Dervaux Neurobiologie Des Addictions

2.
NEUROBIOLOGIE DES ADDICTIONS
Alain Dervaux
in Xavier Laqueille et al., Pratiques cliniques en addictologie
Lavoisier | « Les Précis »
2017 | pages 8 à 15
ISBN 9782257206749
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12
Neurobiologie des addictions

A L AIN DERVAUX
La neurobiologie des addictions comprend schématiquement trois grands

systèmes : un système de récompense, principalement localisé au niveau
du cortex mésolimbique, un système de stress, principalement localisé
au niveau du système hypothalamo-cortico-surrénalien et un système
de contrôle, principalement localisé au niveau des cortex frontaux et
préfrontaux.
Le système de récompense sera activé lors des premières consomma-
tions de substances, avec l’euphorie ressentie par les sujets lors de la
consommation. C elle-ci va jouer un rôle de renforcement positif : le
consommateur va répéter activement les comportements de recherche de
substance(s). Lorsque la consommation devient chronique, un phénomène
de tolérance pharmacologique va s’installer plus ou moins rapidement,
avec augmentation des doses pour avoir les mêmes effets. D’autre part, des
manifestations de sevrage vont progressivement survenir lorsque le sujet
ne consomme plus, correspondant à une activation du système de stress.
Ces manifestations de sevrage sont à l’origine du renforcement négatif
qui favorise également les comportements de recherche de substance(s).
Dans une troisième étape, la consommation de substances va devenir
compulsive, avec perte de contrôle de la consommation, correspondant à
un système de contrôle qui ne parvient pas à inhiber les comportements
de consommation.
Le système de récompense
Les premières expériences d’auto-administration de substances chez
l’animal par Olds et Milner en 1954, dans lesquelles les rats appuyaient sur
Neurobiologie des addictions 9
une pédale pour obtenir des drogues, ont permis d’identifier les systèmes
de récompense. Ces études ont été largement répliquées avec l’alcool et
toutes les drogues disponibles, en injection ou sous forme liquide ou de
vapeur [7, 6]. Les réponses hédoniques positives, survenant rapidement
après l’administration de substance, sont corrélées avec l’intensité et la
durée du stimulus.
Les substances vont se fixer sur des récepteurs spécifiques, notamment
l’alcool sur les récepteurs gabaergiques, le tabac sur les récepteurs nico-
tiniques, le cannabis sur les récepteurs cannabinoïdes CB1, les opiacés
sur les récepteurs opiacés mu et la cocaïne en inhibant la recapture de la
dopamine (Tableau 2-I).
Tableau 2-I Effets neurobiologiques des substances addictives.
Substance Mode d’action primaire Conséquences

Augmentation de la libération
Cocaïne/ Inhibition de la recapture
de dopamine
amphétamines de la dopamine
Activation corticale (frontale)
Agoniste des récepteurs
Cannabis Libération de dopamine
cannabinoïdes CB1
Opiacés : Agoniste des récepteurs
héroïne, morphine, Libération de dopamine
opiacés mu, delta, kappa
codéine…
Modulateur des récepteurs Activation GABAergique
Alcool GABA et opioid-like
Récepteurs opiacés Libération de dopamine
La consommation de ces substances active la transmission dopaminer-

gique de certaines zones cérébrales au niveau du cortex mésolimbique.
Plus précisément, les études chez l’animal ont retrouvé que la consom-
mation de substances activait les circuits dopaminergiques provenant
de l’aire tegmentale ventrale et qui se projettent vers le striatum. Dans
le striatum, la transmission dopaminergique du nucleus accumbens,
petit noyau gris central, va être activée de façon très importante. Cette
activité, induite par les drogues, est trois à cinq fois plus importante
que celle induite physiologiquement par les comportements naturels liés
à l’obtention de nourriture et à la sexualité, du moins au début de la
consommation [6]. Le nucleus accumbens est fortement impliqué dans
les phénomènes de renforcement positif, correspondant à l’envie de
reprendre de l’alcool, du tabac, du cannabis, des opiacés, de la cocaïne,
etc.
Il existe également des liens avec l’amygdale et l’hippocampe, impli-
qués dans la mémoire, l’apprentissage ; le cortex orbitofrontal, impliqué
10 Principes généraux : qu’e st-ce qu’une addiction ?
dans les phénomènes de motivation ; le cortex frontal, impliqué dans

les fonctions exécutives et le contrôle inhibiteur des conduites addic-
tives ; le gyrus cingulaire, impliqué dans le contrôle inhibiteur et la
régulation de l’humeur ; le gyrus cingulaire ventral, également impliqué
dans la régulation de l’humeur ; et le thalamus, impliqué dans l’éveil
cortical.
Tous les comportements de consommation, d’alcool, de tabac, de
cannabis, d’opiacés, de cocaïne, ont pour voie finale commune les voies
dopaminergiques issues de l’aire tegmentale ventrale se projetant sur le
nucleus accumbens, induisant une augmentation des taux de dopamine,
correspondant à l’euphorie induite par la consommation. Certaines
drogues vont augmenter plus que d’autres la transmission dopaminer-
gique à ce niveau. Par exemple, l’association d’héroïne et de cocaïne
dans la même seringue (speedball), pourrait entraîner une augmentation
des taux de dopamine de 1 000 % dans le nucleus accumbens. Cepen-
dant, avec le développement de la dépendance, une d own-regulation des
récepteurs dopaminergiques va s’installer avec diminution secondaire de
l’activité dopaminergique qui va finalement atteindre des niveaux plus
faibles que celle observée avec des stimuli naturels chez des sujets qui
n’ont jamais présenté d’addiction [7, 6].
En pratique clinique, les patients qui présentent les niveaux de dépen-
dance les plus élevés préfèrent la consommation de substance(s) au détri-
ment des autres sources de récompense [2, 7].
Chez l’homme, les études d’imagerie cérébrale ont retrouvé que lors
de la consommation de substances, certaines structures cérébrales étaient
activées, notamment au sein du système limbique et du cortex frontal,
correspondant aux régions mises en évidence chez l’animal [8]. L’activation
du système de récompense chez les patients dépendants serait d’après Koob
et Volkow à l’origine de la perte de contrôle de la consommation lors des
intoxications, prenant alors un caractère massif (binge) [2]. Le processus
de transition entre l’usage simple, contrôlé de substances psycho-actives
vers l’addiction s’accompagne de modifications épigénétiques et de la
neuroplasticité [2, 3].
Le système de stress
Comme pour le système de récompense, l’activation du système de
stress débute précocement. Chez l’animal, comme chez l’homme, une tolé-
rance pharmacologique s’installe lors de la prise chronique de substances.
Des manifestations de sevrage, caractérisées notamment par des affects
négatifs (dysphorie, anxiété, irritabilité), apparaissent progressivement en
l’absence de substances, favorisant la reprise de la consommation de subs-

tances. C’est ce que les thérapeutes c ognitivo-comportementaux appellent
le renforcement négatif [2, 8].
Le corticotropin releasing factor (CRF) est le principal neurotransmetteur
impliqué et l’amygdale la principale structure cérébrale [8].
Altérations du contrôle inhibiteur

■■ Le craving
Le craving, envie irrésistible de consommer de l’alcool et/ou des drogues,
est considéré aujourd’hui comme le symptôme cardinal des conduites
addictives, notamment dans le D SM-5. Le craving, marqué par des
préoccupations autour de la consommation et l’anticipation des effets
des substances, caractérise les comportements compulsifs de la majorité
des patients dépendants, en particulier lors du sevrage. Le craving a été
évalué dans des études d’imagerie cérébrale qui ont montré qu’il était
lié à des modifications au niveau des cortex frontaux, préfrontaux et
méso-limbiques.
La première étude, par Childress et al. en 1999, ayant étudié le
craving, a consisté à comparer des sujets cocaïnomanes quelques jours
après sevrage à des sujets témoins, lors d’expositions de vidéos montrant
de la drogue, des objets ou des lieux associés à la consommation. Cette
étude a retrouvé que les effets cérébraux des vidéos étaient comparables
à ceux induits par les drogues, suggérant une anticipation du plaisir
ressenti par les sujets. Ces effets étaient essentiellement marqués par
une activation du système limbique et du cortex orbitofrontal et liés à
l’augmentation de la sécrétion de dopamine cérébrale. L’activation du
cortex orbitofrontal était également associée à la recherche compulsive
de drogues et à la perte de contrôle de la maîtrise de la consommation
de cocaïne.
D’autres études en tomographie par émission de positons (PET-scan)
et en imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle céré-
brale avec d’autres substances ont confirmé ces premiers résultats, avec
notamment une augmentation du flux sanguin cérébral et du métabo-
lisme du glucose dans les cortex préfrontaux et le système limbique,
en particulier dans les cortex orbitofrontaux, les gyrus cingulaires anté-
rieurs et les amygdales [6]. D’autres études évaluant le craving dans
l’alcoolodépendance ont retrouvé que la sévérité du craving induit par
des stimuli liés à l’alcool était liée à une faible disponibilité des récep-
teurs dopaminergiques D2.
■■ Rôle des cortex frontaux

Au niveau des cortex frontaux, plusieurs études d’imagerie cérébrale
fonctionnelle (PET-scan) ont retrouvé que l’abus/dépendance à l’alcool, à
l’héroïne et à la cocaïne entraînait, au long cours, des effets inverses de ce
qui est observé lors de la consommation, notamment une diminution du
métabolisme du glucose, en particulier au niveau des cortex orbitofrontaux
et du gyrus cingulaire antérieur, correspondant à une hypofrontalité [7].
D’autres études ont retrouvé une diminution de la densité neuronale
des lobes frontaux en IRM, pouvant persister longtemps après le sevrage
[7]. L’hypofrontalité induite par la consommation de substances peut
contribuer cliniquement à la perte du contrôle inhibiteur des conduites
addictives, aux troubles du jugement et aux difficultés à prendre des
décisions, fréquemment constatés chez les patients dépendants [6]. Le
cortex orbitofrontal est impliqué dans les phénomènes de motivation,
et le cortex frontal dans les fonctions exécutives et le contrôle inhibiteur
des conduites addictives.
D’autres structures cérébrales vont jouer un rôle dans le développement
des addictions : le gyrus cingulaire, impliqué dans le contrôle inhibiteur et
la régulation de l’humeur ; le gyrus cingulaire ventral, également impliqué
dans la régulation de l’humeur ; et le thalamus, impliqué dans l’éveil
cortical (Tableau 2-II, Figure 2‑1).
Outre des anomalies de la substance grise, la consommation
prolongée de substances peut aussi entraîner des anomalies de la subs-
tance blanche. Par exemple, une étude d’imagerie cérébrale par IRM
de tenseur de diffusion chez des sujets alcoolodépendants a retrouvé
lors du sevrage une perte de l’anisotropie dans la substance blanche,
correspondant à des anomalies du trajet des fibres nerveuses de la
substance blanche, non visibles en imagerie conventionnelle [4]. Un
autre effet de la consommation de cocaïne chez les sujets dépendants
est une diminution de la densité des récepteurs dopaminergiques D2
cérébraux [7].
À long terme, les addictions sont caractérisées par une diminution de
l’activité dopaminergique cérébrale résultant d’une d own-regulation des
récepteurs dopaminergiques. Lors du sevrage, la sécrétion de dopamine est
très diminuée dans les régions préfrontales, en particulier dans le cortex
orbitofrontal et le gyrus cingulaire. La déplétion de dopamine (assèche-
ment de la transmission dopaminergique) peut se traduire cliniquement
par l’anhédonie, fréquemment rencontrée chez les cocaïnomanes et chez
les patients présentant d’autres addictions. Elle explique la fréquence
des troubles dépressifs, de l’irritabilité, de l’anxiété survenant dans les
semaines suivant le sevrage [7]. Elle entraîne également une diminution
de la sensibilité aux stimuli naturels, en particulier ceux liés à la prise de

nourriture et à la sexualité [7].
Tableau 2-II Structures cérébrales et neurotransmetteurs impliqués dans les addictions.
Stade Structures cérébrales Neurotransmetteurs
Aire tegmentale ventrale

Dopamine et peptides
Intoxication/binge Striatum ventral (nucleus
opioïdes
accumbens)
– CRF (corticotropin-
releasing Factor)
Sevrage/affects négatifs Amygdale
– Norépinéphrine
– Dynorphine
Réseau cortex orbitofrontal-
striatum dorsal :
Craving – cortex préfrontal
– amygdale basolatérale
– hippocampe Glutamate
– Insula
Altérations du contrôle – Gyrus cingulaire
inhibiteur – Cortex préfrontal dorsolatéral
– Cortex préfrontal inférieur
Cortex orbitofrontal
Contrôle inhibiteur
Craving
Conduites Amygdale
Renforcement négatif
addictives Sevrage
Renforcement positif
Cortex mésolimbique
Système de récompense
Figure 2‑1 Principales structures cérébrales impliquées dans les addictions.

Facteurs neurobiologiques
de vulnérabilité aux addictions
■■ Facteurs liés aux produits
Les études d’auto-administration chez l’animal ont montré que le poten-
tiel toxicomanogène était différent pour chaque substance. Par exemple,
la méthamphétamine est plus toxicomanogène que le cannabis [7].
■■ Facteurs neurobiologiques de vulnérabilité individuelle
aux addictions
Pourquoi certains individus, environ 10 % de la population, deviennent
dépendants à des substances psycho-actives et d’autres non [7] ? Plusieurs
hypothèses ont été avancées pour expliquer que seule une minorité de
sujets devenaient dépendants après avoir expérimenté les drogues : niveaux
élevés d’anhédonie, avec moindre sensibilité aux stimuli naturels procu-
rant habituellement du plaisir, diminution du contrôle inhibiteur sur la
consommation, sensibilité accentuée de la mémoire aux effets euphorisants
induits par les substances.
Chez l’animal, certains sujets seulement vont s’auto-administrer les
drogues : ceux exposés précocement à des stress répétés et/ou ceux qui
ont une plus grande sensibilité à la nouveauté, caractérisée chez le rat par
des comportements exploratoires plus marqués [3]. Les animaux sensibles
à la nouveauté auraient aussi une activité dopaminergique mésolimbique
augmentée, particulièrement au niveau du nucleus accumbens [3].
Certaines anomalies neurobiologiques pourraient également favoriser les
addictions. Par exemple, certaines études ont retrouvé que les membres
des familles de sujets alcoolodépendants avaient des taux plasmatiques
de bêta-endorphines plus bas que les sujets témoins. Lors de l’absorption
d’alcool, leur réponse endorphinique était augmentée par rapport aux sujets
issus de familles sans antécédent d’alcoolodépendance, ce qui suggère une
vulnérabilité familiale particulière à l’alcoolodépendance.
Certaines études d’imagerie cérébrale ont également retrouvé des diffé-
rences entre les sujets qui présentent des conduites addictives et ceux
qui n’en présentent pas. Par exemple, le faible nombre de récepteurs
dopaminergiques D2, en particulier au niveau du striatum, est un facteur
de vulnérabilité aux addictions [6]. Dans certaines études, les sujets qui
possèdent un faible nombre de récepteurs D2 ont décrit les effets de
certains stimulants comme agréables alors que ceux qui possèdent un
nombre de récepteurs élevés les décrivent comme désagréables [6]. Dans
la dépendance à la nicotine, il faut souligner le rôle spécifique des récep-

teurs cholinergiques bêta 2 de l’aire tegmentale ventrale et de l’inhibition
des enzymes monoamines oxydases (MAO) dans l’instauration et/ou le
maintien de la dépendance.
Conclusion
Les addictions sont des troubles chroniques avec rechutes fréquentes,
caractérisés par trois étapes : la perte de contrôle de la consommation
correspondant à des modifications du système de récompense au niveau
du système limbique, les manifestations de sevrage correspondant à des
modifications du système de stress et le craving correspondant à des
modifications du cortex frontal, préfrontal et amygdalien. Ces structures
sont étroitement liées aux systèmes de neurotransmission dopaminer-
giques et glutamatergiques. Ces données neurobiologiques peuvent guider
les thérapeutiques. Certains médicaments vont limiter la récompense
induite par les substances, par exemple les médicaments de l’appétence à
l’alcool (naltrexone, acamprosate, nalméfène, disulfirame, baclofène…),
les médicaments de substitution opiacés (méthadone, buprénorphine), les
médicaments de substitution nicotiniques… Le contrôle inhibiteur peut
être renforcé par les psychothérapies, et les troubles des fonctions exécutives
peuvent être améliorés par les techniques de remédiation cognitive [5].
Bibliographie
1. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, 5. Sofuoglu M, DeVito EE, Waters AJ,
Fitzgerald J, Reivich M, O’Brien CP. Carroll KM. Cognitive enhancement as
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3. Piazza PV, D
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2013 ; 229 : 387‑413. N Engl J Med. 2016 ; 374 : 363‑71.
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La consommation de ces substances active la transmission dopaminer-

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l’absence de substances, favorisant la reprise de la consommation de subs-

Altérations du contrôle inhibiteur

■■ Rôle des cortex frontaux

de la sensibilité aux stimuli naturels, en particulier ceux liés à la prise de

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