Antimicrobianos

Antimicrobianos
Antimicrobiano Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos Quimioteraputico Sustancia producida de manera sinttica que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Antibitico Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.

Prontosilo Penicilina

ANTIBIOTICO

(del griego, anti, contra; bios, vida)

El trmino antibitico fue propuesto por Wasman, descubridor de la estreptomicina

Antecedentes histricos

Paul Ehrlich (1908): Cre el primer compuesto qumico Estructura qumica del Salvarsan (La bala mgica) sinttico (Salvarsan) que poda curar una infeccin, la sfilis (Treponema pallidum).

Historia
En 1928 Alexander Fleming observ la lisis de algunas colonias de estafilococo cuando el cultivo se contaminaba con el hongo Penicillinum notatum. A la sustancia responsable se le llam penicilina e inicialmente no se le dio importancia teraputica. En 1940 se logr extraer la penicilina del hongo y recin en 1941 se la emple con eficacia para tratar una infeccin por estafilococo y estreptococo. En el mismo ao comenz a producirse la penicilina en escala industrial.

Antecedentes histricos. Descubrimiento de los antibiticos

Alexander Fleming (1928): Observ que el hongo Penicillium notatum impeda el crecimiento de

Penicillium notatum

Staphylococcus aureus

Florey y Chain (1939): aislaron Penicilina G

Antecedentes histricos. Descubrimiento de los antibiticos

Foto original tomada por Fleming

Foto actual

El hongo Penicillium notatum impide el crecimiento de Staphylococcus aureus...

FUENTES DE ANTIBIOTICOS

Bacterias Micromonospora spp. - Gentamicina Bacillus spp. - Polimixina - Bacitracina Streptomyces spp. - Streptomicina - Tetraciclinas - Eritromicina - Kanamicina - Rifampicina - Neomicina - Nistatina

Hongos

Penicillium spp.
- Penicilinas - Griseofulvina

Cephalosporium spp.
- Cefalosporinas

Historia de los antibiticos

Linea temporal de eventos
1932, Descubrimiento de las Sulfonamides 1952, 1956, Descubrimiento Se introduce la de la Vancomicina Erythromycin Disponible el Linezolid

1900

2000

1928, Descubrimiento de la Penicillina

1962,

1980s,

1940s:Penicilina Surgimiento de Disponibles las comienza a las Quinolones Fluoroquinolonas comercializarse, sintesis de cefalosporinas

Antibitico:

Segn su origen, los antibiticos pueden ser:

Biolgicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol. Semisintticos: obtenidos por modificacin qumica de antibiticos naturales, ej. Ampicilina. Sintticos: generados mediante sntesis qumica, ej. Sulfas.

Agentes Antibacterianos
Formas de clasificar los agentes antibacterianos:

- Espectro de accin. - Accin bactericida o bacteriosttica - Mecanismo de accin - Estructura Qumica

Segn su estructura qumica

Betalactamicos Aminociclitoles Polipptidos Macrolidos Lincosamidas Quinolonas Sulfamidas Antifungicos

Segn su MECANISMO DE ACCIN

1) Inhibicin de la sntesis de la pared celular

2) Inhibicin de las funciones de la membrana celular 3) Inhibicin de la sntesis proteica 4) Inhibicin de la sntesis del cido nucleico

Segn su mecanismo de accion

Requerimientos para un Antimicrobiano (Quimioterpico)

1.- Especificidad: Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana 2.- Eficacia in vivo: Debe ser bacteriosttico o bactericida in vivo, es decir 3.- Toxicidad selectiva: Debe ser txico para el microorganismo, pero ser inocuo para el hospedero.

Evaluacin de la susceptibilidad a un antibitico

Se realiza en el laboratorio Junto con la identidad de la bacteria aislada Ciertos factores del hospedero

Constituyen las bases para la eleccin de una terapia antimicrobiana adecuada

Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana in vitro: Test por dilucin Test por difusin

Se realizan segn ciertas normas previamente estandarizadas (CLSI)

Antibiograma por difusin

Tcnica de Kirby-Bauer

Es el mtodo ms usado Es prctico y sencillo de realizar e implementar Permite analizar un gran nmero de antibiticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones Entrega un resultado

cualitativo (bacteria sensible o resistente)

Antibiograma por difusin

(Tcnica de Kirby-Bauer)

Resistente (No hay halo de inhibicin)

Sensible (Presencia de halos de inhibicin)

Definiciones

Concentracin inhibitoria mnima (CIM)

Corresponde a la menor concentracin de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubacin.

Concentracin bactericida mnima (CBM )

Corresponde a la menor concentracin capaz de matar un 99,9% la poblacin bacteriana.

Antibiograma por dilucin

Tcnica de referencia en la mayora de los estudios clnicos de susceptibilidad a antimicrobianos. Entrega un resultado cuantitativo, ya que permite determinar la concentracin inhibitoria mnima (CIM). Se puede realizar en medio lquido (dilucin en caldo) o en medio slido (dilucin en agar). Mtodo complejo y de alto costo.

Lectura del CIM

Dilucin seriada en caldo

CIM

Automatizacin en el Laboratorio de Microbiologa

Objetivo Clnico
Recuperacin rpida
Aislamiento Definicin

e identificacin del grmen causante de la infeccin del tratamiento efectivo para el paciente

Identificacin y Sensibilidad

Un Experto a su lado

Mayor productividad

tecnologa

Tiempo ganado
Montaje: 1m 58s 1 x ID/AST

Source: bioMerieux ECCMID 2005

Mayor productividad

1 Preparacin de la Muestra

2 Entrada cdigo barras

3 Carga en el sistema

Simplicidad Slo 3 pasos MANUALES

Resultados rpidos
Tiempo respuesta - 80% aislamientos

E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa P. mirabilis E. faecalis S. aureus S. pneumoniae S. epidermidis

5 5 6 4 4 5 5 6

95% de la rutina bacteriana en 6 horas Soporte a las decisiones teraputicas

Resultados rpidos
< 5 hs Staph OXA R 6 hs Enterobacteriaceae 9 hs No-fermentadores

Mtodo tradicional

18-24hs todos los

Microorganismos

Deteccin rpida de la resistencia Bacteriana Rpido ajuste y rotacin del tratamiento Rpido aislamiento del paciente

Factores que afectan la actividad antibacteriana in vitro pH del medio de cvo: algunos atb son activos a pH cidos (nitrofurantona) y otros a pH alcalino (aminoglucsidos). Componentes del medio de cvo: pueden antagonizar al atb (extracto de levadura antagoniza a sulfonamidas). Estabilidad del atb: algunos se inactivan a la temperatura de cultivo (clortetraciclina, en menor grado penicilina) Tamao del inculo: si hay muchas bacterias, la susceptibilidad es menor y pueden aparecer mutantes resistentes. Tiempo de incubacin: si es muy breve los m.o. no mueren; si es muy largo, pueden aparecer mutantes resistentes o inactivarse el medicamento.

Factores que afectan la actividad antibacteriana in vivo Estado de actividad metablica de los m.o.: puede ser muy diferente, que en el laboratorio. Distribucin del medicamento en los diferentes tejidos y rganos: es muy variable, ej. algunos atb no penetran al SNC. Localizacin de los microorganismos: pueden ser parsitos intracelulares, lo que dificulta la accin del atb. Sustancias que interfieren con el medicamento: el atb puede ser inactivado por condiciones ambientales dentro del organismo (ej. pH) o fijado por protenas sanguneas o tisulares.

Segn su MECANISMO DE ACCIN

1) Inhibicin de la sntesis de la pared celular

2) Inhibicin de las funciones de la membrana celular 3) Inhibicin de la sntesis proteica 4) Inhibicin de la sntesis del cido nucleico

INHIBICION SINTESIS DE PARED

Proceso complejo de 4 etapas: 1. Formacin del precursor n-acetilmurmico (Fosfomicina-Cicloserina) 2. Transporte del precursor (Bacitracina) 3. Formacin del polmero lineal (Vancomicina) 4. Transpeptidacin (beta-lactmicos)

Estructura de la pared bacteriana

PG le confiere su forma, rigidez y le permite resistir la fuerte presion osmotica intra-citoplasmatica

PG es un polimero de varias cadenas lineales, formadas por N-acetilglucosamina y N-aceltilmuramico alternativamente, estos unidos por cortas cadenas peptdicas Sintetizados en el citoplasma son exportados al periplasma donde son incorporados a la pared. En la incorporacin de dichos monmeros intervienes las transglicosilasas y las carboxi y transpeptidasas. (PBP) Autolisinas hacen agujeros en la pared y ah se van incorporando nuevos monmeros (crecimiento)

ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO

ENLACE PEPTDICO

ANTIBITICOS BETALACTMICOS

Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes y monobactmicos), que por tener diferentes propiedades antibacterianas y farmacolgicas se estudian como entidades separadas.

ANTIBITICOS BETALACTMICOS
Mecanismo de accin Todos los betalactmicos tienen un mecanismo de accin similar. a) la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la activacin de sistemas autolticos endgenos.

dsavalos@yahoo.com

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular -lactmicos...Estructura

Se definen quimicamente porque poseen un anillo Betalactamico

Penicillium........ Cephalosporium...

Penicilina Cefalosporina

Transpeptidasa: Quita un resto de D-Ala de la secuencia terminal del penta peptido y lo une a otra cadena de polisacarido.

Mecanismo de accin

Se unen a las protenas fijadoras de penicilinas (PBP) con lo que se bloquea la sntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Retira o inactiva un inhibidor de enzimas autolticas en la pared celular Son habitualmente bactericidas, destruyendo bacterias que estn en

crecimiento activo, pero no a

las que estn en reposo.

B-Lactamicos: Penicilinas

Penicilinas
Historia

Aunque varias penicilinas fueron industrializadas (F, G, K, X), la penicilina G demostr tener mejores propiedades antibacterianas y se convirti en la penicilina madre. En 1959 se logr aislar su ncleo qumico fundamental. Gracias a ello pudieron prepararse otras penicilinas, con distintas propiedades, derivadas de cambios en la cadena lateral estructurada por sntesis. De esta manera se obtuvieron: penicilinas resistentes a la penicilinasa estafilocccica, penicilinas de espectro ampliado y penicilinas de uso oral.

Penicilinas: Estructura qumica

El anillo betalactmico es el responsable de la accin antibacteriana. Es muy lbil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibitico pierde su efecto.

Qu son las Betalactamasas?

Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplsmico por las gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrlisis el anillo betalactmico.

Ello puede evitarse combinando la Penicilina con un inhibidor de betalactamasas

sulbactam

Acido clavulamico
Tazobactam

Penicilinas
Clasificacin 1.) Penicilinas Naturales 2.) Penicilinas penicilinasas resistentes
(Penicilinas estables a la penicilinasa estafiloccica)

3.) Penicilinas de espectro ampliado

4.) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas

Clasificacin de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genrico Penicilinas naturales Penicilina G cristalina Penicilina G procanica Penicilina G benzatinica Fenoximetil penicilina (penicilina V)

Nombre Comercial

Penicilina G sdica o potsica Allerpen

Bencetazil
Pen-vee-K

Clasificacin de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genrico

Penicilinas penicilinasas resistentes

Nombre Comercial

Meticilina Oxacilina Nafcilina Cloxacinina Dicloxacilina

No disponible Prostafilina Nafcil, unipen Prostafilina A Diclocil

Clasificacin de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genrico Nombre Comercial

Penicilinas de Amplio Espectro

Aminopenicilinas

Ampicilina Amoxacilina Bacampicilina

Carboxipenicilinas

Amfipn, Binotal Amoxal, Amoxicilina, Rhamoxilina Bacampicilina, Bamaxin, Penglobe

Carbenicilina Ticarcilina
Ureidopenicilinas Mezlocilina Azlocilina Piperacilina

No disponible Ticapen

Mezlin Azlin Pipracil

Clasificacin de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genrico Penicilina ms betalactamasas inhibidor de Nombre Comercial

Amoxacilin - cido clavulnico Ampicilina - sulbactam Ticarcilina - cido clavulnico Piperacilina - tazobactam

Clavulin Unasyn, Sulam, Sultamicina No disponible No disponible

B-Lactamicos: Cefalosporinas

B-Lactamicos: Cefalosporinas
(Primera, segunda, tercera y cuarta generacin)

Qumica

Las Cefalosporinas son antibiticos semisintticos derivados de la Cefalosporina C, una sustancia producida por el hongo Cephalosporium acremonium.
Se clasifican en GENERACIONES basadas en su espectro de actividad

Cefalosporinas de 5ta generacion

Ceftobiprol

Carbapenemes
El grupo esta conformado por: Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

Su estructura bsica consiste en un anillo lactmico fusionado a uno pirrolidnico compartiendo un nitrgeno.

BETALACTAMICOS
Monobactamas: son derivados del cido 3aminomonobactmico. Aztreonam

Glicopeptidos
Se incluyen en este grupo: Vancomicina: producido por Amycalaptosis orientalis, un actinomiceto aislado de suelo (1956) Teicoplanina Daptomicina
Futuro Oritavancina Telavancina Dalbavancina

Glicopptidos. Vancomicina
Son pptidos que contienen azcares ligados a aminocidos Complejo PM 1500 d Bactericida

GLICOPTIDOS
Acta sobre la 2da fase de la sintesis de la pared. Inhibe la sntesis de peptidoglucano encerrando dentro de un bolsillo a D-ala-D-ala del pentapeptido . Inhibe asi la transglicosilacion y/o la transpeptidacion. Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la sntesis de ARN

VANCOMICINA
INHIBICIN DE LA ELONGACIN

Inhiben la sintesis del PG en su fase final, en la etapa mas externa de la pared celular. Impide la accion de las PBP y bloquean la elongacion. No son activos sobre los G-. Mediante la formacin de un complejo con la porcin D-alanina-D-alanina del pentapptido precursor.

SNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA
Actua al inicio de la sintesis de PG en la fase citoplasmatica por inhibicion de la enzima clave de la sintesis del precursor; la piruvil-transferasa. La estructura del ATB es similar al sustrato de la enzima

N-Acetilglucosamina Fosfoenolpiruvato N-Acetilmurmico

TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANA

G--M--BPP

BP

BACITRACINA
BPP

G--M

Se une al Bactoprenol, molcula lipdica de membrana que transporta las subunidades de peptidoglicno hacia la cara externa de la membrana.

Sntesis de protenas

Ribosomas bacterianos :
Subunidades: 30S y 50S
F-Met

50S

A U G

C G C

G G A

U C

ARNm

30S

Sntesis de protenas

Iniciacin.
Elongacin:

Transferencia
Reconocimiento Translocacin

Terminacin.

Sntesis de protenas

Aminoglucosidos

Interaccion con la superfice externa de la membrana celular: union no ionica no dependiente de energia. AG cargado + se une a LPS, fosfolipidos y proteinas de membrana. (autopenetracion). 2. Transporte a traves de la m interna: transporte activo dependiente ATP (respiracion aerobia)

FMet

50S

AMINOGLICOSI A DO A C G C C U G U C
U

G G A

ARNm

30S

3. Union al ribosoma 30S o 30S y 50S Interfiere en la formacion de los complejos de iniciacion deteniendo la sintesis de proteinas.

Sntesis de protenas

Aminoglicsidos: produce una lectura erronea de la informacion

del ARN mensajero, determinando la incorporacion de algunos aminoacidos incorrectos en la cadena peptidica (peptidos aberrantes) alteracion de la permeabilidad. Ingreso masivo de AG. Muerte bacteriana

Aminoglicsidos
Dr. Selman Waksman (1944) estudiando Streptomyces griseus Con este hongo crea El primer aminoglicsicpo de la historia Estreptomicina

Su estructura qumica se compone de aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un alcohol cclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol).

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: RECONOCIMIENTO Tetraciclinas
F-Met

Actuan inhibiendo la sintesis proteica al unirse a la subunidad 30S del Ribosoma y no permitir la union del RNA de Transferencia (tRNA) a este.

A C

A U G

Tetraciclinas C G C

G G A

U C

ARNm

Tetraciclinas
Son Antibioticos de amplio espectro. Bacteriostaticos Tetraciclina Clorotetraciclina Doxiciclina Minociclina Oxitetraciclina Demeclociclina Metaciclina Rolitetraciclina Limeciclina

Tetraciclinas
CH3 H3C H H N OH

HO

CH3

Tetraciclina
OH OH O OH O CO-NH 2

H3C N
7 8 9 10

CH3
6

H3C H
5

CH3 N
3

H4

OH
Minociclina

12a 11 12

2 1

OH OH

CO-NH 2

OH

4,7 bis(dimetilamino) 3,10,12,12- tetrahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida.

Tigeciclina

Grupo de las glicilciclinas. Derivados sintticos anlogo de las tetraciclinas. Esta modificacin en la molcula, le confiere estabilidad frente a los mecanismos de resistencia de las tetraciclinas y mantiene el efecto antibacteriano. bacteriosttico. Inhibe la sntesis protica por unin a la subunidad del ribosoma bacteriano 30S

Aprobada para el tratamiento de infecciones moderadas a severas de PPB e infecciones intraabdominales complicadas; pero su potencia, perfil farmacolgico y actividad frente a bacterias multirresistentes, nosocomiales y de la comunidad, le confieren a este nuevo antibtico un promisorio papel potencial en el tratamiento de patologas como la neumona nosocomial, la neumona de la comunidad grave, las infecciones asociadas a dispositivos, y el tratamiento de otras infecciones graves cuando se sospeche o demuestre la presencia de bacterias resistentes

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: Macrlidos
Se unen a la sub-unidad ribosomica 50S e inhiben la sintesis del ARN en la fase de elongacion

F-Met

Arg

F-Met

Arg

G C G A U G C G C G G A A U G

G C G C G C G G A

ARNm

ARNm

Eritromicina
Constituida por un anillo lactonico de gran tamao.
Se los divide en grupos, clasificados de acuerdo a la cantidad de tomos de carbonos en su estructura qumica: Anillo de 14, 15 o 16 tomos de carbono al que se unen, mediante enlaces glucosdicos, uno o varios azcares neutros o bsicos.

Bacteriostaticos

Macrolidos

14 carbonos
Eritomicina Roxitromicina Claritromicina Diritromicina

15 carbonos Azitromicina

16 carbonos Espiramicina Josamicina

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: Lincosamidas
Se unen a la sub-unidad ribosomica 50S e inhiben la sintesis de proteinas

F-Met

Arg

F-Met

Arg

A C A U G

G C G C G C

G G A

U C

A C A U G
U

ANTIBITICO

G C G C G C

G G A

ARNm

ARNm

Lincosamidas

La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificacin en su estructura qumica que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorcin por va oral. La Lincomicina se aisl a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminocido unido a un aminoglcido.

ATB que actan sobre la subunidad 50S del ribosoma

Cloranfenicol:
Mecanismo de Accin
Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S Inhibe la formacin del enlace peptdico Detiene la sntesis de protenas. Es un agente bacteriosttico

Se aisla de cultivos de Streptomyces venezuelae. Actualmente se obtiene por sntesis total.

SNTESIS DE PROTENAS
OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID C. Iniciacin
F-Met

Oxazolidinonas

50S

U A C

A U G

C G C

G G A

U C

ARNm

30S

Se fija a la subunidad S, inhibiendo las formacion del complejo 70S que es para la replicacion del ADN

INHIBEN FUNCIONES DEL DNA Esta accin se realiza de 3 formas: Interfiriendo la replicacin del DNA Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNAgirasa

Impidiendo la transcripcin Rifamicinas. Inactiva la RNA polimerasa DNA dependiente, 1er paso en la transcripcin
Inhibiendo la sntesis de metabolitos esenciales: cido flico. Sulfonamidas Trimetoprim

Quinolonas
Son compuestos sintticos: QUIMIOTERPICOS

El cido nalidxico fue la primera quinolona usada en clnica en el ao 1962 (Lesher), para el tratamiento de infecciones urinarias.
O COOH H3C N N CH3

c. nalidxico

1ra generacion

2da generacion
La sntesis de la norfloxacina result el puntapi inicial para la obtencin de una nueva familia de compuestos: FLUOROQUINOLONAS

Quinolonas de 2 generacion
O F N H3C N H3C N N COOH F N O N O COOH

Pefloxacina
O F N HN N

Ofloxacina
COOH

Ciprofloxacina

Quinolonas
3ra generacion Levofloxacina

4ta generacion

Moxifloxacina

SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

TOPOISOMERASAS: ADN-girasa Topoisomerasa IV

ADN-GIRASA
Enrollamiento

Corte

Sellado

ADN bacteriano

Topoisomerasa IV

Mecanismo de accin:
1. FQ moleculas anfotericas penetran con facilidad al citoplasma bacteriano por difusion pasiva a traves de porinas 2. Actuan sobre la ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV (enzimas que controlan y modifican el estado topologico del ADN mediante enrollamientos y desenrrollamientos con rupturas transitorias y reparaciones)

Subunidades catalticas

Qunolonas ADN bacteriano Subunidades

Sntesis de los cidos ncleicos

Enzima
A A B

Quinolona
Muerte celular

Inhibidores de vas metablicas

Las sulfas actan como un inhibidor competitivo del cido paraaminobenzoico (PABA). PABA es el sustrato de una reaccin que lleva a la sntesis de cido flico. Es una coenzima para la sntesis de purinas y pirimidinas. En presencia de sulfas, la enzima se une a la droga en vez del PABA y previene la produccin de cido flico.

PABA

Sulfonamidas

Las sulfas son usadas frecuentemente en combinacin con trimetoprin. Trimetoprin bloquea la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Por lo tanto esta combinacin produce un doble bloqueo en la sntesis de cido flico.

INHIBICIN DE LAS FUNCIONES DE LA MEMBRANA CELULAR

Anfotericina B: Antifngico extrado del Streptomyces nodosus, una bacteria filamentosa, obtenido inicialmente en 1955 en el suelo del ro Orinoco en la regin de Venezuela Se fija a los esteroles de la membrana de las clulas eucariotas, con mayor afinidad al ergosterol de los hongos, alterando la permeabilidad de la membrana con salida de iones sodio, potasio e hidrogeniones, provocando la muerte del hongo.

INHIBICIN DE LAS FUNCIONES DE LA MEMBRANA CELULAR

IMIDAZOLES Antibacterianos y antiprotozoarios: Metronidazol.

Antihelmnticos: Tiabendazol, Mebendazol.

Antifngicos: clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, bifonazol, tioconazol, fluconazol e itraconazol como ms importantes. Poseen un efecto directo sobre la membrana celular. Este efecto se pone de manifiesto mediante la inhibicin de la sntesis de ergosterol, inhibicin de la ATPasa de la membrana celular fngica En algunos hongos (como es el caso de las Cndidas) impiden la transformacin en pseudohifas, lo que las hace ms sensibles a la accin de los leucocitos del organismo.

POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS

COLISTINA
Desorganizacin de la membrana Citoplasmtica: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromolculas se escapan y la clula se lesiona y muere

Polimixina acta alterando la estructura de los fosfolipidos y lipopolisacaridos en BGN.

Rifamicinas Inhibe la sntesis del RNA bacteriano

Isoniacida Inhibe la sntesis de acidos micolicos Etambutol Acta inhibiendo la transferencia de los cidos miclicos a la pared celular
Metronidazol

Inhibe la sintesis de cidos nucleicos

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Definicin
Se considera que un microorganismo es resistente a una droga cuando las concentraciones de sta, necesarias para inhibirlo, son superiores a la concentracin que puede alcanzar en el sitio de la infeccin

Resistencia Antibitica Causas

Resistencias naturales
Uso abusivo de los antimicrobianos

Uso de antibiticos en dosis incorrectas

Agregado de antibiticos a los alimentos del hombre y del ganado Deficientes medidas de Control de Infecciones

Resistencia
Resistencia intrnseca o natural

i) la bacteria no tiene la molcula/reaccin enzimtica que es el

blanco del antibitico.

ii) el antibitico no puede ingresar al interior de la bacteria. ...es especie especfica y gnero especfica...
Resistencia adquirida

i) se debe a la adquisicin de genes que codifican para

resistencia.

ii) o a la mutacin de algunos genes (generalmente genes de las

protenas blanco).

...es una propiedad especfica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)...

RESISTENCIA A LOS ANTIMICRIBIANOS

INHIBICION ENZIMATICA (-lactamasas)
ALTERACION DEL SITIO BLANCO ( RibosomaPBP)

EFLUJO (Extraccin del ATB)

MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA (Porinas)

Resistencia cromosmica

Resistencia extracromosmica

Plasmidos Transposones

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico...

-lactamasas...
i.) Existe un gran nmero de enzimas diferentes ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma

Gram ()
Periplasmticas Constitutivas

Gram (+)
Extracelulares Inducibles

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... a. Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas
O C

NH O N

CH3 CH3

COOH
Activa

O C

NH O C H

CH3 CH3

C OO H
Inactiva

PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS

betalactamasas

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... b. Inactivacin de Cloramfenicol (50S)
NH CO CHCl2 CH CH CH2 OH OH

Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)

O2N
AcCoA

Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma...

O2N AcCoA

NH CO CHCl2 CH CH CH2 OH O CO CH3

O2N

NH CO C HCl2 CH CH CH2 O O CO CH3 CO CH3

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... c. Inactivacin de Aminoglicsidos (30S)
Hay 3 tipos de enzimas modificadoras de AG...
NH2

NH2

Ac
C H2NH2

N-acetil transferasas (AcCoA) O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP)

OH O O C H2OH O O OH NH2 OH OH

OH OH

Ac: acetilacin P: fosforilacin Ade: adenilacin

P
Ade

Mecanismos de Resistencia
2. Modificacin qumica de la molcula blanco...
-lactmicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins) disminuye la afinidad. Ms comn en Gram +.

NO -lactmicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-Dhidroxibutirato en la sntesis de PG. Este cambio es reconocido por las enzimas de sntesis de PG...pero no por la Vancomicina
Ampicilina

Vancomicina

PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibitico

Mecanismos de Resistencia
2. Modificacin qumica de la molcula blanco...
Macrlidos (30S):
Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unin.

Rifampicina (sntesis de RNA):

Mutacin puntual en la subunidad de la RNA polimerasa

Quinolonas (sntesis de DNA, quimioterpicos):

Mutacin puntual en la subunidad A de la DNA girasa

Ac. Nalidxico

Eritromicina

Mecanismos de Resistencia
3. Disminucin de la disponibilidad intracelular...
Las bacterias pueden... i.) Disminuir la captacin por cambios en la permeabilidad. Ej aminoglicsidos antibitico. bombas de flujo inducibles...dependientes de energa. Presentes en Gram (+) y Gram (-)

ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al

La modificacin de las

PORINAS de la membrana externa de los G (-)

Disminuye su permeabilidad a los antibiticos beta-lactmicoos, y as el antibitico no puede interactuar con su protena blanco (PBP)

Figura 4

Bombas de expulsin o eflujo

Tetraciclinas, betalactmicos, cloramfenicol, macrlidos y quinolonas
Canal de Membrana externa Membrana externa Protena accesoria Periplasma Membrana citoplasmtica

Protena transportadora

EFLUJO
LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP

Figura 6

R de Repaso....

Repaso mecanismos de accin de los antimicrobianos

2 Pared celular 3 DNA girasa
Isoniazida: c miclico Etambutol: LAM Ac. Nalidixico Quinolonas: Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

Bacitracina Fosfomicina
Glicopptidos: Vancomicina Teicoplanina Beta-lactmicos: Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenmicos Macrlidos: Eritromicina Claritromicina Azitromicina Telitromicina Lincosamidas: Lincomicina Clindamicina Estreptograminas: Quinupristin Dalfopristin Cloramfenicol Oxazolidinonas: Linezolid

RNA polimerasaDNA dependiente

Rifampicina

5. Metabolismo cido flico Sulfas Trimetroprim/

sulfametoxazol

2 Sntesis proteica
Tetraciclinas Doxiciclina Minociclina Tigeciclina Aminoglicsidos: Estreptomicina Gentamicina Amikacina

4. Membrana plasmtica
Polimixina Colistin (E)