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Titre : Stratégie diagnostique face à une neuropathie périphérique.

Title: Diagnostic strategy for a peripheral neuropathy.

Auteurs : Timothée Lenglet1, Jean-Philippe Camdessanché2,3

Affiliations : 1 - Département de neurophysiologie clinique, Hôpital de la Salpêtrière,

Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, France. 2 - Service de Neurologie, Hôpital Nord,

CHU de Saint-Etienne, France. 3 - Centre de Ressources et de Compétences Maladies

Neuromusculaires Rares, CHU de Saint-Etienne, France.

Correspondance : Docteur Timothée Lenglet - Département de neurophysiologie clinique,

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 47-83 Bd de

l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13 France – Téléphone : +33 1 42 16 16 91 - Fax +33 1 42 16 21

37 : - Courriel : timothee.lenglet@aphp.fr

© 2020 published by Elsevier. This manuscript is made available under the Elsevier user license
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Mots clés : neuropathie périphérique; polyneuropathie ; électroneuromyographie ; biopsie de

de nerf ; stratégie diagnostique.

Keywords: neuropathy; polyneuropathy; electroneuromyography; nerve biopsy; diagnostic

strategy.

Résumé : La neuropathie périphérique (NP) est une situation clinique très fréquemment

rencontrée en routine, bien au-delà de la seule spécialité neurologique. Elle englobe un large

éventail de troubles affectant le système nerveux périphérique dans des patterns variés

renvoyant à plus d’une centaine d’étiologies. Certaines sont fréquentes, d’autres graves ;

toutes ne sont pas curables. Face à un patient suspect de NP, le neurologue devra préciser par

l’anamnèse et l’examen clinique, les caractéristiques de cette neuropathie (mode

d’installation, topographie, contexte familial ou général, etc). Un bilan biologique de première

ligne sera proposé et bien souvent suffisant pour faire le diagnostic des NP les plus

fréquentes. En complément un électroneuromyogramme pourra être proposé en l’absence

d’étiologie claire ou d’une présentation atypique d’une NP de cause évidente. Un bilan de

deuxième voire de troisième ligne, incluant potentiellement la réalisation d’une biopsie

nerveuse, sera recommandé selon les caractéristiques de la NP, son évolutivité, et un éventuel

contexte extra-neurologique.

Abstract: Peripheral neuropathy (PN) is a clinical situation commonly encountered in routine

far beyond the neurological specialty. It encompasses a wide range of disorders affecting the

peripheral nervous system in various patterns each referring to different etiologies. Facing a

patient with suspicion of PN, the neurologist will have to specify through anamnesis and

clinical examination, the characteristics of this neuropathy (mode of installation, topography,

family or general context, etc.). A first line biological assessment will be proposed and very
often sufficient to diagnose the most frequent PN. In addition, an electroneuromyogram may

be done in the absence of a clear etiology or an atypical presentation of a neuropathy of

obvious cause. A second or even third line assessment, potentially including a nerve biopsy,

will be recommended depending on the characteristics of the NP, its evolution, and any extra-

neurological context.
Introduction

La neuropathie périphérique (NP) constitue un motif très fréquent de consultation en en

neurologie. Elle s’avère même bien souvent dépistable en l’absence de toute plainte clinique

dans le contexte du suivi de de pathologies chroniques, comme le diabète, première cause de

NP. Dans la littérature, il est rapporté que 1% de la population générale serait touchée par une

NP et que cette prévalence atteindrait 7% après 65 ans [1]. En pratique établir un diagnostic

étiologique d’une NP peut se révéler difficile compte tenu de la variété de situations cliniques

rencontrées. Dès 2003 Péréon et coll. ont proposé un classement de l’ensemble des NP en

fonction du mode d’installation (aigu/subaigu ou chronique), du caractère symétrique ou

asymétrique et enfin du profil axonal ou démyélinisant à l’électroneuromyogramme (ENMG)

[2]. Il s’avère ainsi possible de placer sur un graphique à trois dimensions plusieurs dizaines

d’étiologies de NP. En découle un très large éventail d’examens diagnostiques allant d’une

biologie standard à des examens beaucoup plus techniques et coûteux d’imagerie, de

génétique ou d’immunologie, voire invasifs comme la biopsie de nerf, justifiant que leur

réalisation soit confiée à des centres spécialisés. Pour autant examen clinique et interrogatoire

s’avèrent le plus souvent suffisants pour retenir le diagnostic étiologique d’une NP. A

contrario, près d’un tiers des NP demeurent sans cause identifiée, quelle que soit

l’exhaustivité du bilan engagé, signifiant le plus souvent une NP idiopathique d’évolution

bénigne. Aussi apparait-il essentiel d’établir une démarche diagnostique rationnelle face à une

NP, visant à guider la réalisation d’examens complémentaire et à baliser le recours à une prise

en charge spécialisée. Dans le texte qui suit, nous avons ainsi voulu poser les bases de

l’approche diagnostique d’une NP basée sur la clinique, la neurophysiologie et autres

investigations paracliniques en particulier biologique et discuter la place de la biopsie de nerf

(Figure 1).
Stratégie clinique

L’examen clinique constitue un temps fondamental du diagnostic de NP. Il s’agit de

renseigner une liste de symptômes et anomalies de l’examen clinique de nature à établir la

réalité d’une NP et préciser le type de fibres nerveuses impliquées et leur distribution.

Symptômes sensitifs positifs (paresthésies, picotements, douleurs neuropathiques) ou négatifs

(hypoesthésie ou altération de la sensation au chaud/froid), ataxie proprioceptive traduisant

une atteinte du contingent lemniscal, trouble moteur (déficit, amyotrophie, crampes,

fasciculations), dysautonomie (hypotension orthostatique, troubles digestifs, troubles génito-

urinaires, troubles de la sudation…) ou encore troubles trophiques constituent les points

d’appel classiques d’une NP. De principe, une atteinte des nerfs crâniens sera également

recherchée. Dans certaines pathologies chroniques comme le diabète la survenue d’une

neuropathie peut également être dépistée via l’usage d’un monofilament de Nylon de calibre

5,07 en dépit d’une sensibilité très imparfaite. En pratique un examen clinique minutieux

permet de classer la neuropathie en fonction du type de fibre (motrice, sensitive “grosses

fibres”, ou “petites fibres”, autonome ou combinée) et la distribution clinique longueur

dépendante ou non longueur-dépendante, symétrique ou asymétrique voire multifocale. Il

convient en particulier d’insister sur l’importance d’une étude soigneuse des réflexes

tendineux pour approcher le mécanisme longueur dépendant (aréflexie achilléenne ou des

membres inférieurs) ou non-longueur dépendant (aréflexie généralisée) d’une NP.

Il convient ensuite de préciser la topographie des troubles. On distinguera ainsi le contexte des

neuropathies focales et mutifocales pour lesquelles le déficit neurologique peut prendre une

distribution tronculaire, pluri-tronculaire, plexulaire ou radiculaire. Et en cas de neuropathie

diffuse (polyneuropathie) on distinguera les neuropathies longueur dépendante renvoyant vers

un mécanisme carentiel, dysmétabolique ou toxique, des neuropathies non-longueur

dépendante suggérant un mécanisme dysimmun.

Préciser le mode d’installation aigu (moins d’un mois), subaigu (entre un et six mois) ou

chronique (plus de six mois) de la NP constitue un temps primordial pour orienter son

diagnostic étiologique [3].

L’anamnèse doit permettre de préciser une éventuelle histoire familiale et le mode de

transmission de la NP de type autosomique dominant, récessif ou lié à l’X. Il faut savoir se

méfier d’un effet de censure si l’un des parents est décédé pour une autre raison avant d’avoir

développé des symptômes. Le caractère héréditaire peut aussi être suspecté aussi du fait

d’antécédents médicaux dans l’enfance ou l’adolescence comme des entorses à répétition, une

certaine inaptitude au sport, une cyphoscoliose ou un contexte de pieds creux [3].

Les habitudes toxiques (notamment l’alcoolisme chronique) de même que l’activité

professionnelle (séquences motrices répétitives, exposition à des toxiques) doivent être

renseignées.

De principe, la question d’une NP iatrogénique doit toujours être posée. Il s’agit le plus

souvent d’une neurotoxicité directe comme observée au cours de chimiothérapies

anticancéreuses (bortezomib, sels de platine, taxanes, vincristine, etc) ou avec la prise de

certains antibiotiques. Pourtant, la question de NP dysimmunitaires induites se pose désormais

régulièrement en particulier depuis l’émergence de certaines immunothérapies comme les

inhibiteurs du checkpoint [4].

Il est important de préciser si la NP est isolée ou si elle s’inscrit dans une maladie plus

générale. Cette dernière peut être connue et plus ancienne comme un diabète par exemple. La

neuropathie est alors une complication. Il peut s’agir d’une maladie pour laquelle l’atteinte du

nerf correspond à l’atteinte d’un tissu parmi d’autres comme dans certaines maladies auto-

immunes. La NP peut aussi la première manifestation d’une maladie qui atteindra à terme

plusieurs organes. Concernant le dépistage des manifestations extra-neurologiques, on

insistera en particulier sur l’examen attentif de la peau.

Stratégie paraclinique de 1ere intention

- Examen ENMG

Toutes les NP n’appellent pas à la pratique d’un ENMG. Les recommandations HAS de 2007

n’indiquent sa réalisation que si le diagnostic de NP ne peut être affirmé cliniquement avec

certitude et/ou en cas de discordance entre le tableau clinique ou son évolution et l’étiologie

suspectée. A titre d’exemple la survenue d’une polyneuropathie sensitive distale (PSD)

typique chez un sujet diabétique connu n’engage pas à la réalisation d’un ENMG (HAS,

2007). Cette restriction s’étend théoriquement également au contexte d’une PSD survenant

chez sujet éthylique chronique ou exposé à une chimiothérapie neurotoxique, mais il apparait

plus discutable chez eux de ne pas pratiquer ENMG visant à documenter la sévérité de la NP

et considérant qu’il s’agit là de patients à risque de présenter une NP d’une autre cause.

L’ENMG doit être envisagé comme un véritable prolongement de l’examen clinique

indiquant qu’il soit réalisé par un praticien qualifié à partir d’une demande correctement

renseignée. Si tel n’est pas le cas l’examinateur veillera à appréhender le contexte de cet

examen par un interrogatoire et un examen clinique qui détermineront la conduite de l’ENMG

initial. Cela dit son déroulement que ce soit dans le choix des nerfs investigués ou des muscles

étudiés en détection à l’aiguille, découlera directement des données recueillies au cours même

de l’examen sans que l’on puisse dresser un examen standard applicable à toutes situations

cliniques.

Les enjeux de l’ENMG sont multiples : venir confirmer le fait d’une NP et l’hypothèse

clinique de son pattern ou proposer un pattern alternatif voire l’association à d’autres

pathologies neuromusculaires ; approcher son mécanisme lésionnel en apportant des

arguments pour une pathologie de l’axone, de la myéline, une atteinte du neurone moteur

(pathologie du motoneurone), du neurone sensitif (ganglionopathie), voire d’un trouble de

l’excitabilité nerveuse ; mesurer la sévérité de la NP (et donc son pronostic) ; et apporter des
arguments pour définir sa chronicité et son évolutivité, autant d’éléments qui conditionneront

la rapidité de mise en œuvre de l’enquête diagnostique.

L’ENMG permet ainsi de préciser la nature des fibres nerveuses atteintes et de conclure à une

neuropathie sensitive (seules les grosses fibres myélinisées sont enregistrables), sensitivo-

motrice et plus rarement motrice pure. Parfois la présentation est sensitive pure mais une

atteinte du contingent moteur infraclinique sera mise en évidence. La bonne connaissance de

l’anatomie et l’analyse des potentiels actions sensitifs classiquement respectés en cas

d’atteinte radiculaire - anatomiquement localisée en amont du ganglion rachidien postérieur -

sont essentielles.

L’étude des vitesses de conduction motrice doit permettre de conclure quant au profil, axonal,

axono-myélinique ou démyélinisant de la NP. La littérature ne propose pas de normes

précises pour définir le profil axonal. Classiquement l’amplitude des potentiels d’action

diminue sans modification de la vitesse de conduction. Quand la perte en fibres de gros

calibre est trop importante, on peut observer un ralentissement de la vitesse de conduction, au

prorata de la perte axonale. En cas d’atteinte axonale chronique, dans le cadre du processus de

réinnervation avec anatomiquement des intervalles entre les nœuds de Ranvier plus courts, les

vitesses de conductions pourront être ralenties sans jamais atteindre les critères de

démyélinisation primaire qui permettent de poser le diagnostic de polyradiculoneuropathie

inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) [6]. Bien souvent, un profil axono-

myélinique est retenu abusivement, correspondant en fait à une atteinte axonale chronique

comme explicité ci-dessus. Il existe cependant des NP de vrai profil à la fois axonal et

myélinique correspondant à un cadre restreint d’étiologies : diabète et insuffisance rénale

chronique, syndrome POEMS, neuropathie paranéoplasique associée aux anticorps anti-

CV2/CRMP5, ou encore dans des maladies métaboliques hérédo-dégénératives

(adrénoleucodystrophie, leucodystrophie métachromatique, etc). Le diagnostic d’une

neuropathie démyélinisante s’établit à partir de ralentissements des vitesses de conduction

tronculaires, proximales (ondes F), de l’allongement des latences distales et/ou de la mise en

évidence de blocs de conduction. On distinguera des signes de démyélinisation diffus et

inhomogène en faveur d’une étiologie héréditaire (Charcot Marie Tooth [CMT]

démyélinisant), d’un pattern de démyélinisation très distal évocateur d’une neuropathie à IgM

anti-MAG, d’une neuropathie héréditaire par hypersensibilité à la pression (HNPP) ou de

formes distales de PIDC. Les signes de démyélinisation pourront également se limiter à des

aspects de blocs de conduction sur un ou plusieurs troncs nerveux traduisant une forme

multifocale de PIDC. Une atteinte sensitive pure de distribution non longueur dépendante

évoquera une neuronopathie sensitive [7]. Enfin, les données de l’ENMG devront toujours

être analysées en miroir des données cliniques. Ainsi, l’équation « importantes anomalies

ENMG » et clinique fruste (ENMG plus « malade » que le patient) doit faire évoquer une

neuropathie héréditaire.

L’examen à l’aiguille, permet d’approcher la gravité d’une neuropathie en enregistrant des

activités de repos (potentiels de fibrillation, ondes lentes positives, potentiels de fasciculation)

témoignant le plus souvent d’une atteinte axonale active et en cours.

Dans un contexte polyneuropathique l’ENMG devra au minimum étudier bilatéralement les

nerfs moteurs médian, ulnaire, tibial et fibulaire avec enregistrement des vitesses de

conduction, des ondes F, et recherche de bloc de conduction jusqu’au point d’Erb. Le cas

échéant les index de latence terminale seront calculés [8]. En sensitif, l’étude portera au

minimum et bilatéralement sur les nerfs médian, ulnaire, radial et sural. L’examen à l’aiguille

enregistrera des muscles des loges jambières et des cuisses aux membres inférieurs, parfois la

ceinture pelvienne. Aux membres supérieurs, l’examen pourra porter sur des muscles distaux

(mains), des avant-bras ou plus proximaux encore. Ceci permettra de statuer sur la distribution

des troubles et sur l’atteinte axonale.

Bien sûr, l’ENMG réalisé en première ligne pourra être répété lors du bilan de deuxième ligne

et au-delà. En effet, l’évolution objective des données ENMG sera également un élément

important pour décider de la poursuite des investigations.

- Bilan biologique de première ligne

En 2007, à l’initiative de l’Association des Neurologues Libéraux de Langue Française,

l’HAS a publié des recommandations pour la prise en charge diagnostique des neuropathies

périphériques [5]. Un bilan biologique de première ligne a été proposé incluant : une glycémie

à jeun à la recherche d’un diabète ; une numération formule sanguine à la recherche d’une

anémie, d’une macrocytose ou d’une hémopathie maligne ; des gamma-GT dans l’hypothèse

d’un alcoolisme chronique ; des transaminases dans l’hypothèse d’une hépatite ; une

créatininémie et un débit de filtration glomérulaire pour rechercher une insuffisance rénale ;

une protéine C réactive ou une vitesse de sédimentation dans l’hypothèse d’un syndrome

inflammatoire ou d’une hémopathie maligne ; une TSH pour identifier une hypothyroïdie. En

2000, Magy et Vallat avaient proposé de doser la T4 en parallèle de la TSH. Ils réalisaient

aussi une électrophorèse des protéines sériques et une immunofixation de même qu’un dosage

de la vitamine B12 et une sérologie VIH [9]. Au final, on peut proposer raisonnablement

comme bilan biologique de première ligne celui correspondant au tableau I.

- Contexte clinique particulier d’une polyneuropathie axonale sensitive distale :

« portrait-robot » de la polyneuropathie axonale idiopathique chronique.

Dans le contexte le plus fréquemment rencontré en routine clinique d’un tableau de PSD, la

stratégie clinique et paraclinique de 1ère ligne décrite s’avèrera le plus souvent suffisante pour

établir un diagnostic étiologique ou par défaut délimiter le cadre d’une polyneuropathie

axonale idiopathique chronique (PAIC) qui rend compte d’un tiers des NP. En l’absence de

biomarqueur d’une telle entité, on pourrait avoir tendance à considérer le diagnostic de PAIC

comme un diagnostic d’exclusion ce qui pose le problème de l’exhaustivité du bilan

recommandé avec le risque d’une surenchère inutile d’examens complémentaires. Il s’agit

ainsi de pouvoir d’emblée dresser le profil type d’une PAIC. D’un point de vue clinique, il

s’agit d’une neuropathie dont l’incidence augmente avec l’âge et qui s’observe chez un sujet

de plus de 60 ans qui consulte au motif d’une sensation d’engourdissement débutant au niveau

des orteils avec diffusion insidieuse, lente en chaussettes. Au-delà le patient rapport volontiers

des dysesthésies vécues comme désagréables plus que véritablement douloureuse des

extrémités inférieures. On admet cependant une variante douloureuse avec l’implication des

petites fibres qui indique de documenter l’association à un syndrome métabolique (surpoids,

HTA, intolérance au glucose, dyslipidémie). Il n’y a jamais d’atteinte motrice ou strictement

restreinte aux orteils et l’aréflexie, inconstante, se limite à une aréflexie achilléenne.

Naturellement il n’y également aucune manifestation extra-neurologique. La rentabilité de

l’ENMG dans ce contexte clinique d’une polyneuropathie sensitive distale isolée demeure

sujet à controverse, mais sa pratique demeure hautement recommandée [10]. Les anomalies

ENMG d’une PIAC se limitent volontiers à une déperdition axonale sensitive modérée et

limitée aux membres inférieurs.

L’évolutivité attendue au long cours d’une PAIC est celle d’une accentuation insidieuse des

symptômes sensitifs subjectifs mais avec un retentissement fonctionnel demeurant limité.

C’est d’ailleurs un élément important à expliquer au patient qui craint en l’absence de cause

que sa NP puisse s’accompagner d’un handicap important. Cette faible évolutivité clinique

s’accompagne également d’une faible évolutivité ENMG. Il convient pour s’en assurer de

proposer un suivi clinique et ENMG avec un recul évolutif d’au moins 6 mois avant de se

limiter à un suivi clinique simple progressivement plus espacé.

Bilan de 2e ligne
Ce bilan sera proposé d’emblée en cas de la mise en évidence de l’un des drapeaux rouges

cliniques ou ENMG listés dans le tableau II mais également dans le contexte d’une NP

demeurée sans cause au terme du bilan de 1ère ligne et dont le suivi clinique/ENMG

témoignerait d’une évolutivité inattendue. Le bilan dépendra directement de la situation

clinique/électrique de la NP et il peut être recommandé à ce stade de recourir à une

consultation spécialisée.

Contexte d’une polyneuropathie démyélinisante

Le diagnostic de PIDC est parfois simple, mais toutes les présentations ne sont pas classiques

indiquant de se rapporter à un arbre décisionnel d’explorations [11]. L’étude du liquide

cérébro-spinal sera très utile pour le diagnostic (dissociation albumino-cytologique) ou le

diagnostic différentiel et l’étude des potentiels évoqués somesthésiques et de l’imagerie IRM

radiculo-plexique peuvent constituer des critères de support déterminant. En cas de doute, le

recours à un traitement immunomodulateur d’épreuve à visée de confirmation diagnostique ne

doit s’envisager qu’après concertation avec un centre expert. D’un point de vue biologique

certaines présentations cliniques (installation subaiguë, forme sévère, présence d’un

tremblement) feront réaliser un dosage d’anticorps ciblant le nœud de Ranvier ou le

paranoeud comme par exemple les anticorps anti-NF155 ou les anticorps anti-Contactin1 qui

conditionneront l’attitude thérapeutique [12].

En cas de neuropathie démyélinisante s’apparentant à une PIDC voire parfois à un CMT

démyélinisant la mise en évidence d’une gammapathie monoclonale IgG ou IgA lambda

indiquera la recherche active d’un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie,

endocrinopathie, gammapathie monoclonale et anomalies cutanées) avec un dosage du VEGF

dont l’augmentation constitue un autre critère diagnostic majeur et la recherche active de

lésions osseuses et des manifestations extra-neurologiques composant des critères mineurs

[13].
Le diagnostic génétique peut être proposé dans un contexte évocateur à la recherche d’une

neuropathie de Charcot Marie Tooth de type 1A (CMT1A) par duplication sur le gène de

PMP22. En effet, le tableau clinique de déficit moteur des loges jambières avec pieds creux et

ENMG démyélinisant peut faire rechercher cette neuropathie qui est la plus fréquente des

neuropathies héréditaires [14].

Contexte d’une polyneuropathie axonale évolutive

Il est difficile de proposer un bilan exhaustif tant la démarche diagnostique dépendra du

contexte clinique de la neuropathie et en particulier d’éventuelles manifestations extra-

neurologiques qui orienteront la poursuite des investigations. Parmi les étiologies déjà

théoriquement dépistées dans le bilan de première ligne on retient qu’un trouble du

métabolisme de la B12 peut s’accompagner d’une neuropathie demeurant initialement isolée

(sans signe digestif ni hématologique associé) et d’un dosage de vitamine B12 demeurant

dans la norme basse. Il convient ainsi de savoir rechercher une augmentation de

l’homocystéinémie (>13 µmol/L) et de l’acide méthylmalonique (> 47 g/L) [15]. Les

syndromes de non-dissociation (âge, alcoolisme, atrophie gastrique, prise d’inhibiteurs de la

pompe à protons au long cours, portage d’Helicobacter pylori chronique) sont plus fréquents

que la maladie de Biermer proprement dite. D’autres origines carentielles plus rares (déficit

en folate, déficit en cuivre) pourront être dépistées en particulier si à la NP s’associent des

signes cliniques indicateurs d’une participation médullaire.

Les investigations sont par ailleurs orientées par les principales causes de polyneuropathie

axonale évolutive acquise qu’il s’agisse d’une vascularite, d’une hémopathie, d’une amylose,

d’un syndrome paranéoplasique ou de pathologies infectieuses justifiant au minimum de la

recherche d’auto-anticorps, d’anticorps onconeuraux, d’une biopsie des glandes salivaires,

d’une protéinurie des vingt-quatre heures, et parfois d’un PET scanner au 18-

fluorodeoxyglucose.
D’un point de vue génétique la recherche d’une neuropathie amyloïde familiale (NAF) par

mutation du gène de la transthyrétine (TTR) ne doit pas se restreindre au phénotype portugais

avec une NP douloureuse associé à une dysautonomie. Le constat d’une perte axonale

évolutive, qu'il s’agisse du contexte d’une NP longueur dépendante, d’une présentation de

type polyradiculoneuropathique ou d’une neuropathie débutant aux membres supérieurs, doit

motiver une étude du gène de la TTR, au même titre que l’existence de signes en faveur d’une

atteinte d’un ou plusieurs organes associés à la NP [16].

Contexte d’une neuropathie ataxiante

Une neuropathie ataxiante de distribution plutôt longueur dépendante avec une atteinte

motrice distale des membres inférieurs au deuxième plan et un ENMG objectivant une

démyélinisation distale doit faire rechercher des anticorps anti-MAG. La neuropathie pourra

évoluer dans un contexte de gammapathie monoclonale de signification indéterminée

(MGUS) ou dépendre d’une maladie hématologique comme la maladie de Waldenström [17].

Chez des patients présentant une association ataxie-hypoesthésie-aréflexie, parfois des

paresthésies distales et péri-orales et un déficit moteur oculo-bulbaire avec ophtalmoplégie,

dysphagie et/ou dysarthrie, un syndrome de CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy

Ophtalmoplegia IgM paraprotein, cold Agglutins Disialosyls) sera recherché en dosant une

IgM monoclonale ciblant les épitopes disialylé glycosphingolipides membranaires GD1b,

GT1b, GQ1b, GD2, GD3 [18].

Contexte d’une ganglionopathie

Des critères diagnostiques sont disponibles pour établir ce cadre qu’on évoquera devant une

atteinte sensitive pure non-longueur dépendante avec des potentiels d’action sensitif

d’amplitude diminuée [7]. Le mode d’installation peut être aigu ou subaigu dans un contexte

paranéoplasique et doit faire réaliser un dosage d’anticorps onconeuraux anti-Hu et anti-

CV2/CRMP5. Le tableau peut être plus insidieux dans un cadre dysimmun de type syndrome
de Sjögren (anticorps antinucléaires, anti-SSA/-SSB), carentiel (vitamine B12) ou infectieux

(VIH, EBV). En cas d’évolution très chronique et/ou de discordance électro-clinique marquée

on évoquera une origine hérédo-dégénérative s’intégrant le plus souvent dans une atteinte

multisystémique (maladie de Friedreich, A-beta lipoprotidémie/vitamine E,

mitochondriopathies, SCA3, ou syndrome CANVAS) [19].

Contexte clinique d’une neuropathie douloureuse de type « petites fibres »

Les neuropathies restreintes aux petites fibres (NPF) ne sont pas authentifiées par l’ENMG et

peuvent imposer un recours aux potentiels évoqués laser ou à la biopsie cutanée pour mesure

de la densité en fibres nerveuses intra-épidermiques. Le contingent autonome peut lui-même

être investigué par des tests neurophysiologiques (réflexe cutané sympathique, intervalle RR)

ou par l’étude de la conductance cutanée des extrémités.

La présentation des NPF peut être non-longueur dépendante. Une atteinte des petites fibres

peut cependant constituer un point de départ d’une polyneuropathie axonale longueur-

dépendante et en cas d’évolution vers une atteinte des grosses fibres le bilan rejoindra celui

d’une polyneuropathie axonale évolutive indiquant – en particulier en cas de signes

dysautonomiques associés – de contrôler l’absence de diabète et d’éliminer une amylose

(TTR ou à chaine légère).

Pour le reste les étiologies potentielles des NPF sont multiples. Parmi les causes acquises on

distingue : une origine dysimmunitaire dans le cadre d’un Sjögren, d’un lupus, de pathologies

inflammatoires digestives, paranéoplasique, ou suggérée par un mode d’installation aiguë ;

cryoglobulinémique (surtout si infection VHC) ; métabolique par intolérance au glucose,

diabète ou induite par une correction rapide du diabète, ou sur dysthyroïdie ; infectieuse

(VHC, VIH) ; toxique liée à la prise de traitement neurotoxique (antirétroviraux,

metronidazole, nitrofurantoine, etc) ou à la consommation d’alcool. En dehors de la NAF il

existe d'autres causes génétiques (canalopathies sodiques, Fabry, Tangier, cadre des HSAN)
que l’on évoquera surtout en cas d’histoire familiale, de début dans l’enfance, de

manifestations associées ou d’une sémiologie évocatrice (insensibilité à la douleur,

érythromélalgie, syndrome de douleur extrême paroxystique). On estime qu’actuellement une

cause potentiellement traitable de NPF peut être identifiée chez un tiers à la moitié des

patients à partir des données de leur histoire clinique et d’un bilan biologique bien conduit

[20]. La part de NPF d’origine idiopathique demeure cependant non négligeable.

Contexte d’une neuropathie asymétrique axonale

S’il s’agit d’une atteinte asymétrique sensitivo-motrice plus souvent que sensitive pure,

d’installation aiguë, douloureuse, isolée ou intégrée dans une maladie générale et que

l’ENMG confirme une atteinte axonale dans une distribution multi-tronculaire et asymétrique

on évoquera d’emblée le cadre d’une mononeuropathie multiple. Son mécanisme relève le

plus souvent d’une vascularite source d’une ischémie nerveuse qu’il s’agisse d’une vascularite

systémique primitive type périartérite noueuse ou ANCA positive (polyangéite

microscopique, granulomatose de Wegener, granulomatose éosinophilique avec polyangéite),

associée à une affection systémique (lupus, syndrome de Sjögren et autres connectivites) ou

secondaires (post-infectieuse, toxique, paranéoplasique) [21]. Si le bilan systémique réalisé ne

permet pas d’affirmer le diagnostic de vascularite ou si la neuropathie s’avère restreinte au

nerf périphérique, une biopsie de nerf (voir le bilan de troisième ligne pour ses conditions de

réalisation) doit légitimement être proposée dès le bilan de deuxième ligne tenant compte de

l’urgence diagnostique et thérapeutique.

En cas de neuropathie axonale asymétrique sans distribution tronculaire claire et/ou avec

participation proximale, il faudra associer au bilan systémique la réalisation d’une étude du

liquide cérébro-spinal dans l’hypothèse d’une pathologie méningo-radiculaire ou radiculo-

névritique d’origine infectieuse, inflammatoire ou infiltrative.

Une atteinte asymétrique motrice pure des membres supérieurs surtout chez un homme jeune

doit faire suspecter une neuropathie motrice avec blocs de conduction. L’ENMG sera bien sûr

une pièce centrale du diagnostic pour la mise en évidence du trouble de conduction. Une IgM

anti-GM1 sera présente dans 40 à 60% des cas, et le diagnostic pourra également être étayée

par une imagerie plexique [22]. En cas d’altération de la conduction sensitive en regard de

territoires touchés on évoquera une forme multifocale de PIDC de type Lewis-Sumner.

Des atteintes tronculaires dans les suites du maintien même peu prolongé d’une position avec

un ENMG montrant des ralentissements des vitesses de conduction motrice dans les sites

d’entrappement, un allongement diffus des latences distales et une polyneuropathie sensitive

doivent faire rechercher une neuropathie par hypersensibilité à la pression par délétion du

gène PMP22 [23].

Bilan de 3e ligne

Biopsie de nerf

Ce geste invasif ne doit s’envisager que dans un centre spécialisé permettant l’étude standard

du tissu interstitiel des différentes tuniques du nerf (endonèvre, périnèvre, épinèvre), l’étude

de la gaine de myéline (coupes semi-fines voire microscopie électronique ou teasing) et des

techniques d’immuno-histochimie [24]. Elle devra particulièrement s’envisager dans le

contexte d’une polyneuropathie axonale évolutive dont le diagnostic n’aurait pu être établi en

dépit des bilans de 1ère et 2e ligne. Elle pourra en effet apporter un diagnostic étiologique

direct dans les pathologies touchant le tissu interstitiel. Ainsi la biopsie nerveuse peut

démontrer la présence de dépôts d’une amylose à chaines légères AL dans un contexte de

dyscrasie plasmocytaire ou de syndrome lymphoprolifératif B, responsable d’une atteinte

multi-organe (cœur, rein, foie, tube digestif, système nerveux autonome). Egalement elle

s’avère déterminante pour porter le diagnostic d’une neurolymphomatose. Plus rarement, un

diagnostic de lèpre peut dépendre d’un prélèvement nerveux, ce d’autant que parfois l’atteinte

peut être restreinte au nerf. La biopsie de nerf peut confirmer également le mécanisme d’une

NP notamment dans le contexte d’une PIDC ne répondant pas aux traitements conventionnels

[11]. Un élargissement des gaines de myélines les plus périphériques voire un dépôt d’IgM

dans le nerf pourra apporter des arguments en faveur d’une neuropathie anti-MAG surtout si

le taux d’anticorps anti-MAG est peu élevé [17]. Enfin, la biopsie de nerf peut avoir sa place

pour le diagnostic de certaines neuropathies héréditaires en aidant à la confirmation de

l’imputabilité d’une mutation causale [25].

Biologie

Il est difficile de conseiller un bilan biologique y compris génétique de troisième ligne tant le

nombre d’étiologie de NP est grand. Ce bilan pourra correspondre aux éléments du bilan de

deuxième ligne proposé et qui n’auraient pas été recherchés, toujours dans un contexte

compatible ou évocateur. Certains dosages pourront être répétés si les valeurs mesurées

étaient limites ou susceptibles de varier avec l’aggravation de la neuropathie. Il est légitime de

proposer que ce bilan soit réalisé dans un centre référent.

Conclusion

Examen clinique et interrogatoire sont bien souvent suffisants pour retenir le diagnostic

étiologique d’une NP éventuellement complété d’un ENMG et d’un seul bilan biologique de

première ligne. C’est la gravité et/ou l’évolutivité de la neuropathie qui poussera le clinicien

ou le neurophysiologiste clinicien à rechercher des neuropathies plus rares mais le cas échéant

accessibles à un traitement spécifiques voire curables et motivera le recours à des examens de

deuxième voire troisième ligne, orienté par le phénotype de la NP.

Points essentiels :
1. La neuropathie périphérique est un trouble couramment rencontré en pratique clinique.

2. L’approche clinique, éventuellement complétée de l’ENMG, et le bilan biologique de

1ère ligne sont le plus souvent suffisant pour établir le diagnostic étiologique d’une

neuropathie périphérique.

3. Drapeaux rouges cliniques et/ou ENMG indiqueront un bilan plus approfondi dans le

cadre d’une prise en charge spécialisée.

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Figures & tableaux

Figure I : Arbre diagnostique général. ENMG : électroneuromyogramme. PMP22 (analyse en

biologie moléculaire de la Peripheral Myelin Protein 22 : délétion neuropathie par

hypersensibilité à la pression ; duplication Charcot Marie Tooth de type 1A). TTR (analyse

en biologie moléculaire de la transthyrétine neuropathie amyloïde familiale). * en cas

de contexte évocateur. ** en cas de suspicion de mononévrite multiple.

Tableau I : bilan biologique de première ligne. MGUS : gammapathie monoclonale de

signification indéterminée.

Dosage Pathologie

Glycémie à jeun, HbA1C Diabète

Numération formule sanguine Anémie, macrocytose, hémopathie maligne

Gamma-GT Alcoolisme chronique

Transaminases Hépatite

Créatininémie et débit de filtration Insuffisance rénale

glomérulaire

Protéine C réactive ou vitesse de Syndrome inflammatoire, hémopathie

sédimentation maligne

TSH Hypothyroïdie

Electrophorèse des protéines sériques et Gammapathie monoclonale (MGUS ou

immunofixation hémopathie)

Vitamine B12 Carence

Sérologies VIH, VHC, Lyme (zones Infection

d’endémies)
Tableau II : drapeaux rouges cliniques et à l’électroneuromyogramme (ENMG).

Drapeaux rouges

Cliniques ENMG

Neuropathie non-longueur dépendante : ENMG démyélinisant

atteinte des membres supérieurs première,

atteinte simultanée des quatre membres,

aréflexie généralisée

Ataxie, aggravation rapide Abolition/réduction sévère diffuse des

potentiels d’action sensitifs

Dysautonomie/douleurs (en l’absence de Abolition/réduction sévère diffuse des

diabète) potentiels d’action sensitifs

Déficit clinique asymétrique Anomalies électrophysiologiques

asymétriques

Atteinte motrice/atteinte motrice précoce, Atteinte axonale précoce / signes de

aggravation rapide dénervation active en détection / évolutivité

objective sur l’étude de conduction

Histoire familiale Discordance clinique/ENMG : neuropathie

héréditaire, atteinte radiculaire

Signes extra-neurologiques
Liens d’intérêts : TL déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt ; JPC déclare ne pas avoir de

conflit d’intérêt en lien avec la publication.

Anamnèse + examen clinique
+/- ENMG

Neuropathie périphérique

Bilan biologique 1ère ligne

ENMG

Bilan biologique 2ème ligne

Génétique : PMP22/TTR*

Biopsie de nerf**

ENMG

Bilan biologique 3ème ligne

Génétique

Biopsie de nerf