TROMBOFILIAS Y

ESTADOS DE
HIPERCOAGULABILIDA
DI
Curso 08/09. 6º Medicina
Hematología
Introducción
• Trombosis (arterial o venosa)
constituye la principal causa de
morbi-mortalidad en la
actualidad.
• Enfermedad tromboembólica
venosa es multifactorial:
• Desequilibrio entre factores
trombogénicos y antitrombóticos.
• Triada de Wirchov:
• Estasis sanguíneo.
• Factores vasculares.
• Alteraciones sanguíneas Rudolf Wirchov
(hipercoagulabilidad).
Situaciones de riesgo
 Situaciones de riesgo trombótico son
similares en el territorio venoso y
arterial.
 En trombosis arterial, mayor importancia
de los factores de riesgo aterosclerótico.
 Situaciones de riesgo trombótico:
 Primarias (TROMBOFILIAS)

 Secundarias: Asociadas a diversas patologías

adquiridas.
Definición Trombofilia

 Predisposición adquirida o hereditaria para la

trombosis (tanto arterial como venosa).
 No es una enfermedad en sí, pero puede estar
asociada a otras patologías:
 Neoplasias.
 Fármacos (anticonceptivos).
 Condición (Gestación, post-parto)
 La mayoría de pacientes no desarrollan
trombosis.
 Debe de ser considerada dentro de otros factores
de riesgo para trombosis
Trombofilia
 Trombofilia hereditaria reconoce la presencia de
factores heriditarios que por sí sólos predisponen
a la trombosis, pero que requieren interacción
con otros componentes (hereditarios o no) antes
de la presentación clínica de la enfermedad.
Regulación de Coagulación y
Fibrinolisis
Causas de Trombofilia 1ª

Casos fuertemente Casos relacionados

relacionados
o Aumento de
o Deficiencia de antitrombina Fibrinógeno,
III protrombina, VIII, IX,
o Deficiencia de proteína C XI
o Deficiencia de proteína S o Polimorfismos del
Factor XIII
o Resistencia a proteína C o
activada
Hiperhomocisteinemia
o Factor V Leiden o Disfibrinogenemia
o Protrombina G20210A o Reducción del
o Homocistinuria inhibidor de la vía del
factor tisular
Causas trombofilia 1ª
(cont.)
Casos menos relacionados:
Reducción de proteína Z
Déficit del activador tisular del
plasminógeno
Aumento del inhibidor del
plasminógeno (PAI)-1
Aumento del inhibidor de la fibrinolisis
activada por trombina (TAFI).
Hipoplasminogenemia y
displasminogenemia
Causas de trombofilia 2ª
o Disminución adquirida de o Anticonceptivos
AT III: hormonales.
• Síndrome nefrótico. o Tamoxifeno.
• Enteropatías pierde-proteínas. o HPN.
• Hepatopatías.
o Anemia
o Resistencia adquirida a
drepanocítica.
Prot. C A.: o DM.
• Aumento FVIII.
• Anticoagulante lúpico. oTrombopenia por
• Embarazo. heparina.
o Ac. antifosfolipídicos: o Prótesis valvulares y
• Anticoagulante lúpico. vasculares.
• Ac. anticardiolipinas o Vasculitis.
• Ac. anti β2-glicoproteína-I
o Inmovilización.
o Alteraciones de fibrinolisis:
• Aumento de PAI-I.
o Cirugía:
o Neoplasias. • ortopédica.
• general.
o Embarazo. Puerperio. • urológica.
Causas Trombofilia 2ª

 Infecciones.
 Estados inflamatorios (enf. inflamatoria intestinal).
 Enf. crónicas:
 Enf. Behçet.
 Conectivopatías.
 Edad avanzada.
 Obesidad.
 Síndromes de hiperviscosidad:
 Policitemias.
 Mieloma múltiple.
 Leucosis.
Mecanismos de acción de
Trombofilias Hereditarias
Significado
Trombofilia Prevalencia RR
Pobl. N TEV
Deficit ATIII 0.07-0.16 1-3 20
Déficit prot C 0.2-0.4 3-5 10
Déficit prot S 0.03-0.13 1.5 10
FVLeiden 3-15 20 5
Protrombina G20210A 1-2 4-7 2
Hiperhomocisteinemia+M 5 10 2.5
THFR
FVIII 11 25 5
Clínica Trombofilia

 Los pacientes presentan trombosis:

 A edades tempranas (< 40-50 años)
 Frecuentes recurrencias.
 Historia familiar importante.
 Localizaciones poco habituales.
 Gravedad desproporcionada al estímulo causante.
 Pacientes con clínica agresiva, con múltiples
episodios.
 Más frecuente: Clínica episódica. Largos episodios
sin síntomas.
Clínica trombofilia
 Púrpura fulminans.
 Trombosis venosa superficial o profunda,
embolismo pulmonar.
 Trombosis en localizaciones inusuales de
circulación venosa (cerebral, hepático,
mesentérico, renal, MMSS, portal, venas ováricas)
 Necrosis cutánea inducida por cumarínicos.
 Posibilidad de trombosis arterial (Stroke,IAM)
 Pérdidas fetales recurrentes.
 Posibles complicaciones durante gestación
(retraso de crecimiento intrauterino, pre-
eclampsia, abruptio placentae)
 La manifestación predominante es el
tromboembolismo venoso.
Necrosis cutánea
¿ A quién estudiar?
• ETV idiopática o recurrente.
• Primer episodio a una edad joven (< 40 años)
• Historia familiar de ETV (en particular si es de
primer grado con trombosis a edad joven)
• ETV en un territorio inusual (cerebral,
mesentérico, renal, hepático)
• Púrpura fulminans neonatal.
• Necrosis cutánea inducida por TAO.
• Con dos o más de las anteriores existe alta
prevalencia de presentar déficit de AT, proteína
C o S , FVL o protrombina G20210A.
Diagnóstico de trombofilia
 Pruebas mínimas:
 AT III funcional
 Proteína C funcional.
 Prot. S libre (antigénico y/o funcional)
 Mutación FV Leiden.
 Mutación G20210A de la protrombina.
 Ac. antifosfolípidos (AL y ACA)
 Opcionales:
 RPCA
 FVIII
 Homocisteína basal
Momento del estudio
 En el momento agudo de trombosis se modifican los
niveles plasmáticos de:
 AT III, PC y PS, que pueden descender.
 Fibrinógeno y FVIII pueden aumentar.
 Se recomienda el estudio a los 3-6 meses (mínimo 6
semanas) del episodio agudo.
 El tto. con Heparina puede descender el nivel de AT III
y falsear los ensayos del anticoagulante lúpico.
 El tto. con cumarínicos reduce niveles de de los
factores vit. K dependientes.
 Los estudios genéticos no se ven afectados.
 Se recomienda repetir los estudios a 3 – 6 meses,
suspendiendo cumarínicos de 3 a 6 semanas antes.
Vías de Inhibición
Déficit de Antitrombina III
 Poco frecuente en nuestro medio.
 Herencia A.D. (heterocigotos con niveles
sobre el 50%)
 No se conocen homocigotos (incomp. con
vida).
 Aparecen trombosis a edades tempranas
(25-50 años).
 Riesgo de trombosis se eleva a 50 veces
(y aumenta al asociarse a otras
situaciones de riesgo).
 Los episodios trombóticos pueden ser
fatales.
 TIPOS:
 I: Proteína descendida, pero
normofuncionante. El más frecuente.
 II: Nivel antigénico normal, pero
Déficit de Antitrombina III

 Existen deficiencias
adquiridas:
 Defecto de síntesis:
INSUFICIENCIA HEPÁTICA.

 Pérdidas excesivas: SÍNDROME

NEFRÓTICO, ENTEROPATÍAS.

 IMPORTANTE:
 Pueden presentar resistencia a
HEPARINA. En estas situaciones
estaría indicado administrar
concentrado de ANTITROMBINA III
Vías de inhibición
Via de Proteína C
Vía de Proteína C
Déficit de Proteína C
 Herencia A.D.
 Pacientes heterocigotos tendencia a trombosis
venosa.
 Pacientes homocigotos (muy poco frecuente)
suelen presentar:
 Púrpura fulminans neonatal con necrosis cutánea.
 Ceguera y hemorragias al nacimiento.
 Tto: Concentrados de Proteína C Activada. Es urgente y
requiere alto índice de sospecha.
 Forma heterocigota:
 Frecuencia: 3-4%
 TIPOS:
 I: Proteína normal, pero disminuida (lo más frecuente).
 II: Nivel normal, pero disfuncionante.
Déficit de Proteína C
 Edad media de trombosis: 40-50 años.
 Riesgo de trombosis: 8 – 10 veces.
 Mayor frecuencia de trombosis venosas en
puerperio.
 Aparición de NECROSIS CUTÁNEA al iniciar
anticoagulación con CUMARÍNICOS (sobre todo a
altas dosis).
 Mayor riesgo de recidiva de trombosis en los
cambios de HEPARINA a CUMARÍNICOS.
Púrpura Fulminans
Déficit de Proteína S
 Cofactor de la Proteína C
 TIPOS:
 I: Disminución de PS total (libre y funcional).
 II: Alteración funcional (se traduce en una RESISTENCIA A PCA).
 III: PS total normal, pero la libre y la funcional están disminuidas.
 Frecuencia tipos I + III: 7.3%
 Edad de trombosis:
 Tipo I: 30 – 35 años.
 Tipo III: 50 – 55 años.
 Existe mayor tendencia de trombosis en puerperio.
 Riesgo de necrosis cutánea por cumarínicos.
 Riesgo de trombosis al cambiar heparina a cumarínicos.
 Déficit homocigoto: Púrpura fulminans.
Púrpura Fulminans
Factor V Leiden
 Mutación en gen del F V sustitución de Guanina
por Adenosina produce un cambio de Arginina
por Glutamina (en el codón 506).
 Consecuencia: FV resistente a la acción de la
PCA.
 Es la causa más frecuente de RPCA.
 Es el defecto genético protrombótico más
frecuente.
 Aumento de riesgo trombótico:
 x 7 en heterocigotos respecto población normal.
 x 10 en homocigotos respecto a heterocigotos.
 Edad de 1ª trombosis: 35 – 40 años
Factor V Leiden
Factor V Leiden
 Relacionado con mayor riesgo de trombosis
asociado a ACO.
 Mayor incidencia de EP 2º a TVP.
 Otras mutaciones en el gen de FV que dan RPCA.
 RPCA Adquirida:
 Niveles altos de FVIII.
 Anticoagulante Lúpico.
 Gestación.
Mutación G20210A gen
Protrombina
 Produce cambio de Guanina por Adenosina en la
zona promotora del gen de Protrombina.
 Consecuencia: Aumento del nivel e FII (de
estructura normal).
 Fisiopatología: Mayor generación de Trombina a
medida que aumentan los niveles de
Protrombina.
 Edad de 1ª trombosis: 40-50 años.
 Mayor prevalencia de trombosis de senos
venosos cerebrales.
 Mayor riesgo de trombosis asociada a ACO.
 Es relativamente frecuente encontrar
Otros
 HIPERHOMOCISTEINEMIA:
 Hiperhomocisteinemia grave en niños cursa con trombosis
arteriales y venosas.
 Hiperhomocisteinemia moderada también se asocia con
mayor frecuencia de trombosis.
 Alteración enzimática responsable:
 Deficiencia de Cistationina-β sintetasa.
 Deficiencia homocigota de MTHFR (consecuencia de la mutación
C677T que produce una MTHFR termolábil, siendo responsable
en su forma homocigota de la mayoría de las
hiperhomocisteinemias moderadas).
 Aumento de FVIII (mantenido y > percentil 90)
 Grupo ABO:
 Grupos no O tienen niveles elevados de FVIII y FvW.
 Grupos con alelo A1 presentan más riesgo (independiente
de FVIII y FvW)