LES MUTATIONS

PROBLEME D ’INTERPRETATION

POLYMORPHISME

VARIANT

MUTATION
 CRITERES POUR DISTINGUER
POLYMORPHISMES ET MUTATIONS
. Changement ou pas d’AA

. Changement ou pas de famille d’AA

. AA conservé ou pas

. AA dans un domaine protéique ou pas

. Variant retrouvé ou pas dans des contrôles

. Expériences de biologie (in vitro, souris invalidées)
 Mutation = modification de l'information génétique (ADN)

Une mutation peut être:

 Ponctuelle = anomalie dans la séquence des nucléotides

•Chromosomique = altération d'un chromosome complet
 VARIATIONS DE SEQUENCE

1- Promoteur
2- Séquence codante

a- Changement d’une base par une autre

b- Insertion/Délétion
 3- Modification de l ’épissage
a- Changement de séquence dans l’intron
b- Changement de séquence dans l’exon

4 - Expansion de triplets
5 - Grands remaniements (insertion/délétion/inversion)
1- MUTATION ALTERANT LE PROMOTEUR

 Rarement recherché
 Motifs consensus (TATA, CAAT, etc)
 Conservation inter espèce
 Ou est la limite du PROMOTEUR ?
 Expériences de biologie: transfection cellulaire et
comparaison activité du promoteur N et variant
2- REGION CODANTE
a-CHANGEMENT D’UNE BASE

Transition : A #G ou G # A (purine)
C #T ou T #C (pyrimidique)
Transversion : Purine (A ou G) # Pyrimidique (C out T)

 Mutation faux-sens (missense) : AA #AA

ex : CUA (Leu, L) #CGA (Arg, R) : hydrophobe # basique

Mutation non-sens (non-sens): apparition d’un codon stop :
UAA, UAG, UGA
EXEMPLE

UAA

GAA
Glu UGA
Stop
AAA
UCA
Lys CAA Ser
Gln
b- INSERTION/DELETION DE (1 - 3 BASES)
A- Changement du cadre de lecture :
B- Pas de changement de cadre de lecture :

Mucoviscidose, gène CFTR

F508

3- MUTATION ALTERANT L’EPISSAGE (SPLICING)

CONSEQUENCES = Changement de séquence du peptide
 Codon STOP prématuré
 Exceptionnellement : pas de changement du cadre de lecture
MUTATIONS ALTERANT L’EPISSAGE DANS LA
PARTIE CODANTE
 Séquence ESE (Exonic Splicing Enhancer) :
 dans l’exon
 riche en bases puriques
 fixe protéine SR
 Mutations ponctuelles altérant l’épissage et pathologies

GENE MUTATION SUBSTITUTION EXON

CFTR E60X G#T 3
CFTR R553X C#T 11
DMD E1211X G#T 79
Arylsulfatase T#I C#T
4-EXPANSION DE TRIPLETS

Maladie Localisation Localisation du Motif Longueur Mutation

du gène triplet normale

Huntington 4p16.3 codant CAG 9-35 37-100

FRAXA Xq27.3 5’UTR CGG 6-54 200-1000

5- GRANDS REMANIEMENTS (INSERTION, DELETION,
INVERSION)
 Cause des mutations
 Erreur lors de la séparation des chromosomes (mutations chromosomiques) à la division
cellulaire
 Erreur de réplication (erreur de copie non réparée)
 Erreur causée par une altération de l'ADN par des agents extérieurs = agents mutagènes

Causes physiques : radiations (UV, X, gamma)

Causes chimiques : molécules agissant sur l'ADN
 Goudron du tabac
 Benzène
 Radicaux libres
 Nomenclature pour décrire les variants/mutations
(HUGO Gene nomenclature committee)
Indiquer le type de séquence de référence utilisée en faisant
précéder la description de la variation par une lettre :

"g." pour une séquence génomique (ex : g.76A>T)

"c." pour une séquence cDNA (ex : c.76A>T)
"m." pour une séquence mitochondriale (ex : m.76A>T)
"r." pour une séquence ARN (ex : r.76a>u)
"p." pour une séquence protéique (ex : p.Lys76Ala)
 ADNc
Substitutions Notées (>) ex : 72 GTCTAGCCG
c.76A >T

Délétions Notées (del) ex : ACTTTGTGCC

c.7_8del (ou c.7_8delTG
Duplications Notées (dup) ex : ACTTTTGTGCC
c.5dupT

Insertions Notées (ins) ex : 72 GTCTATGCCG

c.76_77insT