TRASTORNO DEL DESARROLLO SEXUAL (DSD) Y DISGENESIA GONADAL COMPLETA (CGD) 46 XY

El conjunto de trastornos congnitos que

dan lugar a una discrepancia entre genitales externos, gnadas y sexo cromosmico se denomina anomalas o trastornos de la diferenciacin sexual (ADS).

El trmino

depseudohermafroditismo se refiere a las anomalas de la diferenciacin sexual propiamente dicha, e implica la presencia de una conformacin anormal de los genitales externos, no acorde con el sexo gentico.

Son individuos con cariotipoXY

cuyas gnadas estn constituidas por testculos (plvicos o en forma de hernia inguinal) y los genitales externos son generalmente femeninos al momento del nacimiento.

Genitales externos parcialmente ambiguos

En el examen dismorfolgico :

micropenisoma y engrosamiento a lo largo de la lnea media en su cara ventral, dado por una hiperplasia del rafe desde la base del pene hasta el prepucio, con un orificio uretral anatmicamente bien situado en el extremo del glande.

Por debajo del micropene se

encuentran dos rodetes cutneos que remedan labios mayores y que al separarlos hacen evidente una estructura que simula un introito vaginal, o bien unos escrotos bfidos e hipoplsicos.

PATRON DE TRANSMISIN

PATRN DE TRANSMISIN
46

XY DSD con desarrollo anormal, gnadas disgenticas y 46XY CGD con gnadas streak pueden transmitirla en una herencia autosmica dominante, autosmica recesiva, ligada al cromosoma X o Y, dependiendo del gen en cuestin
Las mutaciones en el gen SRY se heredan ligado al Y. Las mutaciones en NR5A1 se heredan de una forma

autosmico dominante. Mutaciones heterocigotas en DHH resultantes en 46XY DSD se heredan de una forma autosmico dominante.

 Mutaciones (homocigotos o heterocigotos compuestos) en

DHH resultantes en el 46XY CGD se heredan de una manera autosmica recesiva.

Las duplicaciones en NR0B1 se hereda de forma ligada al

cromosoma X.
Las duplicaciones en WNT4 se heredan de una forma

autosmico dominante.

MTODO DE DIAGNOSTICO

DIAGNOSTICO
Hallazgos clnicos

 Genitales

ambiguos, el pelo del pubis con patrn masculino y la ausencia de testculos no descendidos
perineales y introito vaginal

Hipospadias

Fenotpico de varn

sin vello facial y axilar

Ausencia

desarrollo senos

de

de los

 Anlisis cromosmico: cariotipo, con los mtodos convencionales

de tincin o fluorescencia de hibridacin in situ (FISH)

Tcnicas de imagen:
El tero es visualizado por ecografa, resonancia magntica o la laparoscopia

en pacientes 46 XY CGD.
El tero puede o no puede ser visualizada en los pacientes 46, XY DSD.

 Genitoscopio

mostrando la apertura del extremo ciego de la bolsa vaginal.

 Genitograma

mostrando el extremo ciego saco vaginal de 4,5 cm.

 Estudios endocrinos:
Hipogonadismo hipergonadotrpico secundario a la insuficiencia

gonadal:
o La concentracin srica basal de LH y FSH van de moderada a muy

elevados (en el rango normal para los adultos varones LH: 7.24 mUI/mL y para FSH: 1.5-12.4 mUI/ml).
o La concentracin de testosterona en suero esta por lo general

disminuido, inferior a 300 ng/dl en adultos (rango normal: 300-1000 ng/dl).

o La prueba de estimulacin de la gonadotropina corinica humana

(hCG) por lo general muestra poca o ninguna elevacin de la concentracin srica de testosterona despus de la inyeccin IM de hCG.
Eje hipotlamo-hipofisario normal. La prueba de estimulacin con

hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), muestra una respuesta normal de LH y FSH a una inyeccin IM de la GnRH.

 Histologa gonadal: biopsia gonadal

46XY DSD. Gnadas disgenticas con disminucin del

tamao y nmero de los tbulos seminferos, ausencia o numero reducido de clulas germinales, fibrosis peritubular e hiperplasia de las clulas de Leydig
46 XY CGD. Gnadas streak totalmente subdesarrollada

El examen microscpico del testculo derecho

mostr los espacios qusticos revestidos por epitelio cbico bajo aplanado, y fibrosis alrededor.

 El examen microscpico de los testculo izquierdo mostr

tejido testicular compuesto en su mayora de los tbulos revestidos por las clulas de Sertoli, sin espermtidas identificables

Estudios

citogenticos: generalmente muestran una constitucin normal cromosmica 46XY:

Algunos casos hay deleciones citogenticas de 9p,

2q, 10q o duplicaciones del 1p (WNT4) o del Xp21 [NR0B1(DAX1)] El FISH puede demostrar una delecin submicroscopica del gen SRY (determinante del sexo regin Y) La hibridacin genmica amplia (aGH), identifica deleciones y duplicaciones cromosmicas de Novo. Puede identificar duplicaciones de NR0B1 (DAX1) o WNT4 y las deleciones de SRY, NR5A1 (SF1), DHH; y las deleciones de genes 9p, 2q, o 10q, u otras duplicaciones o deleciones

 Las mutaciones del SRY, NR5A1 (SF1), y DHH se sabe

que estn asociados a 46XY DDS, y 46XY CGD. La duplicacin de NR0B1 (DAX1) y WNT4 se asocian solo al 46XY DSD.
Mutaciones y deleciones del SRY se han identificado en

aproximadamente el 1% de las personas con 46XY DSD y el 15% de las personas con 46XY CGD.
NR5A1 (anteriormente conocido como SF1), han sido

identificados en el 13% de las personas con 46XY DSD y 46XY CGD.

 DHH.

Mutaciones heterocigotas DHH se han identificado hasta en un 20% de las personas con 46XY DSD. Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas DHH se han identificado hasta en el 50% de las personas con 46XY CGD.

NR0B1 y WNT4. La prevalencia de las duplicaciones

que involucran NR0B1 o WNT4 en individuos con 46XY DSD y 46XY CGD parece ser baja.

LABORATORIO Y GABINETE

ENDOCRINO
Hipogonadismo hipergonadotrpico
La concentracin srica basal de LH y FSH son de moderada a muy elevados

Rango normal para los adultos varones LH: 7.24 mUI / mL y para FSH: 1.5-12.4 mUI / ml.

ENDOCRINO
La concentracin de testosterona

En suero por lo general disminuye normal: 300-1000 ng / dl)

Por lo general inferior a 300 ng / dl en adultos (en los machos adultos rango

ENDOCRINO
La (hCG) la prueba de estimulacin general, muestra poca o

ninguna elevacin.

IMAGEN
Un tero es visualizado por ecografa, resonancia magntica o la

laparoscopia en 46, XY CGD.

Un tero puede o no puede ser visualizada en 46, XY DSD.

HISTOLGICO
46, XY DSD. gnadas disgentico con

disminucin del tamao y el nmero de los tbulos seminferos, la reduccin de nmero o ausencia de clulas germinales, fibrosis peritubular e hiperplasia de las clulas de Leydig 46, XY CGD. gnadas racha totalmente subdesarrollada

MOLECULAR
Los genes. Las mutaciones del gen

SRY
NR5A1 (SF1) DHH son conocidos por estar asociados con

un 46 DSD, XY y 46, XY CGD. La duplicacin de NR0B1 (DAX1) y WNT4 se asocian con 46, XY DSD.

PRENATAL
Para embarazos de alto riesgo a causa de un

positivo historial familiar , previa identificacin de la mutacin causante de la enfermedad (s) en la familia se requiere.

PRENATAL
Para los embarazos en los que la

discordancia se observa entre el gnero segn lo determinado por los hallazgos ecogrficos de los genitales y el gnero segn lo determinado por cariotipo , pruebas para la confirmacin del diagnstico en un caso ndice.

COMORBILIDAD
SRY. No hay otros fenotipos conocidos que estn

asociados con mutaciones en el gen SRY. NR5A1 (SF1). Las mutaciones en NR5A1 tambin estn asociados con hipoplasia suprarrenal congnita (AHC), un raro trastorno autosmico recesivo. AHC se caracteriza por insuficiencia suprarrenal primaria, porque las glndulas adrenales carecen de la zona cortical. DHH. Una mutacin en el DHH tambin se ha asociado con la neuropata minifascicular y 46XY DSD en una persona

COMORBILIDAD
NR0B1 (DAX1). Las mutaciones en NR0B1

tambin se han asociado con la hipoplasia adrenal congnita aislada ligada al cromosoma X, hipogonadismo hipogonadotrfico y 46XY DSD. Las deleciones del NR0B1 tambin se han asociado con la deficiencia del complejo cinasa-glicerol. WNT4. Las mutaciones en WNT4 se asocian con Rokitansky-Kuster-Hauser.

COMORBILIDAD
Displasia campomlica (CD), un sndrome de

malformacin esqueltica, que incluye la curvatura de las tibias, los omplatos pequeos, anomalas de la pelvis y la columna vertebral, once pares de costillas, paladar hendido, micrognatia, la cara plana y hipertelorismo ocular. La mayora de afectados por las personas mueren a causa de dificultad respiratoria en el perodo neonatal. Las mutaciones en SOX9 son la causa. La herencia es autosmica dominante.

TRATAMIENTO
Lo ideal es que un equipo de

profesionales mdicos con experiencia en intersexualidad deba trabajar en conjunto para entender y tratar el nio con intersexualidad, as como comprender, aconsejar y apoyar a toda su familia.

TRATAMIENTO
Los individuos con 46XY CGD son criados como

mujeres. Las personas con 46, XY DSD pueden ser criados como varones o mujeres; algunas personas necesitan ciruga para reparar los genitales externos y para crear y o ampliar la vagina. Las gnadas disgenticos abdominales tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores gonadales (ms comnmente disgerminoma) y deben ser extirpados quirrgicamente

TRATAMIENTO
Las gnadas sin desarrollo completo (Streak)

y las gnadas disgeneticas tienen un mayor riesgo de desarrollar gonadoblastoma y deben ser extirpado quirrgicamente. Generalmente, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) se requiere de la pubertad en adelante. Las mujeres que tienen 46 XY CGD y 46XY DSD y estructuras de Mller pueden quedar embarazadas a travs de la donacin de cigoto.

TRATAMIENTO
Los hombres con 46XY DSD, posiblemente

puede donar gametos por va inseminacin intra citoplasmtica de espermatozoides (ICSI). Vigilancia: en gnadas Streak y testculos disgenticos que no han sido retirados, requieren seguimiento por riesgo de gonadoblastoma, con ecografas abdominales anuales.

PRONOSTICO
El pronstico depende de la causa

especfica de la intersexualidad. La perspectiva en general es excelente con comprensin, apoyo y tratamiento apropiados.