Le point sur

Sevrage tabagique :
de nouvelles armes thrapeutiques
Dr Grard Peiffer
Lactualit de cette nouvelle anne est marque par la promulgation du dcret signifiant linterdiction de
fumer dans les lieux publics sous peine dtre sanctionn. Se pose alors plus que jamais pour
les fumeurs lenjeu de la russite du sevrage tabagique dont les bnfices en terme de sant individuelle
et de sant publique ne sont plus dmontrer. Cette actualit est suivie de trs prs par larrive
dune nouvelle molcule daide au sevrage tabagique, disponible sur prescription,
la varnicline (Champix), agoniste slectif partiel des rcepteurs nicotiniques, qui enrichit larsenal
thrapeutique dj compos des substituts nicotiniques, du bupropion LP (Zyban),
mais aussi de moyens non pharmacologiques telles que les thrapies cognitivo-comportementales.

e tabac est avec l'alcool la substance psychoactive la plus consomme en France. A

la suite de la confrence de Consensus LArrt de la Consommation de Tabac 1 de 1998 et des
recommandations AFSSAPS de 2003 2, de nombreuses
mesures d'aide l'arrt du tabac furent promues,
comme le dlistage des substituts nicotiniques, permettant une dlivrance sans ordonnance par le pharmacien. La promulgation toute rcente du dcret sur
l'interdiction totale de fumer dans les lieux publics entrant en vigueur en fvrier 2007, remet lactualit sur
le sevrage tabagique, dautant quune nouvelle molcule originale, la varnicline, agoniste partiel des
rcepteurs nicotiniques, a obtenu son autorisation
de mise sur le march europen fin septembre 2006,
et va prochainement tre commercialise. La varnicline a donn lieu des rsultats trs concluants dans
plusieurs tudes en double-aveugle, chacune ralise
auprs denviron 2 000 fumeurs qui ont reu soit un
traitement varnicline, soit un traitement bupropion,
soit un placebo.

I - Epidmiologie actuelle
du tabagisme 3, 4, 5
En 2003, on value environ 13 millions, le
nombre de fumeurs quotidiens (fumeurs de 12
75 ans). Les ventes de cigarettes ont diminu en

Source :
- Dr Grard Peiffer, Centre de Tabacologie
Service de Pneumologie CHR BON SECOURS,
BP 81065, 57038 Metz Cedex 1 .
e.mail : peifferg@aol.com

2007 A.I.M. 122

France, passant de 97,1 milliards dunit en 1991

54,8 milliards dunit en 2005 6. Cette baisse a connu
une acclration ces 5 dernires annes. Cependant
en 2006, on constate une reprise discrte des ventes
et les scaferlatis (tabac rouler et pipe) se vendent
de plus en plus, car cette consommation de tabac est
meilleur march.

II - Les aides larrt

du tabac
La confrence de Consensus LArrt de la
Consommation de Tabac 1 de 1998 et les recommandations AFSSAPS de 2003 Les stratgies thrapeutiques mdicamenteuses et non mdicamenteuses
de l'aide l'arrt du tabac 2 ont prcis en France les
aides valides dans le sevrage tabagique.

Les thrapeutiques
mdicamenteuses
recommandes 2
Le traitement nicotinique de substitution :
cest le traitement pharmacologique le mieux valu. Son efficacit contre placebo est clairement dmontre, niveau de preuve : I. Dans la plupart des
tudes, les substituts nicotiniques permettent de
doubler le taux dabstinence tabagique six mois
par rapport au placebo.
Le rapport bnfice/risque du traitement nicotinique de substitution est trs favorable, y compris chez
les patients atteints de maladie cardio-vasculaire. La
substitution nicotinique est moins dangereuse que la
poursuite du tabagisme chez la femme enceinte qui
exposerait la fois la mre et le ftus, non seulement
la nicotine, mais aussi aux autres toxiques de la fume de tabac.

Le buproprion LP (Zyban) antidpresseur agit

en inhibant la recapture de la dopamine et de la noradrnaline. Les mta-analyses font apparatre une
efficacit du buproprion LP versus placebo (plus
du doublement du taux dabstinence) et une supriorit lgre mais quasi constante versus le traitement
par substitut nicotinique.
La dure de traitement du buproprion est de sept
neuf semaines. Lassociation de buproprion LP et
de substituts nicotiniques na pas dmontr defficacit suprieure chacun des traitements utiliss seuls.
Lefficacit du buproprion a t dmontre dans
des essais thrapeutiques comportant des critres dinclusion restrictifs : fumeurs chroniques de plus de
18 ans, en bon tat de sant gnral, fumant plus de 15
cigarettes par jour, motivs, patients atteints de BPCO.
Les thrapies cognitivo-comportementales
(TCC) : ce sont des techniques valides et recommandes dans laide larrt du tabac (grade A). Il
sagit de moyens efficaces daide larrt du tabac et
de prvention des rechutes favorisant le maintien de
labstinence tabagique par un nouvel apprentissage.
Lutilisation de la thrapie comportementale et cognitive permet de multiplier par deux, le taux d abstinence
six mois. Elle est complmentaire la prise en charge
pharmacologique par les substituts nicotiniques ou le
buproprion LP et les taux dabstinence sont encore suprieurs quand les deux approches sont combines.
Depuis la publication des recommandations de
lAFSSAPS, comment peut-on amliorer lefficacit
de ces diffrentes thrapeutiques valides ?
l Pour les substituts nicotiniques : des synthses
rcentes 7, 8 et une revue de la Cochrane Library 9, semblent confirmer que lassociation de diffrentes formes
de substituts nicotiniques est suprieure en terme
defficacit du sevrage long terme par rapport une
monothrapie avec un odds ratio (OR) de 1,9 (1,3 2,6).

25

Il ne faut pas hsiter associer un substitut de

courte dure daction, par exemple une gomme ou un
comprim sucer, voire un inhaleur de nicotine, avec
une forme longue dure type patch.
Plusieurs arguments semblent proposer par ailleurs
une augmentation de la dure totale du traitement
permettant dviter une reprise du tabagisme moyen
ou plus long terme. La Lung Health Study (sevrage
tabagique chez des fumeurs atteints de BPCO) et
ltude rcente de Steinberg 10 montrent que si un fumeur a la possibilit de poursuivre des substituts oraux
aprs la phase initiale darrt, les taux dabstinence
sont suprieurs : 27% prennent encore des substituts
6 mois, et ont des taux dabstinence suprieurs
(65 %) par rapport ceux qui ont arrt prcocement
(27 %) (P < 0.001).
De plus la tolrance des substituts nicotiniques
est confirme par des tudes rcentes : Hubbard11
tudiant 33 247 fumeurs chez lesquels un substitut nicotinique est prescrit, recherche une ventuelle anomalie du risque cardiovasculaire : aucune augmentation du risque dinfarctus du myocarde, daccident
vasculaire crbral ou de mort subite nest constate
chez ces patients pendant la prescription de nicotine.
Mais risque-t-on dinduire un potentiel de dpendance vis vis de ces produits ? En pratique, le
phnomne semble rare ; mais on manque d tudes
dfinitives dans ce domaine, en particulier dans les
pays o les gommes de nicotine sont en vente libre.
Seul 1 % dans ltude de Hughes12 tudiant la prescription prolonge de nicotine over-the-counter, dveloppe une vritable dpendance la nicotine. De
toute faon, les taux sanguins de nicotine observs
suite lutilisation des substituts nicotiniques natteignent jamais ceux de la cigarette (pics sriques
beaucoup moins rapides avec les substituts). Ils ne
donnent pas le 'plaisir' que peuvent ressentir les fumeurs aprs une cigarette.
m Quant au buproprion LP (ZYBAN), deux essais cliniques randomiss semblent montrer des bnfices une administration prolonge au del de la
dure de traitement actuellement recommande de 7
9 semaines.
Dans ltude de Hays13, chez des patients ayant
stopp leur tabagisme sous buproprion actif, on compare ensuite la poursuite du buproprion jusqu une
dure de un an, versus la prise dun placebo : la prescription prolonge de buproprion augmente significativement le taux dabstinence un an. Chez Jamerson14, la poursuite du buproprion versus placebo,
associe aux substituts nicotiniques chez des fumeurs qui ont chou leur sevrage au cours des deux
premiers mois de traitement, permet damliorer le
taux dabstinence un an (10 % dans le groupe buproprion actif contre 1 % dans le groupe bupropion
placebo).
Les dernires tudes de pharmacovigilance quant
la scurit de prescription du buproprion15 retrouvent chez 3000 patients sous bupropion suivis pendant environ huit semaines, un risque de crise dpilepsie infrieur 1%. Une valuation des effets
secondaires pour un traitement plus prolong est indispensable.
Au total, il apparat que le tabagisme peut tre
considr comme une maladie chronique ncessitant une prise en charge pharmacologique et cognitivo-comportementale, en prenant en compte les frquentes comorbidits anxio-dpressives, comme
insiste justement G.Lagrue16.

26

III La rduction
du tabagisme17
Larrt total du tabac est difficile, les rechutes
sont frquentes, pouvant atteindre jusqu 70 80 %
des cas ; aussi dans ces conditions, la rduction du
tabagisme peut-t-elle propose chez certains fumeurs ?
Il sagit dune stratgie de 2e intention, larrt complet immdiat devant tre toujours propos en
premier.
La rduction spontane du tabagisme est frquente chez certains fumeurs sans intention darrter.
Mais dans ce cas la diminution de consommation est
en gnral compense par une inhalation de la fume
plus intense. Ceci se vrifie par les mesures du taux
de CO dans lair expir dont la diminution nest pas
proportionnelle la rduction de la consommation tabagique18. Une vritable rduction (si possible 50 %
du nombre des cigarettes) doit elle tre associe la
prise des substituts nicotiniques (gommes, pastilles
sucer ou inhaleur).
Ainsi Bolliger19, dans une tude de rduction
laide de linhaleur de nicotine, tude conduite en
Suisse chez environ 400 fumeurs sans intention darrter, constate que le taux de cotinine sabaisse alors
proportionnellement la diminution de la consommation des fumeurs.
Mais la rduction du tabagisme saccompagne
t-elle dun effet positif sur la sant (rduction des
risques) ? Globalement les effets sur la sant dune
rduction du tabagisme sont limits : chez le fumeur atteint de BPCO, la vitesse de dclin de la
fonction ventilatoire (VEMS) est lgrement diminue comme le constate Anthonisen20 dans la Lung
Health Study. Mais la rduction du tabagisme nentrane pas de bnfice net en terme de morbidit et
notamment le risque dhospitalisation pour BPCO
nest pas diminu. Seul larrt complet a demontr
des bnfices sur la sant.
Pourtant la rduction du tabagisme semble augmenter les chances darrt dfinitif dans les annes
ultrieures, en augmentant la confiance en soi du fumeur, comme le montre Wennike 21.
En rsum la stratgie de rduction de la
consommation du tabac avec substitution nicotinique est une alternative qui doit tre envisage pour
certains fumeurs qui ont plus de difficults envisager un sevrage complet en une seule tape ; il peut
sagir de fumeurs :
- Qui aimeraient bien arrter, mais se sentent incapables dy arriver dans limmdiat ;
- Qui ont dj chou dans leurs tentatives darrt et ont, de ce fait, perdu confiance dans leur capacit arrter de fumer ;
- Qui ne veulent pas entendre parler darrt total immdiat, mais dont le niveau de tabagisme nest pas sans
consquence sur ltat de sant BPCO 22, pathologies
cardiovasculaires, femmes enceintes - mme si larrt
total du tabac doit toujours rester le but atteindre.

IV Les nouvelles armes

pharmacologiques 23
De nouvelles spcialits de classes thrapeutiques
diffrentes sont dj disponibles ou ltude dans le
sevrage tabagique :

Sevrage tabagique sans aide pharmacologique

Rcepteur
nicotinique
42

Aire tegmentale
ventrale
Nicotine

Dopamine

Action de la nicotine au niveau du SNC

Rcepteur
nicotinique
42

Nicotine

Noyau
accumbens

Dopamine

2
4

2
4

Forte libration
de la dopamine

Rcepteur
nicotinique
42

La nicotine agit au niveau de laire tegmentale

ventrale en se fixant sur les rcepteurs nicotiniques
(actylcholine 42) et en induisant la libration de
dopamine au niveau du noyau accumbens (dessins 1
et 2). Chez un fumeur et en labsence de nicotine,
le syndrome de manque est induit par la diminution
de la libration synaptique de la dopamine (dessin 3).
La varnicline (Champix) agit de faon slective sur
les rcepteurs nicotiniques 42. La varnicline est
dote dun double mcanisme daction :
- La varnicline exerce une stimulation partielle
(effet agoniste) sur le rcepteur 42 pour quil libre
modrment de la dopamine et attnue ainsi
le besoin de fumer et les symptmes de sevrage
associs larrt du tabac (dessin 4).
- La varnicline empche galement
(effet antagoniste) la liaison de la nicotine son
rcepteur. Si le patient fume au cours de traitement,
il ne ressentira pas de plaisir (dessin 5).

a) la varnicline (Champix)
La varnicline a obtenu trs rapidement son autorisation de mise sur le march aux Etats-Unis, o elle
est commercialise depuis aot 2006, puis son autorisation de mise sur le march europen fin septembre
2006. Elle va prochainement tre commercialise sous
le nom de Champix.
Driv dune substance naturelle, la cytisine 24, ce
produit agit en tant quagoniste slectif partiel des
rcepteurs nicotiniques de type 42.
Premier dune nouvelle classe thrapeutique, la
varnicline se fixe sur le mme rcepteur que la nicotine mais avec une affinit suprieure 25 afin de soulager les symptmes de manque et de sevrage tout en
inhibant les effets renforants de la nicotine.
Exerant une stimulation partielle sur le rcepteur
42 exprim dans le cerveau, la varnicline entrane
une rponse rduite de la dopamine, attnuant ainsi
les symptmes de manque et de sevrage. En parallle,
elle empche la liaison de la nicotine au rcepteur, ce
qui rduit les effets de rcompense et de renforcement
du tabagisme. En pratique si le fumeur craque et fume,
il ne ressent pas de plaisir, ce qui limite le risque de
rechute totale.
Le schma posologique comprend une priode
de titration dune semaine : les jours 1-3 : 0,5 mg une
fois par jour puis les jours 4 7 : 0,5 mg deux fois par
jour, enfin partir du 8e jour et jusqu la fin du traitement : 1mg deux fois par jour. Le fumeur arrte de
fumer au cours de la 2e semaine de traitement.La dure de traitement est au moins de 3 mois.
La varnicline a fait lobjet dun important programme de dveloppement avec plusieurs tudes de
phase II et III dont la plupart viennent dtre publies.
Des tudes defficacit 3 mois et 1 an ont
dabord t menes : deux tudes au protocole identique 26, 27 comparent en double aveugle un traitement
A.I.M. 122 - 2007

Plaisir
Satisfaction

Faible libration
de la dopamine

Dpendance

Symptmes

nicotinique

de manque

Mode daction de la varnicline : effet agoniste

Varnicline

Envie imprieuse
de fumer

Mode daction de la varnicline : effet antagoniste

Rcepteur
nicotinique
42

Varnicline

Rcepteur
nicotinique
42

Nicotine

Effet agoniste partiel de la

varnicline favorisant la libration
modre de dopamine

Effet antagoniste
de la varnicline grce
son affinit plus spcifique
sur les rcepteurs 42

i
Pas de fixation de nicotine

Symptmes

Envie imprieuse

de manque

de fumer

de 12 semaines par varnicline (1 mg deux par jour,

vs buproprion 150 mg deux fois par jour, vs placebo),
avec un suivi de 40 semaines sans traitement.
Les taux dabstinence continue sur les quatre dernires semaines de traitement (critre de succs : pas
une seule bouffe de la semaine 9 la semaine 12),
sont significativement plus levs (2,5 fois plus lev)
chez les fumeurs traits par varnicline que par pla2007 A.I.M. 122

cebo dans les deux tudes (environ 44,0 % vs environ

17,7 % OR = 3,85). Les taux dabstinence continue
des semaines 9 12 et des semaines 9 52 observs
chez des patients fumeurs traits par la varnicline sont
galement suprieurs ceux observs chez des fumeurs traits par bupropion (1,5 fois plus lev), 43,9 %
versus 29,8 % ; (OR = 1,90 ; p < 0,001) et 23 % versus 14,6 % (OR = 1,77 ; p = 0,004), respectivement.

Inhibition des effets

de la nicotine, cest dire
absence de plaisir

Une troisime tude defficacit de Tonstad dans

le maintien de labstinence 28 vient dtre publie :
les fumeurs recevaient dabord un traitement de 12 semaines par varnicline (1 mg deux fois par jour) en
ouvert. A la fin de cette premire priode, les sujets
abstinents taient ensuite randomiss pour recevoir,
en double aveugle, 12 semaines supplmentaires de
varnicline (1 mg deux fois par jour, vs placebo).

27

Etude defficacit de la varnicline versus bupropion et placebo

Taux dabstinence continue
50
45

Varnicline (n = 344)
Bupropion (n = 342)
Placebo (n = 341)

43,9 %

40
35

29,8 %

30

23 %

25
20

17,6 %
14,6 %

15

10,3 %

10
5
0

Semaines 9-12

Semaines 9-52

A la fin de ces six mois de traitement, les sujets taient

encore suivis pendant six mois sans traitement.
A la fin de la premire priode de 12 semaines de
varnicline en ouvert, 64,1 % des fumeurs ont pu
sabstenir de fumer (le critre dabstinence : pas une
seule bouffe les 7 derniers jours) ; parmi les fumeurs
abstinents, le taux dabstinence continue des semaines
13 24 (fin de la deuxime priode de traitement, en
double aveugle) tait significativement plus lev chez
les sujets traits par varnicline que par placebo
(70,5 %, vs 49,6 %, OR = 2,48).
La tolrance de la varnicline a t globalement
satisfaisante : les effets indsirables observs se rapportent surtout au systme digestif (nauses) et au
systme nerveux (insomnie, rves). Les nauses,
mmes si elles sont frquemment observes sont le
plus souvent transitoires et dintensit modre. Ainsi
elles nont donn lieu qu environ 3 % dinterruption de traitement.
La prise pondrale des sujets sous traitement par
varnicline semble identique celle des sujets des
groupes placebo.
Au total, la varnicline est un traitement efficace
de la dpendance tabagique ; la supriorit de son ef-

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Confrence de Consensus 413 pages Editions Edk
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11 - Hubbard R, Lewis S, Smith C, Godfrey C,
Smeeth L, Farrington P, Britton J. Use of nico-

28

Les taux dabstinence

continue ont t
obtenus grce aux
mesures des niveaux
de monoxyde de
carbone contrls
chaque consultation.
Les patients traits
avec la varnicline
ont des taux
dabstinence continue
significativement
suprieurs ceux
observs sous
bupropion ou
placebo, pour chaque
priode considre
(tude de Douglas E.
Jorenby et coll27).

ficacit sur le placebo ou le bupropion est dmontre

pour une priode de 12 semaines de traitement et un
an. Les fumeurs abstinents la fin des 12 premires
semaines de traitement par varnicline peuvent bnficier dun traitement supplmentaire de 12 semaines.
b) Produits en dveloppement :
- Le topiramate est un anti-pileptique antagoniste
des rcepteurs glutamatergiques, tudi dans le sevrage des cocanomanes et chez des patients bipolaires
rsistant aux stabilisateurs de l'humeur classiques.
Une tude rcemment publie 29 montre des rsultats
prliminaires sur lefficacit dans le sevrage tabagique
court terme qui mrite dtre confirme par des tudes
de suivi plus prolonge.
- les antagonistes des rcepteurs cannabinodes
CB1 30 : impliqus non seulement dans le contrle de
lquilibre nergtique, le rimonabant (premier compos tudi) lest aussi dans le systme de libration de
la dopamine, retrouv dans le systme de rcompense
tabagique. Mais naura pas dindication dans le sevrage
tabagique, les tudes nayant pas confirm son efficacit dans cette indication. Dautres drivs des antagonistes CB1, en particulier le surinabant, sont ltude.

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- On cite dautres agents non nicotiniques mritant

des tudes complmentaires : mcamylamine, naltrexone, reboxetine, slgiline 31.
- Vaccins anti-nicotine 32 : la suite des essais
de vaccin anti-cocane, plusieurs firmes pharmaceutiques tentent de dveloppent un vaccin anti-nicotine. Pour empcher la nicotine de passer la barrire hmato-crbrale et donc datteindre les
rcepteurs nicotiniques crbraux, on se propose de
la piger dans le compartiment plasmatique priphrique, dans un complexe antigne anticorps. Il
faut donc trouver le moyen de produire des anticorps
anti-nicotine priphriques. Le couple antigne (nicotine)-anticorps empche ainsi la nicotine datteindre le cerveau. Mais pour produire ces anticorps,
il faut coupler la molcule de nicotine des particules immunognes pour dclencher la production
danticorps. Dans le vaccin Nicotine-Qbeta 33, les
chercheurs associent la nicotine une fraction inactive de virus, non infectieuse. Plusieurs autres
types de vaccin sont en cours dessais.

Conclusion
Comment optimiser le sevrage tabagique ? Cela
passe par une meilleure prise en charge initiale, par
lutilisation optimale des thrapies valides par les
agences nationales dvaluation et le recours aux
nouvelles armes pharmacologiques trs prometteuses en particulier la varnicline. Dans plusieurs
essais contrls rcemment publis, elle montre une
efficacit significative, un profil de tolrance satisfaisant, pour une molcule appartenant une nouvelle classe thrapeutique, enrichissant notre arsenal pharmacologique.

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A.I.M. 122 - 2007