Universidad Autnoma de Chihuahua Facultad de Medicina

GLUCOCORTICOIDES

Eje Hipotlamo-Hipfisis-Suprarrenal
Liberacin Basal de Glucocorticoides Liberacin de Glucocorticoides Inducida por Estrs Ejercicio, Ciruga, infecciones

Hipotlamo
10-20 mg/da

TNF , IL-1, IL-6

CRH

Hipfisis
ACTH

Retroalimentacin Negativa

Atrofia de Glndulas Suprarrenales y Bloqueo del eje HHS

Glndula suprarrenal
Cortisol

Farmacocintica
Bien absorbidos por VO
Biodisponibilidad 6080%

Alta Unin a Protenas

Transcortina 80% Albumina10% Libre 10%

Metabolismo
Hidroxilacin y conjugacin Hepticas

Profrmacos Prednisona-Prednisolona
Precauciones!
Insuficiencia Heptica o renal, hipoalbuminemia, hipo-hipertiroidismo y edad

Excrecin
Urinaria Biliar-Fecal

Embarazo!
Retardo en el crecimiento Fetal Madre y no feto: Prednisona Feto y no madre: Dexametasona

Equivalencia para Glucocorticoides

Frmaco ACCIN CORTA Hidrocortisona 8-12 1 1 20 TVM (hrs)
Potencia Glucocorticoide Potencia Mineralocorticoide Dosis Equivalente (mg)

Cortisona
Prednisona Prednisolona Triamcinolona Deflazacort

8-12
12-36 12-36 12-36 <24

.8
4 4

.8
.8 .8

25
5 5

ACCIN INTERMEDIA

6-metilprednisolona 12-36

5
5 4

.5

4
4 6

ACCIN PROLONGADA

Dexametasona
Betametasona Parametasona

36-72
36-72 >48

25-30
25 10

0.7
.60 2

Mecanismos de Accin

Inhiben eventos inflamatorios e inmunolgicos por mecanismos tanto genmicos como no genmicos.

Mecanismos Genmicos
Los Glucocorticoides ingresan al citosol por difusin pasiva

Transrepresin
Proinflamatorias NF-K

Transactivacin
Antiinflamatorias IK

Se unen en el citosol al receptor de glucocorticoides

Mecanismos Postranscripciones

Activacin o Inhibicin de la transcripcin gnica

RG

Desestabiliza el RNAm de proteinas Proinflamatorias y suprime actividad de los ribosomas

COMPLEJO Glucocorticoide-RG

El complejo migra al ncleo y se une a sitios denominados Elementos de respuesta a Glucocorticoides

Antiinflamatorio Inmunosupresor

Mecanismos No Genmicos
Inhiben la produccin de eicosanoides (mediadores inflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos) al activar la lipocortina-1. Inhiben la ciclooxigenasa 2 de manera selectiva. Se incorporan a los lpidos de las membranas celulares modificando sus propiedades fisicoqumicas y estabilizando las membranas de los lisosomas.
Inhibicin de la expresin endotelial de molculas de adhesin, disminucin de la permeabilidad vascular y el exudado inflamatorio, inhibicin de la sintasa de oxido nitrico inducible y de metaloproteasas.

Efectos sobre clulas del Sistema Inmunolgico

A travs de mecanismos genmicos y no genmicos, ejercen mltiples efectos sobre diferentes clulas del sistema inmune.
Estirpe Celular

Efectos
Incrementa el nmero de Neutrfilos circulantes, aunque disminuye su trafico. Casi no modifica su funcin.
Disminuye el nmero y su trafico. Disminuye la fagocitosis, la presentacin antignica y la secrecin de citocinas y eicosanoides. Disminuye su numero y trfico. Disminuye la produccin de citocinas, la proliferacin y activacin. No tiene efectos sobre la produccin de inmunoglobulinas. Disminuye su numero e incrementa su apoptosis.

Neutrfilos
Macrfagos Linfocitos Eosinfilos

Basofilos

Disminuye su numero y la liberacin de mediadores inflamatorios.

Efecto Inmunosupresor

Mecanismos moleculares de los glucocorticoides

Mecanismo Genmicos Transcripcional
Interaccin de los receptores de glucocorticoides con sus elementos de respuesta Modificacin de la estabilidad del RNAm y proteinas ribosomales Produccin de citocinas antiinflamatorias. Supresin de citocinas proinflamatorias. Induccin de factores proapotsicos. Supresin de quimosinas y molculas de adhesin. Supresin de metaloproteasas. Inhibicin de la ciclooxigenasa 2 Inhibicin de la sintasa de oxido nitrico inducible

Efectos Moleculares Efectos Celulares

Postranscripciones

No Genmicos Mediados por receptores de glucocorticoides Clsicos

Mediados por Receptores No clsicos
Interaccin citosolica del complejo receptorglucocorticoide con complejos multiproteinicos Interaccin con otros receptores Inhibicin de la Fosfolipasa 2. Liberacin de Lipocortina.

Induccin de apoptosis.

Acciones
Accin Glucocorticoide Accin Mineralocorticoide

Promueven el metabolismo intermedio normal

Incrementan la Resistencia la Estrs

Alteran las concentraciones de clulas Sanguneas

Accin Antiinflamatoria

Accin Inmunosupresora

Alteraciones en Multisistemicas

Usos Teraputicos

Terapia de restitucin para Insuficiencia suprarrenal 1, 2, 3

Diagnstico de Sndrome de Cushing

Terapia de restitucin para hiperplasia suprarrenal Congnita

Antiinflamatorio

Tratamiento de Alergia

Tratamiento de Alergia

Efectos Adversos
Hipertensin Arterial

Osteoporosis

Osteonecrosis

Miopata

Aterosclerosis

Efectos Dermatolgicos

Ulcera Pptica

Infecciones

Efectos NeuroPsiquiatricos

Efectos Oftalmolgicos

Efectos Metablicos

Supresin del Eje HHS

Osteoporosis
Los glucocorticoides disminuyen la absorcin de Ca, la produccin de hormonas sexuales y los niveles de osteoprotegerina. Aumentan perdidas renales de Ca. Prevalencia de 50% en pacientes con uso prolongado. Afecta inicialmente el hueso trabecular y con el uso crnico afecta al hueso cortical.

La mayor perdida de hueso se da en los primeros 6-12 meses (1.5-20% de perdida de densidad sea mineral), seguida de una perdida posterior de 1-3% anual. Riesgo de Fractura: 1.61 fractura de cadera y 2.60 fractura vertebral.

 Con el uso oral crnico de tan solo 8.6 mg/da de prednisona, 34% de los pacientes presentaran al menos una fractura en los siguientes cinco aos.

Estrategias para prevenir la Osteoporosis por Glucocorticoides

Uso de las menores dosis posibles. Eliminar otros factores de riesgo de osteoporosis. Asegurar una dosis adecuada de calcio y vitamina D.

Tratamiento para Osteoporosis

La eleccin ser el tratamiento con bifosfonatos.

Terapia de reemplazo Hormonal. Derivados de la PTH. Calcitonina.

Osteonecrosis
La patognesis es desconocida, aunque varios mecanismos como la embolia grasa y la compresin de vasos sanguneos intramedulares por adipocitos hipertrficos ha sido la respuesta. Los pacientes con LES tienen predisposiscin a sufrir osteonecrosis.
La necrosis avascular del hueso es mas consecuencia de la dosis promedio diaria utilizada que de la dosis acumulada.

Miopata
Se presenta como debilidad muscular gradual de predominio proximal, sin elevacin de enzimas de lisis muscular.

Los glucocorticoides fluorinados como la Triamcinolona se han asociado con mayor frecuencia a miopata, aun en dosis de 8 mg/da durante solo tres meses. La miopata por prednisona requiere mayores dosis por periordos prolongados (> 30 mg/da).

Hipertensin Arterial
El 20% de pacientes que reciben glucocorticoides a dosis altas y periodos prolongados. Depende de la presin arterial, funcin renal basal, consumo de sal y la administracin concomitante de otros frmacos.
Glucocorticoides Efecto Mineralocorticoide Hipertensin Arterial

Glucocorticoides

Estimulan la liberacin de ECA

Interaccin con IECAS y ARA II

Aterosclerosis
El desarrollo de aterosclerosis prematura en enfermedades autoinmunes es una constante. Elevacin de los niveles sricos de Colesterol total, lipoprotenas y triglicridos.
El efecto de los glucocorticoides sobre el perfil de lpidos es dependiente de la dosis, hay cambios significativos con dosis diarias >10 mg/da de prednisona.

Efectos Dermatolgicos
El adelgazamiento de la piel y las equimosis se presentan a menudo aun con dosis bajas. Prevalencia de 5% anual con dosis de solo 5mg de prednisona al da . Hirsutismo, acn y estras
Los efectos catablicos sobre la piel son generados por atrofia cutnea y alteraciones en la integridad de la vasculatura con fragilidad capilar excesiva.

lcera Pptica
Los glucocorticoides pueden enmascarar los sntomas y signos asociados a complicaciones intrabadominales, produciendo retrazo en el diagnstico e incrementando la morbilidad.

Glucocorticoides

AINES

Efectos Gastrointestinales

Infecciones
La administracin de glucocorticoides en dosis moderadas-elevadas por periodos prolongados aumenta el riesgo de infecciones. Herpes Zoster o Pneumocystis carinni.

Con dosis menores de 10 mg/da de prednisona no hay un incremento significativo del riego de infecciones.

Efectos Neuropsiquitricos
Acatisia, insomnio, depresin , alteraciones del estado de animo y la memoria. En pacientes con actividad lupicia grave, es difcil distinguir entre manifestaciones neuropsiquiatricas de la enfermedad y psicosis inducida por glucocorticoides.
La presentacin de Psicosis es dependiente de la dosis, en 1.3% de pacientes que reciben dosis < 40 mg/da, 4.6% en aquellos que recibieron entre 40-80 mg/da y 18.4% con dosis >80 mg/da.

Efectos Oftalmolgicos
Cataratas subscapulares. Glaucoma.
No existe ninguna dosis segura, cuando se administran 15 mg o mas al da por mas de un ao, hasta 80% de los pacientes pudieron desarrollar cataratas.

Efectos Metablicos
Elevacin de la glucosa plasmtica. Efecto gluconeogenico y glucogenico. Redistribucin de la grasa corporal. Diabetes mellitus tipo II de Novo.

Sndrome de Cushing Enfermedad de Adisson

Supresin del eje HHS

La supresin del eje HHS es dependiente tanto de la dosis como del tiempo de administracin de glucocorticoides.

La terapia en dosis altas suprime el eje en cinco das, mientras que dosis subfisiologicas requieren 4-6 semanas para bloquearlo. La recuperacin de la funcin normal del eje es inversamente proporcional a la duracin e intensidad de la terapia

 La descontinuacin sbita de los glucocorticoides cuando el eje HHS esta suprimido resulta el insuficiencia suprarrenal aguda manifestada con:
Hiponatremia Hiperpotasemia Hipoglucemia Eosinofilia

Hipertensin

Nauseas, vomito, diarrea.

Confusin y fiebre

Esta de Choque y muerte

Posologa

 Gracias