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IMUNOLOGIA CITOCINAS

CITOCINAS
Formam um grupo diversificado de protenas de

sinalizao intercelular, que regulam no apenas as respostas inflamatrias e imunolgicas locais e sistmicas, como tambm a cicatrizao de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biolgicos.

CITOCINAS
Compostos extremamente potentes. Atuam em baixas concentraes, atravs da sua ligao a

receptores de superfcie especficos nas clulas-alvo. So produzidas por uma variedade de tecidos e clulas individuais. As aes das citocinas podem ser locais ou sistmicas, podem ter ao: autcrina (atuam prximo ao local que foram produzidas, na mesma clula que a secretou); parcrina (atuam em clula da proximidade); endcrina (que so produzidas em grandes quantidades e podem entrar na circulao e agir a distncia no sitio de produo).

CITOCINAS
So secretadas por tipos celulares particulares

em resposta a uma variedade de estmulos. Uma determinada citocina pode ser secretada individualmente ou como parte de uma resposta coordenada. Muitas so redundantes (produzem os mesmos efeitos funcionais). Uma citocina pode induzir a secreo de outras citocinas ou mediadores, produzindo uma cascata de efeitos biolgicos.

INTERLEUCINA-1
A IL-1 e o TNF so citocinas estruturalmente no-relacionadas,

embora haja considervel superposio nos espectros de seus efeitos biolgicos. Apresenta a capacidade de aumentar a ativao dos TH por APC. A IL-1 e o TNF so secretados pelas APC em contato com uma clula TH antgeno-especfica e especfica para o MHC. A IL-1 e o TNF atuam sobre as clulas TH, aumentando a secreo de IL-2, a expresso de receptores de superfcie para IL-2 e INF e outros eventos subseqentes, resultando em proliferao clonal.

INTERLEUCINA-1
A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto

humorais quanto celulares. Essas citocinas atuam de modo sinrgico entre si e tambm com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos. A IL-1 e o TNF tambm podem:

promover o crescimento e a diferenciao das clulas B (particulamente durante a transio das clulas pr-B para linfcitos B maduros e de linfcitos para plasmcitos); ativar os neutrfilos e macrfagos; estimular a hematopoese; induzir a expresso de numerosas outras citocinas e mediadores da inflamao.

FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 produzida por praticamente todos os

tipos de clulas nucleadas, incluindo todos os membros da linhagem de moncitosmacrfagos, linfcitos B, clulas natural killer, clones de linfcitos T, queratincitos, clulas dendrticas, astrcitos, fibroblastos, neutrfilos, clulas endoteliais e clulas musculares lisas.

FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
Existem duas formas de IL-1: IL-1 IL-1 Elas compartilham apenas 26% de semelhana

na seqncia de seus aminocidos. Ligam-se aos mesmos receptores de superfcie celular e medeiam as mesmas atividades biolgicas.

FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 e IL-1 so sintetizadas como pr-peptdio,

que so processadas na membrana celular externa ou fora dela, produzindo as citocinas maduras. O precursor da IL-1 (no ativo biologicamente), seletivamente clivado pela enzima conversora de IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a sada da forma madura resultante da IL-1 da clula.

FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma

constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na urina e no lquido amnitico). Os macrfagos e a maioria dos outros tipos celulares produzem IL-1 apenas em resposta a estmulos externos.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUO DE SINAIS


IL-1 e IL-1 ligam-se a receptores de alta

afinidade presentes na maioria dos tipos de clulas nucleadas. Foram caracterizados dois receptores distintos, que consistem em glicoprotenas transmembranares que se ligam igualmente IL-1 e IL-1.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUO DE SINAIS


O receptor do tipo I (IL-1RI): responsvel pela

sinalizao em todas as clulas que respondem IL-1. O receptor do tipo II (IL-1RII): no pode transduzir sinais. O domnio extracelular do IL-1RII liberado na forma solvel em reas de inflamao local e no soro durante pocas de inflamao sistmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente IL-1 do que IL-1 e atua como inibidor endgeno da IL-1 nos locais de inflamao.

RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUO DE SINAIS


Os receptores IL-1 so expressos de modo

constitutivo nas clulas respondedoras, porm seus nveis de expresso podem ser modulados por uma variedade de agentes. Aps a ligao da IL-1, o complexo receptorcitocina internalizado e, degradado, sendo substitudo por receptores recm-sintetizados. A ligao da IL-1 a apenas 5-10% das molculas de IL-1RI numa clula parece ser suficiente para deflagrar uma resposta celular.

AES BIOLGICAS DA INTERLEUCINA-1


Funciona como um medidor da inflamao local.

Atua sobre clulas endoteliais para aumentar a expresso de molculas de superfcie que medeiam a adeso leucocitria. Entra na corrente sangnea e exerce efeitos endcrinos, em quantidades maiores. Tem capacidade de causar febre, induzir sntese de protenas plasmticas de fase aguda pelo fgado e iniciar a devastao metablica (caquexia).

TNF
Principal mediador da leso inflamatria aguda

por GRAM (-). Fonte: fagcitos mononucleares ativados (TNF), cls. T antgeno-estimuladas (TNF), NK, mastcitos. H dois tipos de receptores TNF-RI e TNF-RII

TNF AES BIOLGICAS


Principal ao: estimula o recrutamento de

neutrfilos e de moncitos para stios de infeco. Estimula a expresso de novos receptores na superfcie endotelial. Estimula a secreo de IL-1. Induz a apoptose. TNF incapacidade de deter infeco.

TNF AES SISTMICAS


Infeces severas

TNF anormalidades clnicas e patolgicas sistmicas. TNF citocina corrente sangunea atuando em stios distantes como hormnio endcrino. TNF (hipotlamo) + IL-1 sntese de PG pelas clulas hipotalmicas estimuladas pelas citocinas. Febre. TNF (nos hepatcitos) sntese de protenas sricas (amilide A e fibrinognio).

TNF AES SISTMICAS


Produo longa de TNF

suspenso do apetite caquexia (perda decl. Muscular e adiposa). TNF inibe contratilidade miocrdica e o tnus dos msculos lisos vasculares queda da presso sangunea ou choque. TNF estimula a expresso celular do fator tecidual (ativador da coagulao). Inibe expresso da trombomodulina (inibidor da coagulao) trombose vasc.

TNF AES SISTMICAS


TNF

distrbios metablicos.

Sndrome do Choque Sptico caracterizada por colapso vascular, coagulao intravascular disseminada e distrbios metablicos, tratando-se de uma complicao da sepse bacteriana GRAM (-) severa.

INTERLEUCINA-2
Linf.T ativados.

Fator de crescimento:autcrino e

parcrino. Proliferao clonal. 1976:mitognese de linfcitos T humanos. -sustentar o cres. contnuo de cls.T normais em cultura.

IL-2
Princ.:

-Proliferao de cl. T -Produo de citocinas . -Cl.B,macrfago e cl. NK. Mais importante citocina imunorreg. Polipeptdeo com PM:15400 Codif. por um nico gene:crom.4 humano.

IL-2
Linf.T repouso:-No sintetiza e nem

secreta.
-Antgenos e fatores de coestimuladores. Clulas TH CD4. CD8 e algumas NK em certas condies.

IL-2
Linf. Normais

Mitgenos de cl.T

4 horas RNA-m Declina rapidamente. -Cessao da transcrio de gene. -Instabilidade do RNA-m(30 min.) Sintese e liberao rpida. Meia-vida curta.

Receptores IL-2(IL-2R).
T em repouso: No expresso receptor de IL-2.

Expresso induzida niveis mx.: 2 a 3 dias.


Exp. Declina:6 a 10 dias(indetectveis).

-O declnio ind. De IL-2(autnomo). -Em poucos dias :interrupo da prol. clonal. -Cl. T reativada: IL-2R. Natureza transitria:Padro cclico e autolimitado do cresc. in vivo.

HTLV-1
Vrus da leucemia das cl.T humanas tipo I.

-Linfocitos T transformados. -Causa: expresso de modo constitutivo. -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cl. no-linfides. *Efeito semelhante aos da IL-2.

Receptor de IL-2
Complexo de 3 polipeptdeos integrais

de membr. , e . (baixa afinidade). (afin. Intermediria). (no se liga).

Mutao cadeia
Imunodeficincia combinada grave ligada

ao cromossomo X.(X-SCID). -Anulam a resposta a todas as IL. -Doena letal. -Ausncia ou acentuada diminuio de linf. T -Grave depresso da imunidade celular e humoral.

IL-2 X Linf.T
Linf. T repouso

Ativados > IL-2 e IL-

2R proliferar. Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL2. Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou CD8)- IN VITRO. A adio de IL-2 a linf. Ativados > vrias outras funes, bem como sua prolif.

Clulas T estimuladas por IL-2


Aumenta a citotoxicidade.

Produzem linfocinas(IFN,TNF e

TGF),fatores de cresc. das clulas B(IL-4 e IL-6) e fatores de cresc. Hematopoiticos.

Clulas no T
NK-Expresso constitutivamente o IL-

2R,respondendo mesmo em repouso. -Mas,em altas conc. de IL-2. - e (afinidade relat. baixa). Uma vez estimuladas:expresso > aumenta afinidade. NK estimuladas: -Aumenta a atividade citoltica -Secretam numerosas citocinas.

IL-2 induz.
A ativ. Killer ativada por linfocinas

(LAK)>Predom. Por cl. NK. Aumenta a proliferao e a secreo de anticorpos pelas cl. B. Macrfagos ativados:Aumenta a atividade microbicida e citotxica ,e promove a secreo de perxido de hidrognio.

Como agente teraputico


Adm.> camundongos normais ou imunod.

-Aumenta as respostas imunolgicas:linf.t e clulas NK. Potencial nos humanos limitado devido a toxic. Efeito colateral: Sndrome de extravazamento vascular.

Como Agente Teraputico


Aumenta os nveis sricos de

cortisol:efeitos imunossupressores. Foi testada em uma variedade de cnceres e produziu remisses parciais em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma de clulas renais ou melanoma metasttico.

IL-6 E CITOCINAS RELACIONADAS


Mltiplas atividades biolgicas: Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulao de cls. T. Induo da resposta de fase aguda nos hepatcitos. Aumento na multiplicao e diferenciao das cls. B. Produo de Imunoglobulinas. IL-6 pode ser produzida por linf. B e T. Sua expreso induzida por uma variedade de

estmulos, incluindo TNF e IL-1.

FAMLIA DO RECEPTOR DE IL-6


Uma grande linhagem de tipos celulares

expressam stios de ligao da IL-6. As cls.-alvo expressam 102 a 104 receptores de IL-6. Consiste em duas cadeias de glicoprotenas: alfa e beta.

ATIVIDADES DA FAMLIA DA IL-6


IL-6 atua como co-estimulante que aumenta os

efeitos mitognicos da IL-1 e do TNF sobre as celulas T auxiliares. Muito eficaz no aumento da caquexia induzida por TNF ou IL-1 e sntese de glicocorticides. No induz a sntese de qualquer outra citocina conhecida. Principal funo imunolgica potencializar o efeito de outras citocinas.

INTERFERONS
Consistem numa grande famlia de protenas

secretoras, que no apenas compartilham um atividade antiviral, mas tambm tm a capacidade de inibir a proliferao de cls. dos vertebrados e modular respostas imunolgicas. Capacidade de regular expresso de genes especficos e a atividade metablica nas clulas-alvo.

OS INTERFERONS ANTIVIRAIS (IFN, INF E INF)


INF o principal interferon produzido por

leuccitos. Os fibroblastos e a maioria das cls. Noleucocticas expressam primariamente INF. Leuccitos tambm expressam. INF primariamente expresso por leuccitos. So capazes de interromper o crescimento de muitos tipos de clulas em culturas.

INTERFERON IMUNOLGICO (IFN)


Tambm denominadointerferon do tipo II ou

imunolgico. considerado um citocina imunorreguladora. Secretado por quase todas as clulas T CD8+, por algumas cls. T CD4 e por cls. NK. Quase todos os tipos celulares respondem a essa citocina atravs de um aumento na expresso superficial das protenas do MHC da classe I. Tambm aumenta a expresso das protenas MHC da classe II. Potente ativador de macrfagos. Ativa Neutrfilos, cls. NK e cls. Endoteliais vasculares.

INTERLEUCINA-4
Secretada por cls. T CD4 TH2.

Fator auxiliar para proliferao de cls. B.


Tem papel central nas doenas alrgicas

(produo de IgE). IL-4 suprime induo e funo de cls. TH1

INTERLEUCINA-13
um produto das cls. T, que aumenta a

produo de IgE. Possui propriedades que se superpem quelas de IL-4.

INTERLEUCINA-5
Principal fonte: cls. T CD4 TH2.

Estimula a produo e a funo de

Eosinfilos. IL-5 a principal citocina que regula a eosinfilia durante infeces por helmintos e doenas alrgicas.

INTERLEUCINA-7
Secretada por cls. do estroma da medula

ssea. Atua como fator de crescimento para cls. T e B. Aumenta a funo de cls. Linfocticas ativadas, particularmente as citotxicas.

INTERLEUCINA-9
Seretada por cls. T ativadas.

Seu papel fisiolgico ainda no foi

firmemente estabelecido.

INTERLEUCINA-10
Produzida tardiamente no processo de

ativao por cls. TH2, cls. T CD8, cls. B ativadas e moncitos. Inibe a produo de citocinas por linfcitos T ativados. Possui um efeito co-mitognico sobre cls. B e T e promove a produo de anticorpos por cls. B.

INTERLEUCINA-12
Principais fontes: fagcitos mononuclea-

res ativados e cls. Dendrticas. Promove a proliferao dos linfcitos ativados e cls. NK e tambm aumenta atividade ltica destas. Suprime as funes TH2-dependentes.

INTERLEUCINA-14
Produzida por cls. Dendrticas foliculares

e cls. T. mitognica para cls. B ativadas, mas inibe a produo de anticorpos. Participa principalmente das respostas imunolgicas humorais secundrias.

INTERLEUCINA-15
Produzida abundantemente por cls.

Epiteliais e moncitos. Compartilha aspectos com IL-2 (induz proliferao de cls. T ativadas e produz cls. T citotxicas). Amplamente expressa na placenta, rim, pulmo e estroma da medula ssea.

INTERLEUCINA-16
Produzida por linfcitos T estimulados e

moncitos. Papel fisiolgico no estabelecido.

TGF-
Produzido por muitos tipos de cls., incluindo

macrfagos e linfcitos T ativados. Atua como fator de crescimento dos fibroblastos (cicatrizao) e como regulador negativo da imunidade e hematopoese. Pode potencializar a inflamao.

INTERLEUCINA-8 E FAMLIA DAS QUIMIOCINAS


Quimiocinas: citocinas com atividades

quimioatraentes para leuccitos e fibroblastos. Influenciam a funo, mas no no crescimento das celulas-alvo. Produzidas por muitos tipos de cls., como moncitos-macrfagos ativados e cls. Endoteliais. Atraem seletivamente todos os tipos de leuccitos para um rea inflamada. IL-8: Uma quimiocina que aumenta a ligao endotelial dos neutrfilos.

FAMLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS

Receptores de citocinas
(pores extracelulares)

Sinalizao Intracelular

Ativao transcricional de genes-alvo espcfico

FAMLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS


Classificao baseada nas homologias estruturais entre os

domnios extracelulares de ligao de citocinas. Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina) Receptores de citocinas tipo II Superfamlia das Imunoglobulinas Receptores de TNF Receptores transmembrana de sete -hlices

OBS: Alguns receptores podem pertencer a mltiplas famlias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamlia das Ig)

FAMLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS


Receptores de citocina tipo I

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH. Receptores de citocina tipo II IFN-/, IFN-, IL-2. Superfamlia das Ig IL-1, fator de clulas-tronco Receptores de TNF TNF-, ligantes CD40, ligantes Fas Receptores transmembrana de sete -hlices Quimiocinas

SCF HEMATOPOTICAS

Citocinas estimulam clulas tronco pluripotentes

produzir Neutrfilos

Eritrcitos Plaquetas Moncitos Basfilos Eosinfilos

SCF HEMATOPOTICAS

SCF HEMATOPOTICAS
A Proliferao de cels.-tronco hematopoticas primitivas

necessitam de efeitos sinrgicos: SCF IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulcitos IL-3, IL-4 ou SCF-granulcito e macrfagos Essas citocinas esto relacionadas Homeostasia e resposta da medula ssea a estresses ambientais (infeco, traumatismos) Ligam-se a receptores de superfcie celular distintos. Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpem. Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, enquanto outras so produzidas a estmulos especficos

USOS CLNICOS DOS SCFs


GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na preveno de

granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou radioterapia) Podem proteger contra septicemia bacteriana SCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas produzem menos efeitos txicos e exibem maior atividade clnica