ICTERICIA NEONATAL

Espositor: Abel Laurent

09/07/05

ICTERICIA NEONATAL 1785 : Jean Baptiste Thimote Baumes Premio de la Universidad de Paris por describir curso clinico en 10 neonatos ictricos. Primer caso fue su propia huja , Justine  1847: Jaques Hervieux, Tesis de doctor en Medicina, marc un hito Sus observaciones clinicas : Inicio de la ictericia neonatal a 2 a 4 das y remisin dentro de 1 a 2 sem, progesin cefalocaudal Describi la tincin del cerebro en 31 de 44 autopsias. Muri 31 de Marzo e 1905.

1875: Johannes Orth Primera descripcin de anatomo patolgica del kernicterus Public los resultados de una autopsia . El cerebro destacaba la tincin amarilla de los ganglios basales, pared del tercer ventrculo, hipocampo, y la parte central del cerebelo 1903 Christian Schmorl present los resultados de 120 autopsias de neonato ictricos slo 6 casos mostraban lo descrito por Orth. Acu el trmino kernicterus trmino aemn:ictericia de los ganglios basales

1913, Yllpo demostr que el neonato tena una elevada concentracin de bilirubin srica. 1916: Hijmans van den Bergh, midi la bilirrubina y distingui la directa de la indicrecta. 1925: Hart, realiza la primera exanguineo transfusin en un neonato para el tratamiento de la erythroblastosis fetalis

1950: London y colaboradores demuestran que la procin heme es la fuente de la bilirubina.

 Wallerstein H. Treatment of severe erythroblastosis by simultaneous removal and replacement of blood of the newborn. Science 1946;103:583-584. Tcnica: Utiliza la vena del seno sagital para la extraccin de sangre y una vena perifrica para la infusion 1947: Diamond recibe Premio E. Mead Johnson por investigacin: "Umbilical Vein Catheterization and Replacement Transfusion as a Treatment for Erythroblastosis Fetalis. Publicado, Pediatrics 1948;2:520-524
Pioneers in the Scientific Study of Neonatal Jaundice and Kernicterus Thor Willy Ruud Hansen, MD, PhD PEDIATRICS Vol. 106 No. 2 August 2000, p. e15

1958: Cremer y col. Reportan eficacia de la luz en reducir las concentraciones de bilirrubina srica en neonatos.

Cremer R. J., Perryman P. W., Richards D. H.: Influence of light on the hyperbilirubinemia of infants. Lancet 1:1094, 1958.

Hiperbilirubinemia Neonatal


Definicin = Bilirrubina Total (TSB) > 5 mg/dL

Presente en 54% de neonatos en

nuestra ciudad.

FISIOPATOLOGIA Hiperbilirrubinemia Neonatal resulta de una predisposicin para la produccin de bilirubina no conjugada y su limitada Capacidad para conjugarla o excretarla.

FISIOPATOLOGIA

Ictericia fisiolgica refleja la transicin de la vida intrauterina a la extrauterina del transporte y metabolismo de la bilirrubina.

Conjugacin de Bilirrubina

Etiologies


Benigna
Fisiolgica (48.7%) Por Leche Materna

2416 neonatos observaronBT > 12mg/dl* Lactancia Materna 9.4 %

 

Lactancia Artifical 2.4 %

*Maisels MJ, GiffordK. Normal serum bilirubin levels in the newborn and the effect of breast-feeding Pediatrics. 1986 Nov;78(5):837-43.

Patologica (5.4%) BT >17 mgdl

Varias causas

Ictericia Fisiolgica


Varios factores responsables:

Mayor cantidad de Glob. Rojos Vida media corta de gl. rojos Immadurez hepatica captacin & conjugacin Madura a los 3-4 meses de vida Mayor Circulation enterohepatica

Ictericia Fisiolgica


Caracterscticas
In cremento de Bilirubina no conjugada BT pico 5-6 mg/dL en 3-4 da y luego disminuye a niveles del

adulto por 10mo. da



Asiticos pico a valores ms altos (10 mg/dL)

Fisiolgica Exagerada (hasta 17 mg/dL)

Asian infant

Breastfed infant

NonNon-breastfed infant

Ictericia por Leche Materna

 

Bilirubin Indirecta Elevada Ictericia fisiolgica prolongada

Lenta disminucin de la bilirubina

a niveles de adulto. 66% de neonatos que lactan ictericos en la 3ra semana de vida


puede persistir 3 meses

Puede haber un segundo pico el da 10 de vida

  

max BT = 10-12 mg/dL BT puede llegar a 22-24 mg/dL ? factor

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FACTORES DE RIESGO PARA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL

Cusco Factores Maternos Raza o grupo tnico: Asitico y Griego Complicaciones durante gestacin Diabetes mellitus Incompatibilidad Rh
Grupo % Tipo %

O A B AB

67 Rh+ 99.5 22 Rh9 1.8

0.5

Incompatibilidad ABO. Cusco 20% de todos los R Uso de xitocina en soluciones hipotonicas Lactancia Materna

FACTORES DE RIESGO PARA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL

Factores Perinatales Trauma al Nacimiento: Cefalohematoma  Equimosis Infeccin Factores Neonatales Prematuridad (Cusco 3.8%) Genticos  Desrdeness Familiares de conjugacin  Sndrome de Gilbert

Sndrome de Crigler Najjar: tipo I (severo) y tipo II

FACTORES DE RIESGO PARA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL

Factores Neonatales Otros defectos enzimticos Deficiencia de Glucosa-6-phosphate dehydrogenase Porfiria Eritropoitica Congenita Defectos Estructurales del Erithrocito Esferocitosis Elliptocitosis Policitemia (Cusco 7%) Drogas Estreptomicina

Cloramfenicol Sulfisoxazole Benzlico Alcohol

Baja Ingesta de Leche materna(ictericia de inicio temprano) Hipotiroidismo

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Newman TB, Xiong B, Gonzales VM, Escobar GJ. Prediction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia in a mature health maintenance organization. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154:11401147

> hemolisis
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FISIOPATOLOGIA Efectos celulares txicos de hiperbilirrubinemia:  Inhibe enzimas mitocondriales,  Interfiere con de DNA,  Induce ruptura de bandas de DNA,  Inhibe sntesis de protena y fosforilacin,  Afinidad a fosfolpidos de la membranas e inhibe la captacin de tirosina, marcador de transmision sinptica. Bilirubina puede dificultar la conduccin nerviosa Inhibe the funcin de N -methyl-D-aspartate (receptor de canales de iones). Inhibe el transporte de agua y electrolitos en clulas renales,puede explicar el edema cerebral de encefalopata

FISIOPATOLOGIA Factores que influencian los efectos neurotxicos de la bilirrubina: - Concentracin de bilirrubina en el cerebro - Tiempo de exposicin (Rh) Bilirrubina srica Kernictrus 8% 33%

19-24 mgdl 25-29 mgdl 30-40 mgdl

73%

Bilirubin and brain injury.In:Volpe JJ.Neonatal neurology.Philadelphia:W.B.Saunders,1995:490-514.

FISIOPATOLOGIA 1 g/dl de Albumina puede fijar hasta 8.2 mg/dl 3 g/dl de Albumina puede fijar hasta 24.6 mg/dl Si concentracin de Albumina la fijacin de bilirrubina est comprometida y se incrementa el riesgo de kernicterus. En ratas la deficiencia de glicoproteina P de la membrana plsmtica (barrerra hemato enceflica) aumenta el flujo de bilirrubina al cerebro

Tratamiento dcadas pasadas



Todos los neonatos fueron tratados con el mismo criterio para fototerapia y exanguno transfusin

Kernicterus casi desapareci

Tratamiento dudas
Se realizaron cuestionamientos, basados en . . . (1) No evidencia de kernicterus en enfermedad non-Rh y TSB
>20 (2) Mortalidad significativa (2%) & morbilidad (12%) with ETDV

Vigintiphobia
Watchco JF. Pediatrics 1983; 71:660-663

Kinder, gentler approach to jaundice

Newman TB, Maisels JM. Pediatrics 1994; 94:558-565

The Pendulum Se Mueve

Aument la tolerancia para altos niveles de BT en neonatos sin enfermedad hemoltica antes de realizar Complacencia General entre los exanguinotransfusin clnicos ante la seriedad de un Dx de ictericia y kernicterus Mientras . . .
Emergencia porAIDS/HIV Incremento de lactancia materna Tendencia a una alta precoz

PILOT KERNICTERUS REGISTRY

Confirmed Cases of Acute Kernictrerus (Voluntary Reporting) Healthy Term and Near Term Infants Born in 34 States

N u b e r o fK e r c t r s C ases m ni eu

BIND CENTER - Pennsylvania Hospital

20-99

89-69

htriB fo raeY 59-39 29-09 98-78

68-48 4891 <

03 52 02 51 01

n = 125
(as of Sept 2002)

Pilot Kernicterus Registry for Term & Near-Term (35-36wk) Near(35Infants

Retrospective data analysis of kernicterus cases in infants discharged as healthy  Conducted by University of Pennsylvania  Causes of kernicterus


Idiopathic 32% G6PD Deficiency 32% Bruising/Cephalohematoma 10% Infection 7% Crigler-Najjar syndrome 3%

BIND
With mirth and laughter let old wrinkles come, and let my liver rather heat with wine than my heart cool with mortifying groans."

Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction

The Merchant of Venice

Kernicterus
AGUDA
-> Fase I:(1-2 das) - estupor, hipotonia, succin pobre, convulsiones

Signos Clinicos de Toxicidad de Bilirubina : 15% no sntom

-> Phase II: (media semana) - hipertonia de msculos B extensores opisttotnos, retrocollis, fiebre I -> Phase III: > 1 semana) - desaparece hiportonia N - Moro disminudo, flexin pobre, D opistotono - pobre succin aumenta - fiebre, convulsiones - rigidez, parlisis de mirada hacia arriba, crisis oculogirica peridicas, repiracin irregular

Kernicterus
Signos Clnicos de Toxicidad de Bilirrubina
CRONICA
-> primer ao: - hypotonia - llanto agudo - pobre alimentacin - reflejo tnico del cuello y enderezamiento -> aaos posteriores, - retardo para caminar - atetosis - displasia dental

Dficit Intelectual (1) Anormalidades extrapyramidal & en la mirada es raro (2) Prdida de audicin neurosensorial

2004 AAP Guas

Encefalopata Bilirrubinica Aguda

- smtomas en las primeras semanas de vida
With mirth and laughter let old wrinkles come, and let my liver rather heat with wine than my heart cool with mortifying groans." The Merchant of Venice

Kernicterus

- secuela crnica y permanente

Keys to Prevention
BIND score
CONDICION 1 PUNTO 2 PUNTOS 3 PUNTOS

Estado Mental

somnoliento, pobre alimentacin Ligera disminucin

letargia, irritable

semi-coma, convulsiones Marcado incremento or disminudo, opisthotonus, bicicleteo Inconsolable or slo con estmulo

Tono Musuclar

hiper- or hipotonia (depende de estado de alerta), leve arqueado

Inconstante or Llanto 1-3 points = signos minimos de encefalopata demasiado infrecuente 4-6 points = progresivo pero reversible

agudo

7-9 points = avanzado, irreversible, severidad disminuye con tratamiento

Johnson L , Brown AK, Bhutani VK,, Pediatrics 1999; 104:74

Resonancia Magntica Erythroblastosis Fetalis

Kernicterus
Los ganglios basales, globus pallidus, putamen, and ncleo caudado Comunmente comprometidos y ms intensamente afectados

Kernicterus
Cerebelo y ncleos bulbares as como materia blanca y gris de los hemisferios cerebrales

Claves para la Prevencin

1. Promover y apoyar una lactancia materna exitosa. 2. Establecer protocolos para la identificacin y evaluacin de hiperbilirrubinemia.

3. Medir la bilirubina total srica (TSB) o bilirubina transcutanea (TcB) en neonatos ictericos en las primeras 24 hr. 4. Reconocer que la estimacin visual del nivel de ictericia puede conducir a errores, en nios con piel ms pigmentada 5. Interpretar todos los niveles de BT de acuerdo a la edad en horas del neonato. 6. Reconocer que neonatos de < 38 dem EG, con lactancia materna, mayor riesg de hiperbilirrubinemia y requieren seguimiento. 7. Llevar a cabo la evaluacin sistematica del riego de hiperbilirrubinemia severa antes del alta. 8. Informar a los padres en forma escrita y verbal sobre la ictericia neonatal 9. Dar Seguimiento basado en el tiempo del alta y el riesgo. 10. Tratar cuando este indicado con , fototerapia o exanguinotransfusin.

Claves para la Prevencin

Tratamiento
Tratar ictericia significativa como una potencial emergencia mdica. Indicar tratamiento immediatamente. No demorar fototerapia mientras espera los resultados de laboratorio. Anticipatar necesidades al banco de sangre. Anticipatar necesidades de interconsulta o transferencia. Tener en cuenta otros factores contribuyentes (deshidratacin, infeccion, etc)

Claves para Prevencin

Velocidad de Incremento de BT
debera ser < 0.2 mg/dL per hour

Claves para Prevencin

Velocidad de disminucin de BT
Debera ser
6 hrs

> 0.5-1 mg/dL/hr primeras 4-

Guas 2004 AAP

PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2004  American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbiirubinemia  Revises the 1994 practice parameter
 

Estas son guas para neonatos de EG: 36 semanas o ms y Peso >2000 g 35 emanas o ms y Peso >2500 g

Guas 2004 AAP

#1 PROMOVER & APOYAR LACTANCIA MATERNA EXITOSA

Aconsejar Lactancia 8-12 veces/da No dar suplementos con agua o dextrosa

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Tipificar la Sangre Evaluacin Clinical Evaluacin Laboratorial Elucidar la Causa de Ictericia Evaluacin de riesgos antes del

alta Procedimiento & Poltica del Hospital

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Tipificar la Sangre


Toda mujer embarazada debera tener Grupo y Rh Sin Grupo o Rh negativa --> Rh & Coombs Directo en sangre de cordn Opcional si Madre es O negativa

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Evaluacin Clnica


Debe establecerse protocolos para la evaluacin de la ictericia Ictericia debe ser evaluada c/ 8-12 hours, junto con los signos vitales Protocolos deberan permitir a las enfermeras solicitar Bilirrubinas o medicin transcutnea

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Evaluacin Laboratorio


Bilirrubina debe ser medida en todos loa neonatos ictricos en las primeras 24 horas de vida Bilirrubina debe ser medida en todos los neonatos ictricos excesivamente para la edad Todos los niveles de bilirrubina debe interpretarse de acuerdo a los standards para la hora especfica de vida.

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Elucidar la Causa de Ictericia  La etiologa de rapida elevacin de bilirubina debe ser buscada  Neonatos con BD alta debe solicitarse Ex. de orina y Urocultivo  Neonatos enfermos y aquellos ictricos ms de 3 semanas deberan tener biirrubina fraccionada  Deficiencia G6PD debera ser considerada si respuesta a fototerapia es pobre r por factores tnicos/geogrficos

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Evaluacin de riesgos antes del alta


Establecer protocolos para evaluacin de riesgos para hiperbilirubinemia severa en cada neonato antes del alta (1) medir bilirrubina antes del alta y/o (2) cvaluacin clnica de riesgos

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Polticas & Procedimientos

Hospitalarios


Dar informacin escrita y verbal a los padres al momento del alta. Debera incluir
Una explicacin de ictericia Necesidad de moitoreo del neonato ictrico Consejos de como debera realizarse el monitoreo

Guas 2004 AAP

#2 SISTEMAS PARA DETECTAR & PREVENIR

Seguimiento
 

Citar dentro de las 48 hr del alta Postergar alta si no hay seguridad de seguimiento Al seguimiento evaluar peso (% del peso de Nac.), ingesta, patrn de miccin y deposiciones, evaluacin de la presencia o ausencia de ictericia Juicio clnico si necesita solicitar Bilirrubinas En

FISIOPATOLOGIA A 17 aos de seguimiento, el estudio revel una asociacin entre hiperbilirrubinemia severa (concentracin bilirubina >=20mg/dl) y bajo IQ en nios, pero no en nias.

Seidman DS,Paz I,Stevenson DK,Laor A,Danon YL,Gale R.Neonatal hyperbilirubinemia and physical and cognitive performance at 17years of age.Pediatrics 1991;88:828-33. Johnson LH,Sivieri E,Bhutani V.Neurologic outcome of singleton2500g CORE Project babies not treated for hyperbilirubinemia.Pediatr Res 1999;45:203A.abstract.

Bilirrubinmetro Transcutneo
Frente (r 2 = 0.72)

Esternn: (r 2 =0.67)

Bilirrubinmetro Transcutneo
Frente (r 2 = 0.72)

Esternn: (r 2 =0.67)

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Manejo del Neonato a Trmino Sano

Edad en horas Considerar Exanguineo Exanguineo Fototerapia Fototerapia , si falla y Fototerapia Fototerapia

< 24* 25 - 48 49 - 72 > 72

--> 12 >15 > 17 -

--> 15 > 18 > 20 -

--> 20 > 25 > 25 -

--> 25 > 30 > 30 Total Serum Bilirubin Level (mg/dL)

* Neonato a trmino ictrico en las primeras 24 hours no se consideran sanos y requieren evaluacin adicional Committee for Quality Improvement and Subcommittee on Hyperbilirubinemia. AAP, Provisional
hyperbilirubinemia in the healthy term newborn. Pediatrics 1994; 94(4 Pt 1):558-565.

Practice Parameter: management of AAP Practice Guideline, October 1994

Manejo del Neonato Prematuro

(Sano) Peso < 1000 Fototerapia 5-7 7- 10 10 Exanguineo, si falla Fototerapia 10 10-15 17

1001-1500 1501 2000

>= 2000
(Enfermo) Peso < 1000 1001-1500 1501 2000 >= 2000

10-12 Fototerapia 4-6 6- 8 8-10 10-

18
Exanguineo, si falla Fototerapia 8-10 10-12 15
AAP Practice Guideline, October 1994

17

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Niveles de Bilirrubina al alta y Prediccin de Hiperbilirrubinemia significativa

Bhutani VK, Johnson L, Sivieri MS. Pediatrics 1999; 103

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>=38 sem

38 s +riesgos 35-37 sem 35-37 sem +riesgos

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Guas 2004 AAP

#3 TRATAMIENTO
Usar niveles de Bilirrubina TOTAL, no B. Indirecta 25 mg/dL o nivel de exanguino --> admitir

directamente a UCIN [no pasar por S. Emergencia] Exanguino slo en UCIN Considerar gamma Ig EV si BT se eleva a pesar de fototerapia iintensiva o a 2-3 mg/dL del nivel de exanguinotransfusin

Guas 2004 AAP

#3 TRATAMIENTO
Opcional: considerar relacin

bilirrubina/albumina Todos los servicios que atienden partos deben tener fototerapia. Continuar lactancia materna si es possible; suplemento con formula

Fototerapia
En 1956, Hermana J. Ward, enfermera de la unidad de prematuros del Rochford General Hospital, Essex, England: observ un neonato que estaba de un color amarrillo plido excepto por un tringulo de piel ms amarrillo que el resto. Una esquina de la manta haba cubierto esta parte de la piel.
Cremer RJ, Perryman PW, Richards DH. Lancet 1958;1:1094-7

Dr. R. J. Cremer, un residente de medicina familiar del hospital, prob este concepto exponiendo a los prematuros al sol y a luz azul de fluorescentes. Ambas intervenciones disminuyeron la bilirrubina Fotoisomerizacin: bilirrubina --> lumirrubin (+ excrecin renal) Se debe* mover por gradientela exanguinotransfusion de tejidos a piel No es tan rpida copmo

Fototerapia
Mecanismo: convierte bilirubina a forma soluble en agua que se excreta lumirubina,  Tipos

Luz Fluorescente 6 to 12 W/cm2 por nanometro. Manta Fibroptica 50 W/cm2 por nm

 

Objeetivo disminuir BT en 4-5 mg/dL or BT< 15 mg/dL Rebote con Hiperbilirrubinemia Severa es rara
Incremento promedio ess 1 mg/dL

Fototerapia estandard, fluorescentes 8 Dan 6 to 12 W/cm2 per nm

Foto con halogena

fuente de cuarzo halgeno

Dan 6 to 12 W/cm2 per nm

A una distancia de 55 cm de la piel del neonato. Radiacin de: 12.5 W/cm2/nm. Longitud de onda: 420 - 480 nm

Fototerapia con manta de , fibraoptica

Dan 45 W/cm2 per nm, pero en un rea pequea

Fototerapia con BiliBassinet

A 1015 cm sobre el neonato producir radiacin de 35 W/cm2 per nm. Long. de onda aprox 450 nm

ms efectiva en reducir Ictericia Fatiga ocular en el personal

Dificultad para evaluar cianosis
With mirth and laughter let old wrinkles come, and let my liver rather heat with wine than my heart cool with mortifying groans." The Merchant of Venice

8 Tubos fluorescentes azules: F20T12/BB (General Electric, Westinghouse, Sylvania) or TL52/20W (Phillips, Eindhoven, The Netherlands).

Fototerapia

- se debe cubrir los ojos y los genitales - rea de superficie expuesta es el factor determinante - vigiliar termoregulacin - se debe monitorear el tiempo de vida de las lmparas o fluorescentes

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Guas 2004 AAP

metaloporpfirinas Sintticas en 517 prematuros Con peso de 1500 a 2500 g,

Una dosis intramuscular : 6 mol per kg dentro de las 24 hour de vida reduce el requerimiento de fototerapia en 76 %

Neonatos a trmino necesidad de fototerapia fue completamente elimi no est aprobada para su uso en neonatos

Exanguinotransfusion
Fue la primera terapia exitosa para ictericia neonatal

Mecanismo: remueve bilirubina y anticuerpos de la circulation  Mayor beneficio a neonatos con hemolysis  Nunca se usa antes de fototerapia intensiva


Tratamiento efectos adversos

2 % mortalidad 12% complicaciones severas.

Exchanguinotransfusion a Doble Volumen

Rapida, desviaciones masivas de volumen y variabilidad

osmtica

- riesgo de HIE, IVH and PVL. Especialmente en prematuros - enterocolitis necrotizante - trombocitopenia - coagulopatha dilucional -> IVH/PVL risk - hipoglicemia - desequilibrio electrolito - inestabilidad trmica

- trombosis venosa portal Complicaciones de acceso venoso y arterial - infeccin HIV; hepatitis, etc. Riesgo para -enfermedades transmisin sangunea

Rechazo de tejido extrao ,

Exanguinotransfusion


Infusion de albumina a una dosis de 1 g por kg 1 a 4 horas antes de exangunotransfusion aumenta la bilirrubina removida de 8.7 to 12.3 mg per kg of peso al nacer, demostrando la importancia de la albumina en la fijacin de la bilirubin.

Guas 2004 AAP

#4 INVESTIGACION FUTURA
Epidemiologa Efecto de bilirrubina sobre SNC Identificacin de hemolysis Nomogramas especficos para diferentes

poblaciones Terapia Farmacolgica

Las personas que visten con este color son dinmicas, autosuficientes, curiosas, con una mente abierta y alerta, y con un elevado sentido de libertad.