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Base cromosmica de las enfermedades humanas: Anomalas cromosmicas Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico
Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico
Anomalas numricas
aneuploida
monosomas: prdida de un cromosoma trisomas: ganancia de un cromosoma
trisomas 1 2 3 4 5 6-12 13 14 15 16 17 18 19-20 21 22 XYY XXY XO XXX translocaciones poliploidas 3n 4n otras Total
100.000 embarazos 15.000 abortos 85.000 natos vivos 0 159 53 95 0 561 128 275 318 1229 10 223 52 350 424 4 4 1350 21 239 1275 450 280 7.500 (50%) 0 0 0 0 0 0 17 0 0 0 0 13 0 113 0 46 44 8 44 216 0 0 49 550 (0,6%)
meiosis I
meiosis II
Aneuploida autosmica
monosomas: no se conocen trisomas: slo de los cromosomas 13, 18 y 21 trisoma 13: sndrome de Patau (47, XX, +13)
Frecuencia: 1/10.000 nacidos Fenotipo: mtiples anomalas, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardacos, microcefalia, labio leporino
Aneuploida autosmica
trisoma 18: sndrome de Edwards (47, XY, +18)
Frecuencia: 1/6.000 nacidos Fenotipo: mtiples anomalas, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, caractersticas faciales propias, problemas infecciosos, defectos cardacos y respiratorios
Aneuploida autosmica
trisoma 21: sndrome de Down (47, XX, +21)
Frecuencia: 1/ 800 Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada y mas: obstruccin del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.
http://www.down21.org/
Genes implicados
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripcin, cuya monodosis provoca la talla reducida. En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivacin del X y, por lo tanto, estn presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres
50% 50%
Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY) Fenotipo Al nacer, el nio presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando ste llega a la pubertad y las caractersticas sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tarda, y se presentan cambios en los testculos que producen esterilidad en la mayora de los afectados.
* Pene pequeo y Testculos pequeos * Vello pbico, axilar y facial disminuido * Disfuncin sexual * Tejido mamario agrandado (ginecomastia) * Estatura alta * Proporcin corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada
Determinacin sexual
cromosmico
genotpico
macho XX, hembra XY
SRY (Yp11.3)
5 semana
gonadal
testculos
6-7 semana
inhibidor de Muller
testosterona
receptores celulares
activacin expresin
XY(5p15)
pseudohermafroditismo
DH-testosterona
(Xq11-12)
mutacin: sndrome de feminizacin testicular hembras XY
fenotpico
Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico
Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material traslocaciones traslocacin recproca traslocacin robertsoniana inversiones pericntrica paracntrica reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material deleciones: microdeleciones duplicaciones
Traslocacin recproca
El portador suele ser normal
Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosoma (para el material traslocado) produccin de gametos
Translocacin en el sndrome de Down familiar El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q) Su descendencia puede ser: normal, con trisomia o con monosoma para el material traslocado
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los cromosomas homlogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que
haya una recombinacin dentro del bucle en un heterocigoto para una inversin
los cromosomas homlogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que
haya una recombinacin dentro del bucle en un heterocigoto para una inversin
Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material traslocaciones traslocacin recproca traslocacin robertsoniana inversiones pericntrica paracntrica reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo duplicaciones
Sndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000 Fenotipo: cara peculiar en forma de casco griego, microcefalia, cardiopatas, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos aos. Otros sndromes: Delecin 18p, Delecin Parcial 4p, Delecin 4q, Delecin 4q (31 qter), Delecin 4q (32 qter), Delecin 4q (33 qter), Delecin Parcial 8p, Delecin Parcial 9, Delecin 11q Parcial, Delecin Parcial 13q.
Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Deteccin por Bandeo de alta resolucin FISH Anlisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER (RFLP) Sndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000 Sndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el sndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Sndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales, cardiopatas, talla baja, hipotona, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.
Isocromosomas
Cromosomas metacntricos producidos cuando el CENTRMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas producidos por esta divisin anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que est formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicacin y delecin simultneas
Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molcula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de material gentico perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, prdida muy escasa de material gentico 46,XY, r(13) (p11.2q32) puede no tener ningn sntoma evidente falta significativa de material cromosmico puede tener muchos sntomas.
Duplicaciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal Sndrome de la duplicacin 10q Sndrome de la duplicacin 6q, parcial Sndrome de la duplicacin 10q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Distal Sndrome de la duplicacin 6q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Parcial
Inestabilidad cromosmica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos estn implicados en: REPLICACIN (actividad correctora de la DNA polimerasa) REPARACIN (enzimas de los diferentes sistemas) Enfermedades relacionadas Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum Sndrome de Bloom
Cncer
Como consecuencia de esta translocacin se produce una fusin del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el cido retinoico (RARa), este ltimo localizado en 17q12-21.
La expresin del gen PML-RARa produce una protena que contiene los dominios de dimerizacin y de unin al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unin al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta protena muestra un efecto dramtico sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduracin del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciacin mieloide
Adems, se utilizan las siguientes abreviaturas * del = Delecin * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicntrico * dup = duplicacin * fra = locus frgil * ins = insercin * inv = inversin * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo ms(+) = de ms o ganancia * signo menos (-) = prdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocacin robertsoniana * t = translocacin * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disoma uniparental * ? = incierto
Algunos ejemplos:
46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo 46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varn con 46 cromosomas en los que se producido una translocacin entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo. 46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una delecin de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14