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*Médicaments de la maladie d'Alzheimer : les points

essentiels
Résumé de la fiche
La maladie d'Alzheimer est une pathologie neuro-dégénérative, constituant la forme la plus fréquente des
démences. Le processus neurodégénératif entraîne des anomalies de la neurotransmission qui expliquent
l’apparition progressive de deux types de symptômes : 1) les symptômes cognitifs, en particulier les altérations de
la mémoire ; 2) les symptômes psycho-comportementaux.
L'approche pharmacologique disponible actuellement consiste à pallier les symptômes par des stimulants de la
cognition.

Deux classes pharmacologiques sont disponibles :

les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine, galantamine) qui permettent d’augmenter

les concentrations cérébrales en acétylcholine
un antagoniste du récepteur glutamatergique NMDA (mémantine) qui a pour effet d’améliorer les processus
neurobiologiques impliqués dans les phénomène d’apprentissage et de mémorisation.

Les données actuelles sont en faveur d'une efficacité au mieux modeste de ces traitements. Il n'y a pas d'argument
en faveur d'un effet neuroprotecteur ou d'un effet préventif sur le développement de la maladie d'Alzheimer, que ce
soit dans la population générale ou chez des personnes avec des troubles cognitifs légers. Ils ne sont actuellement
plus remboursés en France depuis août 2018. En pratique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ne sont plus
recommandé dans la stratégie de prise en charge par l'HAS dans les formes légères à modérément sévéres de la
maladie d'Alzheimer même s'ils conservent leur AMM.

La pharmacocinétique de ces médicaments ne pose pas de problème majeur pour leur utilisation en pratique.

La prudence est recommandée, pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, en cas de pathologie (cardiaque,
broncho-pulmonaire, digestive, urinaire) susceptible d’être aggravée par un effet cholinomimétique. Les
médicaments possédant des propriétés anti-cholinergiques peuvent amoindrir l’effet thérapeutique des inhibiteurs
de l’acétylcholinestérase.

Les effets indésirables sont surtout digestifs et cardiaques et neuropsychiatriques pour les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase et neuropsychiatriques pour les deux classes de stimulants de la cognition. Ces effets
neuropsychiatriques sont favorisés par la démence sous-jacente.
La surveillance du traitement est avant tout clinique, avec une réévaluation du rapport bénéfice/risque tous les 6
mois. L'ECG doit également être surveillé notamment en cas d'associations médicamenteuses.

Item(s) ECN
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
106 : Confusion, démences
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique
La maladie d'Alzheimer est une pathologie neuro-dégénérative, constituant la forme la plus fréquente des
démences. Si l’incidence de cette pathologie augmente avec l’âge, elle n’est pas uniquement liée à une
accélération du vieillissement physiologique mais résulte notamment de deux processus neuropathologiques
spécifiques :
1) accumulation progressive de fragments Aβ de la protéine beta-amyloïde (APP clivée par les β et γ secretases),
agrégés sous forme de plaques séniles
2) une phosphorylation anormale des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la cyto-architecture
neuronale) par activation de kinases (GSK3, CDK5,...) aboutissant à une dégénerescence neuro-fibrillaire,
La conjonction des deux types de lésions avec majoration de l'inflammation et du stress oxydatif conduit à la mort
neuronale par apoptose qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âge.

De critères diagnostics ont été proposés en 2014 par IWG-2 et 2018 par le NIA-AA. Les critères IWG-2 de

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2014 sont clinico-biologiques. Ils se basent sur des symptômes de la maladie et des biomarqueurs avec
classification en Alzheimer précliniques (asymptomatiques à risque et présymptomatiques), et en maladie
d'ALzheimer typique ou atypique ou « mixed ». Les biomarqueurs comprennent des dosages dans le LCR (amyloid
β1–42 basse, élévation T-tau ou P-tau), de l'imagerie PET Amyloid (rétention élevée du traceur amyloide) ou
mutation PSEN1, PSEN2, ou APP. Les critères NIA-AA de 2018 proposent d'aller vers des critères biologiques de la
maladie.

La mort neuronale aboutit à une diminution du nombre de synapses fonctionnelles dans les régions spécifiquement
touchées, expliquant une altération du fonctionnement de nombreux neurotransmetteurs, notamment un déficit
cholinergique (mort des neurones cholinergiques et diminution des récepteurs de l'Acétylcholine prédominant sur
les récepteurs nicotiniques et moindre sur les muscariniques) et une altération de la transmission glutamatergique à
l'origine d'une potentielle excitotoxicité.

Ces anomalies de la neurotransmission expliquent l’apparition progressive des symptômes (figure 1). Ces
symptômes sont de deux ordres :1) les symptômes cognitifs, entre autres des altérations de la mémoire d’abord
des faits récents puis des faits anciens ; 2) les symptômes non cognitifs, en particulier psycho-comportementaux
(dépression, agressivité, agitation, apathie,…). L’intensité de ces symptômes peut être évaluées par des échelles
dont les plus utilisées sont le Mini Mental Score (MMS), le test des 5 mots de Dubois, la MoCA à visée de
dépistage diagnostique et de suivi et l’ADAS-cog et ADCS-ADL pour l’évaluation des traitements.

Figure 1.

Deux approches pharmacologiques peuvent être envisagées compte tenu de la physiopathologie de la maladie
d’Alzheimer :

une stratégie de prévention et/ou de neuroprotection permettant de prévenir ou de ralentir la progression de la

maladie
une approche pharmacologique de traitement symptomatique visant à restaurer une neurotransmission normale
afin de pallier les symptômes cognitifs et non cognitifs.
Actuellement, seuls sont disponibles des médicaments répondant à la deuxième approche pharmacologique et
jouant le rôle de stimulants de la cognition. L'ensemble des essais de neuroprotection n'ayant actuellement pas
permis de démontrer l'efficacité des multiples approches en développement (Ac monoclonaux anti Aβ,...).

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Médicaments existants
Deux classes pharmacologiques sont actuellement disponibles dans le traitement de la maladie d'Alzheimer :

les inhiteurs de l’acétylcholinestérase : donépézil (AMM 1997), rivastigmine (AMM 1998), galantamine (AMM
2000)
les antagonistes du récepteur glutamatergique NMDA : mémantine (AMM 2002)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Etant donné le rôle de la diminution des concentrations cérébrales en acétylcholine dans la physiopathologie des
troubles cognitifs de la maladie d’Alzheimer, une des cibles d’action est de restaurer une transmission cholinergique
proche de la normale. L’acétycholine étant dégradée dans la fente synaptique par l’acétylcholinestérase, l’inhibition
de cette enzyme par des inhibiteurs sélectifs (les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase) permet d’augmenter les
concentration synaptiques en acétylcholine (figure 2). L’augmentation des concentrations synaptiques en
acétylcholine favorise son action sur ses récepteurs muscariniques et nicotiniques qui tous les deux sont impliqués
dans la stimulation cognitive.
Les agents cholinergiques ayant besoin de récepteurs cholinergiques post-synaptiques pour apporter un bénéfice
grâce à cette augmentation du signal en acétylcholine, ils pourraient être principalement efficaces aux stades
précoces de la maladie d'Alzheimer, lorsque les cibles post-synaptiques sont encore présentes.

Des mécanismes d’action accessoires (inhibition de la butyrylcholinestérase pour la rivastigmine et galantamine,

effet agoniste des récepteurs nicotiniques pour la galantamine) ont été décrits avec certains de ces inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase.

Figure 2.

Le glutamate est impliqué de manière complexe dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Si

physiologiquement le glutamate favorise, par ses récepteurs ionotropiques NMDA, le phénomène de
potentialisation à long terme qui est le processus neurobiologique de l’apprentissage et de la mémorisation, l’excès
de glutamate observé dans la maladie d’Alzheimer vient quant à lui brouiller le phénomène de potentialisation à
long terme, en raison d’une stimulation continue, et non plus phasique, des récepteurs NMDA.
L'objectif des traitements ciblant le système glutamatergique est de réduire l'activation anormale de
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neurotransmission glutamatergique, sans interférer avec l'apprentissage, la mémorisation et la neuroplasticité.
La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, avec une affinité faible qui fait qu’aux
concentrations thérapeutiques, seuls 50% des récepteurs sont antagonisés (figure 3). Ce profil
pharmacodynamique permet de restaurer une potentialisation à long terme proche de la normale et d’exercer un
effet de stimulation de la cognition prouvé expérimentalement.

Figure 3.

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase permettraient d’améliorer de façon modérée les performances cognitives
chez des patients atteints de formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Les troubles
psycho-comportementaux qui émaillent le cours évolutif de la maladie sont également améliorés par les inhibiteurs
de l’acétylcholinestérase de façon très modeste.

La mémantine a montré son efficacité dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer
tant sur l’amélioration des symptômes cognitifs que la régression des troubles psycho-comportementaux.

La commission de transparence de la HAS a réévalué la mémantine, le donépézil, la rivastigmine et la galantamine

dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer en octobre 2016.
Les nouvelles données sont en faveur d’une efficacité au mieux modeste de ces traitements, sans pertinence
clinique. Elle estime que le SMR est insuffisant pour justifier le remboursement et l'avis de l'HAS d'août 2018 est
que ces médicaments n’ont plus de place dans la stratégie thérapeutique.
En effet :
- aucune donnée n’est disponible à moyen ou long terme
- l’efficacité sur les troubles cognitifs est établie dans des études cliniques versus placebo dont la pertinence et la
transposabilité en vie réelle n’est pas assurée
- les effets sur les troubles du comportement, la qualité de vie, le délai d’entrée en institution, la mortalité ne sont
pas établis
- aucun bénéfice chez les aidants n’a été établi
- il existe un risque d’effets indésirables potentiellement graves et un risque accru d’intéraction médicamenteuse en

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raison du profil de la population traitée

En pratique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ne sont plus recommandé dans la stratégie de prise en charge
par l'HAS dans les formes légères à modérément sévéres de la maladie d'Alzheimer même s'ils conservent leur
AMM.

Aucune molécule n'est priviligiée l'une par rapport à l'autre, hormis en termes de tolérance. La forme transdermique
de la rivastigmine peut avoir un intérêt en cas de problème d'observance, mais il y a un risque de mésusage
responsable de surdosage (crise cholinergique : nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, hallucinations,
faiblesse musculaire avec risque d'atteinte des muscles respiratoires...). L'ANSM a fourni des guide de prescription
et d'éducation à l'observance des dispositifs transdermiques afin de limiter ces risques. Il n'a pas été démontré
l'intérêt d'associer les 2 classes pharmacologiques et donc leur association n'est pas recommandée.

Au delà du traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, certains stimulants de la cognition ont montré leur
efficacité dans d'autres formes de démence : démence vasculaire, démence à corps de Lewy, démence de la
maladie de Parkinson. La rivastigmine a obtenu une extension d'indication à la démence de la maladie de
Parkinson. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase aggravent les symptômes de la démence fronto-temporale. Il
n'existe pas d'arguments pour les utiliser dans le déclin cognitif léger.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, certaines études ont pu établir un lien entre le degré d’inhibition de
l’acétylcholinestérase et l’amélioration cognitive, qui est habituellement dose-dépendante. Les échelles d’évaluation
étant globales, il est difficile de déterminer les fonctions cognitives ou les fonctions psychiques qui sont en cause
dans l’amélioration globale. L’effet des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sur l’apathie semble jouer un rôle. En
cas d’arrêt, le patient va présenter rapidement l’état cognitif qu’il aurait dû avoir s’il n’avait pas été traité : l’effet est
donc bien un effet de stimulation de la cognition et non un effet neuroprotecteur (figure 4).

Figure 4.

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Pour la mémantine, l’amélioration est également symptomatique avec une amélioration des fonctions cognitives qui
explique l’amélioration aux échelles d’activités quotidiennes. L’évolution du patient à l’arrêt traduit également un
effet de stimulation de la cognition plutot qu’un effet neuroprotecteur.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont résumées dans le tableau 1.
La biodisponibilité orale des ces produits est satisfaisante à très satisfaisante. Elle est diminuée par la prise
alimentaire pour la rivastigmine et la galantamine. Ces trois médicaments atteignent rapidement leur Cmax.

Table 1.

Liaisons aux
Tmax Vd T1/2
Biodisponibilité protéines Métabolisme Elimination
(h) (L/kg) (h)
plasmatiques (%)
Inhibiteurs de
l'acétylcholinestérase
Donépézil 100 3-5 96 14 CYP2D6/3A4 mixte 50-80
Rivastigmine 35-40 1-2.5 40 2 non urinaire 1
Galantamine 90 4 18 3 CYP2D6/3A4 mixte 8
Antagonistes des
récepteurs NMDA
Mémantine 100 3-8 45 10 non urinaire 70

La distribution plasmatique n’est significative que pour le donépézil mais se répartit entre la sérumalbumine et
l’orosomucoïde, exposant peu à un risque d’interaction par compétition. La galantamine et le donépézil sont
métabolisés par le foie via les CYP 2D6 et 3A4. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérases sont essentiellement
éliminés par voie urinaire, surtout sous forme de métabolites. La demi-vie du donépézil est longue (en moyenne 70
heures) justifiant qu'une seule prise par jour (le matin) alors que celles de la galantamine et de la rivastigmine sont
plus courtes (respectivement 8h et 2h) et donc administrés en 2 prises par jour. La rivastigmine existe également
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en dispositif transdermique.

La biodisponibilité orale de la mémantine est excellente (100%). L’état d’équilibre est atteint en 11 jours. Le volume
de distribution est élevé et la demi-vie prolongée (60 à 100 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est faible
(45%). La mémantine est très peu métabolisée par le foie. Elle est principalement éliminée sous forme inchangée
par voie urinaire (adaptation posologique nécessaire).

Le tableau 2 indique les posologies utilisées avec les médicaments stimulants de la cognition.

Tableau 2.

Substance dose initiale dose efficace dose maximale

Donépézil 5 mg/j 5 mg/j 10 mg/j
Rivastigmine 6 mg/j 6 mg/j 12 mg/j
Rivastigmine patch 4,6 mg/j 9,5 mg/j 9,5 mg/j
Galantamine 8 mg/j 16 mg/j 24 mg/j
Mémantine 20 mg/j 20 mg/j 20 mg/j

L'augmentation de la posologie se fera progressivement pour améliorer la tolérance, jusqu'à atteindre la dose
efficace. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, la dose de mémantine ne doit pas dépasser 10 mg/j

Source de la variabilité de la réponse

L’analyse des études cliniques, à l’aide de critères combinés, révéle que seule une fraction des patients sont
répondeurs, sans que des facteurs prédictifs permettent d’être réellement proposés. Le polymorphisme de
l’apolipoprotéine E pourrait intervenir dans la réponse au traitement. La démence à corps de Lewy est réputée plus
sensible.

En termes d’interactions, tous les médicaments présentant des propriétés anti-cholinergiques diminuent l’efficacité
des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et doivent donc être évités chez les patients traités.

Situations à risque ou déconseillées

Les patients présentant une hypersensibilité à un des composants des différents stimulants de la cognition ont une
contre-indication à la prise de ce médicament donné.

L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à la prise de rivastigmine et de galantamine.

L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9ml/min) est une contre-indication à la prise de
galantamine, de même que pour les patients présentant simultanément une insuffisance hépatique et une
insuffisance rénale significatives.

Précautions d’emploi
Les précautions d’emploi des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont principalement justifiées par leurs propriétés
cholinomimétiques périphériques. Ils seront utilisés avec précaution chez les patients présentant : des affections
cardio-vasculaires, en particulier des dysfonctions sinusales ou des troubles de conduction, ou en cas de prise de
médicaments bradycardisants ; une maladie ulcéreuse gastrique ou une prédisposition à la maladie ulcéreuse
gastrique ; un asthme sévère ou une bronchopneumopathie obstructive ; un risque de convulsion ; un risque de
rétention urinaire.

L’association des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase avec d’autres cholinomimétiques doit être évitée. En cas
d'intoxication par excès d'acétylcholine, l'antidote sera l'atropine. En cas d’anesthésie, les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase peuvent potentialiser les effets myorelaxants des analogues de la succinylcholine. Compte
tenu du métabolisme hépatique de la galantamine et du donépezil via les CYP2D6 et CYP3A4, les médicaments
qui interagissent avec ces deux isoformes doivent être prescrits avec précaution en association avec les inhibiteurs
de l’acétylcholinestérase.

Pour la mémantine, l’association à d’autres antagonistes des récepteurs NMDA (amantadine, kétamine,

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dextrométhorphane) doit être évitée. La prudence est recommandée chez les patients épileptiques ou à risque de
crises convulsives. Une surveillance est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardio-
vasculaire (exclus des essais cliniques) ou dans les circonstances susceptibles de favoriser une augmentation du
pH urinaire (modifications radicales du régime alimentaire, prise de médicaments alcalinisants, infections à
proteus).

Effets indésirables
De manière générale, il existe un risque lié au terrain, chez ces personnes âgées souvent polymédiquées.
En cas de prise d'anticholinestérasiques, le risque d'effets indésirables est accru. Il existe également un surrisque
d'effets indésirables cardio-vasculaires (bradycardie, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, infarctus du
myocarde) et neuropsychiatriques (vertiges, confusion, délire), sous anticholinestérasique et sous galantamine.

Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs en
particulier des nausées et vomissements, des troubles dyspeptiques et des diarrhées. Des troubles
neuropsychiatriques (confusion, troubles de la vigilance, insomnie, vertiges, hallucinations, agressivité, agitation,
cauchemars,…) peuvent survenir fréquemment et sont souvent favorisés par la pathologie sous-jacente. Il peut
également survenir des syncopes, des épisodes de bradycardie, une incontinence urinaire et des reactions locales
cutanées avec la dispositif transdermique de la rivastigmine.

Pour la mémantine, les effets indésirables les plus fréquents sont : somnolence, vertiges, céphalées, convulsions,
hallucinations, hypertension artérielle, dyspnée, constipation, troubles hépatiques.

Surveillance des effets

La surveillance est avant tout clinique, à la fois sur le plan de l’évolution de la démence que sur le plan du
retentissement périphérique des stimulants de la cognition, notamment au niveau cardiaque (ECG et FC) et
neuropsychiatrique.

Les critères d'interruption du traitement sont :

effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie

interactions médicamenteuses gênantes
aggravation du patient

L'efficacité (mémoire, humeur, comportement, autonomie) et la survenue d'effets indésirables du traitement seront
réévalués tous les 6 mois.

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15 mai 2019
Posté dans: Médicaments de la maladie d'Alzheimer (/medicaments/par-specialites/category/medicaments-de-la-maladie-d-alzheimer)

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