CHAPITRE 1.1.10.

LIGNES DIRECTRICES POUR LES NORMES INTERNATIONALES APPLICABLES AUX BANQUES DE VACCINS

INTRODUCTION
La vaccination durgence est lune des nombreuses mesures qui peut tre utilise pour contrler une maladie puisquelle apporte un prcieux complment lapplication des mesures zoosanitaires essentielles. Celles-ci comprennent le diagnostic rapide, la traabilit, le contrle des mouvements et la dsinfection, et peuvent aussi inclure labattage danimaux infects ou ayant t en contact avec lagent pathogne. Les termes vaccin durgence et vaccination durgence peuvent avoir diffrentes connotations, mais sont habituellement utiliss pour diffrencier une vaccination de routine, prophylactique (prventive) et une vaccination durgence, cette dernire tant applique en rponse immdiate une pizootie. La vaccination durgence peut tre mise en place dans un certain nombre de circonstances et de diffrentes faons, incluant notamment : a) lors dune pizootie dans un pays qui est normalement indemne de cette maladie et qui ne pratique pas la vaccination contre cette maladie. Elle peut tre applique comme Vaccination en anneau ou Vaccination frontire, en dehors ou autour dun foyer de maladie pour empcher sa diffusion vers lextrieur ; lors dune pizootie dans un pays voisin ou une rgion quand la Vaccination frontire durgence peut tre applique le long de cette frontire dans le pays ou la rgion qui prsente un risque ; comme mesure complmentaire dans le cadre dune radication, quand la vaccination durgence est applique vis--vis dune population animale autour dune zone dpizootie, habituellement au sein de la zone de protection dans laquelle les pizooties sont apparues, par la vaccination dite Vaccination suppressive ou Vaccination dtouffement. Il sagit dune forme de vaccination en anneau suivie par labattage des animaux vaccins. lors dune pizootie dans un pays qui ne pratique pas normalement la vaccination mais o les vaccins durgence sont utiliss pour stimuler limmunit existante ; lors dune pizootie dans un pays qui pratique habituellement la vaccination prventive, mais o le(s) vaccin(s) employ(s) ne procure(nt) pas de protection contre la souche implique dans lpizootie.

b)

c)

d)

e)

Les critres qui dterminent le succs de la mise en place dune vaccination durgence incluent la rapidit daccs au(x) vaccin(s) qui (i) contient la(les) souche(s) de virus ayant une antignicit suffisamment proche de la(les) souche(s) de lpizootie (ii) sont du type de formulation de vaccin requis (iii) ont une innocuit et une efficacit acceptables (iv) ont une disponibilit approprie, en terme de quantit et de livraison immdiate et (v) sont en accord avec les considrations financires. Le besoin vident de maintenir des rserves stratgiques, ou des banques, de produits ayant ces valeurs est bien illustr par les vaccins contre la fivre aphteuse (FA). Ils sont prvus dans des plans durgence pour tre utiliss lors dune pizootie de FA et ont conduit une monte en puissance dans ltablissement au niveau national et international de rserves de vaccins contre

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la FA pour une utilisation au niveau mondial (3), avec lassurance que le vaccin sera disponible immdiatement et mis la disposition du pays demandeur. Les vaccins durgence contre la FA sont habituellement formuls un niveau defficacit plus leve que le vaccin conventionnel quivalent et certaines banques stipulent la ncessit dau moins 6 DP50 (50 % de la dose protectrice) par dose pour un bovin par opposition la dose rglementaire minimale ncessaire de 3 DP50. Une efficacit plus leve peut tre atteinte en augmentant simplement la charge dantigne par dose et le bnfice peut inclure la rapidit, lamplitude et la dure de la rponse protectrice (1, 4). Cependant, des vaccins conventionnels peuvent aussi tre utiliss en cas durgence, particulirement lorsquun vaccin constitu de la souche approprie est immdiatement disponible ou lorsquune re-vaccination est souhaitable dans une population dj pr-immunise. Le concept des banques de vaccins, illustr par la FA, et la confiance croissante en de telles banques indiquent quelles sont un vritable complment aux autres mesures de contrle qui peuvent tres utilement adoptes pour un certain nombre dautres maladies comme la fivre catarrhale du mouton, la peste porcine classique et la grippe aviaire.

DFINITION DUNE BANQUE DE VACCIN

Les rserves stratgiques, ou les banques comme elles sont le plus communment appeles, sont de deux types. Elles peuvent contenir le produit fini, un vaccin formul prt lemploi, et/ou un composant antignique, qui peut tre conserv pendant une priode de temps trs longue pour une formulation ultrieure dans un vaccin comme et quand cela est ncessaire. Pour la FA, le composant antignique a t plus couramment adopt parce quil est conomiquement avantageux, et il vite le remplacement constant des vaccins qui dpassent leur date de validit. Des rserves de scurit dantignes, ou de vaccins prts lemploi, seront rfrences comme banques de vaccins dans ce chapitre.

TYPES DE BANQUES DE VACCINS

Un pays peut dtenir sa propre banque nationale et/ou il peut faire partie dun groupe plus grand de pays ayant dtermin des droits et qui partage une banque comme cest le cas pour lAmrique du Nord ou lUnion Europenne pour les banques de vaccins contre la FA. De tels consortiums peuvent partager une rgion gographique commune, ou avoir des statuts de maladies et une approche de contrle similaires. La banque peut tre maintenue sur le territoire de lun ou de plusieurs de ses membres ou tre dtenue par le producteur, et, si elle est sous forme dantigne, elle sera formule pour une utilisation soit par le producteur, soit maintenue par les membres de la banque dans une enceinte ddie. Cependant, dans ce dernier cas, du fait des demandes rcentes croissantes formules par les autorits rglementaires qui souhaitent obtenir les mmes normes concernant les installations des producteurs indpendants (comme cest le cas dans le secteur priv avec les produits mis sur le march), cela rend cette option trs difficile concrtiser. Dans le cas dune banque dantigne, un contrat entre les autorits et le fabricant de vaccin (formulation et conditionnement) doit clairement dfinir dans le dtail la formulation du vaccin, par exemple : le temps ncessaire depuis la rception de la commande jusqu sa livraison, la disponibilit des soluts et des ampoules, etc. Le lieu o sont stocks les antignes est dune importance vitale partir du moment o la formulation du vaccin peut ncessiter un approvisionnement en antigne par le fabricant du vaccin et ainsi ncessiter un dlai dans lapprovisionnement. Mme sil est vrai que les antignes sont produits par le secteur priv, des dlais, suite une demande dapprovisionnement pour un vaccin en urgence, peuvent cependant encore se produire si le fabricant dantigne est ce moment dans sa phase de production mi-rgime du produit, et cela mme si le fabricant dispose dinfrastructure disponible, car le temps ncessaire la production devrait obligatoirement tre compris entre 48 72 h. De tels dlais dans la fabrication et la livraison des vaccins durgence pour circonscrire une pizootie peut amener une propagation de la maladie et, par la suite, des difficults pour la matriser. Des vaccins dj formuls permettraient, bien entendu, une disponibilit immdiate. Cependant, au-del de la perte de temps et dargent qui rsulterait du remplacement rgulier des vaccins, ces derniers pourraient de surcrot ne pas toujours contenir la souche la plus approprie pour faire face lpizootie. Les avantages conomiques de disposer dune banque partage sont vidents, mais ils fournissent galement lopportunit de disposer dun stock plus grand de rserve de doses et dun nombre de souches vaccinales plus large, rduisant ainsi le problme de dcider de lintroduction dune gamme rduite de souches vaccinales. La collaboration entre les banques de vaccin constituerait galement un moyen conomique daugmenter la capacit de disposer de vaccins durgence. La plus grande attention doit tre apporte pour sassurer que les banques qui collaborent entre elles oprent avec les mmes normes, que les droits de distribution des vaccins sont clairement dfinis et enfin que des contacts rguliers sont maintenus entre les banques pour sassurer de linnocuit,

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lefficacit et la disponibilit des vaccins. Il est ncessaire galement que tout ce qui est relatif aux questions de rglementation soit abord le plus tt possible afin de sassurer que les vaccins produits par la banque reoivent une autorisation de commercialisation dans tous les pays participant cette banque.

SLECTION DES VACCINS POUR UNE BANQUE

En fonction de la maladie et de la probabilit de besoins ventuels, une gamme de souches vaccinales peut tre ncessaire. Les autorits de contrle des maladies en concertation avec les administrateurs de la banque de vaccin dcident des souches de vaccins qui doivent tre maintenues et sur quelles bases elles doivent tre conserves (ex : sous forme dun antigne spar pour une formulation ultrieure, ou sous forme dune formulation prte lemploi). La valeur de chaque banque de vaccins est trs dpendante de ladquation de son contenu avec lapplication sur le terrain, particulirement par rapport aux maladies qui relvent de plusieurs srotypes et qui prsentent une grande variation de souche. Le risque potentiel dune pizootie qui nest pas couverte de manire approprie par un vaccin dune banque, doit tre modr par un contrle continu de la situation globale de la maladie et par la reconnaissance de la ncessit dinclure des souches vaccinales supplmentaires dans les banques ou, dans le cas o aucune souche vaccinale adquate nest pas disponible, de les dvelopper rapidement pour une adjonction ultrieure. Parce que le monde est aujourdhui une communaut interdpendante o les mouvements des personnes, des animaux et des produits animaux sont de plus en plus rapides et lointains et parce quil est de plus en plus probable que de manire dlibre une maladie soit introduite dans le cadre du bioterrorisme, le risque dapparition dune pizootie est plus grand, et raliser des prdictions dune menace spcifique devient plus difficile. Pour amliorer le processus de slection des vaccins, un change continu dinformations ainsi quune coopration et une collaboration plus troite entre les diffrents laboratoires internationaux, rgionaux et nationaux, les fabricants de vaccins et les autorits en charge des banques dantignes/vaccins doivent tre encourags. Les tudes danalyse de risque doivent tre ralises afin dtre en mesure de classer les souches des virus qui doivent tre stockes selon que la priorit soit grande, moyenne ou faible. Un lien troit avec les laboratoires de rfrences nationaux et internationaux est de fait recommand puisque quelques laboratoires procurent dj des recommandations priodiques sur les souches qui devraient tre inclues dans les banques de vaccins contre la FA. Dans le contexte du risque de bioterrorisme, les autorits de contrle des maladies doivent considrer la pertinence de restreindre la diffusion des informations lies la conservation de stocks spcifiques dantignes et/ou de vaccins.

QUANTITS DE VACCIN NCESSAIRES DANS UNE BANQUE

Dcider du nombre de doses ncessaires de vaccin est la fois complexe et problmatique. Cela englobe les questions de srotypes, de souches, lutilisation de vaccins mono ou polyvalents, et le type de formulation. Les facteurs prendre en considration comprennent le type de maladie, les diffrentes circonstances et manires dappliquer des vaccinations durgence (items a) e) dcrits dans lintroduction), les espces, la taille et la localisation du btail qui doit tre protg, les considrations gographiques, la connaissance de la situation pidmiologique actuelle et la prvision globale, les analyses des risques de lintroduction et de la diffusion dune maladie, associs avec les tudes cots/bnfices. Dans la dtermination de lapprovisionnement de vaccins durgence, le choix de la quantit du produit implique invitablement un compromis entre le cot dachat et le nombre probable de doses ncessaires. Le minimum de vaccins ncessaires doit de fait tre bas sur le nombre de doses qui peuvent tre distribues et appliques dans la premire semaine de vaccination, il serait souhaitable quun approvisionnement supplmentaire puisse se faire soit par dautres banques soit par des sources commerciales. Par exemple, 500 000 doses bovines de diffrentes souches de vaccin contre la FA taient maintenues en routine par la Banque Internationale de Vaccin contre la FA (IVB pour International FMD Vaccine Bank) et les retraits directs des pays membres ont varis de 100 000 500 000 doses bovines. Nanmoins, elles seront vite puises si elles sont utilises dans une zone de forte densit en btail.

ACQUISITION DE VACCINS POUR UNE BANQUE

En fonction du type de banque de vaccin et de la maladie concerne, lacquisition du (des) vaccin(s) ou antigne(s) appropri(s) dpendra de leur disponibilit partir du secteur commercial ou dune institution gouvernementale ou produit fait-maison . Le contrle concernant les produits immunologiques de mdecine vtrinaire (IVMPs pour Immunological Veterinary Medicinal Products) existant ou potentiels et le bien-fond dutiliser des mdicaments approuvs et autoriss, prdisposera une banque pour acqurir, ou maintenir, ses vaccins et ses antignes de manire slective. Il est recommand que les fabricants convenablement autoriss ayant les autorisations de commercialisation ncessaires et les normes internationalement acceptes de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), une assurance qualit (AQ) moderne et un personnel qualifi soient utiliss comme sources autorises.

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Cela a t parfaitement illustr dans ces dernires annes par les banques de vaccins contre la FA pour lesquelles il y a eu une forte prfrence dacheter et de maintenir des antignes/vaccins au sein du secteur de fabrication commerciale et ainsi dviter les dpenses et les difficults de maintenir des locaux agrs ddis et soumis aux BPF pour une formulation en cas durgence. Les services de contrle des maladies doivent sorienter vers loption dun appel doffre pour les antignes/vaccins auprs de plusieurs fournisseurs, particulirement lorsque les considrations rglementaires sont de grande importance. Ils pourront chercher des conseils auprs des autorits de rglementation appropris concernant les normes applicables de tels produits. La demande dappel doffre peut assurer non seulement un prix comptitif, mais aussi un produit mdical usage vtrinaire fabriqu un niveau de qualit acceptable. Elle doit aussi tablir que les fournisseurs sont capables de produire le nombre de doses dsir dans une priode de temps spcifie qui satisfasse ncessairement, ou mme obligatoirement, les tests de conformit tels que linnocuit et lefficacit. Sil est ncessaire de maintenir les antignes/vaccins sur un site autre que celui du site principal de fabrication, les services de contrles des maladies peuvent souhaiter de ne laccepter quaprs quil ait russi les procdures de tests dadmission ncessaires comme linnocuit et/ou lefficacit. Dans le cas contraire, si lantigne/vaccin doit tre localis dans la banque avant davoir rempli les tests dadmission, cet antigne/vaccin devra alors tre stock sparment et identifi comme matriel en quarantaine jusqu ce que les tests satisfassent compltement les exigences des banques de vaccins.

NORMES RGLEMENTAIRES INOCUIT, EFFICACIT ET QUALIT

Les exigences rglementaires pour un produit de mdecine vtrinaire doivent tre prises en compte par chaque pays souhaitant avoir lautorisation ncessaire dutilisation du vaccin durgence lors dune situation dpizootie. Par exemple, tous les produits de mdecine vtrinaire qui sont disponibles sur le march en Union Europenne (UE) doivent prsenter une autorisation de mise sur le march et lUE impose certaines exigences pour de telles autorisations. LUE a galement des dispositions durgence sous les Articles 7 et 8 qui permettent la diffusion dun vaccin sans autorisation dans le pays qui le demande. Cependant, une directive plus rcente de lUE, 2003/85/CE, sur les rgles actuelles et futures du contrle de la FA renforce lutilisation des vaccins comme une part dune politique de vacciner-pour-vivre . Ceci rend la question de produit autoris encore plus essentielle, particulirement lorsque les animaux vaccins sont destins la chane alimentaire et ncessite le soutien dagences responsables de la sant humaine. De fait, il est important que les produits avec licence soient utiliss et que les produits sans licence soient vraiment un dernier recours. La qualit, linnocuit et lefficacit sont de fait les plus importantes et varieront en fonction de la maladie. Lorsque des produits immunologiques particuliers sont couverts par des monographies individuelles dans la Pharmacope officielle (ex : vaccin contre la FA dans la Pharmacope Europenne Monographie 63) alors les normes pour la scurit, lefficacit, la strilit et la qualit sont indiques. Dans dautres cas o les produits immunologiques dpendent de la Section Gnrale de la Pharmacope sur les vaccins usage vtrinaire, ces normes minimums doivent alors sappliquer, et les autorits de contrles peuvent souhaiter ajouter aux normes minimums, dautres exigences individuelles. Ces normes peuvent inclure lidentit de la souche dantigne ; labsence dagents fortuits, linnocuit, labsence de toxicit, la quantit dantigne par dose, la scurit, lefficacit et la strilit, et la fabrication dans un cadre dassurance qualit (AQ) officiellement approuv de bonnes pratiques de fabrication. Tout adjuvant ou ingrdient pharmacologiquement actif utilis dans la formulation doit aussi tre conforme vis--vis des exigences requises y compris les rsidus dans les espces destines la production alimentaire. La diffrenciation entre les animaux qui ont t vaccins et les animaux qui ont soit rcuprs dune infection, soit qui ont contract une infection sub-clinique post-vaccinale peut aussi tre une question importante, comme cest le cas pour la FA. Il a t dmontr que la dtection des anticorps dirigs contre des polyprotines non structurelles (PNS) telle que la 3ABC de la FA tait une mthode sensible et spcifique pour distinguer linfection de la vaccination. Cela repose sur des mthodes de fabrication o le composant PNS peut tre rduit un niveau qui ninduira pas de sro-conversion dtectable aprs la vaccination, ce qui fait de la puret du vaccin un point important.

STOCKAGE DES VACCINS/ANTIGNES DANS UNE BANQUE

Il est important que les endroits de stockage choisis pour conserver les vaccins/antignes soient convenables dans le contexte des exigences nationales ou des normes internationalement acceptes de bonnes pratiques de fabrication. Cest habituellement le cas lorsquune banque est gre dans une fabrique de vaccins agre et inspecte rgulirement. Cependant, si la banque est localise en dehors dune installation donne de

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formulation de vaccins, alors les aspects rglementaires doivent tre l encore de grande importance et les autorits de contrle des maladies doivent rechercher des conseils auprs des autorits de rglementation appropris sur les normes applicables. Si la banque de vaccins est associe un laboratoire, ou une autre installation, o des agents pathognes sont manipuls, cela doit tre totalement indpendant des installations de stockage de la banque, et le personnel de maintenance et de surveillance doit subir une priode de quarantaine avant dentrer dans la banque. Le stockage appropri des antignes /vaccins dans une rserve durgence sera trs dpendent de la maladie contre laquelle ils sont dirigs. Lantigne peut tre un virus chimiquement inactiv ou tu, comme par exemple ceux utiliss pour les vaccins contre la FA, ou cela peut tre un vaccin attnu tel que ceux contre la fivre catarrhale du mouton. Les antignes eux-mmes peuvent tre concentrs et maintenus une temprature ultra-basse, dans de lazote liquide par exemple, ou une conservation sous froid sec o la basse temprature nest pas ncessairement importante. Quelle que soit la mthode de conservation, il est crucial quils soient maintenus de faons optimales et surveilles en routine pour avoir quelques assurances concernant leur efficacit en cas de besoin. Les responsables des banques de vaccins doivent donc sassurer que les arrangements ncessaires sont en place pour surveiller leurs rserves sur une base systmatique et pour inclure, lorsque cela est ncessaire et des intervalles de temps appropris, des contrles pour assurer lintgrit du composant antignique ou lefficacit acceptable du produit final. Par exemple, la temprature de stockage sur 24 h peut tre enregistre ainsi que linspection rgulire des flacons contenant lantigne pour leur rsistance lcrasement ou aux fuites. Dans ce contexte, les responsables peuvent galement rclamer des contrles indpendants ou un degr de confiance plus grand dans le systme de surveillance/vrification des procdures de contrles du fabricant. Le besoin de tester en routine les stocks pour leur stabilit est vident, et cest pour cela que les rserves dantignes/vaccins doivent inclurent un grand nombre de petits chantillons, reprsentatifs du grand stock, destins ces analyses et conservs dans les mmes conditions. Bien que cela ne concerne pas directement la mise en place, la conservation et le fonctionnement des banques de vaccins ou dantignes, les pays doivent nanmoins reconnatre limportance dun programme durgence pour sassurer que le vaccin stock soit distribu et administr de faon rapide et efficace quand de besoin. Ils doivent sassurer que les installations ncessaires la chane du froid sont disponibles, que les protocoles de vaccination sont dfinis lavance, que les quipes de vaccination sont tablies et convenablement entranes et que les documentations, quipements, ractifs et vtements ncessaires sont conservs en nombre suffisant pour soutenir toute campagne de vaccination potentielle. En cela lavantage des exercices et des simulations effectus ne doit pas tre nglig. Il serait judicieux pour les pays et territoires membres de prendre connaissance de la littrature publie sur les avances importantes qui sont faites sur des sujets lis la technologie des banques de vaccins. Les recherches en cours conduisent des amliorations des produits, quipements, fabrication et distribution et de fait une utilisation plus efficace et plus pratique des Banques. Dans ce contexte, une tude rcente a examin les mthodes de prolongation de la conservation dun vaccin compltement formul par une nouvelle procdure de formulation (2).

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. BARNETT P.V., KEEL P., REID S., ARMSTRONG R.M., STATHAM R.J., VOYCE C., AGGARWAL N. & COX S.J. (2004). Evidence that high potency foot-and-mouth disease vaccine inhibits local virus replication and prevents the carrier state in sheep. Vaccine, 22, pp. 12211232. BARNETT P.-V. & STATHAM R.-J. (2002). Stratified and cryogenically stored (SACS) vaccines, a new concept in emergency foot-and-mouth disease vaccine formulation and storage. Vaccine, 20, pp. 20602064. FORMAN A.J. & GARLAND A.J.M. (2002). Foot and mouth disease: the future of vaccine banks. Rev. sci. tech. Off. Int. Epiz., 21, pp. 601612. RWEYEMAMU M.M., BLACK L., BOGE A., THORNE A.C. & TERRY G.M. (1984). The relationship between the 140S antigen dose in aqueous foot-and-mouth disease vaccines and the serum antibody response of cattle. J. Biol. Standard., 12, pp. 111120.

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