de efeito ou toxicidade.

Stios de biotransformao Biotransformao de drogas

Locais onde as enzimas do metabolismo ocorrem; plasma, rins, pulmes, parede do intestino e
FGADO

O fgado naturalmente destinado a interceptar as toxinas naturais ingeridas ou administradas e desempenha um papel primordial na biotransformao destas.

O fgado
Retculo endoplasmtico liso

Sangue Veia Porta Sangue Sistema Arterial

Hepatcitos

bile

microssomas Contm o Sistema Citocromo P450

Sangue venoso

Sistema Vascular Porta

Sistema Vascular Porta

Sistema citocromo P450 ou sistema oxidase de funo mista

DROGA O2 microssoma NADPH H+ NADP+ GUA METABLITO =DROGA+O

Reaes de Fase I: Oxidaes, redues , hidrlise e hidratao.

Biotransformao pelo Citocromo P450

NADP+ NADPH

Flavoprotena reduzida

Flavoprotena oxidada

O2 e-

RH

P450 - Fe3+
1
R-H Medicamento original

2 e-

P450 - Fe2+ RH 3

RH P450 - Fe2+ H+ O
2

H2O
P450 - Fe3+

R - OH Produto oxidado (metablito)

Reaes de FASE I - Oxidaes

Hidroxilao -CH2CH3 Oxidao -CH2OH -CH2CH2OH -CHO -COOH -CH2OH + -CHO -NHCH3 + CH3OH

O-desalquilao -CH2OCH2N-desalquilao -N(CH3)2 N-oxidao -NH2 -CHCOCH3 NH3 -NHOH

Desaminao Oxidativa -CH2CHCH3

| +

NH2

Fase I em ao
4-OH; ativo; cardiotxico

4-OH; ativo; cardiotxico

desmetil; ativo; antidepressivo

N CH2 CH2 N CH3 CH3

+ Conjugados; fase II

Reaes de FASE II
CONJUGAES
-OH, -SH, -COOH, -CONH com cido glicurnico para originar glicurondeos -OH com sulfato para dar sulfatos -NH2, -CONH2, aminocidos, sulfas com acetilpara dar derivados acetilados -halo, -nitrato, epxido, sulfato com glutationa para dar conjugados de glutationa Todas tendem a ser mais hidrossolveis (menos lipossolveis) para serem melhor excretadas e menos reabsorvidas.

Indutores e inibidores de enzimas microssomais

INDUTORES barbituratos, carbamazepina, fenitona. Reduzem a ao de drogas ativas. Aumentam a ao daquelas que necessitam ser biotransformadas para ter atividade (pr-drogas). INIBIDORES cimetidina, cetoconazol Prolonga a ao de drogas. Inibe a ao daquelas que so biotransformadas a compostos ativos (pr-drogas/pr-frmacos).

Classificao das enzimas metabolizadores de drogas

1A1

As famlias com homologia u 40% so agrupadas na mesma famlia (1r nmero). Ex. 2B1, 2C9, 2D6, 3A4. As subfamlias com identidade u 60% so agrupadas na mesma subfamlia (Letra). Ex. 1A1, 1A2, 2C9, 2C19. A subfamlia com mais de 1 gene tem o elemento identificado (2r nmero)

1A2

2C9

Principais enzimas metabolizadores de drogas

Citocromo P450 (CYP) 2B1 (P-450b) 2C9 2C19 2D6 Substncias Metabolizadas Fenobarbital Analgsicos no-esteroidais, Antiepilpticos, Antidiabticos, Cumarnicos Diazepam, diclofenaco Antidepressivos, Betabloqueadores, opicios, neurolpticos, Isoniazida, etanol (crnico), ativa nitrosaminas carcinognicas. Glicocorticides, macroldeos, terfenadina, cetoconazol, anticonvulsivantes e esterides Inmeras (Ver tabela) Substncias Indutoras Fenobarbital Isoniazida, etanol (crnico), ativa nitrosaminas carcinognicas. Glicocorticides, macroldeos, anticonvulsivantes e esterides Substncias Inibidoras Quinidina (no substrato)

2E1

Dissulfiram, Metronidazol, Imidazlicos Suco de toranja, macroldeos (os metablitos ligam-se ao heme do P-450) Cetoconazol

3A(1)

3A4

Fatores que afetam a biotransformao

Idade (reduzida em crianas e idosos) Espcie (fenilbutazona (t1/2) 3h coelho, 6h cavalo, 8h macaco, 18h camundongo, 36h homem); via de biotransformao pode tambm alterar. Etnia (acetiladores rpidos e lentos da isoniazida, rpidos = 95% Inuits (esquims); 50% Britnicos (caucasianos); 13% Egpcios e Finlandeses. Condies clnicas ou fisiolgicas Metabolismo de primeira passagem (pr-sistmico)

Medicamentos rapidamente metabolizados pelo fgado devido ao efeito de primeira passagem.

Analgsicos Aspirina, Propoxifeno, Morfina, Meperidina, Pentazocina.

Antidepressivos Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina.

BetaBloqueadores

Alprenolol, Labetalol, Propranolol, Metoprolol.

Outros

Clorpromazina,Trinitrato de glicerila, Dinitrato de isossorbida, Levodopa, Lidocana, Salbutamol, Verapamil.

Excreo de drogas
Filtrao glomerular permite drogas com PM <25 KD passar para a urina; reduzida pela ligao protena plasmtica ; somente a droga livre filtrada. Secreo tubular ativa carregadores para ctions e nions; aninico inibido pela probenicida. Nota: em pH alcalino as drogas cidas tornam-se mais ionizadas e ento so menos reabsorvidas e excretadas mais rpido; vice-versa para as bases fracas. Reabsoro tubular passiva - Drogas lipossolveis.

Excreo de drogas
t Canamicina vs Clearance Creatinina

Aspectos especiais da excreo

Leite (mulher amamentando). Excreo pelas fezes (pouca), a menos que para formulao com absoro pobre ou na diarria. Agentes volteis (anestsicos gerais) via pulmes. O ciclo entero-heptico - conjugados de cido glicurnico com PM >300 D pode ter a sua excreo aumentada na bile; a hidrlise de conjugados -OH pela beta-glicuronidase no intestino pode restaurar a droga ativa, a qual pode ser reabsorvida e produzir um efeito adicional.

O ciclo entero-heptico
Droga Ducto biliar Hidrlise pela Beta-glicuronidase
Vescula biliar

Fgado Formao de bile Biotransformao;

Glicurondeo gerado

Circulao porta Intestino

FIM