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Les insulines

Insulinothrapie : histoire


      

Dbut 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance hypoglycmiante du pancras de chien qui agit sur les chiens diabtiques aprs ablation de pancras James Collip, chimiste arrive purifier cette substance extraite de Collip, pancras de b uf 11 janvier 1922: 1re injection Lonard Thomson, 14 ans 1922: Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula) 1922: insula) 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se lancent dans la production industrielle 1926: 1926: cristallisation de linsuline par JJ Abel 1934: 1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1re insuline au zinc et en 1946 la NPH qui porte son nom 1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines, de trs longue dure daction (12-18h) (12-

Insulinothrapie : histoire
      

1958: Frdric Sanger dcouvre la squence dacides amins de linsuline de boeuf (prix Nobel) Fin des annes 1970: insulines monocomposes (Novo); utilisation de 1970: linsuline de porc, de structure plus proche de celle de lhomme Hmisynthse de linsuline humaine partir de celle du porc (1 acide amin diffre) 1979: fabrication par gnie gntique (Lilly) avec E. coli 1986: gnie gntique avec Saccharomyces (Novo) Fin des annes 1990: analogues de linsuline: rapidit daction 2006 : insuline inhale

Insulinothrapie : histoire

Insulinothrapie : histoire

Les nouvelles insulines

 

Analogue lent : insuline dtmir : LEVEMIR (NovoNordisk) : stylos (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; dlai daction : 1 heure; Cmax : 6-8 6heures; dure daction : 12 24 heures Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA (Sanofi-Aventis) : flacons (Sanofi10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml Insuline humaine par voie inhale : EXUBERA (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3 mg (8 UI) dinsuline humaine

Les insulines humaines rapides


   

Dbut daction environ 15 minutes Agissent 4 6 heures Limpides Dure daction dose dpendante
Dbut ACTRAPID UMULINE RAPIDE INSUMAN RAPIDE Novo Nordisk Lilly Aventis 30 min 30 min 30 min Pic 1- 3 h 1- 3 h 1- 4 h Dure 8h 5-7 h 7-9 h

Les analogues rapides


    

Dbut daction quelques minutes Dure daction 2 6 heures, peu dose dpendante Limpides Meilleur contrle des glycmies postprandiales Moins dhypoglycmies distance des repas
Dbut Pic Action

APIDRA

Aventis

10-20 10min 15 min

1h

4-6 h

HUMALOG

Lilly

30min 1h 1- 3 h

2-5 h

NOVORAPID

Novo Nordisk

1010-20 min

3-5 h

Les insulines intermdiaires


    

Dlai daction : 30 45 min Dure daction : 10 16 heures Action plus importante au cours des 6 premires heures Aspect laiteux, homogniser avant injection Protamine : fixation dune quantit prcise dinsuline (saturation des sites de fixation) mlanges avec insulines rapides Insulines zinc plus commercialises

Les insulines humaines intermdiaires


Dbut Pic Dure Les insulines humaines intermdiaires NPH

INSULATARD NPH

Novo Nordisk

1h30 min

4-12 h

Jusqu 24 h

INSUMAN BASAL UMULINE NPH

Aventis Lilly

1h 1h

3-4 h 2-8 h

11-20 h 1118-20 h 18-

Les analogues lents


  

Dbut daction : 1 2 heures Dure daction : 12 24 heures Limpides

Dlai

Pic

Dure

LANTUS

Aventis

1h

24 h

LEVEMIR

Novo Nordisk

1h

12-24 h 12-

Les mlanges dinsulines


 

  

Prt lemploi ou non Insuline NPH + insuline ou analogue rapide (LANTUS+APIDRA?) Dure daction 12 heures environ Chiffre indiqu = % insuline rapide Intrt du mlange fait soisoimme = adapter sparment les doses dinsuline rapide et intermdiaire

Les mlanges dinsulines


Dbut Les mlanges fixes dinsuline humaine MIXTARD UMULINE PROFIL 30 INSUMAN COMB 15, 25 INSUMAN COMB 50 Novo Nordisk Lilly Aventis Aventis 30 min 30 min 30 min 1 h 30 min Les analogues mlanges fixes NOVOMIX 30 HUMALOG MIX 25 HUMALOG MIX 50 Novo Nordisk Lilly Lilly 10-20 min 1015 min 15 min 1- 4 h 30-70 min 3030-70 min 30Jusqu 24 h 15 h 15 h 2-8 h 1- 8 h 2-4 h 1h30 4 h Jusqu 24 h 18-20 h 1812-19 h 1212-16 h 12Pic Dure

Les sites dinjection

Linsuline dtmir : LEVEMIR

Linsuline dtmir : LEVEMIR


       

Novo Nordisk 2me analogue lent mis sur le march Biotechnologie partir de Saccharomyces cerevisiae Diffrences avec insuline humaine : thronine en position 30, acide myristique (acide gras satur dorigine vgtale) en position B29 Phnol (conservateur) : excipient effet notoire pH : 7,4 Solution limpide, ne ncessite pas de remise en suspension avant injection Prsentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)

Linsuline dtmir : LEVEMIR


Acide myristique se lie lalbumine dans les 3 compartiments (tissu SC, sang, tissu cible) : 3 espaces de prolongement de dure daction  Meilleure affinit pour les rcepteurs linsuline que pour lalbumine


Linsuline dtmir : LEVEMIR


   

 

Essais cliniques : Type I : versus NPH, en ouvert 9 tudes et une mta-analyse; 3188 mtapatients Dure : 4 6 mois HbA1c (critre principal): non infriorit dans 6 essais, non significatif 1 essai, significatif 2 essais ( p ?) Glycmies jeun plus basses que pour la NPH (critre secondaire) Moins de variabilit intraintraindividuelle dans les glycmies jeun (critre secondaire) Pourcentage de patients 2 injections/jour?

Linsuline dtmir : LEVEMIR


    

Essais cliniques : Type II : versus NPH en ouvert 4 tudes, 1841 patients Dure 4 6 mois Metformine (tude 1337) ou traitement habituel sauf glitazone HbA1c (critre principal): non infriorit dans 1 essai, non significatif 2 essais, significatif 1 essai ( p ?) Glycmies jeun plus basses que pour la NPH dans 2 tudes (critre secondaire) Moins de variabilit intraintraindividuelle dans les glycmies jeun dans 3 tudes sur 4 (critre secondaire) Pourcentage de patients 2 injections/jour?

Linsuline dtmir : LEVEMIR

    

hypoglycmies : pas dans toutes les tudes Ractions au point dinjection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II) 11 dcs sur 13 ont concern des patients sous LEVEMIR Moindre prise de poids sous LEVEMIR dans toutes les tudes Ac anti insuline : EMEA : demande de donnes long terme

Linsuline glulisine :

APIDRA

Linsuline glulisine :
       

APIDRA

Sanofi Aventis 3me analogue rapide mis sur le march Biotechnologie partir dE. coli Diffrences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et acide glutamique en B29 au lieu de lysine Metacresol (conservateur) pH : 7,3 Solution limpide, ne ncessite pas de remise en suspension avant injection Prsentations : stylos (Optiset), flacons

Linsuline glulisine :
  

APIDRA

Essais cliniques : 3 type I, 1 type II Randomises, en ouvert, non infriorit Comparateurs :


Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine Type II : insuline rapide humaine

  

Dure : 3 8 semaines Type I : pas de diffrence en terme dHbA1c Type II :


diffrence significative sur lHbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact clinique?) moins de variabilit des glycmies post prandiales

Tolrance : celle des autres analogues; taux dhypoglycmies comparables entre les 2 groupes

Linsuline glulisine :


APIDRA

Variations de lHbA1c (critre principal) 26 semaines :

 

ASMR V : type I ASMR IV : type II

Linsuline inhale : EXUBERA

Linsuline inhale : EXUBERA


   

  

Laboratoire Pfizer Approuve par la FDA pour le traitement du diabte de type I et II de ladulte Ampoules de 1 ou 3 mg dinsuline sous forme de poudre sche soit approximativement 3 ou 8 UI dinsuline ordinaire injectable SC Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poigne du dispositif; libration dun nuage dinsuline; inhalation; absorption vers les capillaires pulmonaires. Dbut deffet : 32 min Dure daction : 387 min (plus que lispro, moins que linsuline ordinaire) Essais : pas de diffrence en terme dHbA1c chez les type I (versus NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus diffrents ADO)

Linsuline inhale : EXUBERA


   

Augmentation des hypoglycmies svres Taux levs danticorps anti-insuline antiToux lgre modre : juste aprs linhalation, tend diminuer avec le temps Altration des fonctions pulmonaires
Examen des fonctions pulmonaires en dbut de traitement, aprs 6 mois puis annuellement Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport la valeur initiale

   

Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix prfrent en majorit (> 80%) linsuline la voie inhale par rapport la SC Dispositif dadministration encombrant Sensibilit lhumidit : risque de sous dosage Ncessit de plusieurs prises journalires