Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma

Significado pronstico de la clasificacin histolgica en comparacin con la subclasificacin del carcinoma papilar de tiroides
Los carcinomas papilares de tiroides representan una diversidad de subtipos morfolgicos y variantes, pero con el conocimiento de los autores, la importancia pronstica de la subclasificacin no est clara. Por lo tanto, los autores compararon el valor de la clasificacin histolgica con una valoracin conjunta de caractersticas histolgicas claves, tales como marcada atipia nuclear, necrosis tumoral y la invasin vascular (es decir, el grado histolgico).

MTODOS
Ciento veintiocho pacientes con carcinoma papilar de ms de 10 mm fueron estudiados y tratados quirrgicamente. Los tumores fueron subclasificados y las distintas caractersticas histolgicas fueron examinados y comparadas en el anlisis de supervivencia univariado y multivariado.

RESULTADOS
De todos los casos, el 55% eran del tipo normal, mientras que el 27% mostr complejas caractersticas histolgicas con diferentes componentes presentes y el 18% represent subtipos especficos. Una diferenciacin de clulas de altura mostraron una mayor frecuencia de necrosis tumoral e invasin vascular, y los tumores con reas slidas tuvieron una mayor incidencia de mitosis e invasin vascular. Los pacientes con tumores de clulas altas tendieron a tener una supervivencia reducida(p = 0,074), y dos pacientes con caractersticas de clulas columnares, murieron de la enfermedad.

RESULTADOS
Cuando se combin, el grupo de pacientes con todos los subtipos de tumores se redujo significativamente la supervivencia en comparacin con el resto de pacientes (p = 0,034), aunque la diferencia fue de menor. El grado histolgico fue altamente significativo (P = 0,0001) en el anlisis de la supervivencia, junto con la frecuencia mittica (P = 0,028), la fase S (p = 0,015), y la fase G2M-fracciones (p = 0,040). En el anlisis multivariado, la dimensin del tumor (P = 0,019) y el grado histolgico (p = 0,008) mostraron importancia pronstica significativa e independiente, mientras que la subclasificacin no se ha encontrado para ser significativo.

Conclusiones
La subclasificacin de los carcinomas papilares de tiroides tuvo slo un impacto pronstico leve, mientras que el grado histolgico fue un marcador pronstico fuerte e independiente. Los autores recomiendan que a todos los carcinomas papilares se les de un grado histolgico basado en un anlisis combinado de atipia nuclear, necrosis tumoral y la invasin vascular. Los carcinomas de tiroides representan una amplia gama de subgrupos morfolgicos. Entre los tumores de clulas derivadas de folculos, las principales categoras son las de carcinomas diferenciados (papilar, folicular) y los carcinomas indiferenciados (carcinomas anaplsicos), que tambin pueden contener restos de los tumores diferenciados.

Conclusiones
Por otro lado, el grupo de carcinomas pobremente diferenciados representa una categora intermedia, con ambos, morfolgica y pronsticamente. An con carcinomas papilares, reportes recientes han revelado una diversidad de subtipos histolgicos y sus variantes, pero, la relacin entre la estructura del tumor y su pronstico, permanece siendo controversial para algunas entidades. Para nuestro conocimiento, no hay un acuerdo general que nos diga de la manera ms adecuada cmo separar carcinomas papilares (PCs) en subcategoras de diferente pronstico, basadas en caractersticas patolgicas.

Conclusiones
En sta base, comparamos el valor pronstico de la subclasificacin, enfocndonos en subtipos y variantes definidos por ciertos patrones de crecimiento y tipos de clulas con grado histolgico basado en caractersticas clave, como atipia nuclear, necrosis tumoral e invasin vascular, de los cuales, se sabe que han sido asociados con agresividad en otros tumores.

EVALUACIN HISTOLGICA
Se realiz una clasificacin histolgica de evaluacin con respecto a los diferentes subtipos y variantes de PC mediante el uso de un criterio reciente con algunas modificaciones. La morfologa tpica de PC es bien conocida. Brevemente, ambos patrones arquitectnicos (es decir,. crecimiento papilar) nucleares, as como caractersticas (es decir, ampliados, ovales, alargados y superpuestos ncleos con compensacin significativa) son importantes para el diagnstico de estos tumores.

Revisando esta serie, era evidente que algunos casos mostraron slo las funciones habituales de PC, y se conocen como tipo "usual" (tabla 1). Otros casos revelaron caractersticas ms especficas (patrn de crecimiento o tipo de clula), y se requiri que el elemento especfico representara > del 75% de la superficie de tumor antes de que se le diagnosticara un determinado subtipo y variante (75% como el valor de corte fue escogido arbitrariamente). Prcticamente en cuanto a la variante folicular, no deberan estar presentes estructuras papilares. Algunos de los tumores fueron heterogneos (es decir, que contengan < 75% de una funcin especfica o un componente distinto PC habitual) y estos tumores fueron denominados como tumores "complejos" para fines descriptivos; el trmino no implica un grupo histogentico o categora (tabla 1). Si < 10% de una funcin o componente estuvo presente hepticos, estos tumores se conoce como el tipo habitual.

EVALUACIN HISTOLGICA

EVALUACIN HISTOLGICA
Ciertas caractersticas histolgicas del tumor primario previamente resultaron ser de gran importancia pronstica en esta serie (con microcarcinomas incluidos) (es decir, marcada atipia nuclear, la necrosis tumoral e invasin vascular) y estas variables fueron comparadas. El grado histolgico del tumor primario se defini como un resumen de estas caractersticas histolgicas (marcada atipia nuclear y necrosis tumoral, invasin vascular) y no deben confundirse con los criterios de clasificacin de estructura.

SEGUIMIENTO
Recurrencias o metstasis diagnosticadas en 4 meses despus de la ciruga primaria fueron considerados como parte de la condicin de tumor primario y se remitieron a la hora del diagnstico. Datos relativos a la supervivencia de los pacientes y el tiempo de la muerte fueron proporcionados por el registro de cncer de Noruega. Para todos los pacientes fallecidos, certificados de defuncin e informes de autopsia fueron examinados si es que estaban disponibles. Las muertes por causas distintas al carcinoma de tiroides fueron tratadas como observaciones censuradas. El tiempo de seguimiento promedio de sobrevivientes fue 145 meses (rango, 56271 meses). Ningn paciente se perdi al seguimiento. Un total de 12% de los pacientes murieron de cncer tiroideo, y 25% desarroll enfermedad recurrente durante el perodo de observacin.

ANLISIS ESTADSTICO
Se realiz mediante un software estadstico SPSS que hace asociaciones entre diferentes variables que fueron evaluadas por la prueba de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Las diferencias de edad se compararon con la prueba de t de Student para muestras independientes. Anlisis de supervivencia univariado (tabla de mtodos de de producto-lmite y vida) se realizaron mediante la prueba de rango de registro para las diferencias entre los grupos. Se analiz la influencia de covariables sobre supervivencia por el mtodo de riesgos proporcionales de Cox usando un procedimiento paso a paso hacia adelante e incluyendo todas las variables con un valor p 0,10 en los anlisis univariado de supervivencia. Calcula cocientes de riesgos instantneos (HR) con intervalos de confianza de 95% (IC 95%) y se dan los valores de P.

RESULTADOS
El 55% de los casos eran PCs del tipo habitual. En estos tumores, las papilas variaron considerablemente en longitud y complexin, estructuras jerrquicas a pequeos plegamientos, papilar nica (estructura "micropapilar"), con caractersticas nucleares tpicas para PCs; algunos de los tumores de este ltimos se asemejan a la variante folicular del PC. Las papilas en algunos tumores tenan edema significativo, dndoles una estructura similar a un molar hidatiforme en la placenta ("molar-como" PC). Otros mostraron marcada intrapapillary esclerosis y el grado de inflamacin vara considerablemente. Uno de los casos mostrado colecciones focales de clulas de grasa en el estroma tumoral. El nmero medio de secciones de los tumores fue 3.99 y no hubo ninguna diferencia significativa entre los subtipos y equipos del tipo habitual (p = 0,86).

RESULTADOS
PCs con caractersticas especficas en < 75% de la superficie de tumor (tumores "complejos") representaron 27% del material. Esta amplia categora es heterognea, compuesta por varios subgrupos diferentes. Tumores con caractersticas de clulas altas (< 75% de la superficie) fueron ms frecuentes (7,8%), seguido de tumores con reas slidas (7,0%) y aquellos con un patrn de crecimiento folicular predominantemente (5,5%). Algunos otros patrones tambin estuvieron presentes. Un caso tena un 35% de componente de clula columnar, 3 casos mostraban reas Warthin, y 1 caso tena un componente de esclerosis difusa de 50%. Adems, cuatro casos tenan 1550% de diferenciacin celular clara y 1 caso mostr un componente mucoso de 15% (similar al carcinoma mucinoso de mama). De los 7 tumores con estructura folicular predominante, 3 mostr 25 90% estructura macrofollicular.

RESULTADOS
La categora conformada por subtipos especficos represent el 18% de los tumores de la serie actual. Siete casos del subtipo de clula de altura (5,5%), 5 PCs oncocticos (3,9%), 4 casos del subtipo slido (3,1%) y 3 PCs puramente foliculares (2.3%) estaban presentes. Uno de los casos era un carcinoma de clula columnar, dos casos fueron de la variante esclerosante difusa y 1 caso mostr diferenciacin completa celular clara.

RESULTADOS
Pacientes con PC habitual eran ligeramente menores que los pacientes restantes, mientras que no hubo grandes diferencias con respecto a una mayor dimensin de tumor, extensin del tumor primario o la prevalencia de la metstasis de los ganglios linfticos. Una cantidad significativa de tumores mostraron marcada atipia nuclear en la amplia categora conformada por tumores complejos y subtipos (P = 0.025 por la prueba chi cuadrado de Pearson), y la invasin vascular tambin tendido a ser ms frecuentes en estos grupos combinados (P = 0,09). No se encontraron otras diferencias significativas.

RESULTADOS
En la tabla 2 se muestran algunas caractersticas clnicopatolgicas de subtipos principales, en comparacin con tumores que contuvieron < del 75% de caractersticas especficas, as como en PCs habituales. La mayora de los grupos contena pocos casos, dificultando conclusiones firmes.

La variante folicular y casos con crecimiento folicular predominantemente ocurrieron principalmente en las mujeres. Mostraron diferencias significativas con respecto a la edad, mayor dimensin del tumor, invasin del tumor y propagacin de los ganglios linfticos. La variante con clulas de altura y tumor con < del 75% de caractersticas de clulas de altura ocurrieron en pacientes mayores al ser comparados con PC habitual (aos 57,2 vs aos 44,3; P = 0.005 por la prueba de t de Student), y estos tumores tienden a mostrar una mayor frecuencia de invasin en o fuera de la cpsula de la tiroides (77% vs. 54%; P = 0,08 por la prueba exacta de Fisher). Sin embargo, la propagacin de ndulos linfticos, no se increment. La variante de tumores slidos con < del 75% de reas slidas tendieron a mostrar mayor frecuencia de invasin vascular, as como propagacin de ndulos linfticos, aunque esto no fue significativo.

RESULTADOS

En la tabla 3 se muestran rasgos histolgicos seleccionados en subtipos principales y tumores correspondientes con < 75% de los componentes especficos en comparacin con PC habitual. Variantes foliculares y casos con crecimiento folicular predominante no difirieron de PC del tipo habitual. Tumores con diferenciacin celular altura tendan a mostrar una mayor frecuencia de necrosis de tumor (24% vs. 6%; P = 0,04 por la prueba exacta de Fisher) y la invasin vascular (24% vs 14%; P = 0,28), pero los marcadores de frecuencia y proliferacin mitticos no cambiaron significativamente. Tumores con reas slidas, especialmente el subtipo slido, mostraban una mayor ocurrencia de invasin vascular (46% frente a 14%; P = 0.016 por la prueba exacta de Fisher) y figuras mitticos (P = 0,04 por la prueba exacta de Fisher).

RESULTADOS

En la serie total, tumores con grado 2 histolgico se observaron en el 28% de los pacientes, y estos tumores fueron ms frecuentes entre los pacientes de edad avanzada (41% de esos 50 aos vs. 18% de los otros pacientes; P = 0, 004). Grado 2 tambin ocurrieron ms frecuentemente en la amplia categora de subtipos en comparacin con el tipo habitual (48% frente a 19%; P = 0.016).

RESULTADOS

SUPERVIVENCIA
Los subtipos especficos de anlisis de supervivencia eran pocos para anlisis de supervivencia, y los resultados deben interpretarse con cuidado. Los pacientes con la variante de clulas de altura (n = 7) tendan a tener una supervivencia reducida en comparacin con aquellos con PC habitual (P = 0.074). Pacientes con clulas de altura y columnares murieron de la enfermedad (P = 0.0017). La presencia de reas slidas no parecen afectar significativamente a la supervivencia. Posteriormente, debido al pequeo nmero de subtipos la mayora de los casos, estos se combinaron en grandes grupos (categora histolgica) para detectar tendencias eventualmente comunes en materia de supervivencia, aunque los grupos claramente fueron heterogneos.

SUPERVIVENCIA
Las caractersticas histolgicas individuales, marcada atipia nuclear (P = 0,012), la necrosis tumoral (P < 0,00005) y la invasin vascular (P = 0.0062) fueron importantes, Considerando que no eran cuerpos de psammoma. Grado histolgico (como un resumen de marcada atipia nuclear y necrosis tumoral, invasin vascular) fue altamente significativo (P = 0,0001). Frecuencia mittico (P = 0.028), fraccin de fase S (P = 0.015) y fraccin de fase G2M (P = 0.040) tambin fueron significativos

SUPERVIVENCIA
Las variables que fueron significativas en el anlisis univariado incluyeron en modelos multivariantes de supervivencia de los pacientes, mediante un procedimiento paso a paso hacia adelante: mayor dimensin de tumor, extensin del tumor primario, categora histolgica (subclasificacin), grado histolgico y frecuencia mittico. En el modelo final, slo una mayor dimensin del tumor

FIN