GENTICA DO CNCER

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Epidemiologia
Principal causa de morte entre 45-60 anos Incidncia no Brasil em 2003 (INCA) 126.290 mortes 402.190 casos novos

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Cncer

DOENA GENTICA Padro Familiar - 5%

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Cncer

Fatores genticos Fatores epigenticos Fatores ambientais

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Fatores ambientais

fumo = 50 carcingenos CA tireide & acidente radioativo em Chernobyl CA clon/reto & gordura saturada e carne vermelha Frutas/vegetais = agentes protetores CA mama & estrgenos exgenos ou endgenos

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Causas do cncer

MUTAO
Proliferao Desenvolvimento

Regulao

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Mudana da programao gentica celular

Alterao do crescimento e proliferao Desdiferenciao celular Instabilidade cromossmica Clonagem celular Mutao-agentes cancergenos

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Identificao de genes do cncer

Anlise de ligao de famlias Perdas cromossmicas associadas a genes supressores de tumores

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Cncer e sndromes

Macrossomia Microdeleo Alterao de metilao

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Tipos de genes que causam cncer

Oncogenes
Supressores de Tumores

Reparo do DNA

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Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)

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Perda ou mutao em gene de supresso tumoral

Proto-Oncogenes

Crescimento e proliferao celular

Transformao Maligna
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FATOR DE CRESCIMENTO

RECEPTOR

PROTENA CITOPLASMTICA DE TRANSDUO DE SINAIS (ras, abl, src)

PROTENAS NUCLEARES (myc)

GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO

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Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutao A maioria deles atua como mutao dominantes de ganho de funo Causa alterao do ciclo celular No ocorrem na linhagem germinativa Apenas uma cpia do oncogene mutado necessria para contribuir no sistema de progresso tumoral.
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Oncogenes Nucleares

Translocao Insero retroviral Ampliao do gene

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Mecanismo de ativao de protooncogenes

Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado

Mutao reguladora

Fatores de crescimento

Aumento da expresso ou secreo Autonomia de expresso

Mutao estrutural

Receptores de fator de crescimento, protenas de transduo de sinal Oncogenes nucleares

Translocao, insero retroviral, amplificao do gene

Expresso excessiva

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Oncogenes
Fatores de crescimento HST SIS Receptores de fator de crescimento RET Erb-A Protenas de transduo de sinal H-RAS K-RAS Abl Fatores de transcrio N-myc MYB Fos Neuroblastoma, pulmonar Melanoma maligno; leucemia osteossarcoma carcinoma linfoma; 2p24 6q22 14q24 Cncer de clon, pncreas, pulmo Melanoma, carcinoma tireoidiano Leucemia mielide crnica, leucemia mielide aguda 11p15 12p12 9q34 Neoplasia endcrina mltipla Leucemia promieloctica 10q 17q11 Cncer de estmago Glioma (tumor de crebro) 11q13 22q12

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Genes de supresso tumoral

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Hiptese de Knudson

Nature Genetics 21, 163 - 167 (1999) Cancer-epigenetics comes of age Peter A Jones1 & Peter W Laird1

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Genes de supresso tumoral

Gene RB1 Localizao 13q14 Cncer hereditrio Retinoblastoma Cncer espordico Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esfago, pulmo, osteossarcoma Carcinoma de clon, reto, pncreas e estmago

APC

5q21

Polipose adenomatosa familiar

NF1
NF2 p53

17q11
22q12 17p13

Neurofibromatose tipo I
Neurofibromatose tipo II S. Li-Fraumeni

Carcinoma de clon e astrocinoma

Meningioma, schwanoma Carcinoma de bexiga, mama, clon e reto, esfago, fgado, pulmo, ovrio, crebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma cncer renal Tumor de Wilms Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmo, ovrio, sarcomas

VHL WT1 p16 ou MTS1

3p25 11p13 9p21

D. Von-Hippel Lindau Tumor de Wilms Melanoma familiar

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Cncer de clon
Clula Normal Perda ou Mutao em 5p Crescimento Celular Exagerado Adenoma I
Mutao ras Carcinoma Perda CR. 17 Adenoma III
Gene Supresso tumoral p53

Perda CR. 18

Adenoma II
Gene Supresso tumoral DCC

Outras Perdas Metstase

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Melanoma familiar
mutaes de perda de funo no gene supressor de tumor p16 mutaes de ganho de funo no alvo de p16 proto-oncogene cdk4 perda do controle do ciclo celular (via Rb).

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Retinoblastoma

1:20.000 nascimentos locus RB1 est em 13q14 penetrncia 90%

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Retinoblastoma
Hereditrio

Espordico 60% Incio tardio Unilateral nicos

40% Incio precoce Mltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2 tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteognicos, fibrossarcomas e melanomas)
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Genes do cncer de mama

BRCA1 BRCA2 17q21 13q12 Cncer de mama e ovrio familiar Cncer de mama familiar

PTEN ou MMAC1
AT

10q23

Doena de Cowden (cncer de mama e tireide)

Ataxia - telangiectasia

11q22

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gene RET
codifica um receptor de tirosina cinase - migrao celular da crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de transduo = proliferao celular. mutaes de perda de funo no proto-oncogene RET = doena de Hirschsprung. carcinoma tireoidiano papilar no herdado. mutaes do gene com ganho de funo na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de cncer herdado, dependendo do tipo e localizao da mutao

MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas mltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar
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Genes de reparo do DNA

instabilidade genmica mutaes podem afetar as vias de regulao do crescimento e diferenciao celular susceptibilidade a quebras cromossmicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes qumicos.

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Genes de reparo do DNA

ataxia-telangiectasia anemia de Fanconi sndrome de Bloom xeroderma pigmentoso

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Metilao e cncer
Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilao da regio promotora Oncogenes ativados pela hipometilao Instabilidade cromossmica devido a hipometilao de regies no promotoras como DNA centromrico Ativao da transcrio de genes associados por hipometilao de determinados loci

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Alteraes epigenticas e cncer

Silncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilao e desacetilao de histonas na regio promotora Hipometilao genmica global Perda de eventos imprintados Falta epigentica da regresso de parasitas imtragenmicos Aparente defeito gentico nos genes relacionados com a cromatina
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Alterao cromossmica/ molecular em cncer

NEOPLASIA L. BURKITT LMC LLC LINFOMA FOLICULAR

TRANSLOCAO t(8;14)(q24;q32) t(9;22)(q34;q31) t(11;14)(q13;q32) t(14;18)(q32;q21)

CASOS 80% 90-95% 10-30%

PROTO-ONCOGENE myc BCR-abl bcl-1 bcl-2

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Genotipagem de tumores
Doena mnima Tratamento farmacolgico
Eficincia Fatores adversos

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LMC - diagnstico

Hematolgico Citogentico FISH Molecular BCR-ABL

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Painting 9;22

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FISH BCR-ABL

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CGH em cncer de mama

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Mamaprint

Microarrays 70 genes-1900 probes

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Amplificao HER2/neu ca. de mama

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Triagem de pessoas com predisposio gentica para o cncer

importante para a preveno da doena devem ser realizados por laboratrio especializado o mdico que solicita o exame deve saber interpret-lo deve ser realizado aps informao e conhecimento prvio do paciente o teste deve ser seguido de aconselhamento o paciente no deve tirar suas prprias concluses sobre o exame o resultado do exame deve ser sigiloso.

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Tratamento

Vacina cancer de tero

Protena que cresce no cncer cura leso de medula espinhal Imunovacina

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Dilemas ticos
Todas os indivduos devem ser testados? Qual a percentagem de erro do teste? O teste positivo significa que o indivduo desenvolver a doena? Em que idade? Quais as repercusses psicolgicas do teste? As cirurgias mutilantes profilticas devem ser realizadas? Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doena? Qual a conseqncia de um teste positivo para os familiares do indivduo testado? Os testes devem ser feito com um cdigo de nmeros ou pseudnimos?
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Sugesto
www.gbeth.org.br

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