ENFERMEDADES DE LAS DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Pedro Ricardo Daz Cruz.

QUE ES EL COMPLEMENTO?

y El complemento es un termino colectivo utilizado para

referirse aun grupo de protenas de plasma y de la membrana celular, que desempean una funcin critica en el proceso de defensa del individuo.

y Historicamente, el trmino complemento (C) fue

usado para referirse a un componente srico termolbil capaz de lisar bacterias cuya actividad es destruida (inactivada) al calentar el suero a 56 C durante 30 minutos. El complemento contribuye a las defensas del cuerpo tambin en otras formas.

y El complemento puede opsonizar bacterias para

favorecer la fagocitosis de las mismas; puede reclutar y activar varias clulas incluyendo a las clulas polimorfonucleares (PMNs) y macrfagos; puede participar en la regulacin de las respuestas de anticuerpos y puede ayudar a la eliminacin de los complejos inmunes y clulas apoptoticas .

y El complemento puede tambin tener efectos nocivos

para el organismo pues contribuye al proceso inflamatorio y al dao de los tejidos al desencadenar la anafilaxia.
y El complemento est compuesto, hasta donde se sabe

actualmente, por ms de 20 diferentes protenas sricas, que son producidas por una variedad de clulas incluyendo a los hepatocitos, macrfagos y clulas del epitelio gstrico.

Va Clsica

Protenas del Sistema del Complemento Va de la Lectina Va Alterna

Lisis

Proteinas de Activacin: C1qrs, C2, C3, C4 Proteins de Control: C1-INH, C4-BP

Protena de unin a manana (MBP), serina proteasa asociada a manana (MASP, MASP2)

C3, Factores B y D*, Properdina (P)

Factores I* y H, factor acelerador del decaimiento Protena S (DAF), receptor del complemento 1 (CR1), etc.

C5, C6, C7, C8, C9

Los componentes subrayados adquieren actividad enzimtica cuando son activados. Los componentes marcados con asterisco tienen actividad enzimtica en su forma nativa.

y Algunas de las protenas del complemento se unen las

inmunoglobulinas o a los componentes de la membrana de las clulas. y Otras son proenzimas que cuando son activadas, rompen a otras protenas del complemento. El rompimiento de estas protenas del complemento produce fragmentos que activan a algunas clulas, aumentan la permeabilidad vascular y opsonizan bacterias.

VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLENTO.

y La activacin del complemento puede dividirse en

cuatro vas: la va clsica, la va de la lectina, la va alterna y la va de ataque a la membrana (v a ltica). Tanto las va clsica como la alterna conducen a la activacin de C5 convertasa y resultan en la produccin de C5b que es esencial para la activacin de la va de ataque a la membrana.

Va clsica.
y Activacin de C1

C1 es una protena multi-subunitaria que contiene tres diferentes protenas (C1q, C1r y C1s), se une a la regin Fc de las molculas de anticuerpos IgG e IgM que han reaccionado con el antgeno. El enlace de C1 al anticuerpo no ocurre si no est formado el complejo antgeno-anticuerpo, adems el enlace de C1 al anticuerpo requiere de iones de calcio y magnesio.

y En algunos casos C1 puede enlazarse a agregados de

inmunoglobulinas [como IgG agregada] o a la superficie de ciertos patgenos an en ausencia de anticuerpos.

y La unin de C1 a los anticuerpos es va C1q la cual debe

enlazar a por lo menos dos molculas de anticuerpos para permitir su fijacin firme. La unin de C1q resulta en la activacin de C1r que a su vez activa C1s. El resultado es la formacin de una C1qrs activada, la cual es una enzima que rompe a C4 en los fragmentos C4a y C4b.

y Activacin de C4 y C2 (generacin de C3

convertasa) El fragmento C4b se une a la membrana y el fragmento C4a se libera al medio ambiente. La C1qrs activada tambin acta sobre C2 y lo degrada a C2a y C2b. C2a se une a la membrana en asociacin con C4b, y C2b es liberado al medio ambiente. El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, que rompe a C3 en C3a y C3b.

y Activacin de C3 (generacin de C5 convertasa)

El fragmento C3b se une a la membrana en asociacin con C4b y C2a, y el C3a es liberado al microambiente. El complejo C4bC2aC3b resultante es una C5 convertasa. La generacin de C5 convertasa marca el final de la va clsica

Actividad biolgica de los productos de la va clsica

Componente

Actividad Biolgica Procinina; es rota por la plasmina para producir la cinina, lo cual lleva a la formacin del edema Anafilatoxina; puede activar a los basfilos y a clulas cebadas produciendo su degranulacin la cual incrementa la permeabilidad vascular y la contraccin del msculo liso; todo esto puede producir anafilaxis Opsonina; promueve la fagocitosis al unirse a los receptores del complemento Activacin de clulas fagocticas Anafilatoxina; de actividad similar a C3a pero ms dbil Opsonina; promueve la fagocitosis por enlace a receptores de complemento

C2b

C3a

C3b C4a C4b

Regulacin de la va clsica del complemento Componente Todos C3a C3b C4a Regulacin C1-INH; Disocia C1r y C1s de C1q C3a inactivador (C3aINA;Carboxypeptidasa B); inactiva C3a Factors H and I; Factor H facilitates the degradation of C3b by Factor I C3-INA Protena de union a C4 (4-BP) y Factor I; C4-BP facilita la degradacin de C4b por el Factor I; C4-BP tambin previene la asociacin de C2a con C4b bloqueando por lo tanto la formacin de C3 convertasa

C4b

Va de la lectina.
y La va de la lectina (figura 3) es muy similar a la va

clsica. Se inicia por el enlace de la lectina de unin de manosa (MBL) a la superficie de las bacterias que contiene polisacridos ricos en este carbohidrato. El enlace de la lectina al patgeno produce la asociacin de dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas a MBL). MASP-1 y MASP-2 son similares a C1r y C1s, respectivamente y MBL es similar a C1q.

y La formacin del complejo trimolecular MBL/MASP-

1/MASP-2 produce la activacin de las MASPs y la subsecuente ruptura de C4 en C4a y C4b. El fragmento C4b se enlaza a la membrana y el fragmento C4a es liberado al medio. Las MASPs activadas tambin rompen C2 en C2a y en C2b. C2a se enlaza a la membrana en asociacin con la C4b, mientras que C2b es liberada al microambiente.

y El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, la

cual rompe C3 en C3a y C3b. C3b se enlaza a la membrana en asociacin con C4b y C2a, mientras que C3a es liberado al microambiente. El complejo resultante C4bC2aC3b es una C5 convertasa. Con la generacin de C5 convertasa concluye la va de la lectina. Las actividades biolgicas y las protenas reguladoras de la va de la lectina son las mismas que las de la va clsica

Va alterna.
y Circuito de amplificacin de la formacin de C3b.

En el suero hay un bajo nivel de hidrlisis espontnea de C3 para producir C3i. El factor B enlaza a C3i hacindose susceptible a la accin del factor D, el cual rompe el Factor B produciendo Bb. El complejo C3iBb acta como una C3 convertasa y rompe C3 en C3a y C3b. En cuanto C3b es formado, el factor B se enlazar a l, y ser susceptible de ser roto por el factor D. El complejo C3bBb resultante es una C3 convertasa que continuar generando ms C3b, producindose una amplificacin de la generacin de C3b. si este proceso no para, el resultado podra ser que se consuma todo el C3 del suero. De manera que la produccin espontnea de C3b est estrechamente controlada.

y Control de los circuitos de amplificacin. y Como el C3b producido espontneamente se enlaza a

las membranas autnomas del husped e interacta con DAF (factor acelerador del decaimiento), el cual bloquea la asociacin del factor B con el C3b, consecuentemente, previene la formacin de la C3 convertasa. Adicionalmente, DAF acelera la disociacin de Bb de C3b en la C3 convertasa que ya se haya formado, lo que para la produccin de C3b adicional. Algunas clulas poseen receptor complementario 1 (CR1). El enlace de C3b y CR1 facilita la degradacin enzimtica de C3b por el factor I.

y Adicionalmente, el enlace de la C3 convertasa C3bBb)

a CR1 tambin disocia Bb del complejo. En clulas que poseen receptores de complemento, CR1 tambin juega un papel en el control en el circuito de amplificacin. Finalmente, el factor H puede enlazar a C3b a una clula o en la fase lquida y facilita la degradacin enzimtica de C3b por el factor I.

y El circuito de amplificacin est controlado tanto por

el bloqueo de la formacin de la C3 convertasa como por la disociacin de la C3 convertasa o por la digestin enzimtica de C3b. La importancia de controlar esta amplificacin est ilustrada en pacientes con deficiencia gentica de factor H o factor I. Estos pacientes tienen un dficit de C3 y esto incrementa su susceptibilidad a ciertas infecciones.

Estabilizacin de la C convertasa por las superficies activadoras (protectoras)

y Cuando se enlaza un activador apropiado de la va

alterna, C3b enlazar al Factor b, el cual ser roto enzimticamente por el Factor D para producir C3 convertasa (C3bBb). Sin embargo, C3b es resistente a la degradacin por el factor I y la C3 convertasa no es rpidamente degradada, sino que es estabilizada por la superficie activadora.

y El complejo es estabilizado posteriormente por la

Properdina que enlaza a C3bBb. Los activadores de la va alterna son componentes que estn sobre la superficie de los patgenos e incluyen: lipopolisacridos (LPS) en bacterias gram negativas y las paredes celulares de algunas bacterias y levaduras. De esta manera, cuando C3b se enlaza a la superficie activadora, la C3 convertasa formada, ser estable y continuar generando C3a adicional y C3b por ruptura de C3.

y Generacin de C5 convertasa. y Algunas de las C3b generadas por la C3 convertasa

estabilizada cobre la superficie activadora asociada con el complejo C3bBb par formar un complejo C3b BbC3b. Este complejo es una C5 convertasa de la va alterna. La generacin de C5 convertasa es el final de la va alterna

y La va alterna puede ser activada por muchas bacterias

gram negativas (las ms significativas son: Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoea), ciertos virus y parsitos, resultando en la lisis de estos organismos. De tal forma que la va alterna por la activacin de C provee otra manera de proteccin contra ciertos patgenos antes que una respuesta de anticuerpos sea montada. Una deficiencia en los resultados de C3 es una incrementada susceptibilidad a estos organismo. La va alterna puede ser ms primitiva que la va clsica y la de la lectina, que probablemente derivaron de ella.

Va del ataque a la membrana (ltica).

y La C5 convertasa de la va clsica (C4b2a3b), de la va

de la lectina (C4b2a3b) o de la va alterna (C3bBb3b) rompe C5 en C5a y c5b. C5a permanece en la fase lquida y la C5b se asocia rpidamente con C6 y C7 y se inserta en la membrana. Subsecuentemente C8 se enlaza, seguida de varias molculas de C9.

y Las molculas de C9 forman un poro en la membrana

a travs del cual el contenido celular se escapa y ocurre la lisis de la clula. La lisis no se da por un proceso enzimtico, sino que se da a travs de un dao fsico a la membrana. El complejo consiste de C5bC6C7C8C9 y es referido como un complejo de ataque a la membrana (MAC).

y El C5a generado en la va ltica tiene varias potentes

actividades biolgicas. La ms potente es la actividad de anafilatoxin. Adicionalmente, es un factor quimiotctico para los neutrfilos y estimula el estallido respiratorio en ellos y la produccin de citocinas inflamatorias por macrofagos. Sus actividades son controladas por la inactivacin de carboxipeptidasa B (C3-INA).

y Algunas de los complejos C5b67 formados pueden

disociarse de la membrana y pasar a la fase fluida. Si esto llega a ocurrir, entonces este complejo se puede adherir a otra clula cercana y producirle lisis. El dao a clulas circundantes propias, se previene con la Proteina S (vitronectina). La protena S se une a C5b67 soluble para prevenir su adhesin a otras clulas.

PRODUCTOS DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO CON ACTIVIDAD BIOLGICA

y La activacin del complemento resulta en la

produccin de varias molculas biolgicamente activas que contribuyen a la resistencia, anafilaxis e inflamacin, como la produccion de cinina, las anafilotoxinas, factores quimiotcticos, opsoninas , etc.

Produccin de Cinina.
La molcula C2b generada durante la activacin del C por la va clsica es una procinina que se activa despus de ser modificada enzimticamente por la plasmina. La produccin excesiva de C2b se previene al limitar la activacin de C2 por el inhibidor de C1q (C1-INH) tambin conocido como serpina el cual desplaza a C1rs del complejo C1qrs (Figura 10). La deficiencia gentica de C1-INH resulta en una sobreproduccin de C2b y es la causa del edema angioneurtico hereditario. Esta condicin puede ser tratada con Danazol que promueve la produccin de C1INH o con cido -amino caprico que disminuye la actividad de la plasmina.

Anafilotoxinas.
y C4a, C3a y C5a (en orden ascendente de actividad) son

anafilatoxinas que causan la desgranulacin de los basfilos/clulas cebadas y la contraccin de msculo liso. Los efectos indeseables de estos pptidos son controlados la carboxipeptidasa B(C3a-INA).

Factores quimiotcticos.
y C5a y MAC (C5b67) son ambos quimiotcticos. C5a

tambin es un potente activador de neutrfilos, basfilos y macrfagos e induce la adhesin de molculas a las clulas del endotelio vascular.

Opsoninas.
y C3b y C4b en la superficie de los microorganismos se

unen al receptor C (CR1) de las clulas fagocticas y promueven la fagocitosis.

Otros productos de la activacin de C.

y Los productos de la degradacin de C3 (iC3b, C3d y

C3e) tambin se unen a diferentes clulas a travs de distintos receptores y modulan sus funciones. y En suma, el sistema del complemento participa tanto en la resistencia especfica como no-especfica y genera numerosos productos de importancia biolgica y patofisiolgica (Tabla 4).

y Se conocen las deficiencias genticas de la mayora de

los componentes individuales del complemento, sin embargo, la deficiencia de C3 es la ms seria y fatal. Las deficiencias de complemento tambin se presentan en enfermedades por complejos inmunes (por ej. el lupus eritematoso sistmico) y en las infecciones bacterianas, virales y parasitarias agudas y crnicas.

Actividades de los productos de activacin del complemento y sus factores de control

Fragmento C2a C3a C3b C4a C4b Actividad Procinina, acumulacin de lquidos Desgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento de permeabilidad vascular, contraccin de msculo liso Opsonina, activacin de fagocitos Desgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento de permeabilidad vascular, contraccin de msculo liso Opsonina Desgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento de permeabilidad vascular, contraccin de msculo liso C5a Quimiotaxis, estimulacin del estallido respiratorio, activacin de fagocitos, estimulacin de citocinas inflamatorias Quimiotaxis C5bC6C7 Unin a otras membranas Efecto Edema Anafilaxia Fagocitosis Anafilaxia (menos potente) Fagocitosis Anafilaxia (ms potente) C3a-INA Inflamacin Inflamacin Dao de Tejidos Protena S (vitronectina) Factor (es) de Control C1-INH C3a-INA Factor H y Factor I C3a-INA C4-BP y Factor I

Enfermedades .

Enfermedades por deficiencias de complemento Va/Componente Va Clsica C1INH Angioedema hereditario Sobreproduccin de C2b (procinina) Opsonizacin de complejos inmunes para mantenerlos solubles, su deficiencia resulta en la acumulacin de precipitados en los tejidos e incremento de la inflamacin Enfermedad Mecanismo

C1, C2, C4

Predisposicin a Lupus Eritematoso Sistmico (SLE)

Va de la lectina MBL Susceptibilidad a infecciones bacterianas en Incapacidad para iniciar la va de la lectina nios o en pacientes inmunodeprimidos

Va Alterna Factores B o D Susceptibilidad a infecciones pigenas bacterianas (formadoras de pus) Susceptibilidad a la infecciones por bacterias. Susceptibilidad a infecciones por bacterias gram negativas Insuficiente opsonizacin de bacterias Insuficiente opsonizacin e incapacidad para utilizar la va del ataque a membrana Incapacidad de atacar la membrana de las bacterias gram-negativas

C3

C5, C6, C7, C8 y C9 Properdina (X-linked)

Susceptibilidad a Insuficiente opsonizacin meningitis meningoccica de bacterias Deficiencia de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas Activacin descontrolada de la va C3 alterna provocando el consumo de C3

Factores H o I

y Bibliografa:
y Microbiologa e inmunologa on-line

Escuela de la medicina de carolina del norte Instituto politcnico nacional.

y Inmunologa de Abbas- sexta edicin.

Gracias.