BRONCODILATADORES en EPOC

Una nueva opcin teraputica

Joan Serra Batlles
Neumologa. Hospital general de Vic. Barcelona Septiembre 2011

Concepto y definicin de EPOC

 La EPOC se caracteriza por la presencia de obstruccin crnica y

poco reversible al flujo areo asociada a una reaccin inflamatoria anmala principalmente frente al humo del tabaco1,2.
 La EPOC se asocia a inflamacin crnica con remodelado que

afecta a las vas areas, parnquima y arterias pulmonares1,2.

 La EPOC es una enfermedad prevenible,

tratable y con repercusin sistmica1,2.

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 2010 de prctica clnica de diagnstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es
2Gua

1Global

Definicin
La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) se caracteriza por la presencia de obstruccin crnica y poco reversible al flujo areo asociada a una reaccin inflamatoria anmala principalmente frente al humo de tabaco, aunque slo una cuarta parte de los fumadores desarrolla EPOC. La exposicin continuada a productos de la combustin de biomasa en ambientes cerrados tambin se ha asociado a EPOC. El dficit homozigoto de alfa-1antitripsina se asocia a enfisema precoz en fumadores. La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusin sistmica.

SEPAR ALAT - 2007

EPOC

+
herencia

ambiente

Prevalencia de la EPOC en Espaa

9.1%
4040-69 aos
Oviedo Vizcaya

10.2%
4040-80 aos
Oviedo Vigo Burgos Burgos

1
Huesca Madrid (2)

Vic
Barcelona

Manlleu
Madrid

1Cceres

1
Requena Crdoba

Sevilla

Sevilla

IBERPOC
Sobradillo V, et al. Chest 2000; 118: 981-9 981-

EPISCAN
Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8 64:863-

Diagnstico
SINTOMAS tos expectoracin disnea EXPOSICION A FACTORES DE RIESGO tabaco ocupacin Polucin ambiental

ESPIROMETRIA La espirometra es clave en el diagnstico y seguimiento de la progresin de la EPOC1. Mide de forma objetiva y reproducible la limitacin del flujo (FEV1/FVC menor de 0.7)1
1Gua

de prctica clnica de diagnstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

Caractersticas histiopatolgicas de la EPOC

Parnquima Pulmonar Normal Bronquiolitis Obstructiva Crnica

Enfisema

Barnes. N Engl J Med. 2000;343:269-280.

FENOTIPOS DE LA EPOC

EPOC: Hiptesis britnica

Bronquitis crnica

Enfisema

EPOC
Obstruccin al flujo areo

Asma

FENOTIPOS: HETEROGENEIDAD GENTICA DE LA EPOC

La EPOC es una enfermedad heterognea que engloba multiples subfenotipos.

Los diferentes fenotipos pueden tener distinta contribucin gentica por lo que los diferentes estudios deben considerar esta heterogeneidad

Puede existir una variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento con diferentes frmacos

Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47

Propuesta (GesEPOC): Enfisema- Hiperinsuflado Mixto: EPOC/ASMA Agudizador

COPD treatment GOLD 2008 guidelines

I: Mild
 FEV1/FVC <0.70  FEV1 u80% predicted

II: Moderate
 FEV1/FVC <0.70  50% FEV1 <80% predicted

III: Severe
 FEV1/FVC <0.70  30% FEV1 <50% predicted

IV: Very severe

 FEV1/FVC <0.70  FEV1 <30% predicted or

FEV1 <50% predicted plus chronic respiratory failure

Active reduction of risk factors: influenza vaccination

Add short-acting bronchodilator (when needed) Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators Add rehabilitation Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Add long-term oxygen if chronic respiratory failure Consider surgical treatments
Adapted from Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disesase (GOLD) 2008

Broncodilatadores
 Teofilinas  Agonistas

: Corta duracin como salbutamol, terbutalina Larga duracin como salmeterol, formoterol indacaterol

2-2

 Antimuscarinicos o Anticolinrgicos

Corta duracin como bromuro de ipratropio Larga duracin como tiotropio

 Indacaterol (Novartis)  Carmoterol (Chiesi)  Milveterol (GSK)    

Nuevos broncodilatadores
Agonistas
2

GSK-642444 BI-1744-CL (Boehringer) LAS-100977 (Almirall) Saligenin (Pfiffer)

-2

Roflumilast y Ciclomilast .. como antiinflamatorios no esteroideos. Son

Inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) actuan sobre la AMP ciclico disminuyendo la inflamacin . (Lancet 2009;374)
 Aclidinium (Almirall)  Glycopyrronium bromide (Novartis)  GSK-573719 (GSK)  QAT-370 (Novartis)  CHF-5407 (Chiesi)  Darotropium bromide (GSK)

Antimuscarinicos

Cazzola M. Emerging inhaled BD:Update Eur Respir J 2009;34:757-769

Diseo del indacaterol

 Combina el eficaz grupo cabecera de procaterol con un

grupo de cola ms rgido, compacto y ms corto que el del salmeterol

O HN HO

OH

N H

Indacaterol
OH H N

O
HO

HO

HO

H N
OH H

N+ H

Procaterol

Salmeterol

Indacaterol es una estructura distinta de formoterol y salmeterol

Formoterol
OMe HN HO HO HN O

Salmeterol

Mezcla de enantiomeros
OH H N O OH OH

R y S-enantiomero S-

Indacaterol
O HN HO

Enantiomero simple
R-enantiomero
N H

OH

(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one maleate

La capacidad lipfila de formoterol y salmeterol proporciona una duracin de accin de 12 horas

Bifase acuosa

Salbutamol
 Hidrfilo

Formoterol
 Parcialmente hidrfilo,

Salmeterol
 Lipfilo (soluble en

(hidrosoluble)

parcialmente lipfilo

grasas)

 No es retenido por la parte

lipfila de la membrana celular mediante difusin

 Algunos quedan retenidos

en la parte lipfila de la membrana celular membrana celular

 Retenidos en la parte

lipfila de la membrana celular membrana celular

 Rpida eliminacin

 Lenta liberacin de la

 Lenta liberacin de la

Anderson GP. Life Sci 1993

La capacidad lipfila proporciona una duracin de accin de 24 horas.

Bifase acuosa

Salmeterol
 Lipfilo (soluble en grasas)  Retenido en la membrana

Indacaterol
 Lipfilo (soluble en grasas)  Retenidos en el dominio de  Liberacin ultralenta de la

lipdica

balsa de la membrana lipdica membrana celular horas

 Lenta liberacin de la

membrana celular horas

 Duracin de accin de 12

 Duracin de accin de 24

Anderson GP. Life Sci 1993

Estudios Fase III de Indacaterol en EPOC

Estudio INLIGHT 1 INHANCE Dosis de indacaterol 150 g o.d. 150 g o.d 300 g o.d 150 g o.d 300 g o.d 300 g o.d 600 g o.d 150 g o.d 300 g o.d 300 g o.d 150 g o.d
* Extensin del INHANCE o.d.: una vez al da; b.i.d.: dos veces al da

Comparadores Placebo Placebo Tiotropio 18 g o.d (abierto) Placebo Salmeterol 50 g b.i.d Placebo Placebo Formoterol 12 g b.i.d Placebo Placebo Salmeterol 50 g b.i.d Tiotropio 18 g o.d

Duracin 12 semanas 26 semanas

N de pacientes 416 1.683

INLIGHT 2 B2318 INVOLVE INDORSE* INTEGRAL INTENSITY

26 semanas 14 das 52 semanas 26 semanas 14 das (estudio cruzado) 12 semanas Estudios pivotales

998 25 1.728 414 68 1.598

COPD

Phase III

INLIGHT-1: 12 semanas. Eficacia y seguridad

B2346 study design

Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study in male and female patients with COPD (FEV1 <80% - >30%) Objective : efficacy, measure of trough FEV1

Indacaterol 150 g od n=778 Screening period Placebo

n=211

n=205

2 weeks

Baseline FEV1

12 weeks

FEV1

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

INLIGHT-1: 12 semanas. Eficacia y seguridad

Placebo (n=204)
1,50 1,45 Trough FEV1 (L) 1,40 1,35 1,30 1,25 Week 12

Indacaterol 150 g o.d. (n=211)

***
1,48

Tratamiento-placebo diferencia 130 mL

1,35

Mnima diferencia clnicamente significativa

100 ml

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values. Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Feldman et al. BMC Pulmonary Medicine 2010, 10:11

COPD

Phase III

INHANCEB2335S: Eficacia y seguridad de indacaterol una vez al da versus placebo y tiotropio durante 6 meses
Patients FEV1 Number Male or female, age 40 years, moderate-tosevere COPD <80% and 30% predicted; FEV1/FVC <70% (post-bronchodilator) 2059 patients randomized in dose-finding phase; 1683 continued with selected doses/comparators Single-dose dry-powder inhaler (SDDPI) 150 and 300 g once daily Placebo; tiotropium Efficacy of indacaterol versus placebo (FEV1 24 hours post-dose) at Week 12
Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

Device Indacaterol dose Comparators Main objective

COPD

Phase III

INHANCEB2335S: Eficacia y seguridad de indacaterol una vez al da versus placebo y tiotropio durante 6 meses
Seleccin de dosis

Stage 1
Indacaterol 75 g o.d. (n=115) Indacaterol 150 g o.d. (n=111) Indacaterol 300 g o.d. (n=114) Indacaterol 600 g o.d. (n=111) Placebo (n=119) Formoterol 12 g b.i.d. (n=112) Tiotropium* 18 g o.d. (n=119)

Dose ranging 2 weeks

*Open-label All drugs were delivered via proprietary single-dose dry powder inhalers N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

B2335s

INHANCE Stage 1: Indacaterol 14-Day Dose Selection Using an Adaptive Seamless Design
Resultados: seleccin de dosis

The criteria were for (a) trough FEV1 to be more than 120 mL greater than placebo and numerically higher than tiotropium and formoterol; and (b) the difference vs placebo in FEV1 AUC1-4h to be higher than the formoterol-placebo or tiotropium-placebo differences. The reference values are shown as dotted lines [FEV1 = 140mL (panel a), and FEV1 AUC1-4h = 220mL (panel b)]. Data are least squares means with 95% CI.

Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: 26 semanas: eficacia y seguridad

B2335S study design
Dose selection

Stage 1
Indacaterol 75 g o.d. (n=115) Indacaterol 150 g o.d. (n=111) Indacaterol 300 g o.d. (n=114) Indacaterol 600 g o.d. (n=111) Placebo (n=119) Formoterol 12 g b.i.d. (n=112) Tiotropium* 18 g o.d. (n=119)

Stage 2
Indacaterol 150 g o.d. (n=420) Indacaterol 300 g o.d. (n=418)

Placebo (n=425)

Tiotropium* 18 g o.d. (n=420)

Dose ranging 2 weeks

Efficacy and safety 26 weeks

*Open-label All drugs were delivered via proprietary single-dose dry powder inhalers N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

INHANCE: relacin del FEV1 a los 5 minutes post-dosis en el 1 da

Placebo (n=408) Indacaterol 150 g od (n=407)
1,44 1,42 1,40 1,38 FEV1 (L) 1,36 1,34 1,32 1,30 1,28 1,26 1,24
5 minutes post-dose

Tiotropium 18 g od (n=405) Indacaterol 300 g od (n=404)

*** 1,43
#
1,37

*** 1,43

1,31

Data are least squares means, ITT population ***p<0.001 vs placebo and tiotropium; #p<0.001 vs placebo N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Fogarty et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182) pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: indacaterol mejora de forma significativamente el FEV1 durante las 26 semanas, respecto a placebo y tiotropio
Placebo 1.50 1.45 Trough FEV 1 (L) 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 n= 391 395 400 396 After 1 day 376 393 389 389 Week 12 317 356 349 361 Week 26 1.34 1.28 1.26 1.42 Tiotropium Indacaterol 150 g o.d. Indacaterol 300 g o.d.

*** 1.48 *** *** 1.44 ***

1.42

*** 1.46 *** 1.46 *** *** 1.41 1.4

1.44

***

Data are LSM (least squares means) Treatment differences: ***p<0.001 vs placebo; p<0.05, p<0.01, p<0.001 vs tiotropium
NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: valores ms altos de FEV1 con indacaterol y se mantienen las

24-hour post-dosis, respecto a placebo y a tiotropio
Indacaterol 150 g o.d. (n=82) Tiotropium (n=90) 1.6 1.5 FEV1 (L) 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0
1 0 1 2 3 4 Treatment 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24
Time post-dose (hours)

Indacaterol 300 g o.d. (n=90) Placebo (n=69)

Data are least squares means. Spirometry was not performed between 11 h 45 min and 23 h 10 min post-dose. p<0.05 for indacaterol (both doses) and tiotropium vs placebo at all time points; p<0.05 for indacaterol 300 g versus tiotropium at 50, 15 and 5 min, 2 h, 4 h and 23 h 10 min

Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: indacaterol reduce la dispnea medida con el TDI score y se mantiene durante las 26 semanas
Placebo Tiotropium
***

Indacaterol 150 g o.d.

***

Indacaterol 300 g o.d.

*** *** *** ***

3.0 2.5 TDI total score 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
n=
*** ***

***

*** ***

342 372 367 367

324 353 348 360

326

360 355 363

309 349 343 353

Week 4

Week 8

Week 12

Week 26

Data are LSM (least squares means) ***p<0.001 vs placebo, p<0.05, p<0.001 vs tiotropium TDI = transition dyspnoea index

Mahler D, et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: Indacaterol aumentan los das sin medicacin de rescate en comparacin con placebo y tiotropio
Placebo Indacaterol 150 g o.d. 65 % of days free of rescue medications 60 55 50 45 40 35
n= 351 383 380 377

Tiotropium Indacaterol 300 g o.d. *** ***

Week 26 Data are LSM (least squares means) ****p<0.001 vs placebo, p<0.001 vs tiotropium Ltvall J, et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

COPD

Phase III

INHANCE: Indacaterol se reducen de forma significativa la medicacin de rescate en comparacin con placebo y tiotropium
Placebo
n=

Tiotropium
348 382 380 378

Indacaterol 150 g o.d.

353 385 383 382

Indacaterol 300 g o.d.

351 383 380 377

Mean no. of puffs (change from baseline)

0.0 0.5
***

*** *** *** *** *** ***

1.0 1.5

***

2.0

***

Daytime

Night-time
Week 26

Daily (24 h)

Data are LSM (least squares means) ***p<0.001 vs placebo, p<0.05, p<0.01, p0.001 vs tiotropium Average use at baseline was 3.3 puffs/day

Ltvall J, et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

Indacaterol mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo
Tiotropium 18 g o.d. Indacaterol 150 g o.d.

INHANCE

Indacaterol 300 g o.d.

0 Difference versus placebo in SGRQ mean total score -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0
p<0.001, p

Week 4

Week 8
-0.2

Week 12

Week 26

Improving

-0.9

-1.1

-1.0

-3.0 -3.5

-2.9

-2.7

-2.5 -2.8 **

-2.4

**
-3.3

***

***

**

***

***

***

Data are LSM. ***p 0.001, **p<0.01, *p<0.05 vs placebo; 0.01, p<0.05 vs tiotropium A 4-unit change in SGRQ Total Score is considered to be clinically relevant

Yorgancioglu et al. ERS 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

INHANCE

Frecuencia de las exacerbaciones a los 6 meses

Indacaterol 150 g o.d. (n=416) 90 179 0.50 0.67 (0.46, 0.99) 0.044 0.96 (0.64, 1.43) 0.832 Indacaterol 300 g o.d. (n=416) 97 184 0.53 0.75 (0.51, 1.08) 0.125 1.06 (0.71, 1.57) 0.781 1.11 (0.74, 1.65) 0.625 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010 Tiotropium 18 g o.d. (n=415) 95 180 0.53 0.70 (0.48, 1.03) 0.07 Placebo (n=418) 118 165 0.72

Total no. of exacerbations Total no. of treatment years Rate of exacerbations per year Treatment comparisons vs placebo Ratio of rates 95% CI p value vs tiotropium Ratio of rates 95% CI p value Ratio of rates 95% CI p value

vs indacaterol 150 g

Ensayos clnicos en fase III de Indacaterol

Study INLIGHT-1 INHANCE Indacaterol doses 150 g o.d. 150 g o.d. 300 g o.d. Comparators Placebo Placebo Tiotropium (open-label) Placebo Formoterol 12 g b.i.d. Duration 12 weeks 26 weeks No. of patients 416 1,683

INVOLVE

300 g o.d. 600 g o.d.

52 weeks

1,728

All study drugs delivered by single-dose dry powder inhaler (SDDPI) N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

B2334: Eficacia y seguridad de indacaterol 300 y 600 g una al da versus placebo y formoterol, durante 1 ao (INVOLVE)
Patients FEV1 Number Device Indacaterol dose Comparators Main objective Male or female, age 40 years, moderate-tosevere COPD, smoking history 20 pack-years <80% and 30% predicted; FEV1/FVC <70% (post-bronchodilator) 1732 Single-dose dry-powder inhaler (SDDPI) 300 and 600 g once daily Placebo; formoterol 12 g twice daily Efficacy of indacaterol vs placebo (FEV1 24 hours post-dose) at week 12
Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479.

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

INVOLVE: 52 semanas, eficacia y seguridad

B2334 study design Estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, grupos paralelos en pacientes con EPOC

Indacaterol 300 g od Indacaterol 600 g od n=2446 Screening period Placebo Formoterol 12 g bid

n=437 n=428 n=432 n=435

2 weeks

Baseline

52 weeks
Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479.

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

INVOLVE: indacaterol mejora significativamente el FEV1 a las 52 semanas, respecto a placebo y formoterol
Placebo (n=399) Indacaterol 300 g o.d. (n=405) 1.55 1.50 Trough FEV 1 (L) 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 Day 2 Week 12 1.31 1.31 Formoterol (n=400) Indacaterol 600 g o.d. (n=396)

1.43

*** ***
1.45

*** + 1.49 ***

+++

+++ +++
1.48 1.48

*** ***

+++ +++
1.43 1.43

*** ***

1.38 1.38 1.32 1.28

Week 52

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values Data are least squares means in the modified intent-to-treat population *p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; +p<0.05, +++p<0.001 vs formoterol NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479.

COPD

Phase III

INVOLVE

Indacaterol mejora de forma significativa la disnea (TDI) a las 52 semanas

Placebo Formoterol

Indacaterol 300 g

Indacaterol 600 g
*** *** 2.57 2.55 ** 2.28 1 point

3.0

*** *** 2.39 2.34 TDI focal score 2.0

*** 1.93 1 point 1 point *** 1.95

*** 2.58

*** 2.41

1.57

1.22

1.26

1.0

12

24 Weeks

52

TDI captures change from baseline at each visit Change of 1 in TDI score = clinically important improvement Data are LSM. ***p<0.001, **p<0.01 vs placebo; p<0.05, p<0.01 vs formoterol Dahl et al. N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI Thorax 2010;65:473-479.

Indacaterol incrementa el porcentaje de das sin medicacin de rescate, a las 52 semanas, comparado con placebo y formoterol
Placebo (n=364) Indacaterol 300 g o.d. (n=383) 70 Days with no rescue use (%) 60 50 40 30 20 10 0 Over 52 weeks *** 52.1%

INVOLVE

Formoterol 12 g b.i.d. (n=373) Indacaterol 600 g o.d. (n=367)

*** 58.3%

*** 61.4%

68%
improvement 34.8%

Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo; p<0.001, p=0.007 vs formoterol N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Nonikov et al. ERS 2009 Thorax 2010;65:473-479.

Indacaterol mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo
Formoterol 12 g b.i.d. 0 Difference in placebo in SGRQ mean Total score -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0 -4.5 -5.0
-4.6 -2.2

INVOLVE

Indacaterol 300 g o.d. Week 24

Indacaterol 600 g o.d. Week 52

Week 4

Week 8

Week 44

Improving

**
-3.3 -3.1

-2.8

**
-3.6

-3.0

***

***

**
-3.7

-3.4

***
-4.4

***
-4.5 -4.5

*** *** *** ***

-4.0

***

***

-4.7 -4.6

*** ***

Data are LSM. ***p 0.001, **p<0.01 vs placebo A 4-unit change in SGRQ Total Score is considered to be clinically relevant N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Magnussen et al. ERS 2009 Thorax 2010;65:473-479.

INVOLVE

Frecuencia de exacerbaciones a los 12 meses

Indacaterol 300 g (n=405) Total no. of exacerbations Total no. of treatment years Rate of exacerbations per year Treatment comparisons vs placebo Ratio of rates 95% CI p value vs formoterol Ratio of rates 95% CI p value vs indacaterol Ratio of rates 300 g 95% CI p value N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI 0.82 (0.63, 1.06) 0.130 1.08 (0.82, 1.42) 0.576 0.74 (0.56, 0.97) 0.026 0.98 (0.74, 1.30) 0.872 0.90 (0.69, 1.19) 0.468 0.75 (0.58, 0.99) 0.042 209 347 0.60 Indacaterol 600 g Formoterol (n=396) (n=400) 191 336 0.57 185 332 0.56 Placebo (n=399) 232 312 0.74

Buhl et al. ATS 2009 Thorax 2010;65:473-479.

Indacaterol
Rapidez de accin

Indacaterol presenta un rpido inicio de accin en los modelos animales

Tensin (% cambio a partir de la basal)

Traquea de cobaya
120 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Compuesto a DE50 Salbutamol Formoterol Indacaterol Salmeterol Inicio de accin (minutos) Traquea de cobaya 23 32 34 85 Bronquios humanos 11 5,8 9,2 18

Minutos
Battram y col., JPET 317:762770, 2006 Naline y col., Eur Respir J 2007; 29: 575581

COPD

Phase III

INHANCE: cambios clnicos relevantes del FEV1 a los 5 minutos post-dosis en el 1 da

Placebo (n=408) Indacaterol 150 g od (n=407)
1,44 1,42 1,40 1,38 FEV1 (L) 1,36 1,34 1,32 1,30 1,28 1,26 1,24
5 minutes post-dose

Tiotropium 18 g od (n=405) Indacaterol 300 g od (n=404)

*** 1,43

1,43

***

#
1,37

1,31

Data are least squares means, ITT population ***p<0.001 vs placebo and tiotropium; #p<0.001 vs placebo N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Fogarty et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

Indacaterol es tn rpido de accin como salbutamol y formoterol

Salbutamol 30 nM Indacaterol 30 nM Airway lumen surface (% of maximum relaxation) 120 100 80 60 40 20 0 20 40 0 5

Formoterol 3 nM Salmeterol 30 nM

Inicio de accin (minutos) Compuesto a DE50 Salbutamol Formoterol Indacaterol Salmeterol Cortes de pulmn 1,6 2,0 3,0 6,6 * Bronquio 11 5,8 9,2 18 *

10 Time (minutes)
Sturton y col., JPET 324:270275, 2008

*p<0.05 versus salbutamol, formoterol and indacaterol p<0.05 versus salbutamol, formoterol

Indacaterol
Duracin de su efecto a las 24 h.

Indacaterol muestra una duracin de accin ms prolongada que el salmeterol en el pulmn humano (modelo de cortes tomogrficos de pulmn)
Cortes de pulmn humano

Superficie luminal de vas respiratorias

120 100 80 60 40

Control Indacaterol 30 nM

Formoterol 3 nM Salmeterol 30 nM

* * * * *

* *
4 6

20

0 1 2

Tiempo (horas)

24

Los datos se presentan en trminos de media-ETM (27 pacientes) *p<0,05 frente a control p<0,05 frente a salmeterol

Sturton y col., JPET 324:270275, 2008

COPD

Phase III

INHANCE: valores ms altos de FEV1 con indacaterol a la primera hora y

se mantienen las 24 h. post-dosis, respecto a placebo y a tiotropio
Indacaterol 150 g o.d. (n=82) Tiotropium (n=90) 1.6 1.5 FEV1 (L) 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0
1 0 1 2 3 4 Treatment 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24
Time post-dose (hours)

Indacaterol 300 g o.d. (n=90) Placebo (n=69)

Data are least squares means. Spirometry was not performed between 11 h 45 min and 23 h 10 min post-dose. p<0.05 for indacaterol (both doses) and tiotropium vs placebo at all time points; p<0.05 for indacaterol 300 g versus tiotropium at 50, 15 and 5 min, 2 h, 4 h and 23 h 10 min

Fogarty C, et al. (ERS) 2009 Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

Indacaterol tiene una duracin de su efectividad a las 24 horas en modelos animales

100 Bronchoprotection (%) 80 60 40 20 0 20 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (hours) 16 18 20 22 24
* * * * * * * * * * * * * *
Indacaterol 6.7 g/kg Formoterol 6.7 g/kg Salmeterol 67 g/kg Salbutamol 223 g/kg

* * * *

Indacaterol (24 h) > salmeterol (12 h) > formoterol (4 h) > salbutamol (2 h)

*p<0.05 vs time-matched control Doses shown were selected to provide 80% inhibition of 5-HT-induced bronchoconstriction at 2 h post-dose

Battram y col., JPET 317:762770, 2006

Indacaterol
Seguridad

Indacaterol tiene un perfil de seguridad cardiovascular favorable a la vez que proporciona una broncoproteccin superior en modelos animales
Inhibicin de broncoconstriccin (%)
Salmeterol 5,5 g/kg 100 * 80 * * 60 * 40 20 0 20 5 95 155 215 275 * * * * * * * *

Cambio en frecuencia cardiaca (%)

Indacaterol 12,5 g/kg

Formoterol 1,2 g/kg Salbutamol 27 g/kg 25 * * 20 * 15 10 5 0 0 90 150 210 * * * * * * *

* * *

* * *

270

Minutos despus del final de la administracin del frmaco

Battram y col., JPET 317:762770, 2006

*p<0,05 frente a control con vehculo al mismo tiempo

COPD

Phase II

Una vez al da el indacaterol no tiene cambios clnicos relevantes respecto al potasio en suero
Mean serum potassium (mmol/L)

4.60 4.55 4.50 4.45 4.40 4.35 4.30

Indacaterol 400 g (n=68) Indacaterol 800 g (n=67)

Placebo (n=28)

Day 1 Predose

Day 1 60 min post-dose

Day 14 Predose

Day 14 60 min post-dose

Day 28 Predose

Day 28 60 min post-dose

Beier et al, Pulm Pharmacol Ther. 2007 20(6):740-9.(Study B2201) NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

*p<0.05 vs placebo; p<0.05 vs indacaterol 400 g

COPD

Phase II

Una vez al da el indacaterol no tiene cambios

clnicos relevantes respecto a la glucosa en suero
6.2 Mean blood glucose (mmol/L)
Indacaterol 400 g (n=68) Indacaterol 800 g (n=67) Placebo (n=28)

5.8

5.4

5.0

4.6 Day 1 Predose Day 1 60 min post-dose Day 14 Predose Day 14 60 min post-dose Day 28 Predose Day 28 60 min post-dose

*p<0.05 vs placebo; no statistically significant differences Beier et al, Pulm Pharmacol Ther. 2007 between indacaterol groups at any timepoint 20(6):740-9.(Study B2201) NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

COPD

Phase III

INVOLVE: indacaterol est bien tolerado en este estudio a las 52 semanas

Indacaterol 300 g o.d. 600 g o.d. (n=437) (n=425) Patients with any adverse event, n (%) COPD worsening Nasopharyngitis Typical
2-mediated

Formoterol 12 g b.i.d. (n=434) 283 (65.2) 134 (30.9) 62 (14.3) 5 (1.2) 2 (0.5) 42 (9.7) 17 (3.9) 1 (0.2) 3 (0.7)

Placebo (n=432) 267 (61.8) 150 (34.7) 56 (13.0) 2 (0.5) 5 (1.2) 40 (9.3) 17 (3.9) 3 (0.7) 5 (1.2)

310 (70.9) 140 (32.0) 73 (16.7)

276 (64.9) 117 (27.5) 80 (18.8) 8 (1.9) 3 (0.7) 24 (5.6) 4 (0.9) 2 (0.5) 0 (0.0)

adverse events 1 (0.2) 4 (0.9) 36 (8.2) 5 (1.1) 4 (0.9) 1 (0.2)

Tremor Tachycardia Discontinued due to adverse events, n (%) COPD worsening Dyspnoea Deaths, n (%)

Chung KF, et al. (ERS poster) 2009

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479

COPD

Phase III

INVOLVE: indacaterol no tiene efectos cardiovasculares a las 52 semanas

Indacaterol Formoterol 300 g o.d. 600 g o.d. 12 g b.i.d. Placebo (n=437) (n=425) (n=434) (n=432) QTc interval >500 ms QTc interval increased 3060 ms QTc interval increased >60 ms Notably high pulse (>130 or >120 and +15 versus baseline) Values are numbers of patients (percentage) 0 47 (11.2) 1 (0.2) 5 (1.1) 0 47 (11.5) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 47 (11.4) 0 5 (1.2) 0 37 (8.9) 1 (0.2) 5 (1.2)

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 g via SDDPI

Chung KF, et al. (ERS) 2009 Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479.

Efectos sobre la TOS

 17 20% de los pacientes experimentan tos espordica a

los 15 segundos tras la inhalation de indacaterol Es una tos muy corta, de 5 seg. (10 seg. en fumadores) Ms frecuente en gnero femenino y en fumadores

 Solo el 6.8% de los pacientes refieren tos como efecto

adverso en los ensayos clnicos

 Generalmente est bien tolerada.  Esta TOS no hace discontinuar el tratamiento en los

ensayos clnicos exacerbaciones.

 No hay evidencia de asociacin con broncoespasmo o

Estudio randomizado, doble ciego, grupos paralelos, placebo

INLIGHT2.
Eficacia y Seguridad durante 26 semanas

N = 1002 pacientes
Periodo de screening

Indacaterol 150g o.d. n= 330 Salmeterol 50g b.i.d. n=333

*BD sostenida 24h *BD desde el primer uso *Eficacia mantenida (repitiendo dosis, no taquifilaxia)
*BD, Superior a Salmeterol *Alivio sintomtico *Mejor calidad de vida *Buena tolerabilidad

Placebo

n = 335

2 semanas

FEV1 basal

12 semanas FEV1 obj 1

26 semanas FEV1 obj 2

Kornmann et al. Eur Respir J 2011; 37: 273279

Mejora significativamente el FEV1 durante las 26 semanas de tratamiento

BRONCODILATACIN
1.4
Mejora clnicamente significativa Eficacia mantenida

*** ***
60mL

***

***
70mL

***

FEV1 (L)

***

1.3

Placebo Salmeterol 50 g b.i.d Indacaterol 150 g q.d.

1.2 n= 321 320 317 Day 2 (24 h after first dose) 316 317 320 Week 12 274 291 300 Week 26

Objetivo primario
Least square means (LSM) +/ standard error ***p<0.001 vs placebo; p<0.001 vs salmeterol

Reduce la medicacin de rescate

INLIGHT2

***

**

26 semanas de tratamiento
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; Data are LSM p<0.01 vs Salmeterol Kornmann et al. Eur Respir J 2011; 37: 273279

Estudio INTENSITY
Diseo
12 semanas, multicntrico, aleatorizado, grupos paralelos, ciego, doble enmascaramiento

Indacaterol 150 g od via SDDPI*+ placebo via HandiHaler (n=794)

Preinclusin
Tiotropium 18 g od via HandiHaler + placebo via SDDPI* (n=799)

2 semanas Basal Da 1
Pacientes

12 semanas

Edad 40 aos, EPOC de moderada a grave, antecedentes de tabaquismo de 10 paquetes-ao. FEV1/FVC postbroncodilatador <70%; FEV1 postbroncodilatador <80% y 30% del valor terico Salbutamol a demanda. Pacientes tratados previamente con corticoides inhalados (CI) o CI/LABA se cambiaron a CI en monoterapia a dosis/regimen equivalente.
*SDDPI = inhalador de polvo seco de dosis nica

Tratamientos concomitantes

Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011

Indacaterol mejora significativamente la puntuacin de disnea en comparacin con tiotropio a las 12 semanas Puntuacin ITD total
2,5 2 1,5 1 0,5 0
Tiotropio 18 g o.d.
ITD= ndice de Transicin de Disnea
Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011

Diferencia 0.58 (p<0.001) 1.4 3

Pacientes (%) con cambios clnicamente importantes ( 1 punto) en la puntuacin total ITD
60 55
Odds ratio 1.49 (p<0.001) 50.1% 57.9%

2.01

Mejora

50 45 40

Indacaterol 150 g o.d.

Indacaterol proporciona mejoras significativas de la calidad de vida en comparacin con tiotropio

Cambios en SGQR desde la basal
0,0 -1,0

Pacientes (%) con cambios clnicamente importantes ( 4 unidades) en la puntuacin SGRQ

55

50.5%

Mejora

-2,0 -3,0 -4,0 -5,0

50

Odds ratio 1.43 (p<0.001) 42.5%

-3,0

45

-5,1
-6,0 Diferencia absoluta -2.1
(p<0.001)

DMCI

40

35

Indacaterol 150 g o.d.

SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St George;

Tiotropio 18 g o.d.

DMCI (Diferenica mnima clnicamente importante); 4 unidades desde la basal en el SGRQ Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011

Reduccin significativa del uso de medicacin rescate con indacaterol en comparacin con tiotropio
Tiotropio 18 g (n=747) 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -0,85 Indacaterol 150 g (n=740)

Cambio desde el basal en el nmero de puffs

64% diferencia relativa (p<0.001)

-1,40

"La medicin del uso de medicacin rescate refleja la eficacia del tratamiento de mantenimiento de la EPOC en el logro de un control clnico "
Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011

ATS 2011

La combinacin de dos BD de larga duracin, mejoran los sntomas sin aumentar los efectos secundarios?

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Indacaterol+Tiotropio

Tiotropio

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.

Conclusiones de Indacaterol en ensayos clinicos

 Indacaterol es un broncodilatador eficaz de 24 h. Efecto de 24 h de

duracin, con mejoras significativas en el FEV1 comparado con placebo, tiotropio y formoterol

 La eficacia del Indacaterol se mantiene durante las 52 semanas  Indacaterol es efectivo para el control de sintomas :

reduce el porcentaje de das de mal control de los EPOC reduce de forma significativa la disnea comparado con placebo y con importante mejora con respecto a formoterol y tiotropio reduce la necesidad de medicacin de rescate comparado con formoterol y tiotropio
 Indacaterol mejora de forma significativa la calidad de vida y reduce

las exacerbaciones , comparado con placebo

 Indacaterol es muy seguro y est bien tolerado, sin efectos sobre el

potasio, la glucosa o eventos cardiacos

CONCLUSIONES
 La EPOC es una patologa crnica y muy prevalente.

Donde se detectan diferentes fenotipos  La medicacin indicada desde el inicio son los broncodilatadores, solos o asociados.  En estos momentos disponemos del Indacaterol que es un broncodilatador de muy rpida accin , el nico que es de larga duracin y asegura un efecto las 24 h (mejor cumplimiento al hacer una nica dosis diaria).  Seguridad : no ha demostrado efectos adversos; es el broncodilatador muy seguro.

Inhalador para todos los pacientes con EPOC.

-Tamao compacto

-Baja resistencia de corriente de aire:

Conveniente para todos los pacientes incluso aquellos con obstruccin severa

-Garantiza la toma de dosis:

Se oye Se percibe Pavkov et al. vacia Se ve la1.cpsula Respiratory Drug Delivery 2008

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