TC 69

dmt
dossier mdico-technique
75 TC 69
La prvention du risque toxique li la fabrication des mdicaments

A xe s d e r f l e x i o n l a b o r s p a r t i r d e l a p ra t i q u e o b s e r v e d a n s s i x e n t re p r i s e s
Lvaluation des risques toxicologiques lis la fabrication des principes actifs de mdicaments ou leur conditionnement, est complexe. Si les effets immdiats, locaux ou gnraux, sur la sant sont en gnral rapidement connus et identifis, les risques deffets long terme dus limprgnation mdicamenteuse chronique trs faibles doses semblent plus difficiles objectiver, trs peu de donnes scientifiques tant disponibles sur ce sujet. Les donnes de ce document sappuient sur une tude dont lobjectif tait de recenser et dvaluer les pratiques de prvention du risque toxicologique mises en uvre dans six entreprises franaises de lindustrie pharmaceutique dont une appartient au secteur primaire (chimie fine), trois au secteur secondaire et deux au secteur mixte [1]. Ces entreprises emploient 70 750 salaris.
1. Donnes gnrales sur lindustrie pharmaceutique

1.1. SITUATION CONOMIQUE
Lindustrie pharmaceutique est divise en deux grands secteurs : dune part, le secteur primaire qui soccupe de la fabrication des produits de base pour la pharmacie et, dautre part, le secteur secondaire dont le rle est de fabriquer les spcialits pharmaceutiques. Le secteur primaire reprsente 11 % de lactivit de lindustrie pharmaceutique et 0,6 % de lactivit industrielle en gnral. Il est concentr sur 4 rgions principales : Ile-de-France (2/5 de lactivit), RhneAlpes, Auvergne et Haute-Normandie.
Le secteur secondaire reprsente 4,5 % de lactivit industrielle gnrale. Le nombre dentreprises sest rduit de 12 % en 5 ans. La prsence de laboratoires trangers joue un rle trs important dans la place de lindustrie sur le territoire puisque 20 % des effectifs sont lis des groupes amricains, 10 % des groupes allemands, 7 % des groupes suisses et 7 % des groupes anglais. Lindustrie pharmaceutique franaise occupe le 4e rang mondial derrire les tats-Unis, le Japon et lAllemagne [2]. Dans les annes 1990, des taux de croissance de 11 13 % par an taient atteints. La croissance a baiss et le chiffre de 9,1 % par an dici lan 2000 est avanc : les mdicaments qui resteront attrayants seront les anticancreux, les antiviraux, les hormones et ceux du secteur de limmunologie. Les anti-ulcreux, les anti-hypertenseurs, les anti-inflammatoires et les mdicaments du systme nerveux central devraient rester stables.
A. HUYART, S. DIMERMAN, F. LAUZIER (*)
(*) Unit hygine industrielle et pathologie professionnelle, Prvention des risques professionnels, Caisse rgionale dassurance maladie dIle-deFrance, Paris.
I
Documents pour le mdecin du travail N 75 3e trimestre 1998
231
1.2. CONTEXTE RGLEMENTAIRE
2. Effets sur la sant

2.1. EFFETS SYSTMIQUES EN RAPPORT AVEC LEFFET PHARMACOLOGIQUE DES MDICAMENTS
Outre le Code du travail qui prcise les rgles gnrales de prvention du risque chimique et les rgles particulires de prvention du risque cancrogne (dcret 92-1261 du 3 dcembre 1992, articles R. 231-54 231-56-11), lindustrie pharmaceutique est tenue de respecter les rgles du Code de la sant publique en ce qui concerne la dfinition du mdicament et son autorisation de mise sur le march (articles L. 511 et L. 601, ordonnance n 67-827 du 23 septembre 1967, directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 et directive 75/319/CEE modifie du 20 mai 1975), mais aussi concernant les bonnes pratiques de fabrication dont la notion apparat dans les textes officiels franais en 1978, rpondant un vu de lOrganisation mondiale de la sant qui voulait garantir la qualit des mdicaments entrant dans le commerce international (instruction ministrielle du 3 octobre 1978). Plusieurs textes officiels ont par la suite t publis, tablissant les principes et lignes directrices de ces bonnes pratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain (arrt du 1er octobre 1985, article R. 5115-9, dcret 88-661 du 6 mai 1988, directive 91/356/CEE du 13 juin 1991, loi 92-1279 du 8 dcembre 1992). En janvier 1989, en application de larticle 19 bis de la directive 75/319/CEE modifie du 20 mai 1975, la Communaut europenne senrichit dun guide des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments. Enfin, la loi 93-5 du 4 janvier 1993 cre lAgence du mdicament, charge de lapplication des lois et rglements relatifs la fabrication des mdicaments usage humain.
Lexposition chronique certains principes actifs peut, plus ou moins long terme, entraner une imprgnation non ngligeable de lorganisme. Cependant, peu dobservations sont publies sur ce sujet. La revue de la littrature permet dobserver un certain nombre deffets nocifs lis la fabrication des classes thrapeutiques qui suivent.
2.1.1. Hormones strodiennes

Elles constituent un des groupes les mieux tudis dans lindustrie pharmaceutique [3 15]. stroprogestatifs Le premier rapport mentionnant les effets secondaires chez les salaris exposs des strognes date de 1942 o Scarff et Smith [5] constatrent une gyncomastie et une diminution de la libido chez deux salaris exposs au dithylstilbstrol. Plus tard, ltude de Suciu et coll. [6] a port sur 2 populations : lune tait compose de 22 salaris exposs la fabrication de lactoxyprogestrone (ayant pour driv principal la prgnandiolone), lautre, de salaris exposs des hydrates de carbone. Il a t mis en vidence une augmentation significative des manifestations cliniques chez les salaris exposs aux hormones, avec apparition de nervosit, douleurs testiculaires, troubles de la libido. Sur les 22 salaris exposs aux hormones, 7 ont t hospitaliss pour bilan complet : les 7 sujets prsentaient une diminution des 17 ctostrodes urinaires. Dans un deuxime temps de ltude, les 17 ctostrodes et 17 ctognes ont t doss dans les urines de 24 heures des salaris exposs la fabrication de lactoxyprogestrone : ces dosages taient abaisss chez prs de la moiti des salaris. Pour les auteurs, les symptmes cliniques et psychiatriques prsents par les salaris du groupe expos aux hormones seraient dus au blocage priodique de lhormone stimulatrice interstitielle (hormone lutinisante ou ICSH) par les hormones progestatives. Aprs mise en place de mesures de protection et amlioration du processus technique de fabrication, les mmes sujets furent nouveau examins ( un an de distance) ; il ne fut plus constat de modifications neuro-endocriniennes.
I
232
Harrington et coll. [8, 9] ont men une tude portant sur 55 salaris dune industrie pharmaceutique fabriquant des strognes de synthse. partir dun questionnaire, des informations sur le volume des seins et la libido pour les hommes, et sur le cycle menstruel pour les femmes ont t releves. Parmi les salaris tudis, 53 ont bnfici dun examen clinique la recherche de signes dhyperstrognisme. Cinquante quatre ont eu un dosage dthinyl-stradiol sanguin. Paralllement, des prlvements atmosphriques ont t raliss diffrents postes avec dosage de mestranol et de norethindrone. Les rsultats ont montr que parmi les 25 salaris hommes, 5 prsentaient une gyncomastie (ou un antcdent de gyncomastie) accompagne ou non de troubles de la libido et 1 prsentait une galactorrhe. Il sagissait des deux techniciens chargs de mlanger les principes actifs aux excipients et de les mixer, des 2 techniciens chargs du contrle qualit et du technicien charg du changement des filtres du systme de ventilation. Parmi les 30 salaries femmes, 12 prsentaient un syndrome intermenstruel. Il concernait la technicienne employe aux mlanges de poudre, lune des 5 techniciennes employes lassurance qualit et 10 opratrices (sur 18) employes au conditionnement. Pour ces femmes, le risque de prsenter un syndrome intermenstruel tait quatre fois suprieur celui de la population tmoin. Les dosages plasmatiques nont pas pu tre interprts par manque de donnes (heure du prlvement, prise dstroprogestatif). Nanmoins, ils taient plus levs pour les salaris qui travaillaient la production et au contrle qualit puisquils taient suprieurs 30 picog/ml pour les hommes et pour les femmes ne prenant pas dstroprogestatif et suprieurs 150 picog/ml pour les femmes sous stroprogestatif. Les prlvements atmosphriques individuels taient variables ; le taux maximum de mestranol au poste tait de 8,61 g/m3 et le taux maximum de norethindrone de 43,2 g/m3. Les mesures de protections collectives et individuelles taient respectes et a priori bien adaptes. La contamination pouvait provenir soit dune contamination des vestiaires, soit dune contamination en fin de chane de fabrication lors du conditionnement des comprims, postes o les protections individuelles sont plus lgres (simple masque antipoussires et gants), soit encore des oprations de changement de filtres, effectues par des salaris moins bien forms et informs que ceux de la fabrication. Les auteurs proposent de raliser rgulirement une surveillance des concentrations atmosphriques et une surveillance biomtrologique. La valeur limite dexposition est fixe 0,2 g/m3 en mestranol.
Hochstrasser [16], en rponse cette proposition, fixe une valeur beaucoup plus basse de 0,04 g/m3 sur 8 heures, valeur calcule partir de la NOEL (Non Observed Effect Level, ou dose sans effet) (cest-dire la dose ingre de mestranol qui nentrane pas dinhibition de lovulation chez la femme, soit 40 g/jour), pondre dun facteur de scurit de 100 (considrant que le volume dair inhal sur 8 h est de 10 m3). En 1982, devant le nombre important de salaris exposs aux stroprogestatifs dont certains composs sont cancrognes, Harrington [17] publie un protocole dtude pour suivre un groupe expos de 50 100 sujets et un groupe tmoin appari sur le sexe, lge et le statut socio-conomique. Un questionnaire mdical et professionnel est rempli. Un examen clinique des seins pour les hommes est effectu par un spcialiste, ainsi que la recherche de troubles menstruels survenus chez les femmes dans les 10 mois prcdents. Un examen biologique avec dosage dstrognes, LH, FSH et testostrone, est ralis en dbut et fin de poste et en fin de semaine de travail, ainsi quun bilan hpatique et rnal, un ionogramme et une valuation des expositions professionnelles par dosages atmosphriques (dambiance et individuel) des diffrentes hormones. Dans ltude de Shmunes portant sur des salaris fabriquant du dithylstilbstrol [10], il a t montr que, durant la campagne de fabrication, les taux de dithylstilbstrol retrouvs dans les urines de 24 heures des salaris augmentaient dans le temps. Les salaris directement exposs la fabrication (2 heures en salle par jour, quips de combinaison et cagoule respiratoire) avaient des taux urinaires plus levs que les aides. Aprs 6 jours darrt de campagne, ces taux urinaires revenaient la limite du dcelable. Les prlvements datmosphre individuels indiquaient des concentrations variant de 0,4 1,8 g/m3. Aprs avoir tudi et modifi toutes les protections collectives et individuelles, procdures dhabillage et mesures dhygine, ces auteurs ont propos de raliser rgulirement des dosages urinaires de dithylstilbstrol et dcarter des postes les salaris qui avaient un taux suprieur 30 mg/l (dosage urinaire sur 24 h). Cette limite a t fixe partir de la dose urinaire pour laquelle on observe lapparition de signes cliniques chez les sujets exposs (soit 40 mg/l). Ltude de Mills [11] ralise sur des salaris exposs aux strognes synthtiques et la progestrone avait pour but dvaluer les mesures prventives mises en place (limitation du temps dexposition, protections collectives et individuelles), aprs la survenue de plusieurs cas de gyncomastie chez des salaris, trois
I
233
annes plus tt. Pour cela, les auteurs ont compar les salaris exposs (N = 28) et les non-exposs (N = 54) partir dun questionnaire, dun examen clinique et de dosages biologiques. Parmi les 22 hommes exposs, 8 avaient prsent une gyncomastie (p < 0,0001), 7 des nodules mammaires (p = 0,003) et 3 un coulement mammaire (p = 0,003) dans les 5 annes prcdentes. Sur les 6 femmes exposes, 5 prsentaient des troubles menstruels type dirrgularit du cycle (p = 0,137). Cependant, pour les saignements intermenstruels, on ne notait pas de diffrence significative entre les deux groupes de femmes. Lexamen clinique ne montrait pas de diffrence significative entre les 2 groupes. Pour les hommes, on ne notait pas de diffrence significative entre les deux groupes en ce qui concerne les bilans sanguin, rnal et biologique. Une diffrence portant sur le nombre de spermatozodes et la quantit du sperme a t retrouve (plus basse chez les hommes exposs), mais non significative. Pour les femmes exposes, on a retrouv une diffrence significative avec une augmentation des protines totales, des transaminases, des LDH, des triglycrides, de lhmoglobine et de lhmatocrite (mais les valeurs sont restes dans les limites de la normale). Il ny avait pas de diffrence significative pour le test de Papanicolaou, ni dailleurs dans les 2 groupes pour les taux dhormones lutinisantes, folliculostimulantes, la prolactine et la testostrone. Les strognes naturels taient diminus de faon significative chez les salaris exposs. En outre, on na pas mis en vidence dthinylstradiol dans le groupe expos. Cependant, des taux positifs de northindrone ont t retrouvs chez 11 salaris (les taux tant considrs comme positifs lorsquils sont suprieurs 99 picogrammes/ml). Lauteur propose dutiliser le dosage de northindrone comme indicateur biologique dexposition chez les salaris exposs. En effet, les 11 salaris qui avaient des taux positifs de northindrone travaillaient sur des postes risques les 7 jours prcdant lanalyse, or seul le dosage de northindrone a permis de mettre en vidence cette exposition, les autres dosages tant normaux. Ltude mene par Shamy [12] a port sur des salaris exposs aux stroprogestatifs (thinylstradiol, levonorgestrol, medroxy progestrone) : 18 hommes et 22 femmes fabriquaient des pilules contraceptives et 34 femmes des ampoules contraceptives. Ces femmes taient mnopauses depuis au moins 2 ans. Des dosages sanguins dhormones sexuelles (strogne, progestrone, testostrone), des dosages de gonadotrophines (FSH, LH, LTH), ainsi quun bilan hpatique et rnal ont t pratiqus.
On a retrouv des taux dstrognes significativement plus levs chez les travailleurs exposs par rapport au groupe tmoin dans les deux sexes, des taux de testostrone significativement plus bas chez les travailleurs masculins exposs par rapport au groupe tmoin mais pas de diffrence significative pour la progestrone ni pour les gonadotrophines dans les deux groupes. Les taux de prothrombine et temps de saignement taient significativement plus levs chez les salaris exposs. Les taux de transaminases taient galement plus levs. Lexposition aux strognes pourrait donc altrer les fonctions hpatiques. En revanche, ils auraient un effet protecteur sur le systme cardio-vasculaire en augmentant le HDL cholestrol et diminuant le LDL cholestrol. Les dosages atmosphriques nont pas t raliss dans cette tude. Corticostrodes Dans son tude, Newton [13] a mis en vidence une dpression de laxe corticotrope chez 12 salaris employs la fabrication de la btamthasone. Le premier patient se plaignait de nauses et vomissements durant la deuxime semaine de fabrication du principe actif. Un test anormal au synacthne a permis de diagnostiquer une insuffisance de laxe corticotrope dorigine exogne. Chez les 11 autres salaris, 7 avaient une rponse anormale au test au synacthne, alors que 2 seulement prsentaient des signes fonctionnels. Ultrieurement, Newton, reprenant son tude, rapporte les actions entreprises pour amliorer les conditions de travail, actions rgulirement values en ralisant des prlvements atmosphriques et des dosages biomtrologiques [14]. Tant que limprgnation persistait, les mesures prventives taient renforces avec tude du systme de ventilation dans la salle de conditionnement et mise en place dun flux laminaire, inversion des pressions dair (auparavant la salle tait en pression positive) et adjonction dun sas. Les protections respiratoires ont t changes avec port de cagoule adduction dair. Une procdure de dcontamination avec des savons et dtergents (les glucocorticodes tant peu miscibles dans leau) a t prconise, ainsi quun contrle atmosphrique rgulier. De plus, une surveillance mdicale avec dosage du cortisol matinal, tous les 2 mois a t effectue. Une rotation des salaris tait demande. En conclusion, lauteur insiste sur lintrt des dosages atmosphriques et des dosages biologiques pour les principes actifs ayant une toxicit importante, car mme avec une technique de prvention bien tudie, le salari nest pas labri dune imprgnation.
I
234
Une enqute sur les conditions sanitaires prvalant dans une unit de production de corticostrodes a rvl lexistence dun risque professionnel dexposition des poussires pharmaceutiques actives [15]. Les effets se manifestaient dabord au niveau de la peau (acn, rythme, etc.) avant de se gnraliser sous la forme dhypertension, de troubles digestifs, voire de manifestations voquant un syndrome de Cushing. Il nexistait pas de relation troite entre les symptmes et les taux de 17OH corticostrodes urinaires et de cortisol plasmatique, du fait probablement de la variation rapide des rsultats des analyses en fonction de lactivit intrinsque du produit manipul et de la quantit absorbe. Des contrles mdicaux effectus aprs amlioration des conditions dhygine et mise en uvre dun programme dducation sanitaire ont rvl un recul des effets gnraux et une diminution de la frquence et de lintensit des troubles cutans. Certaines des donnes fournies pourraient servir ltablissement des valeurs limites de concentration des poussires de corticostrodes dans lair.
Lauteur conclue lexistence de risques dimprgnation des salaris, mme si les moyens de protection utiliss apparaissent adapts. Le poste de pese parait particulirement expos. Le problme de la contamination par pntration cutane travers les gants est pos : plusieurs tudes ont montr la limite de la protection assure par les gants. De plus, lutilisation dalcool et dhydroxyde de sodium pour nettoyer les surfaces serait susceptible daltrer leur permabilit. Lutilit des dosages atmosphriques et biomtrologiques pour assurer la surveillance des salaris exposs parat incontestable aux auteurs. Aprs avoir labor une nouvelle mthode pour doser dans les urines l!-fluoro-"-alanine (FBAL), mtabolite du 5 fluorouracile, Sessink et coll. [23] tudient deux salaris professionnellement exposs cette molcule : un technicien de pese et un technicien du contrle qualit. Des prlvements surfaciques ont montr une faible contamination du sol de la salle de pese (avant mme le dbut de la pese) et une faible contamination du couloir. Cent-vingt g de 5-fluorouracile ont t trouvs sur le masque du technicien de pese alors quaucune trace nest retrouve sur le masque du technicien qualit (< 7 g). Les gants des 2 techniciens taient contamins. Les dosages urinaires de FBAL taient positifs pour le technicien de pese (50 g/ml), ngatif pour celui du contrle qualit (< 60 ng/ml). On conclut une contamination certaine dun des salaris, contamination dorigine cutane et/ou respiratoire et la ncessit de faire des dosages des mtabolites urinaires pour suivre les salaris exposs.
2.1.2. Cytostatiques
Ces substances chimiques interviennent sur la multiplication ou le cycle cellulaire, en agissant en particulier sur lADN ou sur la synthse des protines, entranant ainsi une inhibition de la prolifration des cellules tumorales. Cette action nest pas spcifique, elle porte autant sur les cellules tumorales que sur les cellules saines, do une toxicit dose dpendante connue pour la moelle osseuse, lpithlium digestif, le follicule pileux. Les effets secondaires lexposition des cytostatiques sont bien tudis chez le personnel soignant. En effet, on a mis en vidence une activit mutagne des urines dinfirmires manipulant des cytostatiques [18] et une lvation du taux des changes de chromatides surs chez des infirmires exposes [19]. Dumont propose une revue bibliographique sur ce sujet [20]. Cependant, trs peu dtudes concernent le personnel charg de la fabrication de ces principes actifs [21]. Ainsi, une tude chez 11 salaris de lindustrie pharmaceutique exposs au mthotrexate a t ralise [22] avec pour chaque salari un dosage urinaire de mthotrexate (recueil urinaire de 72 96 heures). Lvaluation de lexposition par prlvement atmosphrique individuel est ralise pour 6 dentre eux. Les concentrations atmosphriques varient de 0,8 182 g/m3, les taux les plus levs tant retrouvs au poste de pese (118 et 182 g/m3). Les dosages urinaires de mthotrexate sont tous positifs (moyenne de 13,4 g de mthotrexate quivalent limin dans les urines de 72 96 heures).
2.1.3. Antidiabtiques oraux

Dans ltude dAlbert [24], est rapport le cas dun jeune homme de 33 ans admis en urgence dans un tat de coma. Ce patient ne prsentait aucun antcdent particulier hormis des otites rptition. La veille de son hospitalisation, il sest rendu lhpital pour troubles de lquilibre avec lgre altration de lhumeur et du comportement. Le diagnostic de vertiges sur otite a t port. son arrive en ranimation, son bilan biologique montrait une hypoglycmie 1,3 mmol/l. Le patient a repris connaissance aprs 48 heures de traitement symptomatique. Le bilan tiologique na pas mis en vidence dantcdents familiaux de diabte, ni de troubles psychiatriques, le scanner crbral tait normal ainsi que le taux dinsuline et lchographie abdominale. La seule donne tiologique retrouve tait son exposition professionnelle. Le patient, employ dans lindustrie pharmaceutique a travaill durant 5 jours sur un poste de
I
235
micronisation du glibenclamide (antidiabtique oral). Il sagissait dune nouvelle production. Les auteurs pensent quil sest intoxiqu essentiellement par inhalation. Aprs mise en place de mesures prventives, loprateur a repris son poste et na plus prsent de tels signes.
2.1.5. Psychotropes
En apprenant quune opratrice avait dvelopp un eczma de contact au barbiturate de quinine, Baxter sinterroge sur une ventuelle contamination systmique des 6 salaris travaillant ce mme poste [26] : lopratrice travaillait au poste de remplissage semi-automatique de glules en barbiturate de quinine. Elle ne portait ni masque, ni gants. Des dosages sanguins de barbiturate de quinine en fin de poste ont t raliss chez les 6 salaris. Ceux-ci taient proches des valeurs thrapeutiques actives (effet hypnotique partir de 4,2 mol/l) avec, pour la valeur la plus haute 3,9 mol/l. La moyenne des dosages est de 1,7 mol/l. Les prlvements atmosphriques individuels ont montr des taux compris entre 0,08 et 1,49 ng/m3 avec une moyenne de 0,46 ng/m3. Aprs amlioration du systme de ventilation et mise en place de protections individuelles (masque adduction dair, gants), de nouveaux dosages sanguins sont raliss qui sont toujours positifs avec des moyennes de 0,6 1 mol/l. La moyenne des prlvements datmosphre individuels tait 0,36 ng/m3. Les auteurs pensent alors que le barbiturate de quinine a continu pntrer par voie cutane car les protections respiratoires taient adaptes. En effet, le barbiturate de quinine prsente une forte affinit pour les lipides (et donc peut franchir la barrire cutane) et ltanchit de la tenue vestimentaire tait incomplte. Des questions sont alors poses sur les effets long terme de telles imprgnations, sur la tolrance et la dpendance vis--vis de la molcule, sur les possibles interactions avec dautres molcules, avec lalcool, mais aussi sur le risque cancrogne et le problme mdico-lgal en cas daccident de voiture chez des salaris imprgns (dautant quils ignorent le risque, nayant aucun signe fonctionnel). Pour les auteurs, il parat donc ncessaire de raliser des contrles biomtrologiques, surtout si le principe actif a une forte pntration cutane.
2.1.4. Vitamines
Jibani [25] rapporte, en 1985, le cas dun technicien de 33 ans sans antcdents particuliers, qui prsentait des malaises avec anorexie, nauses et polydipsie, voluant depuis 3 semaines. A linterrogatoire, on apprend quil travaillait au poste de cristallisation de la vitamine D3 ; il a dj occup ce poste 23 jours en 1981, 11 jours en 1982 et 22 jours en 1983. Pour travailler, il portait un masque antipoussires, des gants et une tenue de laboratoire. Cliniquement, il prsentait une lgre dshydratation. Sur le plan biologique, on a retrouv une hypercalcmie 3,5 mmol/l (valeurs normales : 2.2 2,7 mmol/l), une augmentation de lure 9,1 mmol/l (valeurs normales : 2,5 7,5 mmol/l). La cratininmie et les phosphates sanguins taient normaux ainsi que la radiographie du thorax et le bilan radiologique rnal. Le bilan parathyrodien tait normal mais le taux de 25-hydroxycholcalcifrol tait 496 nanog/ml (N = 3 30 nanog/ml). Le patient a bnfici dun premier traitement base de furosmide et dhydrocortisone. Aprs 10 jours de traitement, la calcmie sest normalise 2,5 mmol/l et un traitement par prednisolone a t poursuivi. Une semaine plus tard, il est de nouveau admis lhpital pour hypercalcmie 3,7 mmol/l qui a ncessit un traitement par cholestyramine. Aprs 8 semaines de traitement, la calcmie sest dfinitivement normalise. Les dosages de 25 hydroxycholcalcifrol taient encore 139 et 116 nanog/ml, 6 et 8 mois aprs larrt de lexposition. Aucune intoxication la vitamine D3 navait encore t rapporte en milieu professionnel. Dans ce cas, le procd de fabrication venait dtre chang et la granulomtrie obtenue tait plus fine. Pour les auteurs, loprateur sest intoxiqu par inhalation. Ce qui reste surprenant, cest la rapidit dabsorption de la vitamine D3 sous cette forme inhale : loprateur a en effet commenc prsenter des signes deux jours aprs le dbut de la nouvelle fabrication.
2.1.6. Antihypertenseurs
Deschamps [27] rapporte le cas dun oprateur g de 45 ans travaillant au poste de conditionnement du lisinopril (inhibiteur de lenzyme de conversion) sous forme de comprims. Un an aprs le dbut de lactivit, il a dvelopp une rhinite associe une toux sche nocturne. Le salari avait dans ses antcdents une intolrance laspirine et une gastrite traite par anti-H2. Il ne fumait pas. Des dosages biologiques du lisinopril dans le sang ont montr des taux de 39 nanog/ml en dbut de poste et 74 nanog/ml en fin de poste. La charge totale de lisinopril dans le sang a t value 0,01 mg, ce qui correspond 1/400e de la dose thrapeutique active. Le test de provocation
I
236
bronchique au lisinopril tait ngatif mais il existait une hyperractivit bronchique non spcifique. Le taux dIgE tait normal ainsi que le test de dgranulation des basophiles. La toux et la rhinite taient probablement secondaires lexposition professionnelle au lisinopril, et ceci pour plusieurs raisons : la prsence de lisinopril dans le sang, le fait que la toux soit un effet secondaire connu de la prise thrapeutique des inhibiteurs de lenzyme de conversion, mais aussi les donnes bibliographiques confirmant que la prise de traitement par lisinopril chez un patient g de plus de 50 ans, non-fumeur, dclenche une toux. De plus, le test de rintroduction du salari au mme poste aprs viction a renclench cette toux. Pour les auteurs, la voie de pntration a t certainement respiratoire compte tenu de limportance de lempoussirement au poste, mais aucun dosage atmosphrique na t fait dans cette tude.
2.2. EFFETS CANCROGNES
2.1.7. Mylotoxiques
Dans ltude de Jeebhay [28] ralise sur 17 salaris de lindustrie pharmaceutique pour valuer les effets secondaires dune exposition au chloramphnicol et lazathioprine, 11 taient employs la fabrication du chloramphnicol et 6 celle de lazathioprine. Le procd de fabrication comportait deux phases : une premire phase o les matires premires sont sous forme liquide (phase entirement automatise) et une seconde phase, o le principe actif est sous forme sche, comprenant la micronisation et le conditionnement. Des prlvements datmosphre, dambiance et individuels et des frottis ont t raliss durant la deuxime phase. Des dosages sanguins de chloramphnicol et de 6-mercaptopurine ainsi que des dosages urinaires dacide-6-thiourique ont t raliss le 3e jour aprs le dbut de la production, en fin de poste, ainsi que le dernier jour de la campagne. Ils taient ngatifs. En revanche, les auteurs ont retrouv une baisse significative des rticulocytes et des polynuclaires neutrophiles chez des salaris exposs lazathioprine par rapport au groupe tmoin. Les prlvements datmosphre individuels ont montr la prsence de principes actifs lintrieur des cagoules. Les auteurs soulignent le risque pour les salaris de dvelopper des effets secondaires suite lexposition ces mylotoxiques ; ils insistent sur la ncessit de mettre au point des tests biologiques plus sensibles pour dtecter limprgnation des salaris.
Hansen [29] a ralis une enqute pidmiologique sur la morbidit par cancer dans une industrie pharmaceutique : 10 889 personnes employes entre 1964 et 1988 ont t recenses partir des dossiers de fonds de retraite obligatoire. Lobjectif de ltude tait notamment danalyser lassociation entre cancer et expositions aux hormones. A partir dun questionnaire, des informations sur les diffrents facteurs de risque de cancer du sein auprs des femmes (nombre denfants, ge des premires rgles) ont t recueillies. Chez les femmes, le taux dincidence de cancer, tous cancers confondus, tait significativement plus lev que dans la population gnrale (N = 554, SIR = 1,2) ; il en est de mme pour le cancer du sein (N = 97, SIR = 1,5), particulirement dans le groupe des femmes ayant commenc travailler entre 30 et 39 ans et pendant une priode de 2 9 ans. Concernant les hommes, le taux dincidence tait proche de 1, cependant 3 hommes ont prsent un cancer du sein alors que 0,4 cancer tait attendu. Les habitudes de vie ont expliqu seulement un quart des excs de cancer du sein chez les femmes. Aucune association significative na t retrouve entre cancer du sein et exposition aux hormones sexuelles. Ltude de Edling [30] a port sur une population de 3 514 salaris dune industrie pharmaceutique qui ont t exposs des agents chimiques, pharmaceutiques ou biologiques entre 1960 et 1990. Quatre sous-groupes ont t isols : le premier groupe constitu des salaris exposs des molcules chimiques trs toxiques et/ou radioactives, le second comprenant les salaris de la production et de la fabrication qualit, le troisime correspondant aux salaris du laboratoire de biologie, enfin le quatrime groupe constitu des salaris de la maintenance, des services techniques et informatique. Le taux dincidence standardis de cancer a t calcul partir de la population gnrale. Le taux dincidence de cancer a t retrouv proche de celui attendu. En revanche, dans le sous-groupe compos des premier, deuxime et troisime groupes, on observe une augmentation du risque de cancers urinaires (SIR = 3,5 ; intervalle de confiance 95 % [1,5 - 6,8]), mais aucune exposition particulire na pu tre incrimine. Marselos et Vainio [31] rapportent le travail dun groupe de lAgence internationale de recherche pour le cancer (IARC). Le groupe a valu les proprits cancrognes de 200 mdicaments partir dtudes sur lanimal et lhomme. Vingt mdicaments sont considrs comme cancrognes et 52 comme probablement cancrognes. Les tissus et les organes les
I
237
TABLEAU I
Quelques molcules responsables de sensibilisation cutane

Dnomination commune internationale Anti-inflammatoires non strodiens - Phnylbutazone-piprazine Anesthsiques locaux (Benzocane-procane) Antibiotiques - Aminosides (streptomycine) - Cphalosporines - Chloramphnicol - Cyclines - Pnicillines - Synergistines (pristinamycine, spectinomycine, virginiamycine) Antimitotiques - Azathioprine - Mthotrexate "-Bloquants - Alprnolol - Oxprenolol - Propanolol Divers - Chloroquine - Codine - Disulfirame - Foscarnet - Nicergoline - Omprazole - Piprazine - Quinidine - Ranitidine - Spironolactone - Vitamines B1 (Thiamine) Rfrences bibliographiques
plus souvent touchs sont la moelle osseuse, la peau, la vessie, le foie, le tissu lymphatique et lendomtre.
34 35 35 36, 37 35 35 35, 38, 39 36 40 41 42 43 43 44 45 35 32 46 47 48, 35 49 50, 51 52 53
2.3. EFFETS LOCAUX
2.3.1. Effets cutano-muqueux

Effets irritants non spcifiques Les lsions peuvent tre dintensit variable, de lrythme simple la brlure chimique. Au niveau de la muqueuse oculaire, on peut voir des conjonctivites, des kratites [32]. Ces effets dpendent de la molcule. Photosensibilisation Les ractions de photosensibilisation peuvent tre de contact ou secondaires une pntration systmique du principe actif. Un eczma aigu apparat 24 48 heures aprs lexposition sur les parties dcouvertes. Les mdicaments reconnus comme photosensibilisants en thrapeutique sont lamiodarone, les antidpresseurs imipraminiques, les cyclines de premire gnration, les phnothiazines, les quinines, quinidines et leurs drivs, les quinolones et les sulfamides [32]. Le diagnostic repose sur la ralisation de photopatch-tests. Mycoses Lapparition de pityriasis versicolor peut tre favorise par lexposition des poussires de corticodes [33]. Eczmas et urticaires Les lsions se caractrisent par un eczma de contact typique au dbut, ou plus rarement, une urticaire. Localises le plus souvent au niveau des mains et des avant-bras, elles peuvent parfois tre aroportes (dermites du visage). Le dlai dapparition est variable, pouvant aller jusqu' plusieurs annes. Rythmes par le travail, le diagnostic de ces lsions est confirm par la positivit des tests picutans la substance incrimine pour leczma, et la positivit des prick-tests pour lurticaire. Les principales molcules responsables de lsions cutano-muqueuses sont cites dans le tableau I, en partie labor partir de la revue bibliographique de F. Testud et coll. [32].
TABLEAU II
Quelques molcules responsables de sensibilisation respiratoire

Dnomination commune internationale Aminophylline Antibiotiques - Pnicillines - Cphalosporines - Spiramycine - Macrolide - Triolandomycine (*) Antihypertenseur - !-Mthyldopa - Hydralazine-dihydralazine Divers 63 64 35, 55, 56 36, 57, 58, 59 60 61 62 Rfrences bibliographiques 54
I
- Cimtidine - Codine - Enzymes protolytiques - D-pnicillamine (*) Retire du march en 1991.
36, 58, 65 66, 67 68 69
238
2.3.2. Effets sur la fonction respiratoire

Effet irritant non spcifique
Cet effet dpend du pouvoir irritant de la molcule, de la forme galnique, de la granulomtrie des poussires et du degr dempoussirement des locaux.
Effet de sensibilisation
surveillances mtrologiques et biomtrologiques et insistent sur la ncessit de mettre au point des mthodes plus sensibles pour dtecter les principes actifs ou leurs mtabolites chez les salaris exposs. La suite de ce travail a pour objectif de faire le point sur les pratiques de prvention qui ont t mises en uvre aux diffrentes tapes de la fabrication, dans les entreprises visites.
Les signes de sensibilisation peuvent tre varis : rhinite accompagne ou non de conjonctivite, sensation doppression thoracique avec toux et sibilants, crise dasthme typique. Les dlais dapparition de ces signes fonctionnels sont variables : quelques mois plusieurs annes. Ces signes fonctionnels peuvent tre contemporains de lexposition professionnelle ou retards de quelques heures (crise au retour au domicile). Le diagnostic repose entre autres sur lexploration fonctionnelle respiratoire (peak flow et spiromtrie de pointe au poste de travail, recherche dune hyperractivit bronchique...), sur la mise en vidence dIgE spcifique (RAST) qui nest possible quavec certaines molcules (pnicillines, cphalosporines, enzymes protolytiques). En outre, des tests de provocation nasale en cas de rhinite peuvent tre raliss [32]. Enfin, les tests cutans lecture immdiate (pricktests) sont parfois intressants [32]. Les principales molcules responsables de sensibilisation respiratoire sont cites dans le tableau II, tir en partie de larticle de F. Testud [32].
3. Principales tapes de la fabrication dun mdicament

La gense dun mdicament se droule en deux phases : la conception et la production. Durant la phase de conception, une quipe de recherche est charge de raliser une formule de mdicament la meilleure possible dans ltat actuel des connaissances scientifiques.
3.1. GENSE DUN MDICAMENT [1]
La phase de conception du mdicament est rsume dans le tableau III. Durant la phase de production, lobjectif est de reproduire en quantit industrielle des mdicaments conformes la qualit du produit qui a servi aux essais cliniques.
2.4. SYNTHSE DES DONNES BIBLIOGRAPHIQUES
En reprenant les 14 tudes publies observant des effets toxiques des mdicaments (en dehors des effets allergiques et cancrognes), on constate chaque fois une imprgnation mdicamenteuse chez les salaris exposs. Cette imprgnation se traduit cliniquement et biologiquement dans 10 tudes, et de faon purement biologique dans les 4 autres tudes. Les postes o le risque dimprgnation mdicamenteuse est le plus important sont les postes o le principe actif est sous forme de poudre (poste de mlange, poste de pese...) mais aussi les postes de conditionnement o les protections sont souvent insuffisantes. Si dans certaines tudes, limprgnation tmoigne dune prvention insuffisante aux postes de travail (techniques de protection insuffisantes dans les procds anciens ou valuation du risque inadapte dans les nouveaux procds) ; dans certains cas, mme aprs amlioration des moyens techniques de prvention, on observe la persistance dune imprgnation mdicamenteuse chez les salaris exposs. Les diffrents auteurs proposent de raliser des
Les diffrents stades de la conception dun mdicament

Programme de recherche Recherches documentaires Screening pharmacologique Molcule active Pharmacologie exprimentale Pharmacocintique et mtabolisme du mdicament Mise en forme galnique Essais sur lhomme phases I - II - III Essais exprimentation Recherche de process tude chez lhomme tude chez les animaux tude prclinique
TABLEAU III
Dossier dAMM
Autorisation de mise sur le march Production - Industrialisation Commercialisation
AMM Commercialisation Essai IV pharmacovigilance
I
239
On distingue 2 grands secteurs : I lindustrie pharmaceutique primaire qui ralise la synthse du principe actif (chimie fine) ; le risque toxicologique (acide, base, solvants...) y est omniprsent et fortement peru ; I lindustrie pharmaceutique secondaire qui regroupe la majorit des entreprises spcialises dans la galnique, cest--dire la mise en forme pharmaceutique des matires actives produites dans les units de chimie fine ; dans ce secteur, le risque toxicologique est moins bien peru. Lanalyse du cheminement des matires premires entrant dans la fabrication dun principe actif ou dun mdicament, depuis leur entre dans lentreprise jusquau conditionnement final, permet de reprer au fur et mesure des diffrentes tapes, les postes o il existe, pour loprateur, un risque dexposition au principe actif du mdicament. Si dans lindustrie pharmaceutique primaire, cest en fin de chane quon trouve la molcule active ltat pur, inversement, dans lindustrie pharmaceutique secondaire, cest en dbut de chane que les molcules actives, sous formes concentres, sont prsentes. En fin de chane, elles seront le plus souvent dilues dans les diffrentes formes galniques (liquides, ptes, granuls, comprims...).
duire. Ainsi, cet accident survenu dans lune des entreprises tudies pour ce travail :En fin de chane de fabrication dun hypnotique, lors dun prlvement de contrle, loprateur a reu un jet de principe actif au niveau du visage : leffet a t trs rapide, ses collgues lont trouv somnolent.
3.2.3. Dpotage
Ralis en vue de stocker le produit intermdiaire, entre deux tapes de fabrication, le dpotage est la vidange du racteur dans des conteneurs. Cette opration peut tre polluante, si le produit est sec ou pulvrulent.
3.2.4. Conditionnement
Loprateur met dans chaque ft un double sac en plastique. Puis, il place le ft sous la trmie, sur une balance et dclenche le remplissage automatique. Il vrifie le poids du contenu, et si besoin, il le rajuste en tant lexcs laide dune pelle. Le principe actif, au stade du conditionnement, est ltat pur et, par consquent, en cas de contact, les risques toxiques sont importants.
3.2.5. Oprations de nettoyage

3.2. INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE PRIMAIRE
Il sagit de chimie fine, mettant en uvre des fabrications complexes qui se droulent en plusieurs phases et qui utilisent de trs nombreuses substances chimiques. Aprs rception, les matires premires sont peses et introduites dans les diffrents racteurs.
3.2.1. Chargement des racteurs

Pour les matires premires liquides, le chargement est le plus souvent automatis par un systme de pompe. Pour les matires premires solides, le chargement peut ncessiter lintervention dun oprateur pour louverture et le dversement des fts ou des big-bags. Au cours de cette tape, des expositions par inhalation ou contact cutan sont possibles.
Le nettoyage des racteurs seffectue en 2 phases. Dabord une premire phase qui est automatique. Elle se droule par injection de produits divers (eau, solvant...), grce un systme de pompe. Puis suit une deuxime phase, manuelle, au cours de laquelle loprateur charg de la fabrication vrifie la propret des parois du racteur laide dune brosse ou dune ponge. Loprateur est galement responsable du nettoyage de son poste, au cours de la fabrication et en cas dincident. Une opration de nettoyage des locaux est faite par le personnel dentretien la fin de la fabrication.
3.2.6. Maintenance des racteurs

Les moteurs sont situs lextrieur des racteurs, et les oprations de maintenance ou rparation doivent se faire sur racteurs propres. Cependant, des incidents peuvent se produire ; ainsi, une entreprise a envoy un moteur de racteur en rparation dans une entreprise extrieure. Le salari qui a effectu la rparation a dvelopp une raction allergique gnralise, ncessitant lintervention en urgence dun mdecin. Depuis, dans cette entreprise, toutes les pices qui partent en rparation lextrieur sont accompagnes de la liste des principes actifs fabriqus dans le racteur.
3.2.2. Contrle qualit

Rgulirement, un contrle qualit du contenu des racteurs est fait, pour vrifier certains paramtres (pH, viscosit...). Loprateur ouvre une vanne et prlve dans un flacon un chantillon. Si ce contrle a lieu en fin de chane, il concerne le principe actif ltat pur et lors dincidents, un contact peut se pro-
I
240
3.2.7. Changement des filtres de ventilation

Lentretien des filtres des aspirations sur les racteurs est confi loprateur, qui, selon une procdure spcifique et avec des protections individuelles (masque, gants), change le filtre. Lentretien des filtres de la ventilation gnrale est effectu par une entreprise extrieure.
3.3. INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE SECONDAIRE
Flux de matires dans une entreprise pharmaceutique secondaire [1]

Fournisseur Rception Magasins gnraux Pese Fabrication Conditionnement Magasins Expdition Possible sous-traitance Industrie pharmaceutique primaire
TABLEAU IV
Dans ce secteur qui est spcialis dans la mise en forme des matires actives sous diffrentes formes galniques, le principe actif est prsent dun bout lautre de la chane, des concentrations dcroissantes au fur et mesure des tapes. Le tableau IV rsume le flux de matires dans une entreprise de lindustrie pharmaceutique secondaire.
3.3.1. Rception des fts

Le rceptionniste vrifie que ltiquetage est conforme aux rgles de lindustrie pharmaceutique et que le ft nest pas endommag.
3.3.2. Premier contrle qualit des matires premires

Le prleveur, chimiste ou technicien du laboratoire de contrle, vrifie nouveau ltiquette, procde louverture du ft, vrifie les proprits organoleptiques du produit et ralise un prlvement laide dune spatule ou dune canne prlvement selon une procdure rigoureusement codifie. Il remplit la fiche quil transmet avec lchantillon au laboratoire de contrle. Le risque de contact avec le principe actif pur pour le prleveur est possible au moment de louverture du ft, du prlvement et du nettoyage du matriel prlever. Il faut noter que lors du prlvement, les flacons peuvent tre pollus sur les parois extrieures. Les salles de prlvements ne sont pas toutes quipes de point de nettoyage et le transfert, de la salle au laboratoire, du flacon contamin et du matriel de prlvements nettoyer peut tre lorigine dune pollution. Les fts sont mis en quarantaine, en attente des rsultats du contrle qualit, avant transfert vers la fabrication.
nisseurs une granulomtrie suffisamment fine. Cependant, en cas de dfaut, des granuls non conformes peuvent tre pulvriss pour rcuprer la matire premire. Le broyage ou pulvrisation peut se faire par compression, percussion (ou choc), abrasion (ou attrition) ou encore cisaillement... Les diffrents appareils utiliss en milieu industriel sont des broyeurs qui peuvent tre meules (verticales ou horizontales), cylindres (lisses ou cannels), pointes, marteaux ou encore boulets ou jets [70]. Il peut galement sagir de concasseurs mchoires. Les broyeurs ou moulins boulets sont constitus par des rcipients cylindriques ou sphriques, en mtal ou en porcelaine. Le produit pulvriser est plac lintrieur de ces rcipients avec un nombre convenable de boules de mtal ou porcelaine. Aprs fermeture, on fait tourner lensemble autour dun axe horizontal. Lavantage de ces appareils est que lopration se fait en vase clos, il ny a pas de dissmination de poussires dans latmosphre. Les broyeurs jet, de plus en plus utiliss dans lindustrie pharmaceutique, sont trs efficaces et ne provoquent pas dchauffement de la poudre.
3.3.4. Tamisage
Cette tape est ralise aprs le broyage, pour sparer les particules trop grossires qui doivent subir un nouveau traitement. Elle permet aussi de contrler la granulomtrie du produit. Les tamis employs sont de formes varies et sont agits mcaniquement. Un tamis est form par un tissage de fibres qui laissent libres entre elles des intervalles carrs appeles ouvertures ou mailles. Lalimentation du tamis se fait automatiquement ou la pelle et la rcupration du principe actif tamis dans un ft ou un sac. Cette opration semble tre lorigine dun fort empoussirage. Le nettoyage du tamis laide dune brosse est galement lorigine dune forte pollution.
3.3.3. Broyage ou pulvrisation

Cette tape nest pas courante dans lindustrie pharmaceutique secondaire ; le plus souvent, les fabricants soit la sous-traitent, soit exigent de leurs four-
I
241
3.3.5. Pese
Pour peser les diffrents constituants ncessaires la fabrication, loprateur, aprs avoir ouvert les fts, prlve avec une pelle pese les quantits ncessaires la prparation de chaque lot. En gnral, il prpare lensemble des lots ncessaires la fabrication de la semaine, les quantits manipules pouvant tre importantes et les temps dexposition longs.
dite seffectue au moyen de granulateurs dont le rle est de soumettre la masse humidifie une pression mcanique qui la fait passer de force travers une surface perfore. Enfin a lieu la phase de schage, puis la phase de tamisage. La granulation par voie sche comporte une phase de compression ralise partir des presses et une phase de broyage-tamisage.
Comprims
3.3.6. Fabrication
Les tapes de la fabrication utilisent des mlangeurs, des broyeurs et des schoirs. Lexposition des oprateurs peut se produire lors du chargement des racteurs, lors de louverture des vannes pour contrle ou ajout dun autre constituant ou encore lors du dpotage. Les produits pulvrulents sont les plus polluants. Les mlangeurs peuvent tre des tambours [70]. Il sagit denceintes closes dans lesquelles sont introduites les substances mlanger. Ils tournent sur euxmmes pour assurer les mlanges. Ils peuvent tre cylindriques ou en V (ou en Y). Ces tambours mlangeurs ont lavantage dtre hermtiquement clos. Il ny a par consquent aucune dissmination de poudre dans latmosphre. Les mlangeurs peuvent aussi tre des malaxeurs. Dans ceux-ci, les produits sont malaxs par des bras, des hlices ou des raclettes, de formes diverses (mlangeurs plantaires, type ptrin, vis hlicodales ou projection et tourbillonnement). Le schage (ou dessiccation) seffectue en vase clos dans des schoirs air chaud, microonde ou infrarouge.
On utilise des machines comprimer : la poudre est introduite dans la matrice dune machine puis comprime entre deux poinons [70]. la sortie des machines, les comprims sont en gnral poussireux et dbarrasss de la poudre qui les accompagne par passage sur une grille ou par aspiration. Cette opration de mise sous forme de comprims peut tre polluante pour loprateur.
Comprims enrobs
Les comprims enrobs ont une surface recouverte dune ou plusieurs couches de mlanges de substances diverses telles que rsines naturelles ou synthtiques, gommes, charges insolubles inactives, sucres, substances plastifiantes, polyols, cires... [70]. Lenrobage peut tre ralis avec du sucre. On parle de dragification, ralise dans des turbines polir, rcipients sphriques tournant autour de leur axe, inclin 45 environ. Par ailleurs, des produits filmognes peuvent tre appliqus soit en dispersion aqueuse, soit en solution dans des solvants volatils, lenrobage tant ralis en turbine ou en suspension dans lair.
Autres formes
3.3.7. La mise sous forme galnique et le conditionnement

Une fois les mlanges des constituants raliss, les poudres sont transformes en diffrentes formes galniques.
Granulation
Pour les formes liquides, pteuses, le conditionnement est pratiquement toujours automatis. Le risque toxicologique semble moins important. Le contact entre le principe actif et loprateur na lieu quen cas de bris dampoule ou de renversement dun flacon.
I
Elle a pour but de transformer des particules de poudres cristallises ou amorphes en agrgats solides plus ou moins rsistants et plus ou moins poreux appels granuls ou grains [70]. Le granul constitue un stade intermdiaire, trs frquent dans la fabrication des comprims mais il peut tre utilis directement soit en multidoses, soit en doses unitaires sous forme de capsules dures, cachets, sachets ou paquets. La granulation, peut se faire par voie humide ou par voie sche. Par voie humide, la poudre est additionne dun liquide de mouillage, dans un mlangeur malaxeur, puis la phase de granulation proprement
3.3.8. Oprations de nettoyage

Chaque oprateur est responsable du nettoyage du matriel utilis. Ces oprations peuvent gnrer des risques importants et les consignes de scurit (port de protections individuelles, par exemple) ne sont pas toujours respectes.
242
4. Prvention : analyse des pratiques

Lvaluation de la prvention du risque toxicologique en rapport avec la fabrication des mdicaments qui est ici prsente sest appuye sur lobservation faite des mthodes, utilises dans 6 entreprises franaises de lindustrie pharmaceutique, pour limiter les risques de pathologies pouvant survenir chez les salaris exposs.
4.1. IDENTIFICATION DES POLLUANTS
Dans toutes les entreprises, on retrouve une personne comptente, nommment dsigne dans lentreprise, qui a pour mission de rassembler les fiches de donnes de scurit (FDS) de toutes les nouvelles matires premires entrantes. Il peut bien sr sagir du mdecin du travail, mais aussi du chimiste ou du pharmacien responsable. Cest partir de ces FDS que sont tablies les premires consignes de scurit. Dautres sources dinformations existent qui peuvent complter les donnes manquantes, savoir les fiches toxicologiques publies par lINRS, par exemple, les dossiers dautorisation de mise sur le march (AMM) pour le secteur secondaire, les fiches toxicologiques tablies par les maisons mres, les recherches bibliographiques (NIOSH - National Institute for Occupational Safety and Health ; RTECS - Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) ou encore ltude de la ralisation des tests de toxicit aigu (DL 50), dirritation, de sensibilisation, de mutagnicit, de ftotoxicit Pour le secteur secondaire, la consultation du document appel Etat des lieux, rdig annuellement par les pharmaciens et destin lAgence du mdicament, permet de reprer toutes les fabrications, leurs quantits et les substances dangereuses.
4.2. INTGRATION DES MESURES DE PRVENTION DANS LA RDACTION DES PROCDURES DE FABRICATION
lisent un vocabulaire clair et sans ambigut particulirement adapt aux moyens fournis. Cependant, le guide des BPF souligne que ce guide nest pas destin traiter des questions de scurit du personnel et de fabrication ; ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains mdicaments hautement actifs ou encore de mdicaments biologiques ou radioactifs, mais ils sont rglements par dautres dispositions lgislatives ou rglementaires. Ainsi, lintroduction des consignes de scurit dans la rdaction des procdures de fabrication est laisse lapprciation des entreprises et est dailleurs variable dune entreprise lautre. Un exemple de dmarche observe dans une des entreprises pharmaceutiques du secteur primaire, qui pourrait tre retenu, consiste tablir le dossier laboratoire. Ce dernier comprend le compte rendu gnral dessais, les donnes de scurit (FDS des matires premires et des ractifs provenant des fournisseurs et projets de FDS pour les produits intermdiaires et finis), lanalyse de la gestion des dchets, les contrles analytiques, les lments conomiques, la rdaction dun procd pilote de fabrication. Ce dossier est ensuite prsent un groupe de travail pluridisciplinaire qui fait une analyse prliminaire des risques chimiques, partir de ce dossier laboratoire ; ce groupe comprend lingnieur scurit, le chef du service production-synthse, un technicien de ce service et lingnieur environnement. la suite de quoi est rdige une notice de scurit o sont indiques les sources de danger (produits dangereux, phases de procds dlicates), les informations sur les dangers (point clair, point dinflammation, tension de vapeur, toxicit, valeurs limites dexposition, incompatibilit des produits, ractions dangereuses) et les mesures de prvention prendre (vase clos, ventilation localise, ventilation gnrale, protections individuelles...). Si le procd de fabrication est accept par les services production/scurit/environnement/technique/qualit, au vu de lanalyse des informations prcdentes, il est alors dclar bon pour le pilotage ; la dcision finale dentreprendre les fabrications pilotes relve du chef dtablissement. Cest alors que le procd industriel dfinitif peut tre rdig.
Les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) ne sont pas trangres la rdaction des procdures de fabrication, qui existent dans certaines entreprises depuis plusieurs annes, et sont en cours dtablissement dans dautres. Elles remplacent les anciennes fiches de fabrication et dtaillent de faon trs complte toutes les procdures respecter : tout procd de fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement la lumire de lexprience.... les instructions et procdures sont rdiges dans un style appropri et uti-
I
243
4.3. RLE DU MDECIN DU TRAVAIL
masques) ne sont pas systmatiquement bien adaptes aux risques cutan et respiratoire lis ce poste.
A partir de linterview des mdecins du travail des 6 entreprises visites, il a t possible dapprcier le rle de ceux-ci. Le mdecin du travail a un rle essentiel dans la dmarche de prvention, ct des autres acteurs de lentreprise et en collaboration avec eux (pharmaciens chargs de la fabrication, responsables de scurit, membres du CHSCT, etc.). Pour cela, il a besoin : I davoir connaissance des matires premires et matires actives et des fiches de donnes de scurit, celles-ci ne lui tant pas toujours transmises systmatiquement ; I dtre inform des campagnes de fabrication en cours et de celles qui sont prvues. Dans certains cas, il contribue ainsi lidentification des dangers en participant la recherche des informations ncessaires et leur interprtation. Lors de lestimation des risques, ou lvaluation des mesures de prvention collectives ou individuelles mises en uvre, il apporte des lments dapprciation spcifiques, du fait des donnes de surveillance mdicale dont il dispose, et participe parfois llaboration des consignes de scurit et lanalyse des tches. Le plus souvent, il est associ linformation et la formation des salaris, en particulier sur les risques chimiques et les moyens de sen prmunir. On doit remarquer que ce rle semble connu de faon ingale dans les 6 entreprises visites, puisque, dans certaines dentre elles, le mdecin ne dispose pas toujours des informations ncessaires, telles que les fiches de donnes de scurit, par exemple. Il nest que rarement consult ou associ la rdaction des consignes de scurit dans les procdures ou documents destins aux oprateurs.
4.4.2. Chargement des racteurs

Il sagit dintroduire dans le racteur (mlangeur, broyeur, schoir...) les diffrents constituants. Le transvasement, quand il sagit de matires pulvrulentes, est une opration qui provoque un fort empoussirement. Loprateur est en gnral compltement quip : combinaison complte, surbottes, gants, protections respiratoires adaptes. Mais les salaris voluant proximit et soumis une pollution non ngligeable ne sont pas toujours munis de protections individuelles. En consquence, une cartographie de la pollution atmosphrique serait un des lments tablir pour valuer sa diffusion.
4.4.3. Conditionnement
Loprateur, aprs passage par un sas, pntre dans la salle de conditionnement o il est charg de positionner le ft sur la balance, dattendre le remplissage automatique et si besoin dajuster le poids exact du ft. Il est le plus souvent quip dune protection respiratoire type de cagoule ventilation assiste, dune combinaison, de surbottes et de gants.
4.4.4. Dpotage
Lors de cette opration de vidange des racteurs dans des conteneurs, loprateur contrle visuellement la bonne vidange du racteur, le principe actif tant automatiquement dvers dans un ft. Un systme de ventilation localis, adapt, est mis en place afin de capter la pollution engendre, surtout si le produit fabriqu est sec ou pulvrulent.
4.4.5. Tamisage
4.4. POSTES RISQUE OBSERVS DANS LE CADRE DE LTUDE
Certains postes de travail sont considrer en priorit pour ce qui est de la prvention du risque chimique.
4.4.1. Pese
Loprateur, laide dune pelle peser, prlve dans les fts les diffrents constituants ncessaires la fabrication dun lot et les pse. Louverture des fts peut produire un nuage de poussires. Sur le plan collectif, des systmes daspiration adapts la toxicit du produit pes quipent dans certains cas les balances, mais ne sont pas toujours positionnables sur les fts au moment de leur ouverture et du prlvement. Les protections individuelles (gants et
I
Le salari assure lalimentation du tamis vibrant avec une pelle poudre. Lors du tamisage dun produit particulirement pulvrulent, un fort empoussirage est possible, mme si un systme de ventilation adapt est positionn au dessus du tamis. Loprateur est alors muni dun appareil de protection respiratoire adapt. Des contacts cutans sont possibles lors du nettoyage en fin dopration du tamis, ce dautant que des gants de protection trop courts sont parfois utiliss. En conclusion de cette analyse dans les diffrentes entreprises, on peut remarquer que, sur un temps relativement court dobservation, et sur des oprations considres comme polluantes, lactivit relle le plus souvent diffrente des procdures prescrites a gnr un nombre danomalies non ngligeable du point de vue du risque toxicologique. La ncessit
244
dvaluer les mesures de prvention prescrites est dautant plus ncessaire que les effets toxiques de certains principes actifs sont non ou mal connus.
4.5. INFORMATIONS DISPONIBLES AUX POSTES DE TRAVAIL
Elles varient en fonction des entreprises. Dans la plupart des situations, des donnes crites concernant le poste de travail sont mises la disposition des salaris des postes concerns. Il peut sagir dune notice dinformation, disponible au poste de travail, indiquant les sources de danger (produits ou substances dangereuses), les phases de procds les plus dlicates et lanalyse du risque chimique en fonction du mode opratoire, les donnes sur le point clair, le point dinflammation, la tension de vapeur, la toxicit, la VLE et la VME, ainsi que les mesures de prvention appliquer (protections prvoir, consignes respecter). Il peut sagir aussi de fiche rsum produit, tablie pour tout produit dangereux, rsumant les dangers, les risques et la conduite tenir en cas daccident. Dans quelques cas, ces consignes crites, lues et marges par les oprateurs sont rgulirement rappeles oralement par les chefs dateliers. Parfois, des informations toxicologiques comportant des donnes en clair concernant les effets sur la sant sont tablies par le mdecin du travail ; elles sont certainement trs utiles pour motiver loprateur se protger de faon adquate et respecter rigoureusement les consignes de scurit. Elles ne dispensent pas de linformation orale par le mdecin du travail lors de chaque visite. Une attention particulire est souvent porte linformation du personnel intrimaire.
Le plus souvent, des auto-inspections diverses sont menes par le chef datelier, pour vrifier rgulirement les procdures, et par le service scurit lors daccident ou dincident. Des contrles rguliers des systmes daspiration et de ventilation sont effectus dans tous les cas. Des prlvements datmosphre sont, dans de rares cas, effectus pour les principes actifs ayant une VME (valeur limite de moyenne dexposition), celleci pouvant tre tablie lors de llaboration dun nouveau procd puis ractualise en fonction de lvolution des procds et des analyses accidents ou incidents. Les toxicologues, chimistes et hyginistes industriels participent llaboration dune valeur limite dexposition partir de la NOEL (Non Observed Effect Level), disponible dans les dossiers dAMM, pour un sujet de 70 Kg, inhalant sur 8 heures de travail 10 m3 dair et en adoptant un facteur de scurit variant de 10 104. NOEL x 70 (mg/kg/jour) Valeur limite = 10 m3 x facteur de scurit
4.7. SYNTHSE
4.7.1. Lobservation des pratiques de prvention dans lindustrie pharmaceutique [1]

Elle a permis de constater que lidentification des polluants est bien gre dans lensemble, la collecte des fiches de donnes de scurit tant effectue assez systmatiquement par une personne nominativement dsigne, charge de les analyser. Les problmes didentification des dangers des produits peuvent cependant se situer deux niveaux : fiches de donnes de scurit incompltes, problme assez frquent, ncessitant un travail de recherche complmentaire, et manque de donnes sur les produits intermdiaires de synthse ou sur certaines nouvelles molcules dont la mise sur le march dans des dlais trs courts est imprative ; la ralisation de tests pour documenter les dangers immdiats de ces produits semble indispensable, mais les effets long terme sont rarement connus. A cela sajoute une grande variabilit des expositions lors des diffrentes campagnes de fabrication.
4.6. MTHODES DVALUATION DES PROCDURES DE PRVENTION
Les mesures de prvention tant prescrites et mises en place, la ncessit de les valuer est dautant plus grande que les effets toxiques de certains principes actifs sont peu ou pas connus. Les incidents survenant au poste de travail sont dans la plupart des cas relevs sur un registre datelier. Il en est de mme de lanalyse des accidents du travail qui est effectue au sein du CHSCT : diffrents indicateurs, en particulier le nombre daccidents du travail avec arrt, le nombre de jours darrt, le taux de frquence des accidents et le taux de gravit des incapacits temporaires sont analyss. Chaque accident est suivi dune enqute la recherche de sa (ou ses) cause(s) avec pour but la dfinition des mesures prendre pour amliorer la prvention.
I
245
4.7.2. Les procdures de fabrication existantes dans lindustrie pharmaceutique sont claires et bien dtailles
Dans lindustrie pharmaceutique primaire o le risque chimique est une constante, une mthodologie rigoureuse permet une analyse approfondie des risques et la mise en uvre de procdures de prvention prcises. Lintgration des consignes de scurit dans les procdures de fabrication est une priorit depuis plusieurs annes et la culture du risque chimique est bien ancre. Dans lindustrie pharmaceutique secondaire, pour rpondre aux bonnes pratiques de fabrication, les procdures sont prsent dtailles et descriptives : chaque phase de travail et parfois chaque geste y sont dcrits. Lintgration des consignes de scurit y est plus rcente, la culture du risque chimique y est moins perceptible. La formation de groupes pluridisciplinaires (pharmacien de production, chimiste, ingnieur de scurit, responsable datelier, mdecin du travail) pour laborer les mesures de prvention, faciliterait les changes dinformations et permettrait de prendre en compte les diffrents points de vue.
4.7.4. Les mthodes dvaluation des mesures de prvention sont trs importantes
Ces mthodes, mises en place dans les entreprises par lintermdiaire du CHSCT, des auto-inspections ou audits internes, permettent de mettre en vidence les carts entre les procdures crites et la ralit sur le terrain, ainsi que limportance des contrles des installations de ventilation et de lefficacit des aspirations. Dans le domaine de la mtrologie atmosphrique, outre les prlvements valuant le risque chimique de type solvant, il est possible de raliser des prlvements concernant le principe actif. Certains auteurs fixent les valeurs limites selon la formule dcrite prcdemment ( 4.6.). Sargent et Kirk [4] ont propos destimer une concentration atmosphrique tolrable (CAT) des mdicaments sur la base de la dose sans effet (NOEL) dfinie lors des essais cliniques, en utilisant la formule suivante :
CAT (mg/m3) = NOEL (mg/kg/jour) x poids x a x FS V [m3/jour x S (jour)] V = volume dair inhal pendant 8 heures (10 m3/j), S = temps ncessaire pour atteindre un niveau dquilibre dans le plasma, FS = facteur de scurit (ex. : 1/10 lorsque la NOEL a t dtermine chez lhomme), a = pourcentage dabsorption du produit,
4.7.3. Les lments dinformations sur le risque toxicologique spcifique au poste de travail et disponibles pour loprateur sont trs variables dune entreprise lautre
Il peut sagir du dossier complet comportant les procdures et les fiches de donnes de scurit, ou de fiches rsumes courtes, claires et indiquant les seules informations utiles pour la prvention (voies dexposition, principaux effets toxiques, mesures de prvention collective et individuelle, conduite tenir en cas durgence) ; ces dernires seraient certainement les plus faciles exploiter pour loprateur. Les informations orales, donnes rgulirement par le chef datelier sur les prcautions ncessaires aux postes de travail restent certainement utiles. Si les fiches rsumes sont les seules informations disponibles, la consultation ou la demande dinformations sur des fiches de donnes de scurit doit tre possible pour loprateur ; lidentification nominative de la personne comptente charge des fiches de scurit, facilite cet accs. Bien entendu, lintgration des consignes de scurit dans la rdaction des procdures de fabrication est un lment important puisque loprateur est amen les lire.
Sur cette base, ces auteurs ont prsent des CAT pour 32 mdicaments [4]. LAssociation britannique des industries pharmaceutiques a ralis un guide pour aider celles-ci tablir leur propres valeurs limites moyennes dexposition [71]. Les informations ncessaires concernant la toxicit du principe actif figurent dans le dossier dAMM (proprits physico-chimiques, effets pharmacologiques, toxicit aigu, chronique, carcinognicit, mutagnicit, toxicit sur la reproduction, tests dirritation peau/yeux/muqueuses, tudes pidmiologiques, tudes sur lanimal...). Il est propos quaprs avoir obtenu ces informations auprs des laboratoires pour lesquels le conditionnement est ralis, un groupe de travail constitu dun toxicologue, dun pharmacien, dun mdecin, dun hyginiste se runisse pour tablir ces valeurs limites suivant la formule :
OEL en mg/m3 = NOAEL x BW 10 x K OEL = Occupational exposure limit, NAOEL = No observed adverse effect level, 10 = Volume dair inhal sur 8 heures, BW = Poids dun adulte : 70 kg, K = Facteur de scurit qui dpend : - de la quantit et la qualit des informations recueillies, - de lincertitude lie lextrapolation de lanimal lhomme, - de la toxicit du produit : effet rversible ou non mutagne, - et de la voie dabsorption.
I
246
Une autre dmarche est propose par les mdecins toxicologues du service Etudes et assistance mdicales de lINRS : elle consiste, en labsence de valeur limite pour ces produits, tablir des valeurs limites atmosphriques acceptables en pondrant dun facteur de scurit les niveaux de concentration atmosphrique calculs pour lesquels apparatraient des effets thrapeutiques. Considrant que lon inhale 0,9 m3/h sur un poste de 8 h, la quantit ingre par jour en mg/j, correspondant la dose thrapeutique, est gale la valeur de la concentration atmosphrique en mg/m3 x 0,9 x 8. Par exemple, pour le diltiazem, principe actif du Tildiem, Bitildiem, Deltazene LP et Dilrene, la dose thrapeutique est de 120 300 mg/j en moyenne, soit une valeur atmosphrique extrapole de 16 42 mg/m3 de diltiazem. Pour le vrapamil, principe actif de lIsoptine, Arpamyl et Novapamyl, la dose thrapeutique est de lordre de 240 360 mg/j, soit une valeur atmosphrique extrapole de 32 48 mg/m3. Dans ces exemples, les valeurs extrapoles, pondres dun coefficient de scurit de 10 (voire de 100) permettent dobtenir des valeurs limites atmosphriques de 3,2 (voire 0,32 mg/m3) pour le vrapamil et 1,6 (voire 0,16 mg/m3) pour le diltiazem. La ralisation de dosages atmosphriques des principes actifs selon une stratgie clairement dfinie (postes risque, prlvements dambiance et individuels) semble tre un lment important pour lvaluation de la prvention mise en uvre dans ce type dindustrie. Mais il faut en rappeler les limites dinterprtation : dlicate, quand il sagit dune molcule allergisante ou dun cancrogne, et partielle, puisque le risque de pntration cutane ny est pas pris en compte. Cest pourquoi, Nauman [72] rapporte une nouvelle mthode pour fixer des valeurs limites dexposition notamment lorsquon ne dispose pas de la NOEL pour un intermdiaire de synthse ou pour les produits cancrognes. Il a tabli cinq catgories de valeurs limites, suivant les proprits pharmacologiques et toxicologiques des molcules, la dose entranant des effets nocifs, la toxicit aigu, les effets chroniques, le caractre rversible ou irrversible des effets... A chaque catgorie correspond une matrice, avec les valeurs limites adopter, les mesures de scurit mettre en place (ventilation, protections individuelles...) et les consignes de scurit respecter.
prventives intgrer aux procdures. La visite mdicale reste une source importante dinformations afin notamment de recueillir lhistorique des expositions professionnelles (quels principes actifs ? et quelles quantits ?). Dans certains cas, les oprateurs remplissent rgulirement cet effet un carnet dexposition o les campagnes de fabrication, leurs dures, les quantits produites, les procdures utilises pourraient tre indiques ainsi que les accidents ou incidents. La gnralisation de cette dmarche serait un outil prcieux pour le mdecin du travail pour lvaluation des expositions professionnelles. Le document rdig annuellement par les pharmaciens et destin lAgence du mdicament, intitul tat des lieux comprend tous les renseignements de fabrication de lanne (renseignements techniques, spcialits pharmaceutiques, locaux et matriels...). Certaines entreprises le tiennent dj la disposition du mdecin du travail. Cest en effet une source dinformations utile au mdecin. Afin dapprcier lintensit de lexposition, la biomtrologie (dosage du principe actif et/ou de ses mtabolites) dans le sang ou les urines est conseille par diffrents auteurs [8, 9, 10, 11, 12, 14, 22, 23, 26, 28, 32]. Elle est disponible pour la plupart des mdicaments. La ralisation de cette surveillance biomtrologique, en complment de la surveillance atmosphrique, est trs utile et ralisable en pratique, car les mthodes de dosage sont disponibles auprs du laboratoire ayant mis au point les molcules actives. La participation du mdecin du travail un groupe pluridisciplinaire charg de lidentification, de lvaluation et de la prvention du risque toxique lui permettrait dagir en amont, danticiper certains problmes et de faire intgrer ses connaissances spcifiques dans la recherche et la mise en uvre de la prvention.
5. Conclusion
Les donnes de la littrature tmoignent dune possible imprgnation chronique des salaris exposs la fabrication de mdicaments, y compris lorsque des mesures prventives priori bien tudies sont mises en uvre. Les observations faites sur le terrain [1] ont confirm lexistence dincidents, vcus le plus souvent comme bnins qui peuvent cependant avoir une influence importante sur le risque dimprgnation faibles doses. Pour valuer lefficacit des mesures prventives choisies et mises en uvre, un plan bien dfini de surveillance mtrologique et biomtrologique pourrait
4.7.5. Le mdecin du travail apparat relativement isol dans lentreprise

Il doit tre inform des nouvelles campagnes de fabrication afin de donner son avis sur les mesures
I
247
utilement tre propos. Si les valeurs limites de rfrence pour les prlvements atmosphriques semblent de mieux en mieux tablies et disponibles, linterprtation des donnes biomtrologiques reste encore difficile : variabilit intra- et interindividuelle, choix de lindicateur et de son niveau, laboration de mthodes analytiques suffisamment sensibles pour abaisser les seuils de dtection... Cependant, lexistence pour chaque principe actif dune dose thrapeutique active de rfrence et dune mthodologie de dosage sont des atouts : dans bien dautres domaines du risque chimique, de telles connaissances nexistent pas. Pour un certain nombre de mdicaments, se situer bien au dessous de la dose thrapeutique active est un premier lment de connaissance rassurant en attendant que se dveloppent des indicateurs plus prcis. Le problme est plus difficile pour les cancrognes ou des molcules telles que les opiacs (problme mdico-lgal). Un groupe de travail rcemment constitu rassemblant mdecins issus dhorizons divers (industrie pharmaceutique, centre de consultation de pathologie professionnelle, CRAM, INRS) mne une rflexion sur ces problmes.
Bibliographie
[1] HUYART A. - La prvention du risque toxique li la fabrication des mdicaments. Recueil des pratiques dveloppes dans 6 entreprises. Mmoire de stage. Paris, Caisse rgionale dAssurance maladie dIle-de-France, Prvention des risques professionnels, Unit hygine industrielle et pathologie professionnelle, juin 1997. [2] LE MARCH PHARMACEUTIQUE MONDIAL LHORIZON DE LAN 2000. Collection Stratgie industrielle et financire. Paris, Eurostaf, 1994. [3] LORIOT J., BENICHOU G., RAIX A., PROTEAU J., PHILBERT M. Pathologie professionnelle dans les laboratoires et lindustrie pharmaceutique. Archives des Maladies Professionnelles, 1976, 37, 6, pp. 790795. [4] SARGENT E.V., KIRK G.D. - Establishing airborne exposure control limits in the pharmaceutical industry.American Industrial Hygiene Association Journal, 1988, 49, pp. 309-313. [5] SCARFF R.W., SMITH C.P. - Proliferative and other lesions of the male breast in stilboestrol workers. British Journal of Surgery, 1942, 29, pp. 393-396. [6] SUCIU I., LAZAR V.,VISINESCU I., COCIRLA A., ZEGREANU O., SIN A., LORINTZ Z., RUSU G., PAPP A. - A propos de certaines modifications neuro-endocriniennes provoques par la fabrication de lactoxyprogestrone. Archives des Maladies Professionnelles, 1973, 34, 3, pp. 137-142. [7] TEICHMAN R.F., FALLON L.F., BRAND-RAUF P.W. - Health effects on workers in the pharmaceutical industry: a review. Journal of the Society of Occupational Medicine, 1988, 38, 3, pp. 55-57. [8] HARRINGTON J.M., STEIN G.F., RIVERA R.O., DE MORALES A.V. The occupational hazards of formulating oral contraceptives:A survey of plant employees. Archives of Environmental Health, 1978, 33, pp. 12-15. [9] HARRINGTON J.M., RIVERA R.O., LOWRY L.K. - Occupational exposure to synthetic estrogens: the need to establish safety standards. American Industrial Hygiene Association Journal, 1978, 39, 2, pp. 139-143. [10] SHMUNES E., BURTON D.J. - Urinary monitoring for diethylstilbestrol in male chemical workers. Journal of Occupational Medicine, 1981, 23, pp. 179-182. [11] MILLS J.L., JEFFERYS J.L., STOLLEY P.D. - Effects of occupational exposure to estrogens and progestogens and how to detect them. Journal of Occupational Medicine, 1984, 26, pp. 269-272. [12] SHAMY M.Y., SOLIMAN O.E., OSMAN H.A., EL GAZZAR R.M. Biological monitoring of occupational exposure to contraceptive drugs. Industrial Health, 1996, 34, pp. 267-277. [13] NEWTON R.W., BROWNING M.C.K., IQBAL J., PIERCY N., ADAMSON D.G. - Adrenocortical suppression in workers manufacturing synthetic glucocorticoids. British Medical Journal, 1978, 1, pp. 7374. [14] NEWTON R.W., BROWNING M.C.K., NICHOLSON P.C., MOWAT D.A.E. - Adrenocortical suppression in workers employed in manufacturing synthetic glucocorticosteroid: solutions to a problem. British Journal of Industrial Medicine, 1982, 39, 2, pp. 179-182. [15] MORONI P., PIERINI F., CAZZANIGA R., NAVA C., FORTUNA R., PETAZZI A. - Osserviazioni su una casistica di lavoratori professionalmente esposti a corticosteroidi. Medicina del Lavoro, 1988, 79, pp. 142-149. [16] HOCHSTRASSER J.M. - Exposure to synthetic estrogens. American Industrial Hygiene Association Journal, 1978, 39, 8, pp. 675677. [17] HARRINGTON M.J. - Occupational exposure to synthetic estrogens. Scandinavian Journal of Work, Environment and Health, 1982, 8, 1, pp. 167-171.
I
248
[18] FALCK K., GROHN P., SORSA M.,VAINIO H., HEINONEN E., HOLSTI L.R. - Mutagenicity in urine of nurses handling cytostatic drugs. Lancet, 1979, 1, pp. 1250-1251. [19] NORPPA H., SORSA M.,VAINIO H., GROHN P., HEINONEN E., HOLSTI L., NORDMAN E. - Increased sister chromatid exchange frequencies in lymphocytes of nurses handling cytostatic drugs. Scandinavian Journal of Work, Environment and Health, 1984, 10, pp. 7174. [20] DUMONT D. - Risques encourus par les personnels soignants manipulant des cytostatiques. Archives des Maladies Professionnelles, 1989, 50, pp. 109-125. [21] LAFON D., ROUSSELIN X., MERLIN A.J. - Production industrielle des mdicaments cytostatiques. Documents pour le Mdecin du Travail, 1989, 39, pp. 225-232. [22] SESSINK P.J.M., FRIEMEL N.S.S.,ANZION R.B.M., BOS R.P. Biological and environmental monitoring of occupational exposure of pharmaceutical plant workers to methotrexate. International Archives of Occupational and Environmental Health, 1994, 65, pp. 401-403. [23] SESSINK P.J.M.,TIMMERSMANS J.L.,ANZION R.B.M., BOS R.P. Assessment of occupational exposure of pharmaceutical plant workers to 5-fluorouracil. Journal of Occupational Medicine, 1994, 36 , pp. 79-83. [24] ALBERT F., BASSANI R., COEN D.,VISMARA A. - Hypoglycaemia by inhalation. Lancet, 1993, 342, pp. 47-48. [25] JIBANI M., HODGES N.H. - Prolonged Hypercalcaemia after industrial exposure to vitamin D3. British Medical Journal, 1985, 290, pp. 748-749 [26] BAXTER P.J., SAMUEL A.M.,AW T.C., COCKER J. - Exposure to quinalbarbitone sodium in pharmaceutical workers. British Medical Journal, 1986, 292, pp. 660-661. [27] DESCHAMPS F., LAVAUD F., PREVOST A., PERDU D. - Occupational origin of ACE inhibitor cough. Journal of Occupational and Environmental Medicine, 1995, 37, pp. 664-665. [28] JEEBHAY M., MBULI S., UEBEL R. - Assessment of exposure to chloramphenicol and azathioprine among workers in a South African pharmaceutical plant. International Archives of Occupational and Environmental Health, 1993, 65, pp. 119-122. [29] HANSEN J., OLSEN J.H., LARSEN A.I. - Cancer morbidity among employees in a danish pharmaceutical plant. International Journal of Epidemiology, 1994, 23, 5, pp. 891-898. [30] EDLING C., FRIIS L., MIKOCZY Z., HAGMAR L., LINDFORS P. Cancer incidence among pharmaceutical workers. Scandinavian Journal of Work, Environment and Health, 1995, 21, pp. 116-123. [31] MARSELOS M.,VAINIO H. - Carcinogenic properties of pharmaceutical agents evaluated in the IARC Monographs programme. Carcinogenesis, 1991, 12, pp. 1751-1766. [32] TESTUD F., DESCOTES J., EVREUX J.C. - Pathologie professionnelle due aux mdicaments. Archives des Maladies Professionnelles, 1994, 55, pp. 279-286. [33] PHILLIPS B.L.D. - Effects of beclomethasone exposure in industry. Journal Society of Occupational Medicine, 1982, 32, pp. 196-200. [34] DORADO BRIS J.M.,ARAGUES-MONTANES M., SOLS CANDELA M., GARCIA-DIEZ A. - Contact sensitivity to pyrazinobutazone [Carudol] with positive oral provocation test. Contact Dermatitis, 1992, 26, pp. 355-356. [35] RUDZKI E., REBANDEL P., GRZYWA Z. - Contact allergy in the pharmaceutical industry. Contact Dermatitis, 1989, 21, pp. 121-122. [36] LAZARINI H.J., DOIGNON J., DENEY P., LARCHE-MOCHEL M., DUMAS DE LA ROQUE C., LEPE P., PARANT C. - Les maladies professionnelles par manipulation de mdicaments. Archives des Maladies Professionnelles, 1982, 43, pp. 662-665.
[37] TUFT L. - Contact urticaria from cephalosporins. Archives of Dermatology, 1975, 111, p. 1609. [38] RUDZKI E., REBANDEL P. - Hypersensitivity to semisynthetic penicillins but not to natural penicillins. Contact Dermatitis, 1991, 25, $p. 192. [39] MOLLER N.E., NIELSEN B.,VON WURDEN K. - Contact dermatitis to semi-synthetic penicillins in factory workers. Contact Dermatitis, 1986, 14, 5, pp. 307-311. [40] BURDEN A.D., BECK M.H. - Contact hypersensitivity to azathioprine. Contact Dermatitis, 1992, 27, pp. 329-330. [41] LAHTI A., PUURUNEN J., HANNUKSELA M - Occupational contact allergy to 2,4-diamino-6-chloromethylpteridine hydrochloride [DCH]: an intermediate product in methotrexate synthesis. Contact Dermatitis, 1990, 22, 5, p. 294. [42] EKENVALL L., FORSBECK M. - Contact eczema produced by a beta-adrenergic blocking agent [alprenolol]. Contact Dermatitis, 1978, 4, pp. 190-194. [43] REBANDEL P., RUDZKI E. - Dermatitis caused by epichlorhydrin, oxprenolol hydrochloride and propanolol hydrochloride. Contact Dermatitis, 1990, 23, p. 199. [44] KELLETT J.K., BECK M.H. - Contact sensitivity to chloroquine sulphate. Contact Dermatitis, 1984, 11, 1, p. 47. [45] ROMAGUERA C., GRIMALT F. - Occupational dermatitis from codeine. Contact Dermatitis, 1983, 9, p. 170. [46] FUMAGALLI M., BIGARDI A.S., LIGORI A., PIGATTO P.D. Occupational contact dermatitis from airborne nicergoline. Contact Dermatitis, 1992, 27, p. 256. [47] MEDING B. - Contact allergy to omeprazole. Contact Dermatitis, 1986, 15, p. 36. [48] CALNAN C.D. - Occupational piperazine dermatitis. Contact Dermatitis, 1975, 1, p. 126. [49] WAHLBERG J.E., BORMAN A. - Contact sensitivity to quinidine sulfate from occupational exposure. Contact Dermatitis, 1981, 7, pp. 27-31. [50] ALOMAR A., PUIG L.,VILALTELLA I. - Allergic contact dermatitis due to ranitidine. Contact Dermatitis, 1987, 17, pp. 54-55. [51] ROMAGUERA C., GRIMALT F.,VILAPLANA J. - Contact dermatitis caused by intermediate products in the manufacture of clenbuterol, ranitidine base, and ranitidine hydrochloride. Dermatologic Clinics, 1990, 8, pp. 115-117. [52] KLIJN J. - Contact dematitis from spironolactone. Contact Dermatitis, 1984, 10, p. 105. [53] LARSEN A.I., JEPSEN J.R.,THULIN H. - Allergic contact dematitis from thiamine. Contact Dermatitis, 1989, 20, pp. 387-388. [54] ROSENBERG M.,AARONSON D., EVANS C. - Asthmatic responses to inhaled aminophylline: a report of two cases. Annals of Allergology, 1984, 52, pp. 97-98. [55] DE HOYOS A., HOLNESS D.L.,TARLO S.M. - Hypersensitivity pneumonitis and airways hyperreactivity induced by occupational exposure to penicillin. Chest, 1993, 103, pp. 303-304. [56] SHMUNES E.,TAYLOR J.S., PETZ L.D., GARRATTY G., FUDENBERG H.H. - Immunologic reactions in penicillin factory workers. Annals of Allergology, 1976, 36, 5, pp. 313-323. [57] COUTTS I.I., DALLY M.D., NEWMAN-TAYLOR A.J., PICKERING C.A.C., HORSFIELD N. - Asthma in workers manufacturing cephalosporins. British Medical Journal, 1981, 283, p. 950. [58] ENJALBERT M.,TESSIER J.F.,TAYTARD A., LAYLAVOIX F., FROUR P. A propos de cinq cas dasthme de caractre professionnel dans lindustrie pharmaceutique : rle possible de la cfradine et de la cimtidine. Revue Franaise dAllergologie, 1980, 20, pp. 135-144.
I
249
[59] STENTON S.C., DENNIS J.H., HENDRICK D.J. - Occupational asthma due to ceftazidime. European Respiratory Journal, 1995, 8, pp. 1421-1423. [60] MALO J.L., CARTIER A. - Occupational asthma in workers of a pharmaceutical company processing spiramycin. Thorax, 1988, 43, pp. 371-377. [61] ROSENBERG N., GERVAIS P. - Rhinite et asthme professionnels aux antibiotiques. Documents pour le Mdecin du Travail, 1991, 45, pp. 37-41. [62] DIAMANT-BERGER O., DALLY S., DUPIN J., GERVAIS P. - Asthme professionnel d la triactylolandomycine. Consquences sociales et mdicales. Archives des Maladies Professionnelles, 1981, 42, pp. 112-113. [63] HARRIES M.G., NEWMAN-TAYLOR A.J.,WOODEN J., MC AUSLAN A. - Bronchial asthma due to alpha-methyldopa. British Medical Journal, 1979, 1, p. 1461. [64] PERRIN B., MALO J.L., CARTIER A., EVANS S., DOLOVICH J. Occupational asthma in a pharmaceutical worker exposed to hydralazine. Thorax, 1990, 45, 12, pp. 980-981. [65] COUTTS I.L., LOSEWICZ S., DALLY M.P., NEWMAN-TAYLOR A.J.,SHERWOOD BURYE P., FLIND A.C., ROGERS D.J.H. - Respiratory symptoms related to work in a factory manufacturing cimtidine tablets. British Medical Journal, 1984, 288, p. 1418. [66] AGIUS R. - Opiate inhalation and occupational asthma. British Medical Journal, 1989, 298, p. 323. [67] BIAGINI R.E., BERNSTEIN D.M., KLINCEWICZ S.L., MITTMAN R., BERNSTEIN I.L., HENNINGSEN G.M. - Evaluation of cutaneous responses and lung function from exposure to opiate compounds among ethical narcotics-manufacturing workers. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1992, 89, 1, pp. 108-118. [68] CARTIER A., MALO J.L., PINEAU L., DOLOVICH J. - Occupational asthma due to pepsin. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1984, 73, 5, pp. 574-577. [69] LAGIER F., CARTIER A., DOLOVICH A., MALO J.L. - Occupational asthma in a pharmaceutical worker exposed to penicillamine. Thorax, 1989, 44, 2, pp. 157-158. [70] LE HIR A. - Pharmacie Galnique, 6e d. Paris, Masson, 1992, 385 p. [71] Guidance on setting in-house occupational exposure limits for airborne therapeutic substances and their intermediates. Londres,The Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), 1995, 22 p. [72] NAUMANN B.D., SARGENT E.V., STARKMAN L.S., FRASER W.J., BECKER G.T., KIRK G.D. - Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients. American Industrial Hygiene Association Journal, 1996, 57, 1, pp. 33-42.
I
250

TC 69

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

TC 69

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

dmt

La prvention du risque toxique li la fabrication des mdicaments

1. Donnes gnrales sur lindustrie pharmaceutique

A. HUYART, S. DIMERMAN, F. LAUZIER (*)

1.2. CONTEXTE RGLEMENTAIRE

2. Effets sur la sant

2.1.1. Hormones strodiennes

2.1.3. Antidiabtiques oraux

2.2. EFFETS CANCROGNES

Quelques molcules responsables de sensibilisation cutane

34 35 35 36, 37 35 35 35, 38, 39 36 40 41 42 43 43 44 45 35 32 46 47 48, 35 49 50, 51 52 53

2.3. EFFETS LOCAUX

2.3.1. Effets cutano-muqueux

Quelques molcules responsables de sensibilisation respiratoire

- Cimtidine - Codine - Enzymes protolytiques - D-pnicillamine (*) Retire du march en 1991.

36, 58, 65 66, 67 68 69

2.3.2. Effets sur la fonction respiratoire

3. Principales tapes de la fabrication dun mdicament

2.4. SYNTHSE DES DONNES BIBLIOGRAPHIQUES

Les diffrents stades de la conception dun mdicament

AMM Commercialisation Essai IV pharmacovigilance

3.2.5. Oprations de nettoyage

3.2.1. Chargement des racteurs

3.2.6. Maintenance des racteurs

3.2.2. Contrle qualit

3.2.7. Changement des filtres de ventilation

Flux de matires dans une entreprise pharmaceutique secondaire [1]

3.3.1. Rception des fts

3.3.2. Premier contrle qualit des matires premires

3.3.3. Broyage ou pulvrisation

3.3.7. La mise sous forme galnique et le conditionnement

3.3.8. Oprations de nettoyage

4. Prvention : analyse des pratiques

4.1. IDENTIFICATION DES POLLUANTS

4.3. RLE DU MDECIN DU TRAVAIL

4.4.2. Chargement des racteurs

4.5. INFORMATIONS DISPONIBLES AUX POSTES DE TRAVAIL

4.7.1. Lobservation des pratiques de prvention dans lindustrie pharmaceutique [1]

4.6. MTHODES DVALUATION DES PROCDURES DE PRVENTION

4.7.5. Le mdecin du travail apparat relativement isol dans lentreprise

Vous aimerez peut-être aussi