El paciente con hepatitis

Ramon Planas Unitat Hepatologia, CIBERehd. Servei Aparell Digestiu Hospital Germans Trias i Pujol

Badalona, 20 de juny de 2012

 Impacto de las hepatitis virales B y C Situacin en Espaa Por qu se produce? (historia natural)

A quin tratar y cmo?

Resultados del tratamiento y su impacto

Impacto de las hepatitis por el VHB y el VHC

El impacto de la hepatitis es principalmente crnico

VHB

VHC

350.000.000 infectados
Hepatitis crnica

180.000.000 infectados

Cirrosis

CHC

www.ncbi.nlm.nih.gov

El impacto de la hepatitis es principalmente crnico

VHB VHB 30% VHC 27% Otras 43%

VHC

Cirrosis

450.000 muertes/ao

CHC

www.ncbi.nlm.nih.gov

El impacto de la hepatitis es principalmente crnico

VHB VHC 25% Otras 22%

VHC

VHB 53%

Cirrosis

490.000 muertes/ao

CHC

www.ncbi.nlm.nih.gov

El impacto de la hepatitis es principalmente crnico

940.000 muertes/ao
VHB VHC

Hepatitis crnica

Cirrosis

CHC

WHO. 2008

El impacto de la hepatitis es ms que la mortalidad

Morbilidad mdica - Cirrosis y hepatopata terminal
- Extraheptica . Vasculitis, SNC, dermatologa

Reduccin Calidad de Vida asociada a las infecciones por el VHB y VHC Estigmatizacin

El impacto de la hepatitis es ms que la mortalidad: Economa

Infeccin VHB: costes directos 5,8 millones $ para 7.500 casos nuevos en 2000; promedio coste/caso vida: 779 $ (Chesson)
Infeccin VHC: gastos estimados 5,4 billones $ en 1997 - 33% directos
- 92% hepatitis crnica, 8% CHC

Situacin en Espaa

Prevalencia virus hepatitis B y C en Espaa

HBsAg: 1,7% 700.000 HBsAg positivo ADN-VHB: 12% 80.000 replicacin vrica Anti-VHC: 2,6% 1 milln anti-VHC

ARN-VHC: 70% 800.000 replicacin vrica

Estudio poblacional transversal en 2.194 sujetos. Med Clin (Barc) 2002;119:90-5.

Causas de los trasplantes hepticos en Espaa

1984-2010
(n=18.202)
%

60 50 40 30 20 10 0

55,8
56% por VHC o VHB

23,9 8,6 5

3,3
et ab l ic as

3,4
tra s O

irr os is

ol es ta si s

ep at oc a

IH

AG

Organizacin Nacional de Trasplantes. Memoria 2010

Informe ECDC 2010: Infeccin VHB/VHC en el CHC

Prevalencia estimada por pas de HBsAg y anti-HCV en pacientes con CHC

Causas de las cirrosis trasplantadas en Espaa

1984-2010
(n=10.156)
%

60 50 40 30 20 10 0 VHC Alcohol Autoinmune VHB 8,5 4 49,5 39

Coste trasplante: 200-300.000

Organizacin Nacional de Trasplantes. Memoria 2010

Por qu se produce? Historia natural de la hepatitis B y C

Riesgo anual de progresin en la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B

Infeccin crnica VHB

Hepatitis crnica B 2-6% HBeAg + 8-10% HBeAg Cirrosis compensada 3-5% Cirrosis descompensada

<1%

Portador inactivo

<0,2% 2-3%

7-8%

Carcinoma hepatocelular
20-50%

20-50%

Muerte

Factores que favorecen el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular

Husped
Virus Ambientales

Edad avanzada * Hombres * Cirrosis * Historia familiar de HCC *

Niveles altos de replicacin VHB *

Niveles HBsAg Genotipo (C > B)

Coinfeccin (VHC *, VHD, VIH) Alcohol * Diabetes # Obesidad # Tabaco #

Variante VHB
Transactivacin gen X

Raza (Asia, frica)

* En base a evidencias claras; # Se requieren ms estudios

REVEAL: La carga viral alta se asocia a una incidencia superior de cirrosis y CHC (3.851 pacientes HBsAg)
Cirrosis
16 Nivel basal ADN-VHB (copias/mL) Incidencia acumulada
106 105<106 104<105 300<104 <300 36%

Carcinoma hepatocelular
15%
12%

14 12

106 105<106 104<105 300<104 <300

23%

10 8 6

9% 5% 4%

4 2 0

3.5% 1.3%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Ao de seguimiento

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Ao de seguimiento

12

Adaptado de Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:67886

REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoci con aumento del riesgo de CHC
16

Hazard Ratio ajustado* Para CHC (IC 95%)

12
8 4 n= 7.3

10.1

3.8
146 Alto 105 Bajo < 104 120 Alto 105 Leve 104 - 105

0 ADN a la inclusin: seguimiento:

537
Alto 105 Alto 105

ADN-VHB (copias/mL)
*Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 104 c/mL a la inclusin/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

Historia natural de la infeccin por el virus de la hepatitis C y su variabilidad de persona a persona

Sexo femenino, edad joven a la infeccin LENTA Velocidad de progresin > 30 aos

Hgado normal

Infeccin aguda

Hepatitis crnica 50-80%

Desarrollo de cirrosis 5-20%

Riesgo de CHC: 1-4% por ao

RPIDA

< 20 aos Alcohol, coinfeccin, fibrosis, obesidad, edad avanzada

Virus hepatitis C

~170 millones

Incidencia

Portadores VHC

1960

1970

1980

1990

2000

2010

2020

2030

2040

Increment estimat de les complicacions associades al VHC

USA[1]
1998-2008
Cirrosi CHC Mortalitat Mortalitat per CHC 61 68 233 150 200 108 150 70 90 0 100 200 300

Frana[2]
1999-2020

Austrlia[3]
1997-2010

Cirrosi CHC CHC Mortalitat

Sussa[4]
2002-2020

Increment de la incidncia, %
1. Davis GL, et al. AASLD 1998. Abstract 390. 2. Deuffic S, et al. Hepatology. 1999;29:1596-1601. 3. Law MG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:1100-1107. 4. Sagmeister M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:25-34.

A quin hay que considerar tratar?

Fases de la infeccin crnica por el VHB

HBeAg

Anti-HBeAg
Nivel ALT ADN-VHB

Fase

Inmunotolerante Inflamacin y fibrosis mnimas

Aclaramiento inmune Inflamacin crnica activa

Portador incativo Hepatitis leve y fibrosis mnima

Reactivacin Inflamacin activa

Hgado

Indicaciones de tratamiento

Hepatitis B. Indicaciones de tratamiento

Pacientes HCB HBeAg positivo y negativo:
Niveles de ADN-VHB >2.000 IU/mL ALT > LSN

Biopsia heptica con actividad necroinflamatoria moderada-grave y/o fibrosis (alternativa: elastografa heptica).
Pacientes con cirrosis compensada Considerar tratamiento a pesar de niveles bajos de ADN-VHB (200/2000 IU/mL) y/o valor normal de ALT. Pacientes con cirrosis descompensada Considerar siempre tratamiento y evaluar trasplante heptico.
Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:12811328; The AEEH Jury. Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); Carosi G & Rizzetto M. Digest Liver Dis. 2008; Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021. Daruich J, et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168177. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242

Hepatitis C. Indicacions del tractament

Tot pacient amb infecci crnica pel VHC s tributari
de rebre tractament antiviral. Sempre i quan el pacient desitgi efectuar-lo i no existeixi cap contraindicaci Es far ms mfasi en efectuar tractament, en els casos amb un ndex de fibrosi superior a F1

Resultados del tratamiento y su impacto

Objectiu primari del tractament de lhepatitis crnica B: Prevenir cirrosi, CHC i mort
VHB
Supressi mantinguda de la replicaci del VHB

Impacte de la supressi viral sobre levoluci heptica

La supressi viral mantinguda sassocia amb:
Reducci de la necroinflamaci, fibrosis i cirrosi Reducci en descompensaci Reducci en les taxes de CHC Reducci en la mortalitat

Com tractar la HC-VHB a lany 2012 ?

Peginterfer alfa-2a Lamivudina

Entecavir 2002
Adefovir

Tenofovir

1990
Interfer alfa-2b

1998

2005

2006

2008

Telbivudina

EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012;http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010

La guia EASL recomana Entecavir i Tenofovir com frmacs de primera lnea

Entecavir i Tenofovir sn inhibidors potents del VHB i tenen una barrera gentica alta a la resistncia. Per tant, poden utilitzar-se de forma segura com monoterpia de primera lnea (A1)

EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012;http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010

Potencia
Respuesta viral en pacientes HBeAg positivo (ADN-VHB no detectable* a la semana 48-52)
Comparaciones no frente a frente; poblaciones y diseos estudios diferentes

Respuesta viral en pacientes HBeAg negativo (ADN-VHB no detectable* a la semana 48-52)

100 80 60 40 20 0 ~ 70 51 93

Pacientes con ADN-VHB no detectable (%)

100 80 67 60 40-44 40 20 0 0-16 21 25 60 76 69

Pacientes con ADN-VHB no detectable (%)

90

88

87 63

PLB

LAM

ADV

ETV

LdT

TDF

PegIFN

*Mediante PCR (LID ~ 50 UI/mL) salvo para algunos estudios con LAM

PegIFN + LAM

LAM

ADV

ETV

LdT

TDF

PegIFN

*Mediante PCR (LID ~ 50 UI/mL) salvo para algunos estudios de LAM

PegIFN + LAM

Adaptados a partir de Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.

Adaptado a partir de Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507-539. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2.

Amb el tractament saconsegueix revertir la fibrosi amb la conseqent disminuci de mortalitat

Replicaci viral

Lesi Tissular
Regeneraci tissular

Fibrosi

Cirrosi

Mort CHC

Resposta immunolgica

Amb el tractament saconsegueix una millora histolgica

El 96% dels pacients (n=57) tractats amb ENTECAVIR van aconseguir la milloria histolgica* i el 88% la reversi de la fibrosi/cirrosi**als 6 anys.
60 50 Nmero de pacients 40 30 20 10 0 Basal Setm 48 Llarg pla (mediana 6 anys)
Puntuaci de fibrosi Ishak

Nmero de pacientes

Puntuaci ndex necroinflamatori Knodell

60 50 40 30 20 10 0 Basal Setm 48

1014 79 46 03 Absent n=57

6 5 4 3 2 1 0 Absent

n=57
Llarg pla (mediana 6 anys)

*Reducci de 2-punts en la puntuaci necroinflamatria de Knodell siense empitjorament en la puntuaci de fibrosi de Knodell. ** Reducci de 1-punts en la puntuaci de fibrosi de Ishak des de linico.

Chang TT et al. Hepatology 2010;52:886-893.

La supressi de replicaci viral sassocia amb un bon pronstic

100 80 60 40

Probabilitat Supervivncia

Hepatitis crnica B DNA-HBV <2.000 UI/mL

HBeAg-/DNA-HBV +

20
0 0 5 10 15

HBeAg+ persistent

20

25

anys

Fattovich et al. Gut 2008

Tratamiento estndar en 2011

GT1 (ms frecuente en Europa) y menor respuesta a pegIFN/RBV
PegIFN alfa-2b 1,5 g/kg/s + RBV (800-1.400 mg/da) durante 48 semanas[1]
100 80 RVS (%) 82 100 80 76 56 46 40 20 n = 511 348 147

PegIFN alfa-2a 180 g/s + RBV (1.000-1.200 mg/da) durante 48 semanas[2]

60
40 20

54 42

60

Global

GT1

GT2/3

n = 453

298

140

Global

GT1

GT2/3

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

Dianes potencials pels Antivirals Directes

Signal peptidase
NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3

NS3-NS4A protease
NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

SPP
NS3/4A protease inhibitors

NS2-NS3 protease
NS5A inhibitors BMS-790052 ABT 267 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554)

Telaprevir Boceprevir
BI 201335 TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS 650032 ACH 1625 ABT 450

ABT-072
VX-222
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Societat Catalana de Digestologia

Document de posicionament sobre el tractament de lhepatitis C, Genotipus 1

Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramn Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Sol i Merc Vergara

Objetivos del tratamiento

Mxima eficiencia
-Tratamiento estndar a los pacientes con muchas posibilidades de curarse
- Tratamiento triple a los pacientes que no presentaran RVS con el tratamiento estndar

Mxima seguridad
- Complir indicaciones ficha
tcnica (contraindicaciones) - Asequibilidad para el paciente (efectos adversos: anemia, rash, depresin...)

Tractament triple: avantatges 1. Increment notable de leficcia

100 80 SVR (%) 60 40 20 0 100

Relapsers Partial responders

Nave
80
SVR (%) 60 40

Null responders

20
0

PegIFN+RBV PegIFN+RBV+ boceprevir PegIFN+RBV+ telaprevir

2. Possibilitat descurar el tractament a 24 setmanes

Poordad et al, NEJM 2011; Bacon et al NEJM 2011; Jacobson et al, NEJM 2011; Zeuzem et al NEJM 2001

Tasas de RVS con tratamientos basados en Telaprevir o Boceprevir vs. PR

100 80

74- 79 63 66

RVS (%)

60

46
40

38

20

0
PR48 T12/PR PR48 BOC RGT BOC44/PR48

N: 166/361

683/903

137/363

233/368

242/366

ADVANCE/ILLUMINATE
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16 Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24

SPRINT-2
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206

ADVANCE e ILLUMINATE (telaprevir): ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12

Semana 4 (RVR) Pacientes con ARN-VHC indectable (%) Semanas 4 y 12 (eRVR)
Pacientes elegibles para un tratamiento total de 24 semanas

RVS: 92%

PR48

T12PR

PR48

T12PR

n/N=

34/361

635/903

29/361

565/903
Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957

SPRINT-2 (boceprevir): ARN-VHC indetectable en semana 8 y en semana 8 a la 24

Semana 81 Pacientes con ARN-VHC indetectable (%) Semanas 8 a la 242
Pacientes elegibles para recibir tratamiento total de 28 semanas

RVS: 96%

PR48

BOC RGT

BOC44/PR48

PR48

BOC RGT

BOC44/PR48

n/N=

60/363

208/368

204/366

43/363

162/368

161/366

1. Boceprevir EU SmPC 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206

Qu oportunidades ofrecen Telaprevir y Boceprevir a los pacientes previamente tratados?

Datos de eficacia segn Ficha Tcnica de Telaprevir y Boceprevir

PROVIDE: Efficacy of BOC-Based Therapy in TreatmentExperienced Patients

Limited data on efficacy of BOC in previous null responders because excluded from RESPOND-2 trial Current study: single-arm, multicenter rollover study of well characterized pts from pegIFN/RBV arms of phase II/III BOC studies
Current analysis included null responders from RESPOND-2 and SPRINT-2: < 2 log decline in HCV RNA after 12 wks of pegIFN/RBV (N = 52) Pts received 4-wk pegIFN/RBV lead-in followed by 44 wks triple therapy SVR According to Previous Treatment Category*

100
80 60 Patients (%)

68 (53/78) 56 (5/9) 40 (19/47)

40
20 0

Null

Partial

Relapse

Previous Response
*Does not include 4 patients dropping out during lead-in. Adjusted numbers if these patients were included are 38% (19/50) for previous null responders and 50% (5/10) for previous relapsers.

Bronowicki J, et al. EASL 2012. Abstract 11.

Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anmia Leucopnia Disgusia (boceprevir)

Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anmia Leucopnia Disgusia (boceprevir) 2. Maneig ms complexe Esquemes teraputics diversos Regles de parada noves Ms visites Aparici resistncies Interaccions IP amb altres drogues
BOC TVR

Peg-RBV
TVR

Peg-RBV

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV

Esquema tratamiento pacientes previamente no tratados

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

TELAPREVIR
Nave indetectable W4 & W12

TVR IFN/RBV

Nave detectable W4 and/or W12 Cirrticos

TVR

IFN/RBV

Reglas de parada

BOCEPREVIR
Nave indetectable W8 & W24
IFN/RBV

Puntos de toma decisin. Evaluacin ARN VHC

BOP

Nave detectable W8 indetectable W24 Cirrticos

BOP IFN/RBV

BOP

IFN/RBV

Esquema de tratamiento pacientes previamente tratados

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

TELAPREVIR
Pacientes en recidiva Indetectable W4 & W12
TVR IFN/RBV

Pacientes en recidiva detectable W4 y/o W12 Respondedores parciales/ nulos Cirrticos

TVR IFN/RBV

Reglas de parada

BOCEPREVIR
Pacientes en recidiva Respondedores Parciales
IFN/RBV BOC

Puntos de toma decisin. Evaluacin ARN VHC

Respondedores Nulos Pacientes Cirrticos

IFN/RBV

BOP

Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anmia Leucopnia Disgusia (boceprevir) 2. Maneig ms complexe Esquemes teraputics diversos Regles de parada noves Ms visites Aparici resistncies Interaccions IP amb altres drogues
BOC TVR

Peg-RBV
TVR

Peg-RBV

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV

Reglas de parada durante el tratamiento con Telaprevir y Boceprevir

TELAPREVIR

Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12: Se paran todos los tratamientos

Semanas

12

24

28

36
BOCEPREVIR

48

Si 100 UI/mL en semana12

Si ARN VHC detectable en semana 24

Se paran todos los tratamientos

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Tractament triple: inconvenients

3. Compliment teraputic ms difcil

Administraci cada 8 hores i cada 12 hores Amb menjar 4. Interaccions medicamentoses
TAC Mean Blood Concentration

Estatines Antiarrtmics Ansioltics/antidepressius Inmunosupresors

http://www.hep-druginteractions.org

100000 Tacrolimus Tacrolimus + Telaprevir (day 8) 10000 1000 100 10

20

40

60 80 Time (h)

100

120

140

Avaluaci del pacient 1. Determinaci del genotipus i crrega viral 2. Estimaci del grau de fibrosi Bipsia Elastografia de transici 7,6 kP: F2

F1

F2

F3

F4

Avaluaci del pacient 1. Determinaci del genotipus i crrega viral 2. Estimaci del grau de fibrosi 3. Determinaci del polimorfisme del gen IL28B

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

Avaluaci del pacient

4. Classificaci de la resposta prvia

Nave Recividant desprs dun tractament No responedor amb resposta parcial No responedor absolut (null responder) No responedor per signora el tipus

Null response

Nonresponse

HCV RNA level

Relapse
2 log10 drop

Partial response

Detection limit

Treatment
0 12 24 48 72

Weeks

Si sn IL28B CC PegIFN-RBV

Qu aportan els nous inhibidors de la proteasa del VHC?

Augment de la RVS al:

- 66-75% en naves - 75-86% en recidivants - 52-57% en responedors parcials - 33% en responedors nuls

Conclusiones
Los nuevos inhibidores de la proteasa, boceprevir y telaprevir, cubren una importante necesidad mdica en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C por genotipo 1 - Mayores tasas de curacin incluso en los subgrupos difciles de tratar - Menor duracin del tratamiento en un porcentaje importante de pacientes

- Inconvenientes
. efectos secundarios . interacciones

. importancia de las resistencias

- Uso responsable de estos tratamientos . elegir el candidato adecuado . informar y motivas al paciente . monitorizar adecuadamente el tratamiento

Claves para el ptimo manejo del paciente con Hepatitis C

Explicar como funciona el tratamiento Informar sobre dosis y administracin Informar sobre el pronstico y la probabilidad de xito

Importancia de la adherencia

Manejo de acontecimientos adversos

Informacin nutricional prctica

Asesoramiento sobre el embarazo en mujeres en edad frtil

Discusin sobre la necesidad de visitas de seguimiento y monitorizacin

Impacto del tratamiento sobre la historia natural de la infeccin por el VHC

Strader DB, Seeff LB. Clin Liver Dis 2012;1:6-11

Resolucin de la 63 Asamblea (21 mayo 2010)

Las hepatitis virales se cobran cada ao ms de un milln de vidas, y se estima que una de cada 12 personas est infectada y habr de afrontar durante su vida una enfermedad heptica si no se le diagnostica la infeccin.
En la resolucin apoyada por los Estados Miembros se pide a la OMS que desarrolle un enfoque integral para la prevencin y el control de esas enfermedades.

Muchas gracias por vuestra atencin

http://digestivecanruti.blogspot.com @hepatocanruti