Universit Pierre et Marie Curie Paris

Reprise chirurgicale des rcidives de gliomes de haut-grade - tude rtrospective de 71 cas -

Mmoire prsent en vue de lobtention du Diplome Inter-Universitaire de Neuro-Oncologie

Christian DIMITRIU
N le 14 fvrier 1975

Sous la direction du Professeur George Nel Centre Rgional de Lutte Contre le Cancer Paul Strauss Strasbourg

2012

Authors: Christian Dimitriu, Franois Ducray, Jean Jacques Lemaire, Olivier Mollier, Sebastien Froelich, Roland Schott, George Nel

Objectif : Les gliomes malins sont les tumeurs du systme nerveux central de ladulte les plus frquentes, avec une survie limite malgr les progrs thrapeutiques. En fonction de ltat clinique et des caractristiques de la rcidive tumorale, une reprise chirurgicale peut tre ralise. Lobjectif de ce travail tait ltude rtrospective de la rintervention des rcidives de gliomes malins. Mthode : Nous avons tudi (courbes de Kaplan Meyer ; significativit statistique p ! 0,05 selon Log Rank test) la survie sans progression, la survie aprs la rechute et la survie globale, chez un groupe de patients souffrant dun gliome de grade III (n=21) et IV (n= 50) qui ont bnfici dune exrse partielle (n=11 grade III, n= 23 grade IV) ou totale (n= 10 grade III, n= 27 grade IV) suivi de radio-chimiothrapie conventionnelle. A la rcidive, certains patients ont bnfici dune reprise chirurgicale: 10 pour les grades III et 9 pour les grades IV. Rsultats : Dans le groupe de gliome de grade III la reprise chirurgicale na pas apport de bnfice. Dans le groupe de gliome de grade IV la reprise chirurgicale semble apporter un bnfice, la limite de la significativit, pour les patients roprs aprs une exrse initiale partielle. Conclusions : Certains patients atteints des gliomes malins pourraient bnficier dune rintervention en fonction dune valuation individuelle.

Mots-cls : gliome malin, rintervention, rcidive

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Surgical Re-Intervention in Recurrent High Grade Glioma - Retrospective Study of 71 Cases -

Authors: Christian Dimitriu, Franois Ducray, Jean Jacques Lemaire, Olivier Mollier, Sebastien Froelich, Roland Schott, George Nel

Aim of the study: High grade glioma is the most common malignant primary brain tumor in adults, with a limited survival despite therapeutic progresses. If the clinical context and recurrent tumor characteristics allowed, a reoperation can be proposed. Our goal was to study retrospectively the benefit of re-intervention in recurrent high grade glioma. Methods: We analyzed (Kaplan-Meyer curves; statistic significance p ! 0.05 in Logrank test) progression-free survival, survival after recurrence and overall survival for a group of patients diagnosed with a high grade glioma (21 of grade III and 50 of grade IV cases) followed by standard radio-chemotherapy. In recurrence, selected cases have beneficiated of a second resection (10 of grade III and 9 of grade IV). Results: In the grade III cases reoperation had no benefit. In grade IV cases, reoperation had a minimal significant benefit in the case of initially partial resection cases. Conclusions: Selected patients with recurrent high grade glioma may be candidates for repeated surgery when the situation appears favorable based on assessment of individual patients factors.

Keywords: malignant glioma, reoperation, recurrence

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Introduction Les gliomes malins sont les tumeurs primitives du systme nerveux central les plus frquentes de ladulte1. Malgr des progrs dans la connaissance de la biologie de ces tumeurs et le progrs en neurochirurgie et lutilisation de protocoles de radiochimiothrapie plus efficaces, lesprance de vie reste encore trs limite avec une mdiane de survie denviron 13 mois2. Aprs une rsection chirurgicale maximale suivie dune radio-chimiothrapie bien conduite, la rcidive survient chez la majorit des patients, avec une survie mdiane sans progression de 7 8 mois3. Le bnfice dune exrse chirurgicale complte rsident dans la rduction de la masse tumorale qui permet de traiter lhypertension intracrnienne et damliorer les symptmes (soit essentiellement un dficit li leffet de masse ou une pilepsie)4. Aprs le diagnostic de rcidive avre, plusieurs conduites sont proposes5 la reprise chirurgicale, la r-irradiation6 conventionnelle ou selon une technique en conditions strotaxiques7, la reprise de la chimiothrapie, la mise en uvre des soins daccompagnement dcisions prises en runions de concertation pluridisciplinaires. Il ny a pas dtude prouvant le bnfice dune reprise chirurgicale au moment de la rcidive. Dune part, il y a peu de patients qui peuvent bnficier dune reprise chirurgicale ; ceci est surtout li aux caractristiques de la rcidive (localisation, taille), mais galement au statut neurologique du patient. Dautre part, la rduction, voire la disparition de la prise de contraste de la rcidive tumorale observe dans certaines sries de patients traits par des molcules anti-angiogeniques peut faire se poser la question de lintrt dune rintervention. L'objectif de cette tude rtrospective tait dtudier, dans une srie conscutive de gliomes de haut grade, la survie globale et la survie aprs la rechute en fonction de la

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ralisation dune seconde intervention dexrse au moment de la premire rcidive tumorale.

Matriel Cent quatorze patients souffrant dun gliome de haut grade (grade III ou IV selon la classification OMS de 20078) et traits conscutivement au CHU de Strasbourg entre dbut 2005 et fin 2009, ont t inclus. Pour cette tude nous avons retenus soixanteonze patients ayant bnfici dune chirurgie dexrse partielle ou complte (cette dernire tant dfinie comme labsence de prise de contraste rsiduelle sur le contrle tomodensitomtrique ralis dans les 48 heures post-chirurgie). Quarante-trois (37.7%) patients ayant eu une simple biopsie en condition strotaxique ont t exclus. Ltude histopathologique a montr quil sagissait de gliome de grade III dans 21 cas, 10 cas dexrse totale et 11 cas dexrse partielle, et de grade IV dans 50 cas, 27 cas dexrse totale et 23 cas dexrse partielle. Les 71 patients ont tous bnficis dune association chimioradiothrapie selon le protocole du NCI-EORTC9, ainsi que dune imagerie par rsonnance magntique nuclaire (IRM) pr-radiothrapie, puis une IRM 1 mois aprs la fin de la radiothrapie, puis dune IRM tous les 3 mois (ou plus prcocement en cas daltration de ltat neurologique). Lors de la rcidive tumorale 19 patients ont bnfici dune reprise chirurgicale (26.7%) dont 10 (47.6%) parmi les gliomes de grade III et 9 (18%) parmi les gliomes de grade IV. La rcidive tumorale a t dfinie comme la rapparition dune prise de contraste ou laugmentation dune prise de contraste prexistante. Les cas ont t discuts en runion de concertation pluridisciplinaire afin denvisager le traitement le plus adapt en fonction de ltat clinique du patient et de la possibilit dexrse sur limagerie.

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Lobjectif de la rintervention tait la rsection zone prenant le contraste ou la rduction du volume tumoral pour diminuer leffet de masse. Cependant, dans deux cas la ralisation de lexrse a t motive par un doute entre une rcidive et une radioncrose, confirme dans un cas. Parmi les 21 patients atteints dun gliome de grade III (10 femmes et 11 hommes, avec un ge moyen la prise en charge initiale de 44,6 ans (14,0 - 69,6), 11 avaient bnfici initialement dune exrse partielle et 10 dune exrse considre comme totale sur le scanner postopratoire (disparition de la prise e contraste). Aucun de ces patients na bnfici dune chimiothrapie in situ par carmustine lors de la 1re chirurgie. La rintervention a concern 5 patients dans chaque groupe (exrse initiale complte et exrse initiale partielle) et a eu lieu en moyenne 23.2 mois aprs la premire chirurgie (19.3 mois dans le groupe exrse initiale complte et 27.2 mois dans le groupe exrse initiale partielle). Pour les 5 patients qui ont eu une exrse initiale complte, la reprise chirurgicale a t totale chez 3 patients (avec mise en place de carmustine chez 2 patients) et partielle chez les 2 autres. Dans les cinq cas lexamen anatomo-pathologique a confirm quil sagissait encore dun gliome de grade III. Pour les cinq patients qui avaient eu une exrse initiale partielle, la rintervention chirurgicale a t partielle dans tous les cas sans mise en place de carmustine. Lexamen anatomo-pathologique a confirm quil sagissait toujours dun gliome malin dans quatre cas et dune radioncrose dans un cas. Pour le groupe de 50 patients atteints dun glioblastome (16 femmes et 34 hommes, avec un ge moyen la prise en charge de 58.4 ans - entre 17.4 et 82.2 ans), 23 ont bnfici initialement dune exrse partielle et 27 dune exrse complte. Lors de cette chirurgie initiale, 12 patients (24%) ont bnfici dune chimiothrapie in situ par

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carmustine, 8 patients avec une exrse initiale complte et 4 avec une exrse initiale partielle. La rintervention a eu lieu en moyenne 13.5 mois aprs la premire chirurgie (12.1 mois dans le groupe exrse initiale complte et 14.8 mois dans le groupe exrses initiale partielle). La rintervention a concern 4 patients du groupe qui avait eu une exrse partielle initialement et 5 du groupe avec une exrse initiale complte. Chez ces patients, dans 2 cas la nouvelle exrse a t totale (avec mise en place de carmustine) et dans 3 cas lexrse a t partielle. Parmi les 4 patients roprs qui avaient eu une exrse partielle initialement, la rsection a t partielle, avec mise en place de carmustine dans deux cas (ces patients navaient pas eu de chimiothrapie in situ initialement). Dans tous les cas lexamen anatomo-pathologique a confirm quil sagit dun gliome malin. Tous les patients (roprs ou non) ont bnficie dune chimiothrapie de 2me ligne. Le tableau 1 synthtise les groupes et les sous groupes de cette tude.

Mthode Nous avons tudi par la mthode de Kaplan-Meyer la survie sans progression (ou dlai avant la rechute) entre lintervention chirurgicale initiale et la rcidive, la survie globale entre la chirurgie initiale et le dcs et la survie aprs la rechute. Ces paramtres (exprimes en mois) ont t valus en fonction du grade histopronostique et de la rintervention au moment de la rcidive. Les courbes du Kaplan Meyer ainsi que lanalyse statistiques des donnes on t ralises par le Dr Franois Ducray (CHU de Lyon). Une valeur de p ! 0.05 a t considre statistiquement significative (Log Rank test). La base de donnes synthtique est jointe en annexe (1 et 2).

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Rsultats Les rsultats sont rapports dans le tableau 2. Pour les patients atteint dun gliome de grade III, le dlai avant la rechute, la survie aprs la rechute et la survie globale taient plus long dans le groupe de roprs; ces diffrences ntaient pas significatives. Les courbes sont reprsentes - figures 1 A-C et 2. Lanalyse en fonction du type de chirurgie initiale et de la rintervention la rechute na pas montr de diffrence significative. Pour les patients atteint dun gliome de grade IV, le dlai de rechute et la survie aprs la rechute sont plus longs dans le groupe de roprs ; ces diffrences ne sont pas significatives. La survie globale est sensiblement identique. Lanalyse en fonction du type de chirurgie initiale et de la rintervention la rechute montr une diffrence la limit de la significativit (p=0.051): pour les patients roprs, la survie globale tait de 22,4 mois si lexrse initiale tait partielle, et de 17,4 mois, si lexrse initiale tait totale; pour les patients non roprs, la survie globale tait de 15,6 mois si lexrse initiale tait partielle, et de 18,9 mois, si lexrse initiale tait totale. Les courbes sont reprsentes - figures 3 A-C et 4.

Discussion On confirme par notre tude que les gliomes de grade IV apparaissent un ge plus avanc que les gliomes de grade III (ge moyen: 58.4 ans versus 44.6 ans)10et dont le dlai avant la rechute et la survie globale sont plus rduits (respectivement 7.7 mois versus 12.9 mois et 17.4 mois versus 49 mois)11. Nous avons observ que les patients atteints de glioblastome qui ont t roprs avaient une survie globale plus longue sils avaient eu une exrse initiale partielle; ceci

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tant la limite de la significativit. Ce rsultat doit tre pondr en tenant compte des nombreux biais lis au design observationnel rtrospectif de notre tude, et la grande complexit clinique, biologique et dimagerie des gliomes malins. Ainsi, lindication chirurgicale de reprise na t retenue que dans le cas de rcidive tardive chez des sujets en bon tat neurologique (Karnofsky Performance Scale, KPS " 70%) et dont le pronostic tait donc a priori plus favorable. Du point de vue de limagerie, lapparition dune nouvelle prise de contraste ou laugmentation dune prise de contraste dj connue, considres comme un argument en faveur dune rcidive, est nanmoins ambige, car elles peuvent signifier galement une pseudo-rcidive ou pseudo-progression12, ou une radioncrose13; mme lhistologie ne peut pas toujours trancher formellement au sein dun prlvement parfois de petite taille, et donc peut tre non reprsentatif de lensemble, entre cellule cancreuse active, cellule cancreuse inactive, apoptose cellulaire et raction gliale inflammatoire quelque soit la cause. A noter quun de nos de rcidive tait en fait une radioncrose. Au plan clinique, la dmonstration systmatique et formelle de rcidive reste encore difficile mettre en uvre au quotidien, mme avec les moyens dimagerie les plus rcents, mtabolique ou structurelle14. Une autre remarque est lie au grade histologique ; les rintervention ont t plus frquemment ralises pour des grades III (10 parmi 21) que IV (9 parmi 50), en raison de lvolution plus rapidement dfavorable et dun tat clinique plus svre contreindiquant souvent la reprise chirurgicale. En pratique, aprs une prise en charge initiale standardise biopsie ou exrse chirurgicale suivi de radio-chimiothrapie9, devant la suspicion de rcidive tumorale, la dcision est prise lors des runions de concertation pluridisciplinaires en fonction de lhistologie, et aussi souvent en fonction de codltion 1p19q15 ou le statut MGMT

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(mthylation du promoteur de la gne du O-6 Mthyl-Guanine ADN MthylTransfrase)16, lge, le statut neurologique (KPS, Folstein Mini-Mental State Examination - MMSE), limagerie (taille, localisation etc.) et bien sr le souhait du patient ou du rfrent. Le patient bnficie alors dune reprise chirurgicale, de la reprise ou du changement de chimiothrapie, dune r-irradiation, ou dune abstention thrapeutique. Lobjectif chirurgical sest longtemps concentr sur lexrse initiale la plus complte de la zone prenant le contraste, ce qui apporte certains bnfices17,18,19 , mais qui reste controvers20. Il existe un intrt a lutilisation des nouvelles techniques, comme la neuronavigation, lchographie, la coloration vitale
21

, ceci pour optimiser lexrse

initiale la plus complte possible. Lutilisation de la chimiothrapie in situ pourrait apporter un minime augmentation de la survie22,23,24. Les tudes de reprise chirurgicale des gliomes malins sont rares. Le jugement au cas par cas, selon un traitement personnalis est la rgle25,26. PJ Kelly27 nonce des rgles gnrales : ge, KPS " 70%, rcidive aprs 1an, zone accessible, rcidive volumineuse avec effet de masse. Un article rcent, portant sur la survie sans progression 6 mois et la survie globale, confirme les mmes rsultats que notre srie, ne trouvant pas de bnfice en faveur de la reprise chirurgicale 28. Des rapports plus favorables, comme Barker et al
29

souffrent

des mmes critique que notre tude survie plus longue mais lie une slection des patients, connu sous le terme survivor treatment selection bias phenomenon 30. La reprise chirurgicale semble favoriser lefficacit du traitement chimiothrapique 31, et suggre que la seule chirurgie en cas de rcidive nest pas efficace et doit tre associe une chimiothrapie de 2me ligne. Pour Mandl et al 32, la chirurgie chez les patients peu symptomatiques nest pas ncessaire, mais chez les patients avec des symptmes li

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leffet de masse la chirurgie peut apporter un bnfice associe un traitement complmentaire. Les facteurs de bon pronostique dans la rcidive sont la localisation, le statut neurologique et une reprise chirurgicale33. Trois groupes pronostiques, bon, intermdiaire et mauvais, ont t identifis dans des gliomes de grade IV 34, en se basant sur le score KPS, la localisation de la tumeur et volume de la tumeur, la survie mdiane tant respectivement de 10.8 mois, 4.5 mois et de 1 mois. Cette tude rtrospective, avec tous ses biais, confirme toutefois lvolution pjorative des tumeurs de haut grade malgr un traitement multimodal. Le traitement anti-angiogenique par Bevacizumab est une option accepte lors de la rcidive, au point quil a t propos en premire ligne de traitement (AVAglio35, TemAvIr36, TAVAREC37). La radiochirurgie peut aussi tre propose dans le cadre des rcidives38.

Conclusion Dans notre srie, la reprise chirurgicale dans les tumeurs de haut-grade semble pouvoir apporter un bnfice clinique dans certains cas. Nous soulignons limportance dune slection rigoureuse des patients qui pourraient bnficier dune reprise chirurgicale: patients relativement jeunes, avec un bon tat neurologique, une rcidive tardive, et une tumeur accessible dont le but la diminution de leffet de masse. Seule une tude prospective randomise avec critres dinclusion clairement tablis permettra de rpondre la question du bnfice individuel dune rintervention lors de la rcidive dune lsion gliale de haut grade.

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Lgende des figures :

Fig. 1 Courbes de Kaplan Meyer des patients atteints de gliome de grade III : patients non-ropres (trait continu) et patients ropres (trait discontinu). A Dlai avant la rechute. Le patients roprs rcidivent plus tardivement ; diffrence non significative (p=0.2572). B Survie aprs la rechute. La probabilit de survie mdiane est plus longue pour le groupe de ropres ; diffrence non significative (p=0.4895); C Survie globale. La probabilit de survie mdiane est plus longue pour le groupe de ropres ; diffrence non significative (p=0.3589).

Fig. 2 Survie globale pour des patients atteints dun gliome de grade III : patients ropres dune exrse initiale totale (trait discontinu), les ropres dune exrse initiale partielle (trait ligne-point), les non ropres dune exrse initialement totale (trait continu) et patients non ropres dune exrse initiale partielle (trait punctiforme). Les patients ropres dune exrse partielle initiale parait-il le groupe avec la survie la plus longue, mais sans signification statistique (p=0.5986). La survie est la plus courte pour les patients non ropres qui ont eu une exrse partielle initialement.

Fig. 3 Courbes de Kaplan Meyer pour les patients atteints des gliomes de grade IV : patients non-ropres (trait continu) et patients ropres (trait discontinu). A Dlai avant la rechute. Le patients ropres rcidivent plus tardivement; diffrence non significative (p=0.3764).

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B Survie aprs la rechute. La probabilit de survie mdiane est plus longue pour le groupe de ropres; diffrence non significative (p=0.1319). C Survie globale. La probabilit de survie mdiane est quasiment identique; diffrence non significative (p=0.1555).

Fig. 4 Survie globale pour des groupes de patients atteints dun gliome de grade IV : patients ropres aprs exrse initiale totale (trait discontinu), patients ropres aprs exrse initiale partielle (trait ligne-point), patients non ropres aprs exrse initialement totale (trait continu) et patients non ropres aprs exrse initiale partielle (pointills). Les patients roprs qui ont eu une exrse partielle initialement bnficient dune survie plus longue, les patients avec une exrse totale initiale ne bnficient pas dune augmentation de la survie dans le cas de reprise chirurgicale et le pronostique le plus sombre touche les patients non ropres qui ont eu une exrse partielle au dpart. Les valeurs sont la limite de la signification statistique (p=0.051).

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Fig. 1

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Fig. 2

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Fig. 3

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Fig. 4

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Tableau 1- Nombre de patients en fonction de la rintervention la rcidive, du grade histopronostique et de limportance de lexrse initiale

Prise en charge lors de la rcidive Roprs Non-roprs Total totale partielle totale partielle

Grade histopronostique III IV 5 5 5 4 5 22 6 19 21 50

Total 10 9 27 25 71 19 52

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Tableau 2 Valeurs du dlai avant la rechute, de la survie aprs la rechute et la survie globale en fonction de la chirurgie initiale, de la rintervention et du grade histopronostic. Abrviation: n.c. - reprsentes les valeurs non calculables statistiquement. !
Sous-population tudies Mdiane (mois) Analyse en fonction de la chirurgie la rechute Type ropres III dlai avant la rechute IV 7,7 12,9 non ropres ropres non ropres ropres III survie aprs la rechute IV 7.6 19.1 non ropres ropres non ropres ropres III survie globale IV 17,4 49,0 non ropres ropres non ropres Mdiane (mois) 15,4 0,2572 8,9 11,0 0,3764 7,3 21,6 0,4895 15,9 11,5 0,1319 7,6 89,5 0,3589 26,1 17,6 0,1555 17,3 p Analyse en fonction du type de chirurgie initiale et de la rintervention la rechute Exrse initiale totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle totale partielle Mdiane (mois) 15,4 14,3 12,2 8,3 11,0 11,1 7,9 7,3 n.c. 21,6 n.c. 14,6 6,6 10,9 7,6 7,3 n.c. 89,5 49,0 25,0 17,4 22,4 18,9 15,6 p

Paramtre Grade

0,3415

0,3707

0,8818

0,2484

0,5986

0,051*

* - valeurs la limite de la signification statistique: les patients roprs qui ont eu une exrse partielle initialement bnficient dune survie plus longue

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