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Anmies hmolytiques

La destruction de lempire rouge...

Dfinitions

Anmie de mcanisme priphrique, par destruction exagre des GR


Dure de vie raccourcie, < 120 jours Deux types de situations:

Hmolyse extravasculaire, intratissulaire

Exagration du processus normal Macrophages rate, moelle osseuse, foie Dans la circulation; processus toujours anormal

Hmolyse intravasculaire

Corollaire

Anmie rgnrative

Hyper-rticulocytose

Peut suffire contrler une hmolyse modre:

si destruction < aux capacits dadaptation de la moelle (jusqu x production par 7); hyper-rticulocytose isole. Hmolyse compense .

Mais si destruction > production compensatrice:

Anmie.

Hyper-rticulocytose si la moelle peut produire

Carence en folates, en fer; raction inflammatoire; atteinte des rythroblastes par le parvovirus B19:

Cassure de la rticulocytose Aggravation subite de lanmie.

Hyper-rticulocytose si la moelle a le temps de produire

Hmolyse aigu trs brutale:

Pas de rticulocytose initiale

Syndromes hmolytiques biochimiques

Hmolyse extravasculaire

Biochimie dhypercatabolisme de lHb

Hme: gnration de bilirubine libre, non conjugue


Ictre cutano-muqueux, plasma jaune


Captation hpatique; conjuguaison Elvation secondaire de la bilirubine conjugue BC Elimination biliaire; TD: urobiline issue de la transformation de la BC > rabsorption > urine > ictre urines fonces TD: stercobiline issue de la transformation de la BC > ictre

selles fonces

Chronique: risque secondaire de lithiase biliaire pigmentaire

Signes accessoires dhypercatabolisme de lHb:


Elvation LDH (fractions 2,3); Accumulation martiale: lvation ferritine (fer de lhme)

Hmolyse intravasculaire

Prsence dune hmoglobinmie


Hmoglobine dans le plasma: plasma rouge Consommation des tampons de lHb

Effondrement de l haptoglobine (hmopexine: plus lent, retard)

Oxydation Hb > methHb; methHb-albumine: plasma brun-sle Hmoglobinurie: urines rouges, porto

Si dpassement du pouvoir tampon (Hb > 1,35 g/L):

Rouge qui persiste la centrifugation et fonce la lumire

Si massive:

CIVD Insuffisance rnale par tubulopathie obstructive Elvation bilirubine libre puis conjugue Hmosidrinurie retarde (Perls culot urinaire) Elvation des LDH (quantification?) et de la ferritinmie

Secondairement:

Classification

Origine corpusculaire

Constitutionnelles

Membrane

Anomalie dun des constituants du squelette protique

Enzymes

G6PDH, PK;
Synthse dun variant anormal dHb Dsquilibre synthse chanes a et b Hb: thalassmies

Hmoglobine

Acquises

Membrane

HNP , hmoglobinurie nocturne paroxystique Acanthocytose acquise des cirrhoses svres hyperlipidmiques (Zieve)

Origine extra-corpusculaire: acquises

Infectieuse

Bactrienne ou parasitaire

Toxique ou physique Mcanique

Schizocytes (+ thrombocytopnie) Auto-immune (auto-Ac) Allo-immune (accident transfusion, MHNN) Immuno-allergique (couple mdicament / Ac)

Immunologique

Hmolyses dorigine corpusculaire

Membranopathies

Sphrocytose hrditaire (Minkowski Chauffard)

2 sexes, monde entier, multitude de mutations

Ankyrine (60%), bande 3/changeur danions (20%)

Dstabilisation membrane; microvsicules libres Diminution rapport L2/L3; discocytes > sphrocytes GR rigidifis, deshydrats, hyperdenses > peu dformables > squestration dans les cordons splniques > hmolyse extravasculaire Habituellement petite enfance: ictre BL + splnomgalie; contexte familial Formes modres: diagnostic adulte lors dun stress rvlateur (infection,) diagnostic sur lithiase biliaire pigmentaire Formes svres: Diagnostic nonatal sur grand tableau dhmolyse extra-vasculaire Crise aigu de dglobulisation svre argnrative Erythroblastopnie induite: parvorirus humain B19

Diagnostic: circonstances

Diagnostic: NFS

Anmie normochrome normocytaire rgnrative Concentration CCMH > charge TCMH


Majoration % de cellules VGM < 60 fl Majoration % de cellules TCMH > 41 pg

Frottis: sphrocytes

GR trs foncs, sans zone ple centrale (~10%)

Possible rythroblastose < 10% GB, plaquettes normales

Diagnostic: syndrome dhmolyse extra-vasculaire


Splnomgalie Elvation bilirubine L (LDH, ferritine)

Diagnostic: tude des GR

Fragilit osmotique des GR aux soluts hypotonique

Majore, prcoce

Autohmolyse spontane in vitro 37C


Majore (> 2% 48 heures), corrige par le glucose (maintient ATP) Test le plus spcifique

Ektacytomtrie

Dformabilit GR dans un gradient osmotique: prcis, peu rpandu Rares laboratoires de recherche

Electrophorse des protines membranaires GR, tude gnes

Diagnostic diffrentiel

Autres anmies hmolytiques avec sphrocytose

AHAI: test de coombs Dosage des enzymes rythrocytaires

Hmoglobinopathies: lctrophorse Hb Autres membranopathies

Elliptocytose hrditaire Souvent noirs, GR ovales > 15% Pyropokilocytose hrditaire Noirs, svre, microcytose + intense anisopokilocytose

Traitement: splnectomie

Hmoglobinopathies

Cf. question spcifique

Enzymopathies

Dficit en glucose 6-phosphate dshydrognase

Epidmiologie, physiopathologie

Enzymopathie la plus rpandue

Noirs, mditerrane, spharades, extrme-orient

Chromosome X; transmission lie au sexe; garons Variants mutationnels de la G6PD (> 400, svrit variable)

Les plus frquents: Variant Gd(-)A: noirs; activit 10 20%; molcule instable Variant Gd(-)B: bassin mditerranen; activit trs faible, 0 10% Enzyme cl glycolyse arobie: processus doxydorduction Dficit ne suffit pas: dclench par lment extrieur = agression oxydante Dficit de production NADPH: surplus de peroxydes non limins Grande hmolyse intravasculaire des formes svres Dnaturation oxydative protines stroma + globine Prcipitent sous forme de corps de Heinz; rigidit membranaire; squestration splnique et hmolyse Hmolyse extravasculaire des formes modres

Mcanisme de lhmolyse

Agressions oxydantes dclenchantes:

Mdicaments Antipaludens (Gd(-)A): primaquine Sulfamides Quinolones CAF Bleu de mthylne Urate oxydase Etc Produits chimiques Nitrates, phnylhydrazine Naphtalne, trinitrotolune Vgtaux (Gd(-)B): fves Infections (Gd(-)B) Microbiennes (pneumocoque,..) Virales (hpatite, MNI,..) Acidose diabtique

Diagnostic: circonstances cliniques

Grande hmolyse aigu qques h. 3 j. aprs

Noirs Gd(-)A: souvent prise dun antipaluden Asthnie brutale, subictre, douleurs abdominales Urines porto par hmoglobinurie. Arrt spontan, correction anmie en 4 6 semaines Mditerranen Gd(-)B: favisme Aprs absorption fves, inhalation pollen pendant floraiso Aprs toute circonstance oxydante Tableau svre dhmolyse aigu intravasculaire Douleurs abdominales ou lombaires, malaise, fivre, urines porto, tat de choc. Parfois CIVD/anurie.

Hmolyse chronique, majore par fivre ou mdicaments Ictre nonatal

Diagnostic: biologie

NFS

Anmie profonde, normochrome normocytaire Rgnrative Si svre: sphrocytes, corps de Heinz (coloration supra-vitale) Hyperleucocytose et mylmie de rgnration majeure Intra vasculaire: hmoglobinmie, haptoglobine effondre, Svre: hmoglobinurie, CIVD, insuffisance rnale aigu Elvation retarde de la bilirubine libre puis conjugue Crise hmolytique: rticulocytes riches en enzymes Pas de dficit absolu; suspect si rapport G6PD / PK diminu A distance de la crise hmolytique ou dune transfusion Dficit absolu; diagnostic dfinitif

Syndrome biochimique hmolytique

Dosage de la G6PD

Diagnostic diffrentiel

Des hmolyses intravasculaires aigus


Auto-immune, immunoallergique Infectieuse Mcanique Dficit en pyruvate kinase PK Autosomique rcessif; homozygote Dficit secondaire en ATP: faillite des pompes sodium; baisse dformabilit; squestration intra-splnique Anmie hmolytique chronique peu spcifique, trs variable Normochrome, souvent macrocytaire, rgnrative Test dautohmolyse in vitro major non corrige par le glucose mais par lATP Dosage PK: < 30%; G6PD / PK major; interprter en fonction de la rticulocytose

Autres enzymopathies

Traitement

Eviction de la cause dclenchante Ranimation sur anmie aigu


Transfusion Fonction rnale Choc, CIVD Liste dviction systmatique de tous les mdicaments associs lhmolyse des dficitaires G6PD Prise en charge efficace et rapide des infections Conseil gntique, dpistage

Prvention secondaire

Hmolyses dorigine extra-corpusculaire

Infectieuses

Bactriennes

Tableau historique de la septicmie B. perfringens du post abortum

Tableau dhmolyse IV

Septicmies E. coli, streptocoques hmolytiques,.. Paludisme

Parasitaires

Parfois sans rticulocytose (effet plasmodium sur rticulocytes)

Bartonelloses Babsioses

Toxiques

Devenues exceptionnelles

Sauf celles induites par certains mdicaments

Disulone, ribavirine (HVC)

Deux mcanismes:

Altration massive du mtabolisme > corps de Heinz > rigidit membranaire > rate Agression directe de la membrane (effet mtaux lourds) Hmolyse aigu gravissime:

Deux prsentations

Circonstances, exposition Mdicaments, plomb (saturnisme)

Hmolyse chronique et modre

Toxiques responsables

Professionnels ou accidentels

Hydrogne arseni, chlorate, aniline, nitrobenzne, naphtalne, paradichlorobenzne, sulfte de cuivre, plomb

Mdicaments

Disulone, ribavirine,

Eau distille, oxygne hyperbare Toxines


Venins de serpents (vipres, crotales, cobras), daraignes Champignons: amanite phallode Piqres de gupe/frelon

Anmie du saturnisme

Mcanismes

Trouble de la synthse de lhme par blocage enzymatique, induisant une anmie sidroblastique Hmolyse chronique par dficit en pyrimidine 5 nuclotidase induit par le plomb, et par effet mtaux lourds sur la membrane Anmie, douleurs abdominale (coliques de plomb), hypertension artrielle, paralysises priphriuques, pigmentation des gencives Evoqu si prsence dhmaties ponctues au frottis GR, + hmolyse Orientation:

Signes

Diagnostic

lvation coproporphyrinurie, acide-D-aminolvulinique urinaire Elvation plombmie et plomburie Spontane ou provoque par un chlateur, lEDTA

Certitude:

Mcaniques

Fragmentation des GR dans la circulation:


Du fait dun coulement anormalement turbulent; Du fait dune micro-thrombogense. Tableau dhmolyse intravasculaire

Diagnostic:

Anmie rgnrative Hmoglobinmie, haptoglobine

Plus thrombocytopnie Plus prsence de schizocytes au frottis

Etiologies

Les choses simples


Valve intra-cardiaque, prothses vasculaires importantes Angiomes gants, malformations artrio-veineuses Cancers volus, mtastatiques

Les microangiopathies thrombotiques (MAT)

Formation primitive de thrombi plaquettaires hyalins intramicrovasculaires

Syndrome hmolytique et urmique de lenfant SHU Aprs une colite hmorragique E. coli entropathogne Insuffisance rnale aigue au premier plan Purpura thrombotique thrombocytopnique de Moschcowitz PTT MAT plus diffuse Atteinte de la protase de clivage du facteur Willebrand ADAMST-13 Multimres de vWF de trop haut PM, pro-agrgants plaquettaire Rares cas familiaux: mutation du gne Cas acquis: auto-Ac anti-ADAMST-13

Immunes

Allo-immunes

Accidents dimmunisation post-transfusionnelle Maladie hmolytique du nouveau-n

Mre: immunisation anti-Ag rythrocytaire (D) non possd, prsent chez le ftus, transmis par le pre, loccasion des micro-transfusions foeto-maternelles IgM; puis IgG pouvant traversent le placenta > atteinte GR enfant

Immuno-allergiques

Mdicament dj rpertori, ou rcemment introduit sur le march


2me introduction, indpendant de la dose Prlever le srum du patient et le conserver

Exploration immuno-hmatologique approfondie, spcialise ?

Deux types de mcanisme:


Fixation sur motif de mb; haptne-cellule: no-antigne; Ac (type pnicillines) Complexe immun secondairement adsorb (type quinine)

Haptne-cellule:

Pnicillines, ampicilline, cphalosporines, ticarcilline, streptomycine, ttracycline, rythromycine, cisplatine, dipyrone Quinine et drivs, rifampicine, actaminophne, aminopyrine, phnactine, diclofnac, glafnine,

Complexe immun:

Auto-immunes: AHAI

Auto-Ac anti-rythrocytaires

Idiopathiques ou secondaires maladie sous-jacente Diagnostic: test de Coombs direct


Utilisation dune antiglobuline polyvalente, anti [IgG, M, A, C3b] Pontage de GR recouverts, in vivo, dAc

Hmagglutinat diagnostic

Hmolyse:

Intratissulaire: rythrophagocytose Si Fc Ig libres: macrophages rate Si activation de la voie classique du complment jusqu C3 et GR recouverts de C3b: foie (cellules Kpffer) Intravasculaire: Activation complte du complment

Caractristique des auto-Ac

IgG (80%): Fixation sur GR 37C: auto-Ac chauds Le plus souvent polyclonales, anti-Ag RH IgM (20%) Lyse des GR froid (0 30C), rversible 37C: auto-Ac froids Mono ou polyclonales, anti-Ag Ii

Diagnostic

Clinique:

Pleur, Extravasculaire: ictre, splnomgalie, urines fonces Intravasculaire: malaise, lombalgies, fivre, urines porto Anmie normochrome normoC (macroC) Rticulocytes: rgnrative; parfois rythroblastose; parfois hyperleucocytose PNN et mylmie de rgnration. ExtraVx: bilirubine libre IntraVx: hmoglobinmie, haptoglobine

NFS

Syndrome biochimique dhmolyse


Recherche auto-Ac

Test de Coombs direct: positif

Faux ngatifs: 5%; faible densit Ac sur GR

Elution de lauto-Ac: Type, titre, Ag cible Etude du srum (Ac libres): test de Coombs indirect;

Utilisation de GR tests;

recherche agglutinines froides, hmolysines

Sous-types

AHAI auto-Ac chauds

Secondaires Hmopathies lymphodes(60%): LLC, LMNH, Connectivites et maladies auto-immunes (20%): LED (si + PTAI: Evans), PAR, Biermer, R Iatrognes: a methyl Dopa (Aldomet ) Dficits immunitaires congnitaux, acquis (VIH) Tumeurs: rares (kystes ovariens, noplasies,) Infection bactrienne ou virale: rares Primitives, idiopathiques 50%; diagnostic dlimination; volution: secondaire ?

AHAI auto-Ac froids

Frquentes crises intra-vasculaires, dclenches ou aggraves par lexposition au froid Secondaires Infections: forme aigu, souvent brutale (IgM anti-I ou i) > mycoplasma pneumoniae, listeria, miliaire tuberculeuse, viroses (MNI, CMV, rougeole, oreuillons, grippe,) Hmopathies lymphodes malignes (LLC, LMNH) HPF, hmoglobinurie paroxystique a frigore: hmolysine biphasique; froid: fixation; chaud: hmolyse brutale; syphilis, virose. Idiopathique: maladie des agglutinines froides de Dacie. Vers 55 ans, hmolyse chronique + pousses aigus dclenches par le froid. Titre lev dagglutinines froides. Souvent IgM anti I. Parfois monoclonale, pic lectrophorse.

Traitements des AHAI

Symptomatique:

Transfusion uniquement la main force (transitoire, aggrave) Rchauffer si auto-Ac froids, acide folique pour soutenir rgnration

Etiologique: arrt AldometR, traitement hmopathie, De fond:

Corticothrapie en premire intention 1 2 mg/Kg/j eq. Prednisone, 1 mois, puis tentative dcroissance Peu efficace dans les agglutinines froides Gamma-globulines IV fortes doses, changes plasmatiques Formes aigus graves, rsistantes Splnectomie (2me intention) Si chec ou corticodpendance et si squestration splnique Anti-CD20 humanis: rituximab MabthraR Traitement de sauvetage prometteur Immunosuppresseurs en dernier recours Azathioprine (ImurelR), cyclophosphamide (EndoxanR), ciclosporine (SandimmunR)