Section I. Introduction Les fondements généraux et cellulaires 1 de la physiologie médicale INTRODUCTION ans les organismes uncelluhies, tous les processus vitaux ont iew dans la méme cellule. Avec l'appriton organises multicelllalies pls complens, ls ife- rentes fonctions ont & prises en charge par des groupes Cellusires specialises. Chez les verre, tls Tes hi mains, ces groupes de cellules spécalsées incluent le systme digestif gestion et absorption des aliments). le systéme respiratoire (aptation de 'O; et mination du Os), le systtme urinaire (limination des déctets), le syste cardiovasculaire (distribution de YO, des sub stances nuiritves et des produits du métabolisme), le systéme reproducteur(perpétuation de Tespace) et ks systémes rerveux et endocinien (coordination ct iné- tation de activité des autres sytémes). Ce live dérit le fonetionnement de es systemes et a fag dont is contribuent activité globale de 'orgaisme. Ce premier chapive présente les concepts et les principes généraux ui président au fonctionnement de tous ces systmes. On ytroavera aussi un bref rappel des aspects fondamentatx de la physiologic cellulaire Diaues aspects de la biologie moléculaire sront aber és dans les chopitres consacrés aux différents erganes LES PRINCIPES GENERAUX organisation corporelle. “Tous les orgarismes moicellulaires aquatiques restres, A exception des pls simples, sont constitués de cellules baignant dans une mer intéricare limitée par ls ‘Gguments le liguide extraceltulaire (LEC). C'est dans ce liquide que Ia cellule puise son O; et ses substances nutritive ;c’est aussi a quelle jettles déchets du me- labotisme. Meme si le LEC est plus dilué que Veau de ‘mer actuelle, sa composition ressemble encore beaucoup 1 celle de Focéan primordial dans leq! toute vie sem ‘be avoir commencé. (Chez. es animaux dotés d'un systtme yascubire dos, Je LEC comprend deux partes: le liquide interstite et Je plasma sanguin circulant. Le plasma et les éléments figieés du sang, constiués surtout par les globules rouges, occupent tot le systéme vasculaire. Ensemble, ils constiuent le volume sanguin total. L liquide iter- stiiel est Ia portion du LEC quiest en dehors du systtme vasculaire et qui baigne les cellule. Certains liquides spéciaux, qualifés collectivement de liquides tanscellu- laires, sont étutiés e-apris. A pou pets un ters de Peau ‘corporelle totale (ECT) est extracellulaire; le reste est intracllulaire (liquide intracellulaire). La composition corporelle Le posts corpordl d'un jeune adulte mile de taille moyenne comprend environ 18 % de protéines et de substances apparenties, 7 % de minéraux et 15 % de srasse. Le reste (60 %) est de 'eau. La distribution de ‘cette eau est iniquée & la figure 1-1, Leau intracellulsire représente & pew prés 40 % du poids comporel et la fraction exiracelulaire, 20 %. Eavi- ron 25 Sede la omposante extracellular est das le sys- ime vasculaie (plasma = 5 % du poids coporel) et 75 te en dehors des vaiseaux sanguins (iquide intest- Uiel = 15 % du poids corporel. Le volume sanguin total représente quelque 8 % da poids corporel, La mesure du volume des liquides corporals Hest théoriquement possible de mesure le volume de chaque compartimentliquidien de lorganisme en injece tant une substance qui rese corfinge& ce seul comparti- ment et en déterminant ensuite le volume dans lequel la substance s'est distribuse (volume ée distribution). Ce Volume est éyal la quantté de substance inject (moins toute quaatté qui serait enlevée de Vorganisme par mé- tabolisme ou par exertion durant la période nécessire au ‘mélange). dvisée par la concentration de cette substance dans I'échantilon prslevé. Exemple : 150 mg de sucrose ‘sont injectés un homme de 70 kg. Une fos le mélange effectué, te niveau plasmatique du sucrose est de 0.01 _mg/ml.; on sat par illeus que 10 mg ont été excrétés ou ‘métabolisés durant la période nécessire au mélange, Le ‘Volume de dstibution du sucrese est donc2 / CHAPITRE 1 Figure 1-1. Les coripartirents iqulcins de Forganisme. Lea féches iniquent les mouvements Iquidions. Les te ‘guides ransceluisres, qui présontort une tres fle por- ‘ion des iquides corporis blaux. ne sent pas Huse. 150mg -10m9 | Opt mgmt "40M espace dans. Jequel fe sucrose s'est distribué (11000 ml.) aust appelé espace du suerose ‘On peut caleles le volume de distibution de toute substance qui pet ire injctée dans Forganisme pourvu «qu'on puisse determiner avee précisin s8 concentration dans les lguides ompaniques ct la quantité qui disparait parexcrétion oa par métabolsme. ‘éme sie principe de cette mesure est simple, un cer- twin nombre de facteurs d'erreur doivent ére pris en compe. La sebstance injetée doit étre dépourvue de toxic ; elle doit se méiaigr uniformément dans tout le conipariment mesurs; et elle ne doit pas modifier la dis- tribution de eau ov des autres subsiances dans orga- nisme. Elle doit également demeurerinchaneée durant la période du méange, sinen on doit pouvoir mesures Ia quantité transformée par Vorgarisme. Enfin, cette sub- stance doit re facilement mesurable. Le volume , le volume sanguin total et le volume globuiaire Le volume plasmatque peut ére mesuré 3 aide d'un colorant comme Te bleu d’Evans (T-1824) qui se lie aux protgines du plasma, 11 peut aussi etre mesuré par une injection de sérum-albumine marquée & ive radioacti, Dans ce demier eas, la radioactivté d'une quantté appropri de la substance injectécet colle d'échantllons de plasma prélevés apts Vinjection sont mesurées dans ‘un comptcur 8 scintillation. La valeur habitelle du vo- ume plasmatique est de 3 500 mL ( % du poids d'un ‘homme de 70 kg, en supposant une densité corporelle de I). Connaissant le volume plasmatique et Vhématocrte (Cesta le poureeniage du volume sanguin oceupé ‘ar les cellule), on peut calculer le volume sanguin to- {al en mukipliant le volume plasmatique par Exemple : si 'hématocite est de 38 et le volume plas- ‘matique de 3.500 ml. le volume sanguin tol est de 3.500 x__100 meets Le volume globulaire (celui occupé par ensemble ‘des hématies circulantes du corps). sobtient en soustrayart le volume plasmatigue du volume sanguin total, On peut aussie mesurer séparément en injectant ‘des hématies marquées et en déterminant, apres leur mélange, Ia fraction des hémates circulars qui sont smarquées. Un marqueurfréquersment utilisé est le "Cr, tun isotope radioactf qui se fixe sur les hématies Torsqu’elles sont incubges dans une solution appropriée de chrome On pet ass de stops der et da phosphore (Fe et "P) ainsi qu'un marquage antigénique, ‘Le volume du liquide extracellulaire Le volume du LEC est plus cificile & mesurer parce que ses limits sont mal defines et qu'il n'y a pas beac- coup de substances qui s'y mélangent rapidement et un- ormément tout en demeurant exclusivementextracellu- Inires, La lymphe, qui ne peut ére séparée du LEC, est ‘mesurée avec ce compartiment. Plusieurs substances pénétrent lentement dans le liguide céphalo-rachidien (LCR) A cause de la taritre hémato-encéphaique (chap. 32). L'équilibration avec. le liquide articulaire et ‘humeur aqucuse de Ie se fait lentement, mais c'est aussi Te cas da LEC de certain tissusreativement pea ‘vascularisés,tels le tissu conjontif dense, le cartilage et centines régions de I'os. Les substances qui. se dise ‘wibuent dans le LEC apparaissent aussi das les sécré-tions glandutsires et dans le contenu du tube digestif ace qu'ils sont séparés du reste du LEC, ces liquides ~ dde méme que le LCR. le liquides de leril et quelques autres liquides spéciaux ~ sont appelésliquides trans- calulaires. Leur volume est relaivemett pet [La mssure sans doute Ia plus précise du volume du LEC est celle u’on obtient avec linulin, un polysac- charide de poids moléculaire 3 200, Le mannitol et le su- crose peuvent aussi tre utlisés. La valeur habituelle du volume du LEC est d'environ 14 L (3,5 L pourle plasma et 105 L pour le liquide inersttel), soit 20 % du poids corporel chez un horame de 70 ks Le volume du liquide Intersttiet Le volume de I'espaceintersttel ne peut ére mesuré directement parce qu'il est diffile dy prélever des Echantillons e1 que les substances qui s'y distribuent 'équilitrent aussi avec le plasma. On peut néanmoins le calculeren soustrayant le volume du plasma de celui du LEC. Le rapport volume LEC/volume intracellular est pps grand’ chez le nourtsson et enfant que chez Padulte,quoique le volume du LEC de enfant sot plus petit en valeur absolue que celui de adulte. Cest pourquoi la déshydratation chez Tenfant est plus rapide ‘etsouvent plus sévére que chez Padulte Le volume du liquide intraceltulaire Le volume du liquide intracellulaire ne peut étre mmesuré directement, mais il peut étre_calculé en soustrayant Je volume du LEC de celui de l'eau cot- porelle totale (ECT). L'ECT peut étre mesurée par une technique de dilution analogue A celle uilisée pour les autres companiments corporels. On se sert le plus sou- vent d’exyde de deutrium (D,O ou eau lourde). Le DO a des propristéslégtrement différentes de celles de H,0, mais lorsqu’on sassure que Iéquilibre est atteint, les valeurs obtenues sont exactes. Lloxyde de tritium et Paminopyrine peuvent ausi dre wis. ‘Les tssus maigres ont une teneur en eau constante, seit 71-72 mL 100 g de tissu; les graisss, par conte, ne ‘conticanent & peu prés pas d'eau, de sone que le rapport ECT/poids corporel varie selon Ta quantité de praisse du sujet. Chez la ferme, la valeur de VECT est wn peu plus basse que chez Ihomme et elle end 4 diminuer avec Mige chez les deus sexes (abl. 1-1). Les unités de mesure de la concentration des solutés ‘Quand on éudie les effets et les interactions des di ferentes substances physiologiquement importantes, il est souvent avantageux d'utiliser le nombre ‘de rmolécules, de charges électriques ou de panicules de Tableau 1-1, Etot de ge ot du some sur ECT {enpourcntage du pots corpo) Bee Hommes Fenmes 10.418 3% 7% 1840 as ae 4060 So as plus 6 60 525% ea LES FONDEMENTS GENERAUK ET CELLULARES / 3 substance par unité de volume d'un liguide corporet donné plutt que le simple poids de substance pur unite de volime. Pour cette raisat, on exprime souvent les ‘concentrations en moles, en équivalents ou en esmoles La mole Une mole est une molécule-gramme de substance, crestiedire le poids molgculaire de Ta substance en “grammes. Chaque mole correspond spproximativement& 6 x 10° molécules de ln substance. Une millimole (mmole) est 1/1 000 de mole et une micromole (umole, 1/1 000 0€0 de mole. Ainsi, une mole de NuCI = 23 + 355 g = 58,5 g et une mmole = 58.5 mg. La mole ext ‘unit standard pour exprimer une quantté de substance dans le systéme SI (voir annexe), Le poids moléculaire d'une substance est le rapport centre la masse d'une molécule de cette substance et un douitme de la masse d'un atome de carbone-12. Cette valeur état un rapport, elle n'a dove pas de dimension. Le dalton (Da) est une unité de masse égate au dowzitme de Ix masse d'un atome de catbone-12 1 000 Da = 1 kilodalton (kDa). Le kilodalton, souvent exprimé sim plement par K, et souvent utisé pour exprimer ls masse moleulare des protéines. Ainsi, en peut parler d'une protiine de 64 Kou dire qu'elle a une maste moléculaire ‘de 64 000 Da. Tautefois, comme le oids moléculaire est tun rapport qui n'a pas de dimensiog, il est incoerect de dite que le poids moléculaire de cette protéine est de kDa. Léquivalent Le concept déquivalence électrique est d'une grande importance en physiologie parce que dans (organisme plusicure des solatés importants existent sous la forme de prticules chargées. Unéquivalent (Eq) comespond 3 u ‘mole d'une substance ionisée divisée pa sa valence. Une mole de NaCl se dissocie en un Eq de Na’ et un Eq de Cr Un Eq de Na* = 23 g/l = 23g; mais 1 Eq de Ca™ 40 g/2 = 20 g. Le miligquivalent (mEq) correspond & 171,000 déquivalent. Equivalence dectrique et Equivalence chimique ne sont pas nécessairement identigues. L’équival ‘gramme d'une substance ext Ie poids qui est ehimigue- ‘ment Equivalent & § 000 g d’oxygéae. La normalité (N) «ure solution es le nombre 'équivalents gramme dars tun lire. Une solution acide chlorhydrique 1 N contient done 1 +35,5 p/L = 365 pf, Le pl ‘Le maiatien d'une concentration stable dons hy- (cor- servic) au coun de I'évelution ; ains, 88 % des Sdeqences d'acides aminés de Tacine de la levire et ‘ans celle du lapin sont identiques. Les motécules d'ac- tine (actine G) se polymnérisert in vivo pour former Fae tine F. laquelle correspond aux lengues chaines tise Imenieuses qui constituent les microfilaments, Ces demiers se dépolymérisent aussi in vivo et on observe ‘ouvcnt une polymerisation a une extrémité(extrémité +, ‘Comme dars les merotabules) et une ASpolymérisation 5 Tauwe (exiémié). ls Satachent a diferentes parties du eytosquelette (Fig. 1-10). Dans Ik muqueuse intet- ‘ala, ils vent jusqu’a Fextnémité dos microvillostés des Cellules epthéliaies. Is sont également akondarts dare les lamellipodes, ces profongements que les cellules émetent lrsquiiles rampent sur une surface. Les file ‘menis Tacine imeragissent avec les recepleurs des ine- {rines, formant des complexes d'adhérence focale {Gathérences Tocales: voit e-spres) 4 serveat de points de action pour lt place. Lee moteurs moléculairos ‘Les moteurs molcculsres qui servent faire migre das protéines. des organelles et ¢autres consituants celli- Inires (leur eargaison) Ie long des microtubules et des mi- crofilaments dans toutes les régions de Ta celle sont des ATPases de 100-00 kDa qui Sattachent& eur cavgaison. [Leu ttesGtablisent des liens transversaux avec les mi crotubules ou avec d'autres polymers d'acine et ene igi qu'elle tirentde la conversion de "ATP (ait cir Tens transversaux, ce qui fat avancer les maléculee | behangour anions _/ Warde 3) Figure 1-10. ftachos reat le cytosquolete @ a membrane éans ure hématiutrant oe aiérertesprodsinos qui ancrort Jos mevetlamonts dactie a'a merrorane, Crlaitos som lorie par Joe ces (41,42, 49), lots Quo Cauos potent ‘es noms. (Reprodute avec permission de Luna E.), Hit Al. = Cyotqusistonplasina mamtvane mracens =. Scanes, ‘eae 259°'998)16 / cHapane ype Assocs racine ATPase, ILy a deus ypes de moteurs moguls : ua type pou les deplacemeis le long de microbes et us are pour les placements fe Tong de atin (abl. 1). La figure I-11 en monmre certans exemples, Toutes, chaque type est une superamile, vee luseUrs formes dans le regne ania ‘Soin ss formic exnventonnelis (abiguitaie), 1a King sleet ne molésile 2 te double qu déplace a carga on vers extreme + es hieotubules. Lie de se tes ‘le-ur misrobe pour ensitesinliner a niveaw de col pendant que Tate se ie san tou, ee ‘manvement presque continu, Ceraines liipeat& a mitow et la méicse, Dues ont dares fonctions, par exemple dans ces ca, le transport de carpakons vers Festemie~ des micrtutules. Les dyneines posséden deus tes et lev efereates panties dc Iur ool pont cnchosécs dans un cerplese pro- {Wique (ig. 111), Le rile do la dyncine eytoplasmigue rentable celts de la binésine conventontelle, sau Gqutelle place lex particule ct les membrares ver ex: UWémité~ des micotnbules La dynéine du chronomene ‘sell et lie es esponsable da attemen des agelles et des is. (Quand les myosinesétblissent des Lens transversaus avec Is flaents Utne, es 1s des myosine bougent, ‘ce qui scbire uns fore. Cela produit divers pes de monvement pouvant aller de la contraction des villsiés itstinales 4 a migration de cellules, en pessant par Ia contraction de fous les muscles squeetiques ou autres du corps humain. La superfamlle des miyasites se divise en |S elases, Les myosines Tet I sont tustées la figure [FHL La myosine I est assocfe Tactine dans plusieurs clits tandis que la myosine I (qu et Studie plus en ‘Geuile as chap 2) eat la forme guven trouve dana les muscles squeetiques. ‘La moiécele de myoxine a ane te slobulite quire ferme activité ATPase et une queue de longueur variable (fig. 1-10), La moléeute de myesine- a une seul te, Comme Tactine, elle est souvent associge ax mem branes cellulaies. La moléeule de myosine-tt a deux ites, mals une seule est active dans une melécule ornée, Les centrosomes Le eytoplasme de celaleseucaryotes content ps sox un enripa. Cech om de em trols et de la substance périentrolareamorphe gi ‘es enoure, Les cenricles son de courts eylndesdis- posts perpendiculaiemert Tun aut. Dans leur Parois ily a des merotunules disposes longitinae- text par groupes de irs (fg. 1). On compe ne de tes tiple ngulitrement opts autour du eine, Les coctrstmner sont dee entre erpanicroers 8 aicectoboles ot le colienent dela proline Les mi {roles se dveloppent 3 ptr de ay tsbaine dar a futstance périceuilaire, Lerscu'ene cellule se divis, {Ly une duplication des certresomes eles pares 'éoignent Une de Vaure vers les poles di usead Sclromatique, ob elles conrélem les éapes de a div Sion cellar, Dans ls esules multnusles, yun certrosone prs de chaque noya. 7-183 0 é myoeneit ‘ymdine croplasmiue Figure 1-11, buampes oe os ose da motos meldeuiales. La fgure monte la Knésine ubiqutste avec sa corgalson, ‘dns ce cine ogame ide la membrare, Tous las moiouss olicuates ont des tees aul hvgohsert ATR. Fenerge ‘tat ste pour ie ous Ses au iveau du co est roler que les dimensions relaives Ge ces MOWbCuS ne Son Das ‘exiles, dessns rel pes alameme echeleLES FONDEMENTS GENERAL ET CELLULAIRES / 18 Lesccis Ly a diférens types de profongements cellars. Les eile vrais sont des polongements mobiles mus par des dynéines. is sont uses par les organisms nice Tulaies pour se propulser dans Tau et par les orean- emer mullicelulaies pour déplacer le mucus ou outres substines 2 la sirface de certs epithelia, Les cls ressembleat au centrioles en ce que leurs pero con- tiennent un arrangemeat de neuf stuctres tubulaires : ue pase additionnlle de mierorubules heuf stuctures de la ervonféence sont ‘eamposées de deux microtubules au lieu de tos. Chague Ciletancré A une trctere appelée granule bacal Ce demir poss, come le centole, neuf triplets icon Teremtiels et ceruines observations suggerent que les granules bastut et ls centrioles sont inerconveriles. Les molécutes c'adhérence cellulaire Les celluls sont attachées a la lame sale et aux autres collile pardes moléeules U'adhérence cellolaire (MAC), qui sont des elements importants des. con- nexions inlercellulaires dSeites ci-apres. Les proténes adhérence celui ont suscté beaveonp dintee ces dlemites années 4 ciuse du rle crac quell jouent ddan le développement enbryomaire, Ia formation da systéme nerveu et dates tssus, Je maintien des liens entre les tistos chez ade inflation, la ciatisa- tion et Is diss€niaalion sétmtatiqes dea. tumneus Plasicurstravesent la membrane plasmigue pour san ‘rer au cyioselete Antica de la cellule. Certsines Selient des molecules semblables sur autres cellule en homophil), undis que Cauces se lent A des molécules différentes (lien hiéteophle). Plusewrs se jnt A des laminines, une famille de grosses melécules cen forme de ervix din la matic extracellular et qui ‘possédent de maples domalnes necepiurs La romenchtere des MAC est-quelgue yeu in- ‘cohérere, en partie parce que les progits ence domaine ‘Son as rapids, mais aussi cause de Fulisation abu- sive d'acronymes, comme cola se produit dans ¢'autes ‘champs de la biologie modeme. On peut toutefoi diver Jes MAC en quae grandes faniles : 1) les tntégrines, des héterodimeres qui se ent a differents récepters;2) les molécales d'aihérence de la superfumile TeG des immunoglobulines, done certaines se lient des rolévules diferentes et d’atres A des molécules sem- biables ; 3) les eadrines, des molecules dépenduntes du Ca responsables de Vaihrence des celles entre lls par des réactions homoptiles ; et) les slectines, {qui ont des domaines analogues 3 la lectine pou it les Blucides. Le rls joué pares MAC das les granulocytes ‘tlesplaquetes et dig au chapite 27 e celui qu'ellee Joveet dats Msflanunation et ln gudrison des Bessars, auchapite 3. Les MAC ne font pas quatacher Tes cellule leurs voisines, ells wansmettent aussi des signaux vers 'in- letieur ov Vexterieur de Ia cellule. Les celles qui cessent d'éte en contact avec la matriceextracellulaire par les intégrines on: un tne <'poptose pls Eevé que es eellsles ancrées (vee ek apes) ; par alleurs, esi teractions ene les intégrines et fe eytosguclete jovent luni dans les movements eellalaites. Les connexions intercellulaires. ‘Deux types de jenctons se ferment entre les ceules «gui composent les tsss: celles qui atachent les celles Tes unes aun autres et aux sus environnanis tells qui permeteat le transfer d'ion et autres moécles dene lle 3 une autre. Colles qui attacent Ls celles en ‘Semble et pit sont esponsables de la rsiiance et de Ta ‘Sabilié des issus comprennent es jonctlons oceustves, ‘aussi comnves sous le nom de zonuleoceludens. Les ‘desmosomes ets zonula adherens (fis. |-12)tiennont Tes cellules ensemble et ies hémdesmosomes eles aadhérences focales ancent les cellule & leurs lames basales. Les jnetionsocclusives ene les celules dpi theliales von égslomentexsesielles au transport iors & "naver les epithsia. La joncticn qui permet le pasage de ‘molcales et a jonetion eommanicante (Iacunare. sap Jjnneton). “Typiquement, on trouve des jonctons cccisives tour da robo apical des cellules de certains épihdlia, par exemple dan I magus itetinale, le paris des {ibaa rensu cles plenta choruides, Ces onctions sont formes de cétes dont une mois provient une cells autre moi de uae : aux jenctions entre les cel- Tales, ces ertesedhirent i fortement ene elles quelles font prauiquement disparsive espace inercelitare, Elles lassen passer certains jons et solutés, mais 2 des dogs différents Dans les pith, ls quantiés Fons ee volutes ui sorte: des callus via es jonctions ‘eprsenten une portion importante di fax global de ces substances. De plus. Is jonctions acclusives empéchent Te placement des prottnes dans le plan de Ja mer ‘brane, ce qu contribs & raintenir duns les membranes apicales et basolatraes des celuls la distribution dit frente de teanporteur ot des cana nécestire a betuders) hémidesnesone igure 112. doctors norcelttates cars larmuqueuso oe Frmtesin gel Les acherences loess ne sot pas neha en eta16 / CHAPITRE transport & travers les él (voir eichaut et chap. 25, 38), Dans lcs clus épthiiales, chaque zonula adberens cst Iubitiellementen continuité vse la zonula eceladent {da cit sal elle constive ua point Pattache important pour les microfilaments intracellulaies et elle conient es calhirines Les desmenomtes soot des plagucs frmées par Mappo- sition des membranes épussies de deux celales adje- ‘entes. Des flames iniermesiaires sont atcha e- sion épaissic dans chacune des cellules, certains courant Parallelement & la membrane et &'autres s'en éloignant radialemeat, Entre les membranes €passies, on trouve tne substance flamenteuse dans Fespace inercellalaire ainsi que des cachérines et les portions extracellulaires e plosicurs sures proteines tantsmersbranaites. Les hémidesmasomes rewcembiont A dex moitice de ‘esrosomes qui atachent les celtules & la lame basale ‘ous jacente tile sort reli & Viatgreur dela cellule & des filaments injerméiaires. Is cortiennent toutefois des iniégrines plat6t que des eadhérines, Lex eallules Sont uss attaches eurlame basale par des adhérences focaes. Tel que note précedemmeat, es adherences sont es structures Indies assocides aux filaments 'actine dans fa cellule: elles jouent an role important daas les rouvements celles Les jonctions communicantes (gap junctions) "Aax jtictons communicants, Mespace iterellsaie se rect, pascnt de 25 nm i 3am, et ily a des frrangements hexaponadsd'wités protéiques nonimées ‘connexons disposes en face les uns des autres dans les memiranes de chaque celle (fig. 1-13). Chaque con- soxon cal forme dix sony unitéseotourent ua eanal, lorsque celui est alignéayec le canal du connexon cor- respondant de Ia cellule adjacente, certains substances soon do con tint (espace ‘oereeuisrs) montane (unt desjoncions communicartes) Figure 1-13. Jorn communicate es a rote quun Cconrexon esi conposé de aix soxs-untés et qle chaque Conrexon de ls mbvare uve echo est sive vere-vs un connexon doa renrarn e coli oie, frmant final un cal pr ou Ges oubstonces pewert veverse {Tune cul 8 lage sare passer parle LEC. (Reprodute twee pomescn da Kandel EF, Schwan, JH, Jeaoo!, TM (dit) Precip ol Now Science, # 6, McGraw-Ha, 00a) peuvent twvenr une celule& autre sas passer par JS LEC. Normidement,e diame du canal est enviton Zam, ce qu! perme le passage Cons, de sices d'acides annie ot tes cles dan pois oléculere nfeseut 21 000 environ, Grice aux jnctions conmusicantes, ctv octique pet peopager rpidemeat dune calle 2 une ative (chap. 4) et les celles peuvent changer diver mesager chinigas. Le dhametre de es canau est coneole pat la concentration du Ce ine Atocelsaie : quand celech augment, les sou-untes des cana glisen les une surfs aut et le diate ‘i canal dsminae Le mee est uss inflencé par Te pitetle valle. Cher le rongeur, les isoformes des connexons sont codes parau moiss 13 gboes différents en eri {Yen aau moins avant chez huain, La daribuion des Thoformes varie beaucoup du ts A tse Cher I sours, Fovoeye et attaché aux clues dela granulosa pr des joetonsoccisver ten cs dedéet un type ‘econmexon, ces ahimaux sont ncapables dovaler oa de camplte Is ioe, Chee male, un cetain nombre Ge maladies ont atribuges h des connexons mats. Lane dees est fore ice au X de la maladie de Charcot Mark-Tooth, une neuropathic periphéxque : tune ate ext I éterotaxe, das lucie Hy 8 Je Bom treuses anomalies, don 'incapacité&éablisPasymetie ite noma, On gn de quelle fag es Jé- faats des connexons peuvent entrained tls maladies tll ex protic, du moins dats fe eas de Thetrtaxe, qe dates gs sot at impliqés Le noyau ot es structures associées: “Toutes les cllules eucaryotes qui se divisent possd- ‘dent un noyau. Si en coupe une cellule en deun, la partic ‘sas noyat init par mourir sans sediviser. Le noyau est formé en granic parte de chromesomes, les elements ‘qui détennent le pian complet pout tous les tats trans missibles et les caracteisiques indivigueles "un ant- ral, Dans toutes les cellules, saul les gemninales, les ‘chromosomes son! par paires ~ un de chaque parent (ig, 23-2). Chaque chromoscme est constitué dune rolécule game d'acide désoxyribonueléique (ADN). Le brin d’ADN a environ 2 métres de long. mais il peut scloget das le noyau parce que par endroits il s'enroule autour d'un groupe de protéines hixones pour former un ‘nucléasome. Ilya environ 25 millions de auclsosomes dans chaque neyau, C'ett pourquoi la stueture des chro. ‘mosomes est souvent comparée dun rang de pees. Les perles sont ler nucléosomes tle fl qui les relic ox TADN. Liensembie formé par 'ADN et les protéines ‘S‘appelie chromatine, Au cours de la division cetule, enroalement autour des histones devient plus Hiche, probablement par acetylation des histones, et les paires {dechromosomes deviennert vsibles; entre ls divisions, toatefois, on distingue unicuement des amas de chroma: tine dans le noyau. Les unit utimes de I"hrédité sont Jes gines, chacun dant hi-néme une portion de la molecule d°ADN, Durant la division cellulsie normale par mitose ity a de sorte que chagae cellule fille rpoit un jeu complet (oombre dipleide| de chromosomes. Duras leur matLES FONDEMENTS GENERAUX ET CELLULAIRES / 17 ration finale, fs cellule germinales subissent une div sion dans laquelle chaque cela file rego la mote des chromosomes (chap. 23). En rfalité exte division rédc- onnelle (aéiose)compore deux étapes aisle ésulat innpontant, c'est qu'h la fis le spermatozotée et orocyte matures n’ont que la moitié du nombre normal (nombre haploide) de chromosomes. Lorsqu' un spermatozolde et tun ovocytes"unissont, la celle qui enrésalte (zygote) a tun jeu complet (iploide) de chromosomes, dort une ‘mollié vient de 1a mere et autre du pére. Les tromo- somes soet ensuite Icbjet d'une recombinaison au cours de aquelle Tes génes maternels et patemels. sont twelanges ‘Le noyau de ta plepar des cellules contient un m= ‘léole (fg. 1-4) qui consis ex un arrangement iréguler ‘be granules riches en acide ribonacléique (ARN) Dans tsttaines celles, le noyas content plusieurs de es Sructures. Les nuciéles sont plus visible et plus nom breux dans les celluls en croissance. Ces erganelles sant lesite de la synthice des ibocomes, les structures cyto- plasmiques dans lesquelles les protéines sont sy Udtisées (vir ei-aprts). ‘Lintéricur du noyas posséde un squelete de firs fls- mente quis'atachent tla membrane ql entoure le noyat (membrane nucléare, fig. 1-4). Cette demibre ext dou be et les espaces ene les deux feillets sont appelés citernes périnucléaires. La membrane est perméable faux fons et aux petites moiéeules.Toutefois, elle posstde ‘ussi des compleaes de pores nucéaires, Chague com plexe a une sjméirie octuple et est composé June cer faine de protéines dont ensemble forme un tunnel par ft sont transporées les proiéines et YARN. Pltsieurs ‘oies de tansport existent et des protéinesappelSes im poruines ct exportines ont Gé isolées ct carseitisées. Une protéine appelée Ran semble jouer un réle ergani- sationnel, Le transport de substances A travers la ment= brane nucléare fale présentement Fobjet de recherches Intensives qui devraent trent permetre une melleure comprehension du déroulement précis de ce processus. Lo réticulum endoplasmique Lerétkeulum endoplasnique es un réseau complese ‘de tubules dans te cytoplasm de fa cellule (Ng. 1). La portin extern de a membrane est encontimuité avec un segment de lt membrane nucléaire, de sate que cette partic de la membrane nucléaire est en réalité une citerme {1 reticulum endoplasmique. Les paris de os tubules sent faites de membranes. Daas le éticulam rmique ruguenx cu granulalre, des granules sppelés el bbosomes sont attaches ala face eytoplasmigue des me branes, tndis que dans le rétieulum endoplasmique {isse ou agranulaire, ces granules son absenss. extoplasme contient miss des ribosomes bres. Le ri polypeptidiques. avec la formation des Hens disulfure. Dans es cellules qui sdertent des stérides leréticulum cendoplarmique lise ext lesite dela eynthbve de ces com posdset dans les autres cellule, c'est celui des processus 4e detoxication. Dans les muscles squelettqne et car- dliague, i! joue un rble imponant en tnt que réticulum sercopiasmique (chap. 3). Les ribosomes: ‘Les nitosomes cher les eucaryotes mesurent environ 22m sur 32 nm. Chacun est formé de deux sous-anités, ‘ne petite et ane grosie, sppelées 60S et 0S 3 cause de Tur taux de sédimeataton 3 Palracentrifuge. Ce sent des structures complexes qui comiennent plusieurs pro- dines différentes et au moirs trois ARN’ ribosomiaux (Goirci-aprés). Les ribosemes sort le site de a syrthise des proténes. Coux qui sont sachs aa réiculum endo- plasmique fabriquent tostes les protéines wansmen- branaies. la plupart des protéines sérétés et la majorté de celles qui sont stockées date apparel de Gol, dans tes Iysoxomes et dans les endosomes. Toutes c€9 ro ‘eines possédent un peptide sianal hyéropiobe a une ex- ‘uSmité (voir ci-aprés). Les chaines polypeptidiques qui forment ces prottines sont expuliées dars Te réticulemn cendoplasmiqoe. Les ibosomes lite, pou lea past, 30 {etisent des protéines cyloplasiniques comme Tiémno- lobiae (chap. 27) aitsi que les proténes qu'en rerouve ‘ans lex peronytemer et dans lex mitochondres ‘apparcil de Golgi, qui jove un réle dans la transfor- mation des protéines foes dans les ribosomes, Je rméme que les granules de sécréton, ls vésicules et les endosomes sont étudié ciaprts dans La section sur la synthise et In agcrétion des protéines. LA STRUCTURE ET LES FONCTIONS. DE VADN ET DE LAAN Le génome ‘On trouve de I'ADN dans ls bactéres, dans le noyant des celales euearyotes et dans les mtockondries. Cete rmolécule est faite de deux ts longues ehaines Je ru lgotides composées des hases adenine (A), puanine (@) thymine (T) et eytosine (C) (hg. 1-14). La chimie des ‘uses purines et pytimiines ei des _mucléotikes est bosome (polysome) Test posible, du moinsen théore, de stopper I syn- thise dune protine paniculite en adminisiaat un ‘ligonuciéotde antisens, une molécule symetique cconsiuée d'un court segment des bases complémen- taies celles d'un segment de FARNm de cette pro- tdine, En ve Tint & PARNm, Voligonscltideaotsens logue a traduction. Les premiers résultats obtenus avec ‘ete method furent décevants a case des lksons non spéifiques et des réponses immunitaires, mais les travaux se poursuiventet on espére découvrir des pro- suits pout servi a tatement de divers malades, ‘dort cancer La modification posttraductionnelio Lachine polypeptisique une fois formée est rasor- née en proténe oéfintive par ne om plusieurs actions tees que hydroxylation acarbexsltion, laglycosyla- thon eat la phosphorylation de rides acidesamings, ke clivage de lieas pepidiques qui. transforme les ros polypeptides en plus petites units, et le epee et erpaquetage dela protine gui li donsent sa configu- ration finale, souvent complete. ‘On prétend qu'une cellule evcaryotetypique symhé- tse environ 10 000 prottines différentes av cours de st vie. Comment ces proines migrent-lles A V'endroit ap- ropré dan la cellule ? La syns commence dans les ibosomes ire. Tel que sigalé plus hau, ia plupart des Frosines dowinées 8 ue sécrétées ou A due stockées dans des organelles et tostes les proséines trensmer- trues on leur exuémite sino un pepilde signal (Géquence de tte) qu es guide dans le étculum endo- lasmique. Ce peptide est fomné de 15 830 acides ami- 1s principalement hydimphobes. Une fois synths, it se lie & une particule de reconnaissance du signal (PRS), ue tmolécule complexe comporce de six polypeptides et d°ARN 7S, I'un des pits ARN. La PRS logue Ia traduction jusqu’a ce qu'elle se lie & un transiocon, an pore hétérurimérique dans le éticulum ‘endoplasrique composé de protéines Sec 61. Le riba- some sy Ke également et Ie peptide signal conduit alors 4a chain peptide en formation dans la cavité di éti- ‘calm endoplasmique (lig. 1-21). Le peptse signal et ‘ensuite déaché de la chaine pepidique par une signal peptidase, ands que le reste de lachaine continue due Symi. Les signauxresponsales de driger les protnes mi antes aur eit de a clue som Fagonnes a apparel de Golgi voir ci-apres) dans un processus qui ‘comporte des molifiations spéifiques de rsidusglu- idiques dex plycoprottines. Les protéines eécrétées La plupart des protéines quc les cellules créer sont symetisées sous forme de protéines ps grosses et des séquences pelypeptidigues sot ensuite détachées parc ‘vage durant maturation. Dansle cs des hormones, ces gos précurseurs portent le nore de préhormones et de Prohormones (fg. 1-19 et 1-22). La parattormon: {Ghup. 21) en est un bon exemple, Elle ext d"abord syt- "hlisée sous la forme d'une mokécule de 115 sides ami-24) CHAPTTRE 1 Figure 1-21, ‘iadicton dine prise dans lerdticumen- Siptseminit, son Mypdver ou sgnal as nbosomes ‘anges de syst tae te pore se eplacert te ong artim ene es noremiae 8 a? Lorcun @ peptide igal dure ine dons & tr dertdo od fa pas dine membrane celsae bu ds) yoosoe emerge do a gfe Uta rece I fs be parteue darecennaeranoe fu sora (PR), se. rar ote Macon uve [bug on ula FG os la.4 un vancocon eu team bedopicmque La PRS et slow Iourco a oe et rosy ene Ic cycpsam. Lalas pout asi sofare aver fore Copter essai So Ql Ov un Rao par uel Ia hat prtiguo en formation pou! ener dare teu Srdcpumque. Us pepide agra! ea ery par esha pepidase, Ais nga syn, es dour sours dat bosom so cisco ef fonrimie coboxy do a peat ‘ve Gore & (issn ondapesicue.N, exami amino elaprters © enue canzoni colapretane (Repro. ‘ite vos pormice Co Gappn VR = Wane cars. Pron Tarsior an. legene. 185 Das, 10, Robos, PA (or | Acadaric Press, 1888) 1s (néproparathormone) La séquence de te, sit les 25 acidesannings de extémié amino, est rapidement ‘enevée pour frmes Ia proparahormene. Juste wvant la serétion, six acides amingsadetionnels sent enlevés de Yestrmité anno pour doane la forme sérétée defini- tive. Le ble de ce fragment de six aces aminés es in- “Qusigue la plupart des polypeptides et das protéines stortés alent tne séquence dette qui les dri vers le reticulum endoplssmigue et gals sient sé par exocyiose (voir c-apres), on decouve de pus en plus de broiines sécrétées qui nen possédent pas. Chez Phu- ‘main, ces protéins comprennent deux cytokines es i (L-Texot TL=IB), eos facteurs de ppanicipent a Vhimosiase. Lou sécrton fait trisemblablement ap pel des tansponcars membransies sensible AI'ATP, I existe une large famille de ces transponeurs de type ABC (ATP-bingingcasseite) et ils transportent non Seulement des protéines, mais aussi des ions et autres sibstances ene fs organelles et & travers les mem branes cellulaios, Ils sont généralement compose do sux domaines eytoplasmiques ant ATP ct de deux omaines mersbranaires gui traversen. apparemment {ous deux Is membrane et qu contienneathbituelle- iment six longves séquences ochicoidales (fg. 1-23). Lune de ces pretéines de tarspor ABC, qui posse aussi ne région peur sa régulation par VAMBe, est le ‘igulateur de conductance trancmembranalre de ‘mucovisedese (CFTR). Cte protéine tasspore des fom Cl-etelleex anormale chez les sujetsqui sourent ‘de mocoviscidose (chap. 37), ah J baseebal eae sees aos an, iionacii A ‘ 7 po TH Fe : i ON evmntemt = ans mer Rl eee 5 . “theptapeptice met-enk nde eo Ee ‘MSH ‘ACTH ‘MSH end - peste rent 8) i rome = = Figure THE Byrcorbarna: AVP geno erage 22. Scamp de roe peecurnus (prerYobormoNRS} Oo Belle PoIMONS peplaaLeS. Yor aus! TE Sepeosans ;Not ore me-orophalre Lawenk, exeragphatre | MSH, noone TH, nampa catcotope "ene, eencarphne Oy, dypephine ; Wand, reo-arcerpeLe repliement des protéines Le repliemen de protéines est une autre mosiication postmductionrelle. Cest en processus complexe dont fe’ déroulement est surtout deté par la séquence des acide amings dans I ene des polypeptides, Dans er sins cas, tuteois, ls protéinesnaisantes sassocient autres protines appeléeschaperonines. lesgueles ‘empchent les contacts inappropeiés avec d'autres pro- {eines et font en soe que la conformation finale dela protine seit adéquate. Les pretéines mal replies et eles qui ont un marqucur de dégradation sont con- juguées i Tubiquitine et dégradées dans des organelles “appelées protéasomes 268 (chap. 17). Lapoptase En plas détve sous contrite génétique durant leur croissance et leur division, les cellules peuvent aussi etre lors de ew mort et ce ler resorption, Ce processes ‘it appeié mort cellulaire programmée ou apoptose, {u gree apo « bin» + pss «chute »). On peat égale- rmert le nomme suicide eelllaire, paisque ls ines de a cellule jouent unre acti? dans sa propre mort. L'apoy- ‘ese dot due dstinguée de la nfiose newnte cellule) dans laquelle des celles sues soot dts pur des processus exteres comene inflammation. Lapoptose es un phénemne couramment obsenvé du rant le développement et age adult, Dans le sysieme nerveux comral par exemple iy a eaucoup de acaroncs ‘Ui sont prodaits et qui meureat ensuite a cours du re- ‘modclage qui accompagne le développement et 1 blssetnent des synapres (cha. 4). Dans fe syste imme Iitaire, ['apopiose permet de disposer des clones \Wimmmanncytes ineppronrie (chap 27) et lle respon sable de effet isnque des slucocoicoites sar les Iym= phocytes (chap. 20) Elle est aussi un élément imporart de iminaion des palmures irtetigales durant vie fr~ tule et de laégresion do erain systbmes de casas di rant Te développement sexvel du frets (chap. 23). Chez adult, elleparicipe a a chute péredique de Vendométre ‘qu cause la menstruation (chap.23)-Dans les épithelioms, Jes cellules qui perdent leurs connexions aver la meti- aa wor Moe | manbrane GG x GCI) CE) sername ae 8 are Figure 1-23 Siscur goerala des pretines do versoet ‘RSC ds cells excanotes a Vanparet stor, cee thins tastes saoiaors & Wares fs metscron ‘SCI ot ABC. demares lant TATE. MO! WDSc ‘anes mertsaraies sient (Mostee oe Kucie: Some, = Secrein c peptes ara prtens cxng dophete Sonal sequen The rl of adeno Wipro pasnenmoerre anno Ear, fe [LES FONDEMENTS GENERALDY ET CELLULAIRES / 25 ‘brane busnle et avec urs voibnes entre en apopios. ‘Crest ce qui expliqe Ia moet des entéroytes qui se dé- tachert du semmet des villosiés itestinales (chap. 26). Des anomalies de 'poptose existent probublerest dans les maladies auo-immenes, les maladies neurodes tives etl eacer Tet intéeseant de moter que Fapoptone ‘existe aus che les inverts, incluant les strates et les insetes. Chez evx,tcutefes, le mécanisme reolci- lare ext beaucoup plus complexe que che les ven. ‘Lavoe Binle cormmane qu produit epoptone ext ac tivation un groupe de cystine protéass, les easpases. “reize de ces enzymes ont mintenant &é carcrsées cher les marenferes lls existent dns es cellule sous Forme de proenzymesinatives jes ce qu'elle sient ‘ctivges par Ia michinere celle. Le recltt net et activation des snes de Lapoptose qui extraient la rag- ‘mentaien de TADN cellulase, la condensation du cyto- plasme et de bb chvomatine, suive de Tappanton ée bulls dns Ia mcenbrae, dela destruction de lace ot de Terlévement des dbs par ls phagocytes Lispoptose peut tre déclenchée par des stimuli ex- termes et interes. Lin des gands qui active les récep- Tapoptose es! le Fas, une protie tweuses naturelles et des iymphocyiesT (chap. 27) mais ui existe auss sous une forme circulanie. Le factear -ngerosant des tumeurs est un ate de ces igands. Entre le stimales déclenchant et I'stvation des cs pases ily a lout un réseau de peoxinesintacelbuluires ices. Une des voies importantes [ise par les mitochondries,lesquellesIibérent Te €)- {chrome cet une prove appelée smae/DIABLO. Le cytackreme c ait do cencer avec pusioursprotsines cy toplasmigues pour faciliter activation des caspases. proiine smac/DIABLO lie & plusicurs prokines Iibitrices, ce qui Tibere lt easpase-9 de on ibition et Aasgments snot 'etvik’ apoprotgue La médecine moléculaire Les progrés de la recherche sur les aspects moléc laires de I pénétiqu, de I ségulation de Fexprest sigue t de Ia symhise protéique se tradsiert de plus ‘en plus par des applications clinique. [Pune des premieres retombses a 6 I éluidation des rmécarismes action des aniibieigues. Laplupartde ces agents agiscat on inhibant la synthe prtSique & Tue ‘on autre des Gages dfrites plus haut. Les agents a tivrau agissent Bune fagonsembable: ans, acyclovir cella ganeycloviragssent en intibant FADN polymerase, ‘Cenains de eos agerts exert eet effet surtost su es Inciéries, mais sures inhibent aussi la synthise pro- ‘Wique dans les cellales dautes animaux, comme les rmanmiferes. Pou cette raison, ls anibso.ques sont e ‘uémement utiles, unt pour la recherche que pou le Itsitement des infections ‘On a maintenant idenié des snomaies généigues simples causant plus de 600 maladies. humaines Psieurs d'etre lis sont rares, ats d'autres son pl fedquentes et soaainesenranant des affections graves st paris monelles. Mentionnons tie d'excrpies led faut de tégalation des caraux du Cr- dans la macovisc dose (cedssus et chap. 34) ainsi que les répétitions de