ANTIBITIC OS

Orestes De Jess Cobos Quevedo

Historia

1935 - se demostr que el colorante rojo protosil confera proteccin a los ratones frente a la infeccin estreptoccica sistmica y tena efectos curativos en pacientes afectados. El protosil se metaboliza en el organismo para liberar p-aminobencenosulfonamida o sulfonamida. Alexander Fleming refiri por primera vez la inhibicin de multiplicacin de estafilococos por el moho penicillium. Prepar un concentrado a partir de un cultivo de ese hongo y demostr la actividad y ausencia de toxicidad del primer antibitico: la penicilina. En los aos 40 y 50 se descubrieron la estreptomicina, tetraciclinas y esto sigui del descubrimiento de otros aminoglucsidos, penicilinas semisintticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos.

Tratamientos

Las bacterias han demostrado capacidad de desarrollar resistencia a esos frmacos la cual no es predecible en muchos casos. La seleccin de un antibitico y su efecto en el paciente son influidos por
propiedades

farmacocinticas, toxicidad. enfermedad y situacin clnica general del paciente.

Bacteriostticos vs Bactericidas
Bacteriostticos:
Clindamicina Cloranfenicol Tetraciclinas Sulfamidas Macrlidos

Bactericidas

Aminoglucsidos B-lactmicos Glucopptidos Quinolonas Polimixinas

Inhibicin de la sntesis de pared celular

Mecanismo ms frecuente de actividad antibitica. Los antibiticos que as actan se clasifican como lactmicos porque todos tienen un anillo -lactmico:

Penicilinas Cefalosporinas Cefamicinas, carbapenmicos, monobactmicos e inhibidores de lactamasa.

Otros anitbiotiticos que interfieren con la sntesis de pared son vancomicina (para cepas resistentes), bacitracina, isoniacida, etambutol, cicloserina y etionamida.

Antibiticos -lactmicos

La pared bacteriana est compuesta por peptidoglucano hecho de una cadena de 10 a 65 residuos disacridos formados por N-acetilglucosamina y N-acetilmurmico, estas cadenas se entrelazan entre s por puentes peptdicos, lo que da una estructura rgida a la bacteria. Las serina proteasas catalizan la formacin de las cadenas y puentes, estas enzimas se llaman protenas de unin a la penicilina (PBP) porque se unen a los antibiticos lactmicos.

Antibiticos -lactmicos

PBP

La formacin de puentes entre las cadenas de peptidoglucano

-lactmicos
Se activan autolisinas que participan en la degradacin de pared bacteriana

Resistencia a -lactmicos

1. Slo en Gram-, porque tienen una membrana externa que cubre a la capa de peptidoglucano, para que entren los -lactmicos necesitan pasar por poros en la membrana, si cambian las porinas, impiden el paso de los antibiticos. 2. Puede haber resistencia por:  Sobreproduccin de PBP (infrecuente)  Nueva PBP  Modificacin de PBP existente por recombinacin o mutacin puntual.

Resistencia a -lactmicos

PBP 1 2

-lactmicos
3 - lactamasas

Penicilinas
Compuesto bsico : cido orgnico con un anillo B-lactmico obtenido de cultivos de Penicillium chrysogenum. La penicilina G se absorbe de forma incompleta por va oral, es inactivada por cido gstrico. Se usa principalmente por va IV. Penicilna V es ms resistente al cido gstrico y es la forma oral. Penicilinas resistentes a penicilasa: meticiclina y oxacilina se usaban en infecciones por estafilococos sensibles. Ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de -lactamasas como cido clavulnico y sulbactam que son inactivos por si mismos pero combinados con algunas penicilinas como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina poseen actividad teraputica.

Cefalosporinas y cefamicinas
Derivados del cido 7-aminocefalospornico, aislados del moho Cephalosporium. Espectro antibacteriano ms amplio que penicilinas, resistentes a muchas B-lactamasas y tienen una semivida ms prolongada. Mayor actividad frente a bacterias Gram- que penicilinas. Hay de espectro reducido, espectro ampliado y amplio espectro y mximo espectro. La mayora de las bacterias Gram- desarrollan resistencia a la mayora de cefalosporinas y cefamicinas

Carbapenmicos, Monobactmicos
Carbapenmicos
Antibiticos

de amplio espectro, prescritos con frecuencia, actividad frente a todos los grupos de microorganismos. reducido: solo activos a Gram- aerobias y flora normal del paciente; Gram- anaerobias son resistentes.

Monobactmicos
Espectro

Glucopptidos: vancomicina
Glucopptidos
obtenido de Streptomyces orientalis. Se usa para tratar infecciones por estafilococos resistentes a oxacilina y otras bacterias Gram+ resistentes a -lactmicos No acta en Gram- ya es muy grande para atravesar los poros.
Vancomicina-

Polipptidos: Bacitracina y Polimixina

Bacitracina

Obtenida a partir de Bacillus licheniformis Va tpica para tx en enfermedades cutneas por bacterias Gram+, Las Gram- son resistentes. Puede daar la membrana citoplsmica bacteriana e inhibir transcripcin. Obtenidos de Bacillus polymyxa. Se inserta en membranas bacterianas como un detergente, aumenta la permeabilidad celular y provoca la muerte celular. Las polimixinas B y E (colistina) pueden ser nefrotxicas. Debe usarse para el tx de infecciones localizadas, como otitis externa, infecciones oculares y cutneas.

Polimixinas

Isoniacida, etioniamida etambutol y cicloserina

Actan a nivel celular y se usan en el tx de infecciones por micobacterias. Isoniacida: tiene actividad bactericida en fase de replicacin activa. Afecta sntesis de cido miclico, interrumpe la elongacin de cidos grasos. La Etionamida tambin inhibe sntesis de cido miclico. Etambutol: interfiere en sntesis de arabinogalactano en pared celular. Cicloserina inhibe las enzimas d-alanino-d-alanina sintetasa y la alnino racemasa que participan en la sntesis de pared celular. La resistencia a estos 4 antibiticos es por la falta de penetracin en la bacteria y modificacin de sus dianas celulares.

Inhibicin de la sntesis de protenas: Aminoglucsidos

SOLO PACIENTES GRAVES Estreptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, sisomicina, amikacina y netilmicina. Son antimicrobianos bactericidas, se usan en tratamiento de muchas infecciones graves por bacilos Gram- y algunos Gram+. Los estreptococos y enterococos presentan resistencia porque el frmaco es incapaz de atravesar la pared celular, la administracin conjunta con un inhibidor de la sntesis de pared celular facilita la captacin del aminoglucsido. Los ms usados son amikacina, gentamicina y tobramicina.

Mecanismo de accin de aminoglucsidos

30 s As

MUERTE DE LA BACTERIA

-lac Aminoglucsidos Paso a travs de la membrana es un proceso aerobio dependiente de energa

Produccin de protenas anmalas por lectura incorrecta del RNAm Interrupcin de la sntesis de protenas por la separacin precoz del ribosoma del RNAm.

Resistencia a aminoglucsidos
1. Mutacin del lugar de unin en el ribosoma. 2. Disminucin de la captacin por la clula bacteriana, es ms habitual en las bacterias anaerobias. 3. Aumento de la expulsin del antibitico del interior de la clula, slo en bacterias Gram-, es muy infrecuente. 4. Modificacin enzimtica del antibitico (mecanismo ms frecuente) por las fosfotransferasas APH, adeniltransferasas ANT, y acetiltransferasas AAC.

30 s 1 As 4 3 As 2 Aminoglucsidos

Tetraciclinas

Bacteriostticos de amplio espectro. Se unen reversible a 30s. La tetraciclina, doxiciclina, minociclina Todas poseen un espectro de actividad semejante La resistencia puede ser por:

Disminucin de la penetracin del antibitico al interior de la bacteria Expulsin del antibitico al exterior de la clula (ms comn) La alteracin de la diana molecular en el ribosoma La modificacin enzimtica del antibitico. Mutaciones en el gen de la porina Ompf puede hacer que haya resistencias a tetraciclinas, B-lactmicos, quinolonas y cloranfenicol.

Oxazolidonas

Espectro reducido La linezolida es el usado actualmente se une a la subunidad 50s del ribosoma. Distorsiona el sitio de unin del tRNA y evita la formacin del complejo de inicio de 70s Este mecanismo es exclusivo de las oxazolidonas, por lo que no existe resistencia cruzada con otros antibiticos Linezolida tiene actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos El uso de linezolida se reserva para estas infecciones.

Cloranfenicol

Antibitico de amplio espectro No slo interfiere en la sntesis proteica de las bacterias, sino que interrumpe tambin la sntesis de protenas en la mdula sea del ser humano lo que puede producir displasias sanguneas como anemia aplsica. Unin reversible al componente peptidil transferasa de la subunidad 50s, inhibiendo la elongacin peptdico. Resistencia al cloranfenicol en bacterias dotadas de un plsmido que codifican la enzima cloranfenicol acetiltransferasa.

Macrlidos
Eritromicina es el prototipo Acitromicina y claritromicina Son bacteriostticos de amplio espectro En pacientes alrgicos a penicilina. Casi todas las Gram- presentan resistencia a los macrlidos Se unen al RNAr 23 s de la subunidad 50s, inhibiendo la elongacin polipeptdica. Resistencia:

mutacin del RNAr 23s lo que impide la unin al antibitico inactivacin enzimtica del antibitico

Clindamicina

Derivado de lincomicina Inhibe elongacin proteica al unirse a 50s Inhibe peptidil transferasa al interferir en la unin del complejo aminocido-acil-RNAt. Es activo frente a estafilococos y bacilos Gramanaerobios pero carece de actividad para bacterias Gram- aerobias. Mutilacin de RNA ribosmico 23s en bacterias origina resistencias. Resistencia cruzada con eritromicina.

Estreptograminas
Las estreptograminas del grupo A y las del grupo B actan de forma sinrgica para inhibir la sntesis proteica. El frmaco actual es quinupristina-dalfopristina, la dalfopristina se une a la subunidad 50s e induce un cambio conformacional para que se una la quinupristina La dalfopristina impide la elongacin de la cadena peptdico, la quinupristina provoca la liberacin prematura de las cadenas peptdicas por ribosoma. Restringido a tx de infec por E faecium resistente a vancomicina.

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos: quinolonas

Clases de antimicrobianos ms utilizados Inhiben la DNA girasa o toposiomerasa de tipo IV Las quinolonas atacan la subunidad A de la girasa de DNA bacterias Gram-; y a la topoisomerasa IV en las Gram+ cido nalidxico ha sido reemplazado por ciprofloxacina, levofloxacino, gatifloxacino y moxilifloxacino. Las nuevas quinolonas fluoroquinolonas se obtuvieron a partir de la modificacin del ncleo de quinolona formado por 2 anillos, Tienen excelente actividad frente a bacterias Gram- y Gram+ La resistencia a quinolonas: Mutaciones cromosmicos de genes que codifican girasa de DNA y topoisomerasa IV; Disminucin de la captacin del frmaco por mutaciones en los genes reguladores de la permeabilidad de membrana Sobreexpresin de bombas de expulsin activa del frmaco.

Rifampicina y rifabutina
Rifampicina se une a la RNA pol dependiente de DNA e inhibe el inicio de la sntesis de RNA Es una molcula bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis y tiene intensa actividad frente a cocos Gram+ aerobios, estrep y estaf. La rifampicina se usa combinada con uno o ms antibiticos por la resistencia que se puede dar:

En Gram+ por una mutacin del gen cromosmico que codifica la subunidad B de la RNA pol. En Gram- por una disminucin de la captacin del antibitico.

La rifabutina deriva de la rifampicina y tiene un modo de accin y espectro semejantes. Es especialmente activo frente a M. avium.

Metronidazol
No tiene actividad frente a bacterias aerbicas o anaerbicas facultativas Su grupo nitrgeno es reducido por la nitrorreductasa bacteriana lo que da lugar a metabolitos citotxicos que alteran el DNA bacteriano. Resistencias por la disminucin de la captacin o eliminacin de metabolitos citotxicos producidos.

Antimetabolitos

Sulfonamidas compiten con el cido B-aminobenzoico e impiden la sntesis del cido flico que requieren algunos microorgs. Trimetroprim inhibe la dihidrofolato reductasa que impide la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato, inhibe la formacin de timidina y algunas purinas, metionina y glicina. Se usa combinado con sulfametoxazol para formar un compuesto sinrgico que acta en dos etapas de la sntesis de cido flico. Dapsona y el cido p-aminosaliclico son antifolatos tambin. La combinacin sulfametoxazol-trimetroprim tiene actividad frente a muchos microorganismos Gram+ y Gram-, tx de infec urinarias agudas y crnicas, infec por Pneumocystis carinii, infecciones bacterianas de vas respiratorias bajas, otitis media y gonorrea complicada Resistencia por barreras de permeabilidad, disminucin de afinidad de la dihidrofolato reductasa, resistencia en bacterias que usan timidina exgena.

Otros antibiticos...
Clofacimina es un antibitico lipoflico que se une al DNA de micobacterias, actividad frente a M. tuberculosis, M. leprae Piracinamida PZA activo frente a M. tuberculosis a pH bajo como dentro de los fagolisosomas. Forma activa de este antibiotitico cido piracinoico que se metaboliza en hgado.

Bibliografa

Murray P, Rosenthal K, Pfaller M. Microbiologa Mdica. 5edicin. Barcelona, Espaa: Ed. Mosby; 2005. Pp. 203-212. Harvey R, Champe P. Microbiologa. 2 Edicin. Barcelona, Espaa: Ed. Lippincot; 2008. Pp. 33-48. Sanchez C. Antibiticos, ayer, hoy y maana?. Disponible en: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v5n2/sanchez.htm Consultado: agosto 16, 2011.