La distribution

Depuis le site dentre, et aprs rsorption, le mdicament est distribu dans la circulation gnrale : les substances sont transportes par le sang dans les diffrents tissus de lorganisme. On rsume sous le terme distribution le processus de rpartition du mdicament dans lensemble des tissu et organes. La distribution comprend donc le transport sanguin par fixation protique (phase plasmatique) et la diffusion tissulaire (phase tissulaire).

1. La liaison aux protines plasmatiques

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Certaines protines plasmatiques possdent la proprit de fixer des substances endognes mais galement les produits exognes comme les mdicaments. Il en rsulte la formation dun complexe [protine mdicament] menant la distinction du mdicament sous une forme libre et sous forme lie.

1. La liaison aux protines plasmatiques

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La liaison mdicament-protine est rversible. Elle rpond la loi daction de masse :

Seule la forme libre du mdicament est active. La forme lie est inactive et ne peut diffuser pour atteindre son lieu daction. Cette inactivit nest que temporaire car les formes lie et libre sont en quilibre rversible. Au fur et mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou limination), il y a passage de la forme lie vers la forme libre.

1. La liaison aux protines plasmatiques

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Diffrentes protines plasmatiques sont impliques dans la fixation des mdicaments : lalbumine l 1 glycoprotine acide les lipoprotines la globuline Lalbumine et l 1 glycoprotine acide sont les deux principales protines impliques dans la fixation des mdicaments. La fixation aux protines plasmatiques dpend des caractristiques acido-basiques des mdicaments.

1. La liaison aux protines plasmatiques

1. La liaison aux protines plasmatiques

Les consquences pratiques de cette liaison aux protines plasmatiques peuvent tre la prolongation de la dure de vie du mdicament dans lorganisme. Exemples : Les sulfamides retards, lis 98% aux protines plasmatiques, ont une demi-vie de 70 heures ; Ladiazine, un autre sulfamide antibiotique qui est peu fix aux protines, a une demi-vie de 4-5 heures ; Les diurtiques de lanse, sont galement fortement lis aux protines plasmatiques ( 98%) mais leur demi-vie plasmatique est de lordre de 30 min car ils ont une plus forte affinit pour le mcanisme de transport des acides organiques du tubule proximal rnal et passent rapidement dans les urines.

Facteurs modifiant la fixation protique

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Laffinit, dfinit limportance, la solidit de la fixation du mdicament la protine. La quantit de protines disponibles pour la fixation qui peut varier en fonction de ltat physiologique et pathologique. Les phnomnes de comptition entre le mdicament et une autre molcule. Deux mdicaments peuvent entrer en comptition pour les mmes sites de fixation, et la fixation de lun peut dplacer celle du second. Cela dpendra de laffinit de chacun. il est trs important de dfinir la nature de la protine concerne afin danticiper ces phnomnes de comptition. on peut galement observer des phnomnes de comptition avec un produit endogne. Le pourcentage fix : la concentration du mdicament est trs importante car elle peut saturer les sites de fixation et tout nouvel apport de mdicament se fait comme si la fixation tait nulle. Dans ce cas la fraction libre est plus importante et donc la fraction potentiellement active est augmente.

la Diffusion tissulaire
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La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de rpartition du mdicament dans lensemble des tissus et organes.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

Fixation protique: ` Elle est dautant plus importante que la concentration plasmatique du mdicament sous forme libre sera leve.
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pour un mme mdicament, la quantit fixe peut tre diffrente dun tissu lautre, en fonction de laffinit du mdicament . Exp: tissu crbral est riche en lipides, et a une grand affinit pour les molcules liposolubles. La distribution au niveau de cet organe sera donc importante pour les molcules plutt liposolubles.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

Caractristiques physico-chimiques du mdicament Elle dpend troitement des proprits physico-chimiques du mdicament tels que la pKa ,le coefficient de partage et la masse molaire. Elle ncessite le passage de membranes lipidiques que sont les membranes cellulaires.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

Irrigation des organes la distribution dans les diffrents organes est variable, du fait des diffrents dbits sanguins des tissus concerns.
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Les tissus les plus vasculariss sont le c ur, le rein, le foie, le poumon, les glandes endocrines. Ces tissus reoivent rapidement une grande quantit de mdicaments mais ceux-ci sont galement rapidement limins en raison du dbit sanguin lev. La peau et les muscles sont moins vasculariss. Le tissu adipeux est peu vascularis, tout comme les os, les phanres, les dents, les ligaments. Par consquent, ces tissus reprsentent un lieu de stockage avec la possibilit datteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le mdicament est utilis au long cours.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

La notion de barrire : Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des mdicaments.
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On utilise le terme de barrire tissulaire pour dcrire ces structures (par exemple la barrire hmo-encphalique, la barrire foeto-placentaire). En pratique, la diffusion est dautant plus intense que la substance est de faible poids molculaire, liposoluble et sous forme non ionise.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

La barrire hmo-encphalique : Au niveau de la barrire hmo-encphalique, les capillaires sont constitus de cellules endothliales trs serres. De plus, les astrocytes sont particulirement riches en lipides et entourent les neurones et les vaisseaux sans laisser de place au liquide interstitiel. Cet ensemble joue un rle de barrire limitant la diffusion des mdicaments. En pratique, la diffusion est dautant plus intense que la substance est de faible poids molculaire, liposoluble et sous forme non ionise. Par ailleurs, ce niveau, des phnomnes de transport actif ou de scrtion contrlent galement le passage des mdicaments : ex. la Pglycoprotine limite la diffusion des inhibiteurs de la protase du VIH et de certains anticancreux ce qui pose problme dans ce dernier cas pour le traitement des tumeurs crbrales.
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Facteurs limitant la diffusion tissulaire

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La notion de barrire trouve ainsi une application dans lexemple suivant :

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

Le phnomne de redistribution Un des facteurs essentiels qui rglent la rpartition entre le plasma et les tissus est le gradient de concentration. Pour certains mdicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut tre si rapide et intense dans certains organes fort dbit sanguin, que lon assiste une inversion du gradient de concentration avec des concentrations plus leves dans le tissu que dans le plasma. Il en rsulte une redistribution de ces mdicaments vers le plasma.
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Facteurs limitant la diffusion tissulaire

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Exemple: Le pentobarbital et le thiopental sont des anesthsiques gnraux : le pentobarbital est employ dans les anesthsies gnrales prolonges alors que le thiopental est utilis dans les anesthsies gnrales rapides et brves. Leurs structures chimiques sont trs proches. Ils ont un pourcentage dionisation comparable et une demi-vie plasmatique de mme ordre de grandeur. Le seul paramtre qui les distingue est la liposolubilit. En raison dune trs forte liposolubilit , le thiopental va diffuser trs rapidement dans le systme nerveux central et induire une anesthsie rapide mais en crant un gradient de concentration tel que cette situation va rapidement sinverser et le thiopental va tre limin du cerveau. Le pentobarbital a une cintique de distribution diffrente : sa concentration augmente progressivement dans le systme nerveux central mais sa liposolubilit nest suffisante pour que le gradient sinverse rapidement.

Facteurs limitant la diffusion tissulaire

Le stockage par des tissus: Certains tissus sont capables de fixer et de stocker de manire prolonge certaines substances : Exemple des ttracyclines qui sont capables de fixer (chlater) du Ca2+: Les ttracyclines chlatent les ions Ca2+ des dents et des os. Ceci peut altrer la formation des dents chez lenfant car ces mdicaments restent plusieurs semaines dans ces tissus.
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