NSFA ACCUEIL CHERCHEURS GRAND PUBLIC CONTACT Accueil » Chercheurs » Ressources Médicales » Nutrition Acides gras d'intérét nutritionnel : métabolisme et réle M. Lagarde, H. Lafont Les acides gras consommés dans les aliments sont de nature trés varige mais sont majoritairement sous forme estérifige dans les triglyeérides (huiles et graisses alimentaires) et les phospholipides tissulaires Worigine animale ou végétale : ils sont absor ces lipides par diverses lipases et phospholipases, puis circulent dans le sang sous forme d’esters au niveau du tractus gastro-intestinal aprés clivage de (triglycérides, phospholipides, esters de cholestérol) associés aux lipoprotéines et sous forme non- estérifige principalement ligs & l’albumine. Ils sont alors disponibles pour incorporation dans les tissus, V’albumine en étant vraisemblablement le pourvoyeur principal. Les acides saturés ont un réle essentiellement énergétique aprés dégradation en acétyl-CoA par la (3- oxydation mitochondriale, Leur consommation, surtout celle du palmitate, constitue un facteur de risque cardiovasculaire, et de nombreux travaux rapportent le réle néfaste d’une consommation trop Elevée de graisses saturées ou plutat de graisses présentant un index de polyinsaturation faible (rapport P/S ou polyinsaturés/saturés). Les recommandations actuelles a cet égard sont en faveur d’un rapport P/S se rapprochant de | [1] avec un apport calorique en graisses ne dépassant pas un tiers de l’apport calorique total. Ce rapport P/S ne prend pas en compte les apports en acides gras monoinsaturés (essentiellement oléate) qui peuvent représenter une part non négligeable dans les régimes méditerrangens avec huile d’olive. Sur le plan fonctionnel, l’oléate est considéré comme neutre, le réle protecteur de ’huile d’olive étant plutot attribué a des composants mineurs, notamment des antioxydants [2]. L’oléate a lui aussi un rdle énergétique, ce qui l’associe sur ce point aux acides gras saturés, Une exception concerne la lipidation de nombreuses protéines intracellulaires qui acquirent un caraetére hydrophobe permettant leur translocation membranaire. C’est le cas notamment de protéines G dont le réle dans la signalisation cellulaire est bien connu. Cette lipidation a lieu classiquement par le myristate (14:0) (myristoylation d’un résidu Gly N-terminal) ou par le palmitate (16:0), le stéarate (18:0) ou l’oléate (18:1) (réalisation d’un thioester sur un résidu Cys quelconque de la chaine peptidique). Ce deuxigme type de lipidation est souvent appelée palmitoylation en raison de la prédominance du palmitate dans la liaison thioester. Aucune anomalie de ces phénoménes de lipidation n’a cependant été décrite & ce jour, en particulier dans le cadre de I’athéroselérose. A Vinverse des acides gras saturés et de l’oléate, qui peuvent étre synthétisés de novo & partir d’acétyl- CoA, les acides gras polyinsaturés (AGP1) des familles n-6 et n-3 dérivent tous d’un précurseur par famille, que l’organisme ne peut synthétiser et qu’il doit donc ingérer. Les AGPI de ces deux familles ont des métabolismes et fonctions différents qui ne sont pas sans implication dans I’athérogenése. AGPI A LONGUES CHAINES ISSUS DE DEUX ACIDES GRAS INDISPENSABLES :METABOLISME ET FONCTIONS, Les deux familles d’AGPI n-6 et n-3 ne sont pas interconvertibles. Elles sont ainsi appelées car la double liaison la plus proche du méthyl terminal est portée par le 6° (n-6) ou le 3° carbone (n-3) & partir de cette extrémité, Les animaux sont capables de désaturer et d’allonger les deux acides gras indispensables, linoléate (18:2n-6) et linolénate (18:3n-3), selon plusieurs séquences dont la principale est schématisée dans la figure 1, Deux enzymes sont limitantes dans cette cascade métabolique, il sagit des A6 et AS-désaturases. L’activité de ces enzymes, surtout celle de la A6-désaturase, est diminuée au cours du diabéte [3]. 46 E 45 Fame n6 162 ——» 183 ————» 203 ————» 204 linoéate —y-lmolénate ——dhomo-y-tinolinate arachidonate 46 é as F Famllen-3 183 ———» 184 ———» 204.» 203 > 25 c-inaénate —stiandonate ‘ecosapentaénoate le Boox a6 26 <———~ 286 < —__ 45 ocosahexaénoste Figure 1: Schéma simplifié de la biogénése de l’arachidonate et du docosahexagnoate & partir des deux acides gras indispensables : le linoléate et I’alpha-linolénate. Chez | indispensables, deux AGPI sont quantitativement importants en raison de leur réle fonctionnel ou animaux et en absence de carence de I’un ou l’autre des deux acides gras précurseurs structural : |’acide arachidonique (AA ou 20:4n-6) et l’acide docosahexaénoique (DHA ou 22:6n-3). L’AA et le DHA ne sont pas seulement synthétisés comme indiqué dans la figure 1, mais sont aussi consommés dans I’alimentation (viandes pour l’AA et poisons pour le DHA). Le réle de I’AA dans la physiopathologie des cellules sanguines et vasculaires est attribuable a ses s de AA ou acide produits oxygénés appelés eicosanoides (produits apparentés/dériv eicosatétragnoique). La figure 30-5 résume les principales voies métaboliques qui conduisent & plusieurs produits bioactifs. Parmi ceux-ci, on peut souligner le thromboxane Ay (TxA2), pro-agrégant plaquettaire et vasoconstricteur, la prostaglandine Ey, pro-inflammatoire, le leucotrigme (LT) By, puissant chimiotactique pro-inflan matoire, les LTC, et Dg, bronchoconstricteurs et vasoconstricteurs [4]. Toutes ces activités sont pro-athérogénes via les différentes cellules concernées (plaquettes, leucocytes, cellules musculaires lisses) par ces eicosanoides. Ces données sont qualitatives et souvent descriptives dans le cadre de voies métaboliques isolées. Lintégration des différentes voies et leur quantification dans un tableau représentatif des flux métaboliques n’ont pas été réalisées. De méme, la prise en compte des antagonismes entre métabolites pour une représentation fonctionnelle est quasi absente. Une exception doit cependant étre signalée & cet égard : il s’agit de la prostacyclin (PGI3) qui contrecarre les effets du TxA2 Le métabolisme oxygéné des autres AGPI n-6 et les effets biologiques de leurs métabolites éventuels sont anecdotiques relativement & I’AA. On peut citer le dihomogammalinolénate (20:3n-6), précurseurimmédiat de 1’AA, convertible en PGE, qui partage certaines activités de la PGI. L’accumulation de cet acide gras dans les tissus est cependant difficile & obtenir par voie nutritionnelle, Enfin le linoléate (LA ou 18:2n-6), « téte de série », est consommé via plusicurs types d’aliments, notamment les huiles végétales (I’huile de toumesol étant I’une des plus riches) ;il est présent en quantité substantielle dans la plupart des tissus animaux. II est converti par la 15-lipoxygénase tissulaire en 13-hydroxy-octadéca- dignoate (I3HODE) qui présente des propriétés anti-adhésives [5] et qui a récemment été déerit comme un ligand de peroxisome proliferator-activated receptors (voir PPAR), Si les AGPI n-6, notamment I’AA, peuvent étre associés a l’athérogendse, les AGPT n-3 sont plutot décrits comme protecteurs cardiovasculaires. Le précurseur indispensable, linolénate (LNA ou 18:3n- 3), est surtout consommé via les végétaux et notamment les huiles de colza et de soja. A inverse du linoléate, il ne s’accumule pratiquement pas dans les tissus animaux. Deux de ses produits de . Fay ue, Figure 2: Schéma simplifié des principales voies métaboliques de l’acide arachidonique (AA) par les cyclo-oxygénases (Cox) et lipoxygénases (Lox). GSH : glutathion ; HPx : hydroperoxydase ; Hydro hydrolase ; Px : peroxydase ; PGI-S : prostacycline synthase ; Trans : transférase ; Tx-S : thromboxane synthase ; Cox et HPx sont deux activités enzymatiques d’une méme protéine : la PGH synthase ; Plase A2 : phospholipase A2. Le DHA n’est pas oxygéné par la voie cyclo-oxygénase mais en est un inhibiteur puissant, Il peut étre partiellement substrat des lipoxygénases telles qu’elles apparaissent dans la figure 2. Globalement, on peut considérer que le DHA contribue a I’activité potentiellement anti-athérogéne des AGPI n-3, diminuant la formation d’eicosanoides issus de l’AA comme le fait "EPA. S’ajoutent a cela des propriétés antiinflammatoires et anti-athérogénes des AGPI n-3, notamment du DHA, via l’inhibition transcriptionnelle de V'expression de plusieurs cytokines ainsi que de différentes molécules d’adhésion endothéliales [6] [7]. Un inconvénient des AGPI n-3 & longues chaines (EPA et DHA) est lig a leur haut degré d’insaturation (respectivement 5 et 6 double liaisons) qui les rend tout spécialement peroxydables ; -¢ point sera examiné dans le paragraphe suivant, AGPI, PEROXYDATION ET ATHEROGENESE La capacité d’un AGPI A s’auto-oxyder par peroxydation est lige au phénoméne radicalaire abstraction d’hydrogéne méthylénique d'une structure 1,4-cis,cis-pentadiéne selon le schéma de la figure 3. Le nombre de peroxydes possibles croit done plus vite que le nombre de doubles liaisons ; il est de 2(n-1) avec n égal au nombre de double liaisons. Il apparait donc que les AGPI n-3 qui s’accumulent dans les tissus animaux, EPA et DHA (5 et 6 doubles liaisons) sont théoriquement beaucoup plus susceptibles A la peroxydation que les AGPI n-6 habituels, LA et AA (2 et 4 doubles liaisons). La réalité biologique est plus complexe et il semble que les capacités « pro-oxydantes » des AGPI marins dépendent des doses ingérées et probablement d’un équilibre subtil entre le statut antioxydant de l’individu et les apports nutritionnels pro- ou antioxydants. De nombreuses études montrent que des doses journalires de plusieurs grammes d’AGPI n-3 chez l'homme induisent un stress oxydant [8] [9], ce qui a fortement discrédit Vemploi des huiles marines dans la protection cardiovasculaire, Inversement, "ingestion d’EPA ou de DHA a 100-200 ng/j montre une protection antioxydante par un mécanisme encore incompris [10] [11]. Dans le méme esprit, l'usage de doses inférieures a 1 gij de DITA sous forme d’ester habituellement utilisée dans les essais) a montré une efficacité altérable par la vitamine E dans l'étude GISST en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde [12] &thyliques (forme moins biodisponible que Vhuilea i «et. ts qe a Figure 3: Mode de preroxydation du motif 1,4-cis,cis-pentadiéne, commun a tous les acides gras polyinsaturés. L’abstraction initial de radical hydrogéne peut étre d’ordre physico-chimique (cas de Vauto-oxydation) ou catalysée par une oxygénase (cas des cyclo-oxygénases et des lipoprotéines). Sur un plan moléculaire, rien n’indique la toxicité des hydroperoxydes d” AGPI par eux-mémes. Les molécules délétéres seraient plutdt les aldéhydes stables chimiquement, mais trés réactifs, issus de la dégradation spontanée des hydroperoxydes d’AGPI. Parmi ces aldéhydes I’un a été décrit pour sa capacité & faire des adduits covalents avec les groupements amine primaire et thiol, comme les résidus Lys et Cys ; il s’agit du 4hydroxy-nonenal, Le 4-HNE est un produit de dégradation majeur des hydroperoxydes d’AA et de LA, 15-HpETE et 13-HpODE, eux-mémes produits d’auto-oxydation et de la 15-lipoxygénase de plusieurs cellules impliquées dans I’athérogenése [13]. De ce fait, le 4-HNE a é proposé comme un agent de modification des LDL [14], 4 favorisant leur captation par les macrophages, une étape cruciale de I’athérogenése. Si le stress oxydant est reconnu comme facteur déclenchant ou aggravant du processus athéroscléreux [15], l'utilisation d’antioxydants a titre préventif peut se révéler décevante [16]. Il se pourrait que ’explication se trouve dans la grande complexité des phénoménes redox et des possibilités d’inhibition avec au moins trois niveaux action : le piggeage des radicaux (vitamines E et C, superoxyde dismutase, ete.), la dégradation des peroxydes (catalas , glutathion peroxydases, etc.), le piégeage des aldghydes réactifs par des leurres de cibles naturelles. ACIDES GRAS ET LEURS METABOLITES COMME LIGANDS DE PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS Les PPAR sont des facteurs de transcription actifs aprés hétérodimérisation avec le récepteur du 9-cis- retinoate et liaison de ligands d’une trés grande diversité. Les acides gras et leurs métabolites constituent une classe de ligands agonist riminants vis-a-vis des trois naturels plus ou moins dit types de PPAR décrits : PPAR-, f et y. De ces trois types, les PPAR-at et y ont été les plus étudiés et sont impliqués dans la régulation de plusieurs processus athéroscléreux. Dans ce contexte, on peut briévement citer leurs effets anti-inflammatoires par la réduction des cytokines telles que TNF-a, en inhibant d’autres facteurs de transcription comme AP-1 et NFxB. Le PPAR~y peut aussi inhiber expression de métalloprotéinases impliquées dans la déstabilisation de la plaque d’athérome. Au contraire, le PPAR~y peut stimuler la captation des LDL modifiges par les macrophages, une étape cruciale pour la formation de cellules spumeuses [17] Seuls les acides gras insaturés apparaissent comme des ligands possibles. Les acides gras monoinsaturés se lient au PPAR-a mais pas au PPAR-y, les isoméres a 18 carbones étant les plus actifs sans discemement de la position et de la géométrie de la double liaison, L’oléate est done lacide grasmonoinsaturé le plus pertinent, Les AGPI sont actifs sur PPAR-« et y avec une faible prédominance pour PPAR-a sans différence claire entre AGPI n-6 et n-3 ni entre AGPI de la méme famille [18]. Pour ce qui concerne les métabolites oxygénés, on peut distinguer deux produits enzymatiques caractérisés montrant une spécificité pour PPAR-a et 7 et une série d’acide gras hydroxylés d'origine enzymatique ou auto-oxydative agissant sur les deux PPAR sans grande spéciticité du LTB4, produit de I’AA via, la S-lipoxygénase (figure 2), puissant chimiotactique et pro- inflammatoire, ligand du PPAR-a, et d’un métabolite de PGD2 dont la premiére description est I s’agit pour les deux premiers associge & sa propriété de ligand du PPAR~y. Ce métabolite, la 15-désoxy-A!2!4.PGJ;, est formé par deux déshydratations/isomérisation de la PGD3. Si la pertinence biologique du premier est bien Gtablie, celle du deuxiéme ne I’est pas, méme aprés une premiére mise en évidence dans un milieu biologique [19]. Quant aux dérivés hydroxylés, ils comprennent différents isoméres de position acide gras monohydroxylés dérivés de I'AA (HETE). Le plus actif a la fois sur PPAR-« et y, le 8- HETI , est curieusement le moins connu. En effet, "il a été décrit comme un produit du cytochrome P4so de l’AA, sa production est vraisemblablement moins abondante et ubiquiste que celle des 5- et 15-HETE, produits du lipoxygé 13-HODE, analogue structural du 15-HETE [20]. On peut remarquer que tous ces métabolites ases. I] faut y ajouter le produit de 15-lipoxygénase du linoléate, le oxygénés sont formés en réponse & un stress oxydant ou par des oxygénases activées en conditions oxydantes, L’activation des PPAR-a et y, dans leur effets anti-inflammatoires, pourrait done étre considérée comme une rétro-inhibition dans le processus global d’athérogends CONCL JSION Ce survol du réle des facteurs environnementaux sur la genése de I’athérosclérose permet d’abord de souligner la complexité du probléme [21]. On peut en faire une bréve synthése, mettant en exergue quelques points indiscutables et tendances récentes. L’ingestion importante de cholestérol par Valimentation peut présenter un risque athérogene mais elle est modulée par les conditions absorption, le métabolisme compartimental et I’état du sujet, notamment vis-i-vis de son statut anti- ou pro-oxydant. II est bien admis que accumulation vasculaire du cholestérol dans son réle athérogéne est dépendante de l’altération du transporteur plasmatique ineriminé, les LDL. fibres qui la réduisent. L’ingestion de lipides saturés en grande quantité est un autre facteur de risque. Ce L’absorption du cholestérol dépend d’autres composants alimentaires non lipidiques comme I risque est partiellement contrecarré sur le plan qualitatif par les acides gras polyinsaturés. Le rapport P/S est une composante aussi importante que la masse de lipides ingérés. Si l’augmentation de ce rapport est souhaitable, il ne doit pas favoriser outranciérement le risque associé au stress oxydant, Iui- méme croissant avec l’insaturation. Ce rapport dépendra aussi du statut anti/pro-oxydant du sujet. S'ajoute 4 cela une distinction évidente entre AGPI n-3 et n-6, les premiers étant potenticllement plus antiathérogénes que les seconds ; mais 18 aussi le risque existe dans I’ingestion de proportions trop fortes d’AGPI n-3. Ce demier aspect requiert plus d’arguments épidémiologiques et expérimentaux. n, les tendances expérimentales plus récentes montrent le bénéfice que I’on peut attendre d’une meilleure connaissance des effets de différents nutriments, modifiés ou non par le métabolisme, sur Vexpression du génome. Ceci est parfaitement illustré par les études des facteurs de transcription tels que LXR et PPAR.Article extrait de l’ouvrage « L’athérosclérose Physiologie, diagnostics, thérapeutiques J.-F. Toussaint, M.-P. Jacob, L. Lagrost, J. Chapman, sous l'égide de la Société Francaise d'Athérosclérose », © Masson, Paris, 2003 [1] Renaud S, de Lorgeril M. 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