BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER DE CABEZA Y CUELLO

CMN MAC IMSS

DR.ALBERTO LARA VEGA R5OQX

Teora celular
1839 por Matthias Jakob Schleiden y Theodor Schwann. Postula que todos los organismos estn compuestos por clulas. Clulas derivan de otras precedentes. Funciones vitales emanan de la maquinaria celular. Interaccin entre clulas ADN permite la transmisin de generacin en generacin.
Lodish et al. (2005). Biologa celular y molecular. Buenos Aires: Mdica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3.

Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edifice of biology. American Journal of Patholology January; 98(1): 44..

CICLO CELULAR

Lodish et al. (2005). Biologa celular y molecular. Buenos Aires: Mdica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3. Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edifice of biology. American Journal of Patholology January; 98(1): 44..

ADN
PM del ADN es generalmente mayor que el del ARN Azcar ADN es desoxirribosa Base nitrogenada ADN es la Timina Configuracin espacial del ADN doble helicoide. Adenina y Guanina
International Human Genome Sequencing Consortium (2004). Finishing the euchromatic sequence of the human genome.. Nature 431 (7011): pp. 931-45.

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). Finishing the euchromatic sequence of the human genome.. Nature 431 (7011): pp. 931-45.

Genoma humano
23 pares de cromosomas. 22 pares de autosomas ms 1 par de cromosomas sexuales mosomas. clulas somticas de un organismo poseen en su ncleo un total de 46 cromosomas (23 pares Los gametos -vulos y espermatozoidesposeen una dotacin haploide de 23 cromosomas
International Human Genome Sequencing Consortium (2004). Finishing the euchromatic sequence of the human genome.. Nature 431 (7011): pp. 931-45.

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). Finishing the euchromatic sequence of the human genome.. Nature 431 (7011): pp. 931-45.

Cncer
Enfermedad gentica compleja. Acumulacin de sucesos en el genoma, de forma aditiva = Perdida del control del ciclo celular. Fallas de correccin en la reparacin ADN. Alt. Condensacin, alineamiento, migracin del huso cromtico. Alteracin en los tiempos del ciclo. Falla en la apoptosis
Ho T, Wei Q, Sturgis EM. Epidemiology of carcinogen metabolism genes and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2007;7:682.

Ho T, Wei Q, Sturgis EM. Epidemiology of carcinogen metabolism genes and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2007;7:682.

Epidemiologia
MEXICO 17.6% de la totalidad (108,064) de neoplasias malignas. (RHNM) 2002. Carcinomas no melanociticos (62%). V.A. y D superiores (12%) Lringeo 42%, bucal 37%. G. tiroides (10%) EU
2006 2.9% del total de canceres. 40,000 Dx 2001 12,000 muertes 1/3 son mujeres Africanos- Americano vas blancos (18,7 /13.4 casos x 100,000. Edad media 40. Alcohol tabaco jovenes VPH (16-18) Oroferinge VEB nasofaringe
National cancer institute. Bethesda,MD, http/seer.cancer.gov/publications/CSR1 973_1998/2005.

Neoplasias malignas de la cabeza y el cuello de acuerdo al Registro Histopatolgico de las Neoplasias en Mxico en el 2002 (con datos del propio registro y cifras del INEGI).

VADS=12%

Neoplasias malignas de la cabeza y el cuello de acuerdo al Registro Histopatolgico de las Neoplasias en Mxico en el 2002 (con datos del propio registro y cifras del INEGI).

5.6 %

Susceptibilidad gentica
10% de todos los cnceres tienen un fuerte componente hereditario. familiares de primer grado CON CCE 2-4. 8 veces para los hermanos. cncer oral en el grupo de Ashkenazi fue por lo menos dos veces mayor. tales como el sndrome de Li-Fraumeni y la anemia de Fanconi(TP53 y CHEK2 )

tibles debido a pequeos tamaos de muestra para una mayora de estos estudios.6 GSTM1 genotipo nulo parece ser el ms consistente marcador de la susceptibilidad

Tres meta-anlisis con cerca de 25 estudios en cada uno mostr que el genotipo GSTM1 nulo confiere un 20% a 50% aument significativamente

alelo Val variante del polimorfismo CYP1A1 Ile462Val es otro fabricante de la susceptibilidad bastante consistente para la CECC, con un 35%

los polimorfismos en los genes ADH1B y ALDH2 se asociaron con CECC e interactuar de forma significativa con el consumo de alcohol.

Tripathy CB, Roy N. Meta-analysis of glutathione S-transferase M1 genotype and risk toward head and neck cancer. Head Neck 2006;28:217.

Alteraciones citogenticas
MUTACIONES

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS

AMPLIFICACION

REARREGLOS GENETICOS
Brzoska PM, Levin NA, Fu KK, et al. Frequent novel DNA copy number increase in squamous cell head and neck tumors. Cancer Res 1995;55:3055

ONCOGENESIS
DESGASTE DE TALOMEROS

apoptosis,

control del ciclo celular

deficiencias en la capacidad de reparacin del ADN

FACTORES AMBIENTALES GENETICOS

Alteraciones citogenticas
Alteraciones citogenticas

Prdida de los cromosomas 3p, 5q,

8p, 9p, 18q, 21q.

interrupcin cromosmicas en 1p22 , 3p21, 8p11 y 14q disminucin de radiosensibilidad.
prdida de 18q pueden pobre prognosis. Amplificacin genmica en la regin 11q13 puede y especfico del receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR)

Chung CH, Ely K, McGavran L, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number is associated with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Clin Oncol 2006;24(25):4170.

Oncogenesis
Protooncogenes Oncogenes 1. Factores de crecimitno. 2. Receptores de factores de crecimietno 3. Trasductores de seales con actividad cinasa 4. Factores nuecleares. Nuemro minimo de mutaciones 4-6
Callender T, El-Nagger AK, Lee MS, et al. PRAD-1 (CCND1)/cyclin D1 oncogene amplification in primary head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 1994;74:152. Renan MJ. How many mutations are required for tumorigenesis? Implications from human cancer data. Mol Carcinog 1993;7:139.

ciclina D1 (PRAD1; CCND1). amplificacin de 11q13 la ciclina D1 se amplific consistente en aproximadamente el 30% de los CCyC progresin del cncer humano
RET
Codifica receptor de factor de crecimiento Ca. Tiroides

Her 2 neu.Receptor de factor de crecimiento epidrmico

Ca. Glndulas salivales

p53
Cromosoma 17p13 Codifica una fosfoprotena vigilancia proliferacin y muerte celular mutaciones perjudiciales de p53 eran un marcador pronstico independiente y predijo un peor resultado en la reseccin quirrgica primaria

RAS
Protena de membrana RAS envia seales de creimiento al nucleo mediante activacion de proteincinasas

C myc
Codifica proteinas presentes en en nucleo procesos de regulacion genetica se expresaen celulas en proliferacion

EGFR,Las alteraciones del tipo II de TGF-I receptor . receptores de cido retinoico (RAR) han sido implicados en la regulacin del crecimiento negativo de CECC

Hibi K, Trink B, Patturajan M, et al. AIS is an oncogene amplified in squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:5462. Thomas SM, Bhola NE, Zhang Q, et al. Cross-talk between G protein-coupled receptor and epidermal growth factor receptor signaling pathways contributes to growth and invasion of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 2006;66(24):11831. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, et al. p53 mutations in human cancer. Science 1991;253:49. Okami K, Reed AL, Cairns P, et al. Cyclin D1 amplification is independent of p16 inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene 1999;18:3541. Chung CH, Ely K, McGavran L, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number is associated with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Clin Oncol 2006;24(25):4170.

Modelos moleculares de progresin

de 17
de p53 se ven en la progresin de la preinvasiva a lesiones

prdidas tempranas en 3p14 y 9p21 puede persistir en las lesiones premalignas

Las prdidas que ocurren ms tarde en la progresin, como 11q, 13q, 14q, y 18q y prdida de la protena de p27

amplificacin de la ciclina D1 y la inactivacin de p16 lesiones invasivas

Ha PK, Benoit NE, Yochem R, et al. A transcriptional progression model for head and neck cancer. Clin Cancer Res 2003;9:3058.

Tokumaru Y, Yamashita K, Osada M, et al. Inverse correlation between cyclin A1 hypermethylation and p53 mutation in head and neck cancer identified by reversal of epigenetic silencing. Cancer Res 2004;64(17):5982.
Califano J, van der Riet P, Westra W, et al. A genetic progression model for head and neck cancer: implications for field cancerization. Cancer Res 1996;56:2488.

En lesiones de la cavidad oral

Perdida 3p o 9p Aproximadamente el 100% progresa. A de 3 a 5 aos. probabilidad de 44% a 71% S/Ant.

Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al. 3p14 and 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res 2002;62:6447 Ha PK, Benoit NE, Yochem R, et al. A transcriptional progression model for head and neck cancer. Clin Cancer Res 2003;9:3058.

la probabilidad de un individuo lesin progresa si la prdida de 3p y 9p es los rangos actuales de 44% a 71% en pacientes sin antecedentes de cncer de antes

si la prdida de 17p o p53 mutacin est presente en estas lesiones tempranas, la probabilidad de progresin a cncer en 10 aos se acerca al 80%

Px con cncer previo Prdida de 3p o 9p, o ambos. aumento 26,3 veces desarrollar 2dos CA 60% de los pacientes con prdida de heterocigosidad desarrollan un segundo primario en 2 aos.

Cambios genticos clonales (prdida de heterozigosidad o inestabilidad de microsatlites). 80% pacientes con CA. cabeza y cuello.
Guo Z, Yamguchi K, Sanchez-Cespedes M, et al. Allelic losses in OraTest-directed biopsies of patients with prior upper aerodigestive tract malignancy. Clin Cancer Res 2001;7:1963. Epstein JB, Zhang L, Poh C, et al. Increased allelic loss in toluidine blue-positive oral premalignant lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;95:45.

Virus del Papiloma Humano

Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000;92:709.

250 Px. PCR de VPH en Ca. cabeza y el cuello. VPH se detect en aproximadamente el 25% de las lesiones. > orofaringe
Inestabilidad cromosmica

Cancerizacin de campo
Zonas de tejido que contiene clulas con alt. genticas o epigenticas. Proviene de precursores monoclonales y no muestra crecimiento invasivo Es preneoplsico aberraciones histolgicos caractersticos de la displasia. Una leucoplasia es la manifestacin clnica de un campo. Puede ser la fuente de recurrencias locales y segundos tumores primarios.
Slaughter DL, Southwick HW, Smejkal W. Field canceritation in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953;6:963. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA, et al. A genetic explanation of Slaughter's concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res 2003;63:1727.

Cambios genticos adicionales

Clnicamente. - Una recidiva local < 2 cm de distancia o se produce dentro de los 3 aos del tumor primario. - Segundo primario a ms 2 cm del primario o despues de 3 aos. Cambios el cromosoma 9p Disminucin de la citoqueratina 4
Aparicin de cncer en un campo

Partridge M, Pateromicelakis S, Phillips E, et al. Profiling clonality and progression in multiple premalignant and malignant oral lesions identifies a subgroup of cases with a distinct presentation of squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2001;7:1860.

Slaughter DL, Southwick HW, Smejkal W. Field canceritation in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953;6:963.