MEDICAMENTOS PARA LA DIABETES MELLITUS

GUILLERMO SARMIENTO VILLA Profesor Farmacologa

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA

DM Tipo 1
Evidencia de autoinmunidad.
Autoanticuerpos HLA (DQ, DR) Acps contra decarboxilasa del ac. glutmico. Acps contra la tirosina decarboxilasa.

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA

DM Tipo 2
Predominio de Insulino Resistencia.
Leprechaunismo. Estdos Lipodistrficos. Sindrome de Lawrence-Moon-Biedl.

Predominio de Defecto en la Secrecin de Insulina.

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA

DM Tipo 2
Otros Tipos
Defectos geneticos de la funcin o accin de la insulina Enf. del pncreas exocrino.
Pancreatitis, Neoplasia, Fibrosis Qustica, Hemocromatosis, Pancreatopata Fibrocalc.

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA Endocrinopatas:

Acromegalia, S. de Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma, Hopertiroidismo, Somatotostatinoma, Aldosteronoma.

Medicamentos.
Vacor, Pentamidina, Acido Nicotnico, Antagonistas , Tiazidas, Fenitona, Glucocorticoides, Hormonas Tiroideas, Diazoxido, Clonidina, Furosemida, HCTZ.

Infecciones:
Rubeola congnita, CMV, Coxackie B4.

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA Sind. Genticos:

Down, Klinifelter, Turner, Distrofia
Miotrfica.

D. M. Gestacional:
Cualquier grado de intolerancia la glucosa con inicio o reconocido por primera vez

durante el embarazo.

Dx de la D. M. Gestacional
GLUCEMIA PLASMATICA TAMIZAJE 50 GRM DIAGNOSTICO 100 GRM/DL

En ayunas A los 60 minutos post carga A los 120 minutos post carga A los 180 minutos postcarga

> 140 mg/dl

menor de 105 mg/dl menor de 190 mg/dl

menor de 165 mg/dl

menor de145 mg/dl

Interpretacin de la Glucemia en Ayunas

GLUCEMIA EN AYUNAS Mg/dL
< 110 > 110 < 126 CATEGORAS

Glucemia normal en ayunas Alteracin de la glucemia en ayunas (IFG). Dx provisional de D.M.

> 126

Interpretacin de la Glucemia 2 horas post

GLUCEMIA 2 HORAS POST

CATEGORAS

< 140 >140 a 200

Normal Alteracin de la tolerancia a la glucosa Dx provisonal de D.M.

> 200

Criterios Dx de D.M.
Sntomas clsicos y glucemia casual > 200 mg/dL. Glucemia en ayunas de > 126 mg/dL. Glucemia a las 2 horas post glucosa oral > 200 mg/dL.

Criterios para solicitar glucemia > 45 aos con glicemia normal repetir cada 3 aos. < 45 aos si hay FR. Obesidad (IMC > 27 o > 120% del peso corporal).

Factores de Riesgo para D.M.

Familiares en primer grado con D.M. Miembro de poblacin tnica de riesgo. Hijo con peso > de 9 Lb. HTA > 140/90 mmHg. Colesterol HDL < 35 o TGC > 250. Haber tenido intolerancia a la Glucosa. Haber tenido glicemia entre 110 y 125 en ayunas

Factores de Riesgo para D.M.

CONCEPTO DE BARKER
< 2500 grm al nacer acumulador de energa triptic genoma 13%

2500 - 4500 hasta un 7%

> 4500 hasta el 30%

Factores de Riesgo para D.M. 2 Obesidad. Duracin de la obesidad. Obesidad Viceral. Inactividad. Dieta alta en grasa saturada. Hiperinsulinemia o resitencia a insulina. Intolerancia a la glucosa.

Sindrome Metablico Endocrino

Resistencia a la insulina. Hiperinsulinemia. Obesidad (Tipo Central) Alteracin en la tolerancia a la glucosa. DM HTA Dislipidemia Enf. Cardiovascular Arterioesclertica.

HORMONAS PANCRETICAS
Islotes de langerhans:
A (a): Glucagn. B (): Insulina. D (d): Somatostatina.

F:Pptido pancretico.
Amilina.

INSULINA
ACIDOS GRASOS GLUCOSA AMINOACIDOS

TRIGLICERIDOS

GLICOGENO

PROTEINAS

Tejido Adiposo

Hgado

Msculo

ACIDOS GRASOS
Estimulado por la insulina. Aumentado por la alimentacin. Inhibido por la insulina. Aumentado por el ayuno y la diabetes.

INSULINA
INSULINA

PROINSULINA
PEPTIDO C

Estructuras de las Molculas de Proinsulina e Insulina

Leu Leu Glu Ser Leu Ala Pro Gln Leu Ser Gly Ala Gly Pro Gly Gly Gly Leu Glu Val

PEPTIDO C

Gly

Gln
Gly Val Gln

31 Gln Lys Arg 1

Gly Ile

DIPEPTIDO DE UNION

Leu Asp Glu Ala Asn Cys Asn Tyr

-COOH
Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu

NH2Phe 1 Val Asn Gln

S
10

Cadena A

21 DIPEPTIDO DE UNION

Glu Arg

S
His Leu Cys Gly Ser

S
S
Thr

Arg

30
Lis

Thr

S
10
His Leu Val

Cadena B
Glu Ala Leu

Pro Tyr

20
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly

Phe

Phe

Mecanismo de Accin
Receptores de insulina en la membrana plasmtica:
Receptores Tirosin Kinasa.
Hgado. Tejido muscular. Tejido adiposo.

Receptor de Insulina
a
EXTERIOR membrana plasmtica CITOSOL

H2N

NH2

Dominio de unin del ligando

-S-S-S-S-S-S-

HOOC

Protein-Kinasa Especfica de Tirosina

COOH

Receptor de Insulina
a
EXTERIOR membrana plasmtica

H2N

NH2

Insulina
-S-S-S-S-S-S-

ATP P
CITOSOL

ATP P ATP P

P P ATP
ATP ATP

P
ATP

ATP P ATP P ATP P COOH

Sustrato receptor de insulina

P
ATP

IRS1
ATP

HOOC

ATP ATP

Receptor de Insulina
IRS2

Proliferacin celular

Objetivos del Tto con insulina

Mantener al paciente asintomtico.
Corregir los trastorno metablicos. Normalizar la glicemia. Mantener el peso.

Objetivos del Tto con insulina

Prevenir las complicaciones.
Lograr adaptacin psicosocial. Educar y orientar al paciente. Dieta, medicamentos orales e insulina.

Insulina
La produccin de insulina en una persona normal es entre 18 y 40 u por da (0.2 a 0.5 U/kg/da)
En los ptes con DMID la dosis es de 0.6 a 0.7 U/kg/da. Los pacientes obesos generalmente requieren mas.

No existe un patrn administracin de insulina.

estndar

para

la

Tipos de Insulina
Insulina bovina. Insulina porcina. Insulina humana:
Se indica en pacientes con:
DM tipo 1. DMNID con cx, fiebre, infecciones, stress. Resistencia o alergia a la insulina. Cetoacidosis o coma hiperosmolar. Diabetes gestacional.

Terapia Convencional con Insulina

Involucra la una o dos aplicaciones al da de insulina de accin intermedia (NPH)
Los adultos con peso norma comienzan con 15 a 20 U/da. Los pacientes obesos comienzan con 20 a 30 unidades dia.

Es preferible usar la misma cantidad de insulina durante varios das antes de cambiarla.

Terapia Convencional con Insulina

Los cambios nunca se hacen a mas de 5 a 10 unidades por paso.
A los pacientes con pobre control se les debe dividir la dosis a suministrar:
2/3 antes del desayuno y 1/3 antes de la comida.

Cuando la dosis de insulina total alcanza las 50 o 60 unidades se debe dividir en dos dosis.

Propiedades Farmacocinticas de la Insulina

TIPO DE PREPARACION INICIO DE ACCIN EFECTO PICO DURACIN DE ACCIN

INSULINA DE ACCIN RAPIDA (Insulina lispro) INSULINA DE ACCIN CORTA (Insulina regular o cristalina) INSULINA DE ACCIN INTERMEDIA (Insulina en suspensin de zinc) Neutral Protamine Hagedorn Insulina NPHINSULINA DE LARGA ACCION Insulina en suspensin de zinc extendida

0-15 MIN

30-90 MIN

< 5 HORAS

30-45 MIN

2-4 HORAS

5-7 HORAS

1-4 HORAS

6-14 HORAS

18-24 HORAS

4-6 HORAS

18- 26 HORAS

> 30 HORAS

Manejo Farmacolgico de la D.M. Antihiperglicemiantes:

Biguanidas: Fenformin, Butformina. Acarbosa. Rosiglitazona.

Hipoglicemiantes Orales
Sulfonilureas. Repaglinide.

TRATAMIENTOS DISPONIBLES PARA LA DM

MEDICAMENTO GLICEMIA EN AYUNAS HbA1c

Sulfonilureas
Inhibidores de la Alfa glucosidasa

50-70 mg/dl
35-40 mg/dl

0.8-1.7%
0.4-0.7%

Tiazolidinadionas
Metformina

35-40 mg/dl
50-70 mg/dl

0.5-1.5%
1.4-1.8%

Repaglinide

+ 60 mg/dl

1% - 2%

Estructura Qumica de las Biguanidas

NH NH2 NH NH2 C NH C NH2 NH C NH2 Biguanidina

Guanidina

CH3 CH3

NH
N C NH

NH
C NH2 Metformina
(Dimetilbiguanida)

Modo de Accin de las Biguanidas

Produccin heptica de glucosa. Velocidad de absorcin de glucosa. Actividad perifrica de la insulina. Apetito. Sensibilidad perifrica a la insulina. Captacin celular de glucosa. Gluclisis Anaerobia. Mejora el perfil lipdico:

Biguanidas
Farmacocintica:
No se une a las protenas sricas. No se metaboliza. Se excreta principalmente por el rin. Vida media entre 1.5 a 4.5 horas. Biodisponibilidad del 50%.

Reacciones Adversas:
Diarrea, anorexia, nusea, sabor metlico.

Contraindicaciones de las Biguanidas > 60 aos. Insuficiencia.

Renal. Heptica. Cardaca. Respiratoria

Cetoacidosis y Coma Hiperosmolar. Alcoholismo.

Dosis Mxima Eficaz

Metformina 1700 mg (2 tabletas 850). Butformina 300 mg. Fenformina 150 mg.

Acarbosa
Compite con los hidratos de carbono por las a-glucosidasas intestinales. Inhibe la velocidad con que se absorben los hidratos de carbono. Efectos en los parmetros de laboratorio:
Glicemia en ayunas Postprandial HbA1c 10 a 30 mg/dL 40 a 74 mg/dL 1% en promedio

Acarbosa
No estimula la liberacin de insulina. No aumenta la sensibilidad perifrica a la insulina. No causa hipoglucemia. Puede usarse sola o combinada con:
Biguanidas. Sulfonilureas. Insulina.

Acarbosa
Interacciones:
Enzimas digestivas. Antiacidos. Colestiramina.

Dosis:
150 - 600 mg.

Acarbosa
Reacciones adversas:
Diarrea. Distensin. Flatulencia.

Precauciones y contraindicaciones:
Mala absorcin, obstruccin, inflamacin intestinal. Trastornos hepticos. Embarazo y lactancia. Insuficiencia renal.

Acarbosa
Hidratos de Carbono complejo. Darla con el primer bocado de cada comida Administracin:
1a semana: 0 - 50 - 0. 2a semana: 0 - 50 - 50. 3a semana: 50 - 50 - 50.

Rosiglitazona (Tiazolidinadiona)
Mx de accin:
Potente agonista del receptor g activador de la proliferacin de peroxisomas (PPAR- g): Los PPAR regulan la transcripcin de genes insulino dependientes responsables de:
Produccin, transporte y utilizacin de glucosa. Metabolismo de los cidos grasos.

Rosiglitazona (Tiazolidinadiona)
Modo de accin:
Aumenta los transportadores GLUT 4. Aumenta la captacin y utilizacin de glucosa. Aumenta la sensib. de receptores perifricos. No aumenta la secrecin de insulina.

Farmacocintica:
Biodisponibilidad y unin a protenas: 99%. Metab.heptico, eliminacin renal y fecal. Vida media de eliminacin 3 a 4 horas.

Rosiglitazona (Tiazolidinadiona)
Farmacocintica:
Biodisponibilidad 99%. Unin a protenas plasmticas 99.8%. Metabolismo heptico:
Desmetilacin, hidroxilacin y glucoronidacin.

Eliminacin por renal (64%) y heces (23%). Vida media de eliminacin 3 a 4 horas.

Rosiglitazona (Tiazolidinadiona)
Efectos adversos.
Retencin de lquidos, cefalea, disminucin de la Hb e infeccin respiratoria.

Precauciones:
Disfuncin heptica (evaluar cada 2 meses) Enf. Cardiovascular (HTA, ICC). No usar en DM tipo 1. Perimenopausia con anovulacin y resistencia a la insulina.

Sulfonilureas
R1 SO2NHCNHR2
Anlogos de primera generacin R1 R2 Tolbutamida Clorpropamida H3CClCl

-C4H9 -C3H7

Anlogos de primera generacin

Glibenclamida
CONH(CH2)2OCH3

Gliclazida

H3C

Modo de Accin de las Sulfonilureas

Estimulacin de la liberacin de insulina:
Inhibicin de los canales de K sensibles a ATP.

Reduccin de la secrecin de glucagn:

Aumento de secrecin de insulina. Aumento en la secrecin de somatostatina.

Aumento de receptores perifricos de insulina.

Farmacocintica de las Sulfonilureas

La Clorpropamida es la que menos se metaboliza y tiene vida media mas larga (36 h).

Tolbutamida: la vida media ms corta (7 h).

Glibenclamida y gliclazida: Intermedia (10 h).

Glimepirida: vida media de 5 horas.

Sulfonilureas
Reacciones Adversas:
Hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinales.
Rash, urticaria. Colestasis.

Discrasias sanguneas.
Con clorpropamida: SSIHAD.

Sulfonilureas
Interacciones:
IECAS.

Sulfonamidas.
Gemfibrozil Etanol. Reaccin disulfiram.

Sulfonilureas
Precauciones y contraindicaciones:
Embarazo. Situaciones de estrs. Mayores de 60 aos.

Desnutricin con funcin renal disminuida.

Clofibrato Fenilbutazona Salicilatos Sulfonamidas

SULFONILUREAS Allopurinol
Probenecid Fenilbutazona Salicilatos Sulfonamidas Disminucin de la excrecin urinaria de sulfonilureas o sus metabolitos

Desplazamiento de las sulfonilureas de las protenas plasmticas

Aumento de la accin de las sulfonilureas

Reduce el metabolismo heptico de las Sulfonilureas
Dicumarol Cloramfenicol Inhibidores de la MAO Fenilbutazona

SULFONILUREAS

Sulfonilureas
Presentaciones:
Clorpropamida: DIABINESE tab. 250 mg. Gliclazida: DIAMICRON tab. 80 mg. Tolbutamida: RASTINON tab. 250 y 500 mg. Tolazamida: TOLINASE tab. 250 mg. Glibenclamida: EUGLUCON tab. 5 mg. Glimepirida: AMARYL tab

Repaglinide
Derivado del cido benzoico. Aumenta la liberacin postprandial de insulina. Pico a la hora. Metabolismo heptico, t1/2 de 1 hora. Puede usarse solo o con biguanidas. No debe usarse con insulina. Puede causar hipoglicemia, cefalea, nuseas, vmito, constipacin, diarrea y artralgias.