CARACTERSTICAS 1,2 billones de clulas Cubre una superficie de 400 m2 Tiene un peso aproximado 1500 g

IMPORTANCIA FISIOPATOLGICA
Participa en procesos patolgicos Hipertensin arterial Hipertensin pulmonar Aterosclerosis Sepsis Enfermedades autoinmunes Tumores Trombosis Infarto agudo al miocardio

Un poquito de historia
Simon Campbell David Roberts (qumicos de Pfizer - 1985) Prueban una droga contra la hipertensin con pobres resultados Dosis mxima sin efectos secundarios????

Intima:
Matriz extracelular Clulas endoteliales Membrana basal Espacio subendotelial: Colgeno, fibronectina, microfibrillas, proteoglicanos, elastina

Media:
Lmina elstica interna Msculo liso vascular Lmina elstica externa

Adventicia:

Membrana basal Espacio subendotelial

Tejido fibroelstico Vasos, linfticos y nervios

Endotelio

Lmina elstica interna Msculo liso vascular Lmina elstica externa

Adventicia

Mediadores inflamatorios Interleucinas 1, 6, 8 Leucotrienos MHC II

Factores antitrombticos Prostaciclina Trombomodulina Antitrombina Activador de plasmingeno heparina

Factores procoagulantes von Willebrand factor Tromboxano A2 Tromboplastina Factor V Platetel activacting factor (PAF) (Factor activador plaquetario) Plasminogen activator inhibitor (PAI) (Inhibidor del activador de plasmingeno)

Matriz extracelular fibronectina laminina colgeno proteoglicanos proteasas

Factores de crecimiento Insulin like growth factor (IGF) (Factor crecimiento similar insulina) Transforming growth factor (TGF) (Factor de transformacin y crecimiento) Colony stimulating factor (CSF) (Factor estimulador de colonias)

Metabolismo lipdico Receptor-LDL Lipoprotein-lipasa

Factores vasodilatadores xido ntrico Prostaciclina Bradicinina

Factores vasoconstrictores ECA Tromboxano A2 Leucotrienos Radicales libres Endotelina

Regulacin del tono vascular

Factores relajacin (vasodilatadores) Factores contraccin (vasoconstrictores)

Vasos musculares rgano efector

Endotelio rgano regulador

Prostaciclina (PGI2) Moncada y col. 1976

PGG2 PGH2

Fosfolpidos de membrana

FOSFOLIPASA A2
COOH

PGI2

TXA2

cido araquidnico

LEUCOTRIENOS (Anafilitoxinas)
Clulas que participan en la respuesta inflamatoria

COX-1 Expresin constitutiva en casi todos los tejidos (endotelio) Participa en la sntesis de PG en procesos fisiolgicos En mucosa gstrica se expresa para sintetizar PG gastroprotectora (PGI-2) COX-2 Expresin inducible por clulas de sistema inmunolgico Participa en procesos inflamatorios (alergia inflamacin) Estimulada por citocinas (IL-1) El endotelio vascular expresa esta forma para producir PGI-2 COX-3 Expresin constitutiva en el SNC Participa en la produccin de PG pirgenas (fiebre)

ENDOTELIO
Ca++ Acciones endoteliales PGI2

procesos que facilitan agregacin y adhesin leucocitaria

Ca++

Ca++- Calmodulina

COX AA

PGI2

CML
RS
Adenilato ciclasa

Ca++

RELAJACION
+ PKA +

ATP

AMPc

Ca++

K+

Proteccin cardiovascular
Inhibe la agregacin plaquetaria Inhibe la adhesin leucocitaria Vasodilatador Limita el crecimiento del msculo liso Limita la migracin Se opone a los efectos del TxA2
PLAQUETAS ACIDO ARAQUIDNICO CICLOOXIGENSADA TROMBOXANO-SINTASA
PLAQUETAS

VASO ACIDO ARAQUIDNICO CICLOOXIGENSADA PROSTACICLINA-SINTASA PGI-2

ENDOPERXIDOS

ENDOPERXIDOS

TXA-2

Factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF) Se identifica el componente activo de la nitroglicerina como NO (Ignarro 1978) El endotelio es esencial para la relajacin (EDRF) por Furchgott y Zawadski (1980) Furchgott e Ignarro identifican al EDRF como NO (1986) Gas inodoro e incoloro a 21 C Corroe metales 1 electrn libre en capa externa (poca carga) Atraviesa membranas celulares Vida media ultracorta (5-40 seg) (5seg) Reaccin rpida con radicales libres, aminocidos e iones metlicos de transicin: Mn, Fe, Cu, Ni

Biosntesis del xido Ntrico

Nombre
NOS I NOS II NOS III

Nombre alternativo
nNOS (Ca++) iNOS eNOS (Ca++) cNOS

Masa molecular (kDa)

161 131 133

Limita la proliferacin del msculo liso vascular Regula la Permeabilidad vascular Inhibe la agregacin plaquetaria Mantiene el tono y regula el remodelado vascular

Angiogenesis Procesos inflamatorios

La ACh al interactuar con su receptor activa la PLC que cataliza la produccin de IP3 aumentando la ?Ca++Ai. El Ca2+ activa Calmodulina que se una a la eNOS, la disocia de la caveolina y la transloca al citoplasma

Forma activa

La eNOS se expresa de forma constitutiva en las CE. Se localiza en la caveola unida a la caveolina (enzima inactiva)

NO

EFECTOS NO EN LA CLULA ENDOTELIAL

(-)

(-)

IP3

EFECTOS NO EN EL MSCULO LISO VASCULAR

AGENTES VASODILATADORES DEPENDIENTES DE NO

Las especies reactivas de oxgeno son molculas o fragmentos moleculares que suelen tener electrones desapareados (radicales libres), por lo que tienen una gran capacidad para reaccionar con otras molculas, especialmente con otros radicales libres

Las ERO roban electrones para estabilizar su configuracin

ADN Mitocondrias Complejos enzimticos Membranas

PRINCIPALES COMPUESTOS DE OXGENO ALTAMENTE REACTIVOS

Endotoxinas Citocinas

Fuerza roce

Acetilcolina Bradicina SustanciaSustancia-P Insulina

L-arg

+
Ca2+

iNOS

eNOS

CE
Clula blanco

NO

+ citrulina

NO
GC GTP GMPc

FUERZA ROCE
Ca2+
Ca2+-calmodulina

CE

NO K+

EDHF EDHF

AA??

CML RELAJACIN Ca2+

IKCA

HIPERPOLARIZACIN

CCa2+VD

   

Es una protena formada por 9 aminocidos Liberado principalmente por vnulas Agente vasodilatador dependiente del endotelio Es degradado por la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Precalicreina Ciningeno Calicrena Lisilbradicinina Renina Angiotensina I ECA Cininasa Bradicinina Angiotensinasa Fragmentos inactivos Fragmentos inactivos Angiotensina II Prorenina

Angiotensingeno

Pptidos inactivos

Bradicinina
ECA

Endotelio

CML

(-) AGREGACIN Y Plaquetas ADHESIN PLAQUETARIA

agonista
GMPc AMPc

CE

CE

CE

CML

Descubierta por Yanagisawa, Kirihara y Kimura (1988) Existen 4 isoformas de 21 aminocidos: ET-1, ET-2, ET-3, ET-4 La ET-1 es la ms potente (10 veces superior a la Ang-II) y abundante (80%) Ejerce sus efectos principalmente en el MLV No se almacena, se sintetiza de novo

PreProEndotelina-1 (ppET-1)
Endopeptidasa

212

Proendotelina-1 (Pet-1) 39
Enzima Convertidora de Endotelina (ECE)

Endotelina-1 S S C M L S D C C N K I W E C L D I Y Y F C H

Endotelina-2 S S C L w S D C C N K W D I I E C Y Y F C H L Endotelina-4 D K C T M S D C C N K W Y I I E C L L Y F C Q

Endotelina-3 Y F C K Y T D C C N K I W E C L D I Y Y Y C H

Angiotensina-II Catecolaminas Factores crecimiento Hipoxia LDLoxi Fuerzas de Roce Trombina

GEN Endotelina

PGE2 PROSTACICLINA PPTIDO AURICULAR NATRIURTICO HEPARINA NO

Preproendotelina-1 Proendotelina-1
ECE

Endotelina-1

Angiotensina ATR1

Accin sobre AMPc

Accin sobre fosfolipasas Fosfatidil inositol

Accin intracelular

Accin sobre prostanoides

Aldoster.

Proto-oncogenes Ca++ libre c-fos c-mic Sntesis ARN

PGs/TXA2

Na+ Volemia

Tono vascular

Adrenalina Noradrenalina

HIPERTROFIA FIBROSIS

Vasoconstriccin

Agregacin plaquetaria

HIPERTENSIN ARTERIAL ATEROSCLEROSIS

HIPERTROFIA
TROMBOSIS

o DAG o PKC

o IP3

o ERK

Vasoconstriccin

Citocinas Factores crecimiento- etc crecimiento-

AngAng-II

Activacin leucocito

Activacin endotelio

PSGL-1 GlyCAM-1 CD34

Cadenas glicosiladas

Integrinas F2: LFA-1 Mac-1 Gp 150,95 Integrinas E4 : VLA-4 E4 F1

Dominio tipo lectina Dominio tipo Inmunoglobulina

L-selectina E-selectina P-selectina

Dominio tipo fibronectina

ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 MadCAM-1 PECAM-1

Las citocinas son proteinas producidas y activadas por leucocitos, leucocitos, clulas endoteliales y tejido conectivo, las cuales conectivo, modulan la funcin de otras clulas

1. 2. 3.

TNF & IL-1 son citocinas que ejercen importantes ILefectos en vasos sanguneos Su secrecin es estimuladas por endotoxinas, complejos endotoxinas, inmunes, toxinas, inmunes, toxinas, dao celular o productos de inflamacin. inflamacin. Producen activacin endotelial: endotelial:  Aumenta la expresin de MAC  Estimulan la produccin de otros mediadores (citocinas, factores crecimiento, PG, EROs). citocinas, crecimiento,  Ejercen accin protrombtica

PGI2 E-selectina ICAM VCAM

Las clulas endoteliales o musculares atraen a leucocitos que ejercen mltiples funciones
Macrfagos activados secretan citocinas

EFECTOS LOCALES
Activacin endotelio Activacin linfocitos Dao tisular Acceso clulas efectoras Activacin endotelio Aumento permeabilidad vascular Facilita acceso IgG, complemento, clula. Incrementa el drenaje linftico Activacin linfocitos Estimula la produccin de anticuerpos Factor quimiotctico para el reclutamiento de neutrfilos, basfilos y clulas T al sitio de infeccin Activacin de clulas NK induce la diferenciacin de clulas T CD4 en clulas TH1

EFECTOS SISTMICOS Fiebre Produccin IL-6 Fiebre Produccin metabolitos Shock Fiebre Protenas fase aguda

Son pequeas protenas producidas por diferentes tipos de clulas que actuan principalmente como agentes quimiotcticos y activadores de leucocitos. leucocitos. Funciones: Funciones:
1. 2. 3. Reclutamiento de monocitos, neutrfilos monocitos, eosinfilos, eosinfilos, basfilos y linfocitos Inducen la expresin de MAC en el endotelio Ejercen su efecto a travs de receptores unidos Ejercen a protena G.

Neutrfilos

Leucocitos mononocleares (monocitos y linfocitos)

El endotelio tambin juega un papel importante en el sistema de coagulacin

Injuria tisular

Formacin de cogulo de fibrina

BIBLIOGRAFA Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica, Best & Taylor, Dvorkin-Cardinali- Lermoli; 14 Edicin en Espaol, Captulo 4. Fisiologa Humana, Tresguerres; 3 Edicin, Captulo 38