CANCER DE PROSTATA

Cncer de prstata
Epidemiologa, Etiologa y Prevencin del CaP Diagnstico y estatificacin del CaP Anatoma patolgica de la neoplasia prosttica Tratamientos.

Epidemiologa
Incidencia en Mxico Segunda neoplasia mas frecuente Uno de cada 6 lo padece Uno de cada 32 muere Cada ao 9650 hombres son diagnosticados con CaP

Epidemiologa
Incidencia en el mundo
Cuarta neoplasia en orden de frecuencia a nivel mundial Incidencia y mortalidad mas alta en pases occidentales

Epidemiologa
Incidencia Edad al momento del diagnstico.
>40 aos ------ 1/10000 40 a 59 aos. 1/103 60 a 70 aos..1/8

Incidencia Estadio al momento del diagnstico

Epidemiologa
Factores de riesgo
CaP hereditario Andrgenos Polimorfismos genticos IGF-1 Dieta Vasectoma Actividad sexual Tabaquismo Altura y peso Consumo de alcohol

Factores de riesgo
CaP hereditario
Gen CaP familiar en cromosoma 1 Edad en membro afectado
70 aos RR*2 60 aos RR*5 50 aos RR*7

Si hay dos o tres familiares de primer grado con CaP el riesgo aumenta 5 11 veces

Factores de riesgo
Andrgenos
El comienzo y la progresin del CaP estn influidos por los andrgenos. Los afroamericanos tienen 15% mas testosterona que los blancos. Se encuentran metabolitos que reflejan la conversin 5 -r de la testosterona en DHT (mejores marcadores de actividad andrognica intraprosttica que la testosterona libre)

Factores de riesgo
Polimorfismos genticos
10% de los CaP son transmitidos por genes raros de alta proliferacin. Gen de la 5 -r y SRD 5A2 CYP17 CYP3A4 Receptor andrognico Receptor de VitD IGF-1

Factores de riesgo
Dieta
Incidencia de CaP en migrantes La dieta modifica su progresin , no su aparicin

Factores de riesgo
Grasas
Los niveles elevados de grasa en la dieta nestimulan la proliferacin de clulas de CaP tanto inVitro como inVivo. Modifican los niveles de andrgenos Fuente de radicales libres Los metabolitos proinflamatorios de los ac grasos pueden ser carcinogenos

Factores de riesgo
Calcio
Aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual el Ca aumenta el riesgo de CaP, se plantea la hipotesis de que los niveles elevados de Ca producen una regulacion descendiente de VitD y estimulan de ese modo la proliferacin celular.

Factores de riesgo
Licopeno
Una posibilidad es que protege a las celulas epiteliales en el proceso de envejecimiento de las especies reactivas del oxigeno producidas en el curso de la inflamacion prostatica El licopeno bloquea la proliferacion celular mediada por IGF

Factores de riesgo
Selenio
Oligoelemento del antioxidanete glutation peroxidasa Puras casualidades.

Factores de riesgo
Vitamina E
Antioxidante que protege las membranas celulares de la accion nocova de los radicales libres Efecto proapoptotico y antiproliferativo sobre las celulas del CaP Estudios en fumadores

Factores de riesgo
Actividad sexual, tabaquismo, altura y peso, consumo de alcohol
Mayor exposicion a agentes infecciosos como VPH

Peor pronostico + andrgenos

Mas estrogenos, menos testosterona

A mayor altura mayor IGF

Etiologia y gentica molecular

Solo de interes para tipos en el laboratorio Locus supresores de tumores
8p 10q 13 16q 17p 18q

Las interacciones epitelio-estroma bajo la influencia de factores de crecimiento:

Factor de crecimiento transformador Factor de crecimiento derivado de plaquetas Peptidos neuroendcrinos

Modulan el desarrollo, diferenciacin y metstasis celular de la prstata

Inflamacin y CaP
Resultados de diversas lneas de investigacin han estimulado un interes renovado en la idea de que la infeccin de la prstata, su inflamacin o ambas, pueden contribuir a la aparicin del CaP
Genes RNASEL y MSR 1 AIP Gen GSTP 1 Consumo de antioxidantes

Etiologia

Prevencin
El objetivo a largo plazo de los factores de riesgo y la base molecular del CaP consiste en utilizar la informacin para desarrollar estrategias racionales de prevencin y tratamiento de la enfermedad.
PREVENCION SCREENING DE INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO INTERVENCIONES DIETETICAS QUIMIOPROFILAXIS

Prevencin
El CaP es muy comun y se encuentra en el 27% de los hombres en la 4 decada de la vida. El CaP invasivo es poco comun y casi no se detecta. Es una enfermedad de lenta progresion Objetivos
Impedir instalacin de lesiones preinvasivas Evitar la conversion de las lesiones preinvasivas y tumores clinicamente significativas Reducir el ritmo de progresion

Screening de individuos de alto riesgo

Pruebas geneticas y sericas
10% son heredados Polimorfismos genticos IGF-1

Intervenciones dieteticas
Existen evidencias importantes acerca de la importancia de la dieta en el desarrollo del CaP es razonable inferir que las intervenciones dieteticas podrian evitar la instalacion o modificar su evolucion natural una vez establecido.
Grasas Licopeno VitE Isoflavinas de la Soja Selenio Te verde

Quimioprofilaxis
Antiandrogenos (tamoxifeno) Inhibidores AR (flutamida) Inhibidores 5a-r (finasteride) Acidos retinoicos (fenretinida) Analogos VitD (calcitriol) DMFO

Deteccin
En la mayora de los casos la enfermedad se sospecha primero por las anormalidades en el TR o elevaciones de PSA Mtodos de diagnstico
Tacto rectal PSA Biopsia prosttica ETR

Deteccin
Marcadores tumorales de calicrena
Protenas codificadas por el gen de la calicrena: Calicrena tisular Calicrena glandular PSA

Deteccin
Antgeno prosttico especfico
Secretado en concentraciones elevadas en el liquido seminal, donde interviene la licuefaccin del coagulo seminal y en condiciones normales se halla en bajas concentraciones en el suero. PSA libre PSA-AQT PSA-MG

PSA
Factores que intervienen en el nivel srico del PSA
La expresin del PSA recibe importantes influencias de los andrgenos En ausencia de cncer de prstata, los niveles sricos de PSA varan con la esdad, la raza y el volumen prosttico.

PSA
La elevacin del PSA serico es por alteracion de la estructura normal, que permite que el PSA se difunda hacia el tejido prostatico y tenga acceso a la circulacin
Enfermedad prostatica Manipulacin Masaje Biopsia Eyaculacin Farmacos

PSA
Uso clnico
El uso sistemtico del PSA aumenta la deteccin del CaP en comparacin con el TR, mejora el VP del TR para el CaP e incrementa la deteccin de los CaP limitados al rgano pero que tienen un tamao y grado significativos.

PSA
Uso clnico
Umbrales de PSA por raza y edad

PSA - Densidad
La mayora de las elevaciones 4-10 es HPB Se ha documentado una relacin entre la densidad del PSA y CaP Se ha propuesto una densidad de 0.15 o mayor como umbral para recomendar la biopsia prosttica en hombres con niveles de PSA entre 4-10

PSA - Velocidad
0.75 mg/ml * ao es un marcador especifico de la presencia de CaP

Tacto rectal
50% de las lesiones sospechosas terminan siendo CaP A causa del riesgo significativo de cancer de prstata, se recomienda la BP en todos los hombres con anormalidades en el TR, sea cual fuera el nivel de PSA.

Tacto rectal - tecnica

Metodologa
Explicacin de la prueba al paciente Se debe efectuar con delicadeza Empleo de guante Buena lubricacin del dedo ndice Vejiga vaca Posicin del paciente

Tacto rectal - tecnica

Metodologa
Posicin en decbito-supino

Tacto rectal - tecnica

Metodologa
Posicin de rodilla-codo Posicin de lado

Tacto rectal - tecnica

Parmetros a valorar
Sensibilidad Tamao Consistencia Limites Movilidad

Tacto rectal
Volumen prosttico por tacto rectal.
Grado 1: 20-30cc Grado 2: 30-49cc Grado 3: 50-80cc Grado 4: >80cc

Biopsia prosttica bajo ecografa transrectal

Las limitaciones de la ETR para detectar el CaP consisten en que la mayor parte de las lesiones hipoecoicas halladas en la ETR no son canceres y el 50% de los canceres no palpables con un diametro mayor de 1cm no se observa en la ecografa 20-50% de los canceres pasan inadvertidos si solo se hace biopsia en las areas hipoecoicas

Biopsia prosttica bajo ecografa transrectal

Las areas hipoecoicas en la ETR tienen 2 veces mas probabilidades de contener cncer en comparacin con las areas isoecoicas. No sirve para localizar CaP temprano

Biopsia prosttica bajo ecografa transrectal

Biopsia prosttica bajo ecografa transrectal

Biopsia prosttica bajo ecografa transrectal

Recomendaciones de Screening
Ningn dato demuestra definitivamente que el screening del CaP salve vidas. El empleo de pruebas de deteccin del PSA junto al TR, como estudio de screening detecta en varones el CaP en estadios muy precoces en su desarrollo. PSA podra determinar lo estricto de la vigilancia.

Anatoma patolgica
Neoplasia Intraepitalial Prosttica
La NIP est compuesta por acinos o conductos prostticos con estructura benigna, tapizados por clulas de citologa atpica.
NIP BAJO GRADO: DISPLASIA LEVE NIP ALTO GRADO: DISPLASIA MODERADA-SEVERA

Varios estudios destacaron un aumento de la NIP de alto grado en la zona perifrica de la prstata, que corresponde al sitio de origen de la mayora de los adenocarcinomas. No es necesario que haya una NIP para que surja el carcinoma

Adenocarcinoma
Ubicacin
En los carcinomas en estadio clnico T2 y el 85% de los tumores no palpables diagnosticados mediante biopsia con aguja (T1c), la masa tumoral principal se encuentra en la periferia En el resto de los casos los tumores se localizan en la zona de transicin.

Adenocarcinoma
Ubicacin
Los tumores que parecen unilaterales en el TR, son bilaterales en el 70% de los casos. El adenocarcinoma es multifocal en mas del 85% de los casos.

Adenocarcinoma

Adenocarcinoma
Diseminacin
La extensin extraprosttica se produce preferentemente hacia la cara posterior y posteroexterna. La diseminacion mas comun es hacia las vesiculas seminales, llegando a producir verdaderas metastasis. La diseminacion local del CaP ocurre al recto, donde aveces es dificil diferenciarlo de un Ca primario.

Adenocarcinoma
Metstasis
Hueso Ganglios linfticos Pulmones Vejiga Hgado Suprarrenales Testiculos

Adenocarcinoma
Volumen del tumor
El tamao del cncer se correlaciona con su extensin Los menores de 4cm3 dan poca metstasis a ganglios linfticos o invaden las vesculas seminales con escasa frecuencia. El volumen tumoral tambin es proporcional al grado.

Anatoma patolgica
Sistema de Gleason
Este sistema se basa en el patrn glandular del tumor identificado con un aumento relativamente bajo. Las caractersticas citolgicas no cumplen funcin alguna en el grado tumoral. Se identifican patrones estructurales primario y secundario y se les asigna un grado 1-5 con uno como mas diferenciado y 5 menos diferenciado.

Sistema de Gleason
Gleason 1
Glndulas uniformes, pequeas, en estrecho contacto con escaso estroma. Patrn de crecimiento expansivo con bordes bien circunscritos.

Sistema de Gleason
Gleason 2
Hay ligera variacin en forma y tamao de las glndulas con mayor separacin entre ellas y mayor cantidad de estroma. Aunque el patrn de crecimiento continua siendo expansivo los bordes son menos bien circunscritos.

Sistema de Gleason
Gleason 3
Marcada variacin en tamao y forma de las glndulas. Pueden observarse areas cribiformes y papilares pero bien circunscritas. El patrn de crecimiento se torna infiltrativo constituido por estructuras glandulares.

Sistema de Gleason
Gleason 4
Masas de estructuras glandulares con patrn cribiforme, de bordes irregulares. Puede observarse el patrn de clula clara conocido como hipernefroide. Patrn de crecimiento infiltrativo, muy irregular, constituido por estructuras cribiformes o cordones.

Sistema de Gleason
Gleason 5
Patrn predominantemente slido, sin diferenciacin glandular. Pueden observarse areas de comedocarcinoma con necrosis central.

Sistema de Gleason

Estadificacin del CaP

Objetivos
Establecer pronstico Elegir tratamiento en forma racional sobre la base de la supuesta extensin de la enfermedad

Sistemas de clasificacin
TNM Withmore-Jewett

Estadificacin
T1

Estadificacin
T2

Estadificacin
T3

Estadificacin
T4

Metodos de estadificacin
Tacto rectal
Se emplea en forma sistemtica para evaluar la extensin local del CaP. En una serie de 565 hombres en los que el TR sugera una enfermedad limitada al rgano 52% tena enfermedad circunscrita a la glndula 31% presentaba penetracin capsular 17% compromiso de vesculas seminales

Mtodos de estatificacin
Marcadores tumorales sricos
Dos marcadores tumorales prostticos, FPA y PSA Se han empleado como indicadores de la extensin de la enfermedad en el CaP

Mtodos de estatificacin
Fosfatasa Acida Prosttica Srica.
La actividad enzimtica de la FAP est ampliamente distribuida en varios tejidos y rganos humanos. Las isoenzimas detectadas por medio de los ensayos que miden la FAP no se encuentran exclusivamente en la prstata.

Mtodos de estatificacin
Antgeno Prosttico Especifico.
La mayor parte de los pacientes con valores PSA <4 ng/ml tienen una enfermedad anatomopatolgica limitada al rgano. 2 de 3 pacientes con niveles de PSA de 4-10 ng/ml tienen un cancer limitado al rgano. +50% de los casos que tienen >10 ng/ml tienen una enfermedad que se extiende mas hall de la prstata.

Mtodos de estatificacin
Linfadenectoma pelviana.
El estado de los ganglios linfticos pelvianos ofrece informacin importante acerca del tratamiento, puesto que un abordaje teraputico curativo tiene escasas probabilidades de xito cuando hay metstasis ganglionares. La exresis quirrgica y el examen histopatolgico de los ganglios linfticos pelvianos proporcionan la informacin mas precisa para su estadificacin.

Mtodos de estatificacin
Estadificacin molecular del CaP.
Se refiere a la deteccin de clulas prostticas circulantes en la sangre perifrica de varones con CaP La aplicacin de RT-PCR utiliza muestras de sangre perifrica e intenta identificar la presencia de RNA mensajero para PSA.

Mtodos de estatificacin
Estadificacin del riesgo.
Bajo riesgo: T1 T2a, Gleason <7 y PSA <10ng/ml Riesgo intermedio: T2b, Gl;eason=7, PSA 10 20 ng/ml Riesgo alto: T2c, PSA >20 ng/ml, Gleason >7

Entonces.

Tratamiento
Localizado
Espera vigilante Prostatectoma radical Radioterapia Tratamiento endcrino

Metastsico
Tratamiento endcrino Antiandrgenos e inhibidores de la 5-r Bloqueo andrognico completo Quimioterapia sistmica

Espera bajo vigilancia

Ningn estudio aletorizado ha demostrado el beneficio teraputico del tratamiento radical para el cncer prosttico en etapa temprana. Los pacientes con cncer de prstata con frecuencia son mayores y pueden tener enfermedades concomitantes. El CaP encontrado en estas poblaciones por lo general es pequeo y de evolucin muy lenta.

Prostatectoma radical.
Se utiliza para tratar a los pacientes con una esperanza de vida de almenos 10 aos. Contraindicada en personas que recibieron ciruga plvica o radioterapia previas. Se realiza 6-8 semanas despus de haberse tomado la biopsia. Evitar AINES o dosis de VitE muy elevadas Abordajes:
Retropbico Perineal radical Laparoscopa

Prostatectoma radical.
Continencia urinaria tras la prostatectoma
31% de incontinencia La musculatura estriada del esfinter urinario y el musculo liso que rodea a la uretra pueden lesionarse durante la ciruga. Estenosis en la zona de anatomosis vesicoureteral.

Prostatectoma radical.
Funcin erectil tras la prostatectoma
Antes de 1982 quedan impotentes (Walsh y Donker) Ahora hasta 91% recupera su funcin sexual. Entre ms edad menos recuperacin de la funcin sexual.

Radioterapia.
Con haz externo convencional.
Conformal tridimencional. Con intensidad modulada Braquiterapia Con haz de protones

Radioterapia.
Haz externo convencional
Se ha utilizado junto con PR para tratamiento definitivo Discrepancia entre cual es mejor Vigilar cifras de PSA Vigilar velocidad de PSA Definicin de fracaso teraputico Frecuencia de supervivencia segn valores de PSA

Radioterapia.
Haz externo convencional
Se ha utilizado junto con PR para tratamiento definitivo Discrepancia entre cual es mejor Vigilar cifras de PSA Vigilar velocidad de PSA Definicin de fracaso teraputico Frecuencia de supervivencia segn valores de PSA

Radioterapia.
Haz externo convencional Toxicidad
Grado 1
Sntomas leves que no precisan tratamiento

Grado 2
Sntomas que responden a un tratamiento ambulatorio sencillo, no afectan el estilo de vida.

Grado 3
Sntomas molestos que modifican el estilo de vida del paciente Hospitalizacin para el diagnstico o una intervencin quirrgica sencilla

Grado 4
Intervencin quirrgica importante u hospitalizacin prolongada

Grado 5
Complicacin mortal

Radioterapia.
Haz externo convencional Toxicidad
Disuria y Diarrea Hematuria, Cistitis, Contractura vesical, Estenosis uretral Ulceras rectales Rectorragia Proctitis Estenosis rectal/anal

Radioterapia.
Haz externo convencional Toxicidad
Disfuncin sexual 63% - reduccin del flujo sanguneo peniano mximo 32% - Distensibilidad anormal en cuerpos cavernosos Tumores secundarios a radiacin Carcinomas vesicales Carcinomas rectales Sarcoma

Radioterapia.
Conformal tridimencional
Minimiza la dosis a un volumen dado de un rgano crtico. Se pueden usar dosis mas altas Mayor ausencia de metastasis

Radioterapia.
Intensidad modulada
Permite identificar la regin a tratar junto a organos normales crticos vecinos para poder prescribir a cada diana y estructura la dosis de radiacin y los volumenes objetivo

Radioterapia.
Braquiterapia
Implantacin de fuentes radiactivas en la prstata bajo gua de ECTR. Antes del procedimiento se realiza un estudio de volumen con TC y ecografa y se formula un plan previo, especificando la distribucin tridimencional de las semillas radiactivas para administrar una dosis precisa a la prstata y a un borde prosttico.

Radioterapia.
Braquiterapia
La Sociedad Americana de Braquiterapia recomienda utilizar la braquiterapia con I o Pd en pacientes con CaP es estadios clnicos T1 a T2a con un PSA <10ng/dl y una puntuacin Gleason <6. Efectos tardos 2 meses (nicturia 80%, disuria 48%) 12 meses (45%, 20%) Tardos (estenosis ureteral, incontinencia urinaria, cambios en el habito intestinal, lceras rectales)

Radioterapia.
Con haz de protones
Tratamiento a enfermedades cercanas a estenosis crticas Los protones depositan su energa en el ltimo extremo de su trayecto lineal La dosis disminuye muy rpidamente mas all de este sitio Minimiza la dosis rectal y vesical

Radioterapia posterior a la prostatectoma.

Riesgo de recidiva
Extensin extracapsular Invasin a vesculas seminales Puntuacin de Gleason >7 5 aos------ 88% sin recidiva de PSA Afectacin a la vesicula seminal: 65% Sin afectacin: 94%

Crioterapia.
Mecanismo de destruccin
Formacin de cristales extracelulares que producen deshidratacin celular Cambio del pH debido a la concentracin anormal de electrolitos Shock trmico con lesin de las lipoprotenas Ruptura mecnica de la membrana celular por cristalizacin Edema celular Estasis vascular secundaria a trombosis despus del congelamiento.

Crioterapia.
Complicaciones
Impotencia Incontinencia Entumecimiento peniano

Cancer de prstata metastsico.

Supresin andrognica
Reducir la testosteron circulante a valores situados alrededor o por debajo de los presentes en varones castrados (<50ng/ml)

Estrategias para conseguir la supresin andrognica.

Nivel: Hipfisis
Dietilestilbestrol Oral --- 1-3mg --- diario Goserelina Subcutaneo--- 10.8mg --- c/3m Subcutaneo --- 3.6mg --- c/m Leuprolide Intramuscular --- 22.5 --- c/3m Intramuscular --- 7.5 --- c/m

Estrategias para conseguir la supresin andrognica.

Nivel: Suprarrenal
Ketoconazol Oral --- 50mg --- diario Aminoglutetimida Oral --- 250mg --- 4c/d

Estrategias para conseguir la supresin andrognica.

Nivel: Testculo
Orquidectoma

Nivel: clula prosttica

Bicalutamida Oral --- 50mg --- diario Flutamida Oral --- 250mg --- 3c/d Nilutamida Oral --- 150mg --- diario

Tratamiento de supresin andrognica intermitente.

Reducir efectos adversos, manteniendo algunos de sus beneficios. Retrasa la progresin del cncer de prstata al estado de independencia de andrgenos.

Terapia sistmica.
Quimioterapia
Cisplatino/Etopsido Carboplatino/Etopsido Docetaxel Metstasis seas Denosumab Acido Zolendrnico Sntomas viscerales Mitoxantrone

Algoritmo.
Clasificacin de riesgo
Muy bajo
Tumor muy pequeo Gleason <6 PSA<10 Menos de 3 biopsias positivas

Bajo
Tumor mas pequeo que la mitad de un lbulo Gleason<6 PSA<10

Intermedio
Por lo menos la mitad de un lbulo Gleason=7 PSA 10-20

Alto
El tumor se extiende mas all de la prstata Gleason 8 -10 PSA >20

Muy Alto
Vesiculas seminales, vejiga, recto

Metastais

Algoritmo.
Muy bajo
Espectativa de vida < 20 aos
Espera vigilante PSA por lo menos una vez al mes TR por lo menos una vez al ao Repetir biopsia cada ao No tratamiento inmediato a menos que el cncer evolucione

Espectativa de vida >20 aos

Riesgo bajo con mas de 10 aos de vida como espectativa

Algoritmo.
Bajo
Espectativa de vida > 10 aos
Espera vigilante Braquiterapia Radioterapia con haz externo Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia Si se observa cancer en los GL
Hormonoterapia Seguimiento continuo

MONITORIZACION
Espectativa de vida <10 aos
Espera vigilante

Algoritmo.
Intermedio
Espectativa de vida > 10 aos
RTc 3D + Hormonoterapia + Braquiterapia Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia Si se observa cancer en los GL
Hormonoterapia Seguimiento continuo

MONITORIZACION
Espectativa de vida <10 aos
Espera vigilante RTc 3D + Hormonoterapia + Braquiterapia

MONITORIZACION

Algoritmo.
Alto
Braquiterapia + Hormonoterapia Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia
Si se observa cancer en los GL
Hormonoterapia Seguimiento continuo

MONITORIZACION

Algoritmo.
Muy Alto
Radioterapia con haz externo + Hormonoterapia Prostatectomia radical con linfadenectoma si es posible Hormonoterapia

MONITORIZACION

Metstasis
Hormonoterapia Hormonoterapia + Radiacion

MONITORIZACION

Algoritmo.
Monitorizacion
Tratamientos curativos
Visita al doctor y discusin sobre cualquier sntoma PSA cada 6 meses durante 5 aos Tacto rectal cada ao

Enfermedad metastsica
Visita al doctor con TR y discusin de nuevos sntomas PSA cada 3 o 6 meses

Algoritmo.
Recurrencia del Ca
Tratamiento inicial fue prostatectomia
Escaneo Oseo TC o RMN PSA Biopsia en el rea del que la prstata fue removida

No avanza a otras zonas

Radioterapia Hormonoterapia Seguimiento continuo

Enfermedad metastsica
Hormonoterapia Hormonoterapia + radioterapia Seguimiento continuo

TRATAMIENTO SISTEMICO

Algoritmo.
Recurrencia del Ca
Tratamiento inicial fue radioterapia
Escaneo Oseo TC o RMN PSA Biopsia en el rea del que la prstata fue removida

Si antes de la radioterapia era candidato a prostectomia

Seguimiento continuo Prostatectomia redical Criociruga Braquiterapia

Si antes de la ciruga no era candidato a algn tratamiento local

Hormonoterapia Seguimiento continuo

TRATAMIENTO SISTEMICO

Bibliografa