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CENTRE D'ÉVALUATION ET DE RECHERCHE SUR LES MÉDICAMENTS

NUMÉRO D'APPLICATION:
ANDA90-790

EXAMENS DE BIOÉQUIVALENCE
Version du modèle : 20-NOV-07

Les formulations pour les dosages de 25 mg et 50 mg du produit testé sont proportionnellement

similaires à la formulation pour le dosage de 100 mg qui a subi des tests de bioéquivalence.
Toutefois, les demandes de dérogation sont accordées. Cependant, la demande est incomplète
en attendant que l'entreprise reconnaisse la méthode et les spécifications de dissolution.

Aucune inspection de la Division des enquêtes scientifiques (DSI) n’est en cours ou nécessaire. Les sites
cliniques et analytiques ont été inspectés pour la dernière fois le 13 novembre 2008 pour l'ANDA 65-508 et
le résultat a été un NAI.

La demande est incomplète.

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Version du modèle : 20-NOV-07

2 TABLE DES MATIÈRES

1 Résumé exécutif ................................................ .................................................................. ................................ 2

2 Table des matières ............................................... .................................................................. ...................................... 4
3 Résumé de la soumission................................................. .................................................................. ........................ 5
3.1 Informations sur le produit pharmaceutique ............................................ .................................................................. ................ 5
3.2 Informations pharmacocinétiques/PD .............................................. .................................................................. ...................... 5
3.3 Recommandations des autres ministères concernant les produits pharmaceutiques ............................................ ........................................ 6
3.4 Contenu de la soumission............................................................ .................................................................. .................... 7
3.5 Validation de la méthode bioanalytique préalable à l'étude .............................................. ...................................... 8
3.6 Études in vivo.............................................................. .................................................................. ............................... dix
3.7 Formulation ............................................................ .................................................................. .................................. 12
3.8 Dissolution in vitro.............................................................. .................................................................. ...................... 13
3.9 Demande(s) de dérogation ............................................ .................................................................. ...................... 13
3.10 Commentaires sur les lacunes .................................................. .................................................................. ................... 14
3.11 Recommandations ............................................................ .................................................................. ...................... 14
3.12 Commentaires pour d'autres disciplines d'autres ministères .............................................. ...................................................... 15
4 Annexe ................................................. .................................................................. ............................................ 15
4.1 Examens d'études individuelles .................................................. .................................................................. .............. 15
4.1.1 Étude de bioéquivalence à jeun à dose unique............................................ .................................. 15
4.1.1.1 Conception de l'étude.................................................. .................................................................. ...................... 15
4.1.1.2 Résultats cliniques.................................................. .................................................................. .................. 17
4.1.1.3 Résultats bioanalytiques .................................................. .................................................................. ......... 20
4.1.1.4 Résultats pharmacocinétiques........................................................ .................................................................. .... 21
4.1.2 Étude de bioéquivalence avec une dose unique administrée avec un enfant .............................................. ...................................... 26
4.1.2.1 Conception de l'étude.................................................. .................................................................. ...................... 26
4.1.2.2 Résultats cliniques.................................................. .................................................................. .................. 29
4.1.2.3 Résultats bioanalytiques .................................................. .................................................................. ......... 33
4.1.2.4 Résultats pharmacocinétiques........................................................ .................................................................. .... 34
4.2 Données de formulation .................................................. .................................................................. ...................... 40
4.3 Données de dissolution.................................................. .................................................................. ...................... 43
4.4 Historique réglementaire détaillé (le cas échéant) ............................................ ...................................... 45
4.5 Consulter les avis............................................................ .................................................................. ...................... 45
4.6 Sortie SAS .............................................................. .................................................................. ...................................... 46
4.6.1 Données de l'étude sur le jeûne............................................ .................................................................. .................. 46
4.6.2 Codes d'étude sur le jeûne ............................................ .................................................................. ............ 59
4.6.3 Résultats de l'étude sur le jeûne ............................................ .................................................................. .............. 82
4.6.4 Données de l'étude de la Fed ....................................... .................................................................. ...................... 97
4.6.5 Codes d'étude Fed ............................................ .................................................................. ................... 106
4.6.6 Résultats de l'étude de la Fed.................................................. .................................................................. .................. 129
4.7 Pièces jointes supplémentaires .................................................. .................................................................. .............. 143
4.8 Page de résultats .................................................. .................................................................. ...................... 145

Page 4 sur 145

Version du modèle : 20-NOV-07

Commentaires sur la validation de la méthode pré-étude :

1. Les données de stabilité à long terme congelées de 185 jours à -30 °C et de 97 jours à -80 °C
dépassent la période de conservation pour les études BE à jeun (37 jours) et nourries (41
jours).

2. L'entreprise a utilisé K2-EDTA comme anticoagulant pour la validation des méthodes et les
études cliniques.

3. La validation de la méthode préalable à l'étude est acceptable.

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 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à jeun à dose unique

3.10 Commentaires sur les lacunes

1. La spécification NLT proposée par l'entreprise(b) % (Q) en 45 minutes n’est pas acceptable.
(4)

Il convient de conseiller à l'entreprise de reconnaître la spécification recommandée par la FDA

de NLT 75 % (Q) en 30 minutes.

3.11 Recommandations

1. La Division de bioéquivalence estime que l'étude BE à jeun (LN4840) est acceptable.

Apotex a mené l'étude BE à jeun sur ses comprimés de losartan potassique, 100 mg (lot
n° LMTA/08054), en les comparant au Cozaar de Merck & Co. Inc.®Comprimés, 100 mg
(lot # U2364).

2. La Division de bioéquivalence estime que l'étude BE nourrie (LN4841) est acceptable. Apotex a
mené l'étude BE nourrie sur ses comprimés de losartan potassique, 100 mg (lot n° LMTA/
08054), en les comparant au Cozaar de Merck & Co. Inc.®Comprimés, 100 mg (lot # U2364).

3. L'entreprisein vitroles tests de dissolution sont incomplets. Le test de dissolution doit être
effectué dans 900 ml d'eau (désaérée) à 37 ºC ± 0,5 ºC à l'aide de l'appareil USP II
(palettes) à 50 tr/min. Le produit testé doit répondre à la spécification suivante : Pas
moins de 75 % (Q) en 30 minutes.

L'entreprise est priée de reconnaître la méthode et les spécifications recommandées par

la FDA ci-dessus.

4. Le test de dissolution comparant les concentrations de 25 mg et 50 mg du test et du produit RLD est

acceptable. Les formulations des comprimés de losartan potassique d'Apotex, 25 mg (lot n° LMTC/
08052) et 50 mg (lot n° LMTB/08053) sont proportionnellement similaires à la concentration de
100 mg des comprimés de losartan potassium qui ont subi des tests de bioéquivalence. Toutefois,
les demandes de dérogation pour les dosages de 25 mg et 50 mg du produit testé sont accordées.

5. Cette application estincomplet.

Le cabinet doit être informé des commentaires et recommandations ci-dessus.

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 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à jeun à dose unique

4. Deux (2) sujets (n° 31 et n° 56) ont présenté des événements indésirables (EI) nécessitant
un traitement. Tous les EI étaient de gravité légère et résolus sans impact sur les
résultats de l’étude.

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 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à jeun à dose unique

Référence 62 0,98 0,94 0,99

Commentaires sur l'analyse pharmacocinétique et statistique :

L'AUCt/ASC moyenne∞un ratio >0,9 pour le test et la référence indique que le programme
d'échantillonnage de l'entreprise a été appliqué pendant une période de temps suffisante. Tous les
sujets ont illustré une AUCt/AUC∞rapport >0,9 pour le composé parent, le losartan. L'examinateur est
d'accord avec la détermination du cabinet pour Kel et a donc utilisé le code SAS « CONTINU2 ».

La bioéquivalence est basée sur l'analyse statistique des données du médicament parent, le losartan, et du
métabolite actif, l'acide losartan, utilisé.seulement comme données de soutien.

Résumé et conclusions, étude de bioéquivalence à jeun à dose unique : L'étude de

bioéquivalence à jeun en dose unique sur 1 comprimé de 100 mg est acceptable.

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 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à dose unique

mL de lait entier, sucre (5 g), beurre (10 g) Le repas doit être

complètement consommé par chacun des sujets de l'étude avant
l'administration ». Au cours de la période 2 de l'étude, le sujet ID
LN01 n'a pas consommé 35 g de poulet tikka, ce qui représentait
69,65 calories..Le sujet a consommé tout le contenu du petit-
déjeuner standardisé, à l'exception du poulet tikka, représentant
35 g dans les 30 minutes précédant l'administration, et n'était donc
pas conforme aux exigences du protocole. Aucune implication n'est
attendue car la calorie totale consommée par le sujet est de 900,37
calories au lieu de 970,02 calories apportées par les glucides, les
graisses et les protéines. Également, conformément aux directives
réglementaires de la FDA sur les lignes directrices des études sur la
biodisponibilité des effets alimentaires et la bioéquivalence des
aliments, un repas d'environ 800 à 1 000 calories est requis,
aucune implication n'est donc attendue. Cependant, le sujet a
consommé environ 50 pour cent du contenu calorique total du
repas dérivé des graisses. La violation de cette restriction a été
documentée et le chercheur principal a également décidé que le
sujet pouvait être dosé pour l'étude et que le sujet a donc été
poursuivi dans l'étude.

Imprévu:
Selon la section 4.1 du protocole d'étude en cours de standardisation,
« Les sujets seront hébergés jusqu'à 30 heures après l'administration de
chaque période ». Au cours de la première période de l'étude, le sujet n°
LN72 a quitté l'établissement clinique à 9 h 43 le 1er mai 2008, ce qui
représente environ 24 heures de logement au lieu de 30 heures après
l'administration. LN72 a dû quitter le site clinique pour des raisons
personnelles qu'il a évoquées comme urgentes. Un échantillon de 30
heures n'a pas été collecté car il ne s'est pas présenté après sa sortie du
site et s'est directement présenté pour l'enregistrement de la période 2. LN72 --
Aucune implication n'est attendue car le sujet n'a présenté aucune
plainte clinique et les procédures de contrôle, y compris les signes
vitaux et l'évaluation du médecin, ont été effectuées. La sécurité du
sujet n'a pas été compromise et l'intégrité de l'étude n'est pas non plus
affectée. Le sujet a été conseillé sur la manière de terminer l'étude et
l'importance d'obtenir les échantillons conformément au protocole lui a
été expliquée. Le sujet s'est présenté pour la période 2 et a terminé
l'étude.

Imprévu:
Selon la section 4.4 du protocole d'étude sous l'administration
d'aliments et de liquides, « Le petit-déjeuner standard doit être
servi au maximum 30 minutes avant l'administration » et selon la
section 4.7 du protocole d'étude sous les périodes
d'échantillonnage, « Les échantillons de sang seront être prélevé 5
à 45 minutes avant le temps de dosage (0), suivi d'autres
échantillons à 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,33, 4,66, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10,
12, 14, 16, 20, 24 et 30 heures après l'administration ». Dans la LN52 et LN54 LN51
période 1 de l'étude, les sujets nos. LN51, LN52 et LN54 ont
consommé le petit-déjeuner donné en dépassant les 30 minutes de
leur temps imparti et le temps de dosage a donc été reprogrammé
pour les mêmes sujets. De plus, les délais d'échantillonnage avant
l'administration dépassaient 45 minutes avant l'administration
pour les mêmes sujets. Pour le sujet numéro LN51, petit-déjeuner

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 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à dose unique

les horaires de début et de fin étaient respectivement de 8 h 54 et

9 h 33, tandis que les horaires de dosage prévus et réels étaient
respectivement de 9 h 24 et 9 h 38. De même, pour le sujet numéro
LN52, les horaires de début et de fin du petit-déjeuner étaient
respectivement de 8 h 54 et 9 h 30, tandis que les horaires
d'administration prévus et réels étaient respectivement de 9 h 24
et 9 h 40. De plus, pour le sujet numéro LN54, les horaires de début
et de fin du petit-déjeuner étaient 8 h 56 et 9 h 40, tandis que les
horaires d'administration prévus et réels étaient respectivement de
9 h 26 et 9 h 42. Toutes les activités, y compris la collecte
d'échantillons de sang, les signes vitaux et les repas, etc. pour ces
trois sujets, ont été reprogrammées en conséquence.
Les sujets n'étaient pas en mesure de consommer la quantité donnée
de petit-déjeuner dans les 30 minutes précédant l'administration et ils
ne répondaient pas aux exigences du protocole. En raison du retard
dans la consommation du petit-déjeuner et de l'heure d'administration,
les horaires d'échantillonnage avant l'administration dépassaient 45
minutes de leur durée d'administration. Aucune implication n'est
attendue puisque les sujets ont été retirés de l'étude. Les violations de
ces restrictions ont été documentées au cas par cas et les sujets ont
également été retirés de l'étude comme recommandé par le
département de pharmacocinétique et également en raison du non-
respect des directives réglementaires de la FDA sur la biodisponibilité
des effets alimentaires et les directives des études de bioéquivalence
des aliments.

Commentaires sur les événements indésirables/écarts de protocole :

1. Aucun événement indésirable grave (EIG) n'a été signalé au cours de l'étude BE nourrie.

2. Plusieurs écarts dans les prélèvements sanguins ont été enregistrés à différents moments. Les écarts dans les
délais de prélèvement sanguin n’étaient pas significatifs (± 5 %).

3. Trois (3) sujets (n°2, n°9 et n°11) ont eu des vomissements au cours de l'étude nourrie. Tous les
sujets ont signalé avoir vomi à une (1) occasion. Les épisodes étaient d'intensité légère et se sont
produits environ 4 heures, 48 minutes et 45 minutes, respectivement, après que les sujets aient
reçu une dose orale unique du produit testé (n° 2 et n° 9) ou du produit de référence (n° 11). Les
données des trois (3) sujets ont été exclues des évaluations statistiques BE pour le losartan et
l'acide losartan, depuis ; le ou les épisodes de vomissements ont été rapportés dans un délai 2 fois
supérieur au Tmax médian pour le losartan et l'acide losartan, soit 1 heure et 3 à 4 heures,
respectivement.

4. Trois (3) sujets (n° 1, n° 62 et n° 67) ont présenté un événement indésirable (EI) nécessitant un
traitement. Tous les EI étaient de gravité légère, non liés au traitement médicamenteux et
résolus sans impact sur les résultats de l'étude.

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Examen de l'étude de bioéquivalence à dose unique

beaucoup plus longtemps que les valeurs rapportées de 2 heures et 6-9 heures, cela est illustré par une AUCt/AUC
∞rapport inférieur à 0,8. Voir le tableau ci-dessous:
Sujet AUCt/ASC∞rapport Traitement
22 0,68 Test

La bioéquivalence est basée sur l'analyse statistique des données du médicament parent, le losartan, et du
métabolite actif, l'acide losartan, utilisé.seulement comme données de soutien.

Commentaire sur la différence Tmax :

Bien que le Tmax médian pour les produits testés et RLD ait été comparable dans l’étude à jeun, le
Tmax médian pour les produits testés et RLD dans l’étude nourrie était différent : 2,50 heures et 4,17
heures, respectivement. Selon l'étiquetage RLD, l'aliment a retardé le Tmax du produit RLD. Le retard
a été observé pour le produit testé dans l’ANDA actuelle. De plus, sur la base des données Tmax d'une
étude fédérale de l'ANDA 90083 (Aurobindo) examinée précédemment (DARRTS), le Tmax médian
pour le test et les produits RLD de cette étude était tous deux de 2,5 heures. De plus, sur la base des
données Tmax d'une étude alimentée de l'ANDA 78243 (Zydus) examinée précédemment (DARRTS), le
Tmax médian pour le test et les produits RLD de cette étude était de 2,35 heures et 2,52 heures,
respectivement. Le Tmax médian pour le produit testé actuel dans des conditions sans jeûne, bien
que différent de celui du RLD dans l'étude actuelle avec alimentation, semble se situer dans les
valeurs médianes de Tmax obtenues dans d'autres études avec alimentation. Par conséquent, la
différence Tmax pourrait contribuer à la variabilité du produit RLD et est considérée comme
acceptable.

Résumé/Conclusions, étude de bioéquivalence à dose unique avec nourris :

L'étude de bioéquivalence en dose unique avec 1 comprimé de 100 mg est acceptable.

Page 37 sur 145

 ANDA90-790
Examen de l'étude de bioéquivalence à dose unique

Figure 2. Concentrations plasmatiques moyennes, étude de bioéquivalence avec administration à dose unique

Page 39 sur 145

4.4 Historique réglementaire détaillé (le cas échéant)

Aucun

4.5 Consulter les avis

Aucun

Suite à cette page, 142 pages retenues dans leur intégralité - (b)(4) Sortie SAS

Page 45 sur 145

4.7 Accessoires supplémentaires

Aucun

Page 143 sur 145

DÉFICIENCES DE BIOÉQUIVALENCE

ANDA : 090790
DEMANDEUR: Apotex Corp.

PRODUIT MÉDICAMENTEUX: Comprimés de losartan potassique, 100 mg, 50 mg et

25 mg

La Division de bioéquivalence (DBE) a terminé son examen de vos soumissions

reconnues sur la page de couverture. La déficience suivante a été identifiée :

Les données de vos tests de dissolution utilisant la méthode recommandée par la

FDA sont acceptables. Cependant, la spécification que vous proposez (NLT
(b)% (Q), 45 min) n’est pas acceptable. Basé sur les données
(4)
soumis, le DBE recommande une spécification plus appropriée pour le
produit testé. Veuillez accuser réception de votre acceptation de la
méthode et des spécifications de dissolution recommandées par la FDA :

:
Le test de dissolution doit être effectué dans 900 ml de
eau (désaérée) à 37°C, en utilisant USP Apparatus II (palettes) à 50 tr/min. Les
produits testés doivent répondre à la spécification suivante : Pas moins de 75 %
(Q) en 30 minutes.

Cordialement,

{Voir page de signature électronique en annexe}

Dale P. Conner, Pharm.D.

Directeur, Division de bioéquivalence I Bureau des
médicaments génériques
Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments

Page 144 sur 145

4.8 Page de résultats

ANDA: 090790

Entrez Examiner la productivité et générer un rapport

http://cdsogd1/bioprod
5 MISSION TERMINÉE POUR 90790 ID : 10197

Critique: Johnson, Glendolynn Rendez-vous complet:

Vérificateur : , Date de vérification :

Division: Division de Bioéquivalence

Description:Comprimés de Losartan (Apotex)

Productivité:
Date
IDENTIFIANT de la lettre Catégorie de productivité Sous-catégorie Productivité Total
10197 27/08/2008 Étude de bioéquivalence Étude sur le jeûne 1 1
10197 27/08/2008 Étude de bioéquivalence Étude de la Fed 1 1
10197 27/08/2008 Autre Renonciation à la dissolution 2 2
Total de haricots : 4

Page 145 sur 145

Application Soumission
Nom de l'auteur de la demande Nom du produit
Type/numéro Type/numéro
----------------- ------------------ ----------------- ----------------------------------
- - ANDA-90790 - ORIG-1 - - APOTEX CORP - - - - - - LOSARTAN POTASSIQUE

---------------------------------------------------------------------------------------------------

Il s'agit d'une représentation d'un enregistrement électronique qui a été signé

électroniquement et cette page est la manifestation de la signature
électronique.
---------------------------------------------------------------------------------------------------
/s/
-------------------------------------------------

GLENDOLYNN S JOHNSON
28/01/2010

YIH CHAÎNE HUANG

28/01/2010

HOAINHON N CARAMENICO au nom de DALE P CONNER

28/01/2010
 1
DIVISION DE L'EXAMEN DES REMERCIEMENTS
DE DISSOLUTION DE LA BIOÉQUIVALENCE

ANDA Non. 90-790

Nom du produit du médicament Comprimés de Losartan

Force 25 mg, 50 mg et 100 mg

Nom du demandeur Apotex Corp.
Date de soumission originale 27 août 2008
Date(s) de soumission de
1er février 2010
Modification(s) en cours
d'examen Alpita Popat, docteur en pharmacie

RÉSUMÉ EXÉCUTIF

Il s’agit d’un examen de l’accusé de réception de la spécification de dissolution de l’entreprise.

La société a accepté la méthode et les spécifications de dissolution recommandées par la FDA.

La section bioéquivalence du dossier de candidature est complétée.

COMMENTAIRES:

Aucun

COMMENTAIRES SUR LES DÉFICIENCES :

Aucun

RECOMMANDATIONS :

Du point de vue de la bioéquivalence, l'entreprise a satisfait aux exigences dein vivo

bioéquivalence etin vitrotest de dissolution. La section bioéquivalence de la demande
est acceptable.
 2

Entrez Examiner la productivité et générer un rapport

http://cdsogd1/bioprod
Application Soumission
Nom de l'auteur de la demande Nom du produit
Type/numéro Type/numéro
----------------- ------------------ ----------------- ----------------------------------
- - ANDA-90790 - ORIG-1 - - APOTEX CORP - - - - - - LOSARTAN POTASSIQUE

---------------------------------------------------------------------------------------------------

Il s'agit d'une représentation d'un enregistrement électronique qui a été signé

électroniquement et cette page est la manifestation de la signature
électronique.
---------------------------------------------------------------------------------------------------
/s/
-------------------------------------------------

ALPITA POPAT
02/03/2010

AIDA L SANCHEZ
02/04/2010

DALE P CONNER
16/02/2010