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MIB Cancero 141 Radiotherapie
MIB Cancero 141 Radiotherapie
Notions radiobiologiques ;
Principaux effets secondaires
Novembre 2006
D. AZRIA
OBJECTIFS
- Dfinir les termes suivants : radiations ionisantes, photon, lectrons, Gray.
- numrer les diffrentes phases daction des radiations ionisantes.
- Dvelopper et expliquer chaque phase daction des rayonnements ionisants.
- numrer et dvelopper les diffrentes lsions de lADN radio-induites.
- numrer les principaux facteurs influenant leffet des radiations ionisantes.
- Dvelopper les diffrents types de radiothrapie.
- numrer les principaux effets secondaires de la radiothrapie.
- Dvelopper les circonstances de survenue et les signes cliniques des diffrents effets secondaires.
- Dfinir et dvelopper leffet diffrentiel en radiothrapie.
INTRODUCTION
Cest en 1895 que W.-C. Roentgen dcouvre les rayons X. Ds 1896, plusieurs mdecins tentent dutiliser ces
nouveaux rayonnements pour traiter des tumeurs malignes, mais ce nest que vers les annes 1920-1930 que la
radiothrapie, en tant que discipline de traitement anticancreux, va rellement se structurer.
La fin du XXe sicle a vu se dvelopper une double rvolution en radiothrapie.
- une rvolution technologique avec la mise la disposition dappareillages de plus en plus performants en particulier
les acclrateurs linaires.
- une rvolution biologique avec la comprhension de plus en plus prcise des mcanismes daction des
rayonnements ionisants.
La radiothrapie, parfois utilise seule, sintgre de plus en plus souvent dans des protocoles thrapeutiques
multidisciplinaires, impliquant avec elle chirurgie et/ou chimiothrapie anticancreuse.
Le but de la radiothrapie est dutiliser les radiations ionisantes vise thrapeutique, afin de dtruire les cellules
cancreuses. La radiobiologie tudie les effets des radiations sur les cellules normales et tumorales. Son but ultime, en
clinique, est de permettre lamlioration de lefficacit des radiations sur les tumeurs et de minimiser les effets
secondaires sur les tissus sains traverss par les radiations ionisantes.
DFINITIONS
- Les radiations ionisantes sont des radiations capables de crer des ionisations dans la matire quelles traversent
par arrachement dlectrons aux atomes des molcules du milieu.
- Les photons correspondent des grains dnergie sans masse, se dplaant la vitesse de la lumire et
transport par une onde lectromagntique.
On distingue les photons gamma, produits lors de la dsintgration des atomes radioactifs naturels ou artificiels (Co60
(cobalt) pour les appareils de tlcobalt, Ir192 (iridium) et Cs137 (csium) pour la curiethrapie) et les photons X, produits
lors des interactions lectrons-matire. En radiothrapie, il sagit de photons produits par les tubes rayons X ou par
les acclrateurs linaires usage mdical. A nergie gale, photons gamma ou X ont des proprits biologiques
identiques : seules les distinguent leurs modes de production.
- Les lectrons correspondent des particules lmentaires de matire charge ngativement. Sa masse est environ
deux mille fois plus petite que celle des particules constituant le noyau de latome (neutrons et protons); en
radiothrapie, on utilise essentiellement des lectrons produits par les acclrateurs linaires (dans une gamme
dnergie allant de 4 32 MeV).
- Le Gray (Gy) est lunit de dose en radiothrapie.
Il sagit dune unit de dose absorbe, correspondant une absorption dnergie d1 joule par Kg (1 Gy=1 J.Kg-1).
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10
-15
0
s
Irradiation
Ionisations-Excitations
-5
10 s
Radicaux libres
seconde
Ractions biochimiques
minute
heure
Rparation cellulaire
jour
Mort diffre
semaine
mois
Rparation tissulaire
anne
descendance
Cancrisation
Mutations
1) La phase physique
Elle correspond aux vnements physiques initiaux (ionisations, excitations) dclenchs par linteraction des
rayonnements incidents avec les atomes des molcules cellulaires. Ces vnements se produisent avec une extrme
rapidit (de lordre de 10-15 10-16 secondes).
-Interaction photons-matire : dans la gamme dnergie des photons utiliss en radiothrapie, deux effets
prdominent largement (Figure 1): leffet Compton (nergie dun photon incident transmise un lectron arrach une
couche priphrique dun atome et un photon dit diffus ) et leffet photolectrique (intgralit de lnergie du
photon incident est transfre un lectron arrach une couche interne dun atome, le rarrangement lectronique
qui sensuit entrane lmission soit dun photon dit de fluorescence , soit dun lectron Auger).
EFFET COMPTON
lectron Compton
photon diffus
EFFET PHOTOLECTRIQUE
photon lectron
photon de fluorescence
ou
lectron Auger
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-Interaction lectrons-matire : en radiothrapie, il peut sagir soit des lectrons primaires , produits directement
par les appareils de traitement (acclrateurs linaires), soit des lectrons secondaires , produits au cours des
interactions photons-matire (voir paragraphe prcdent).
Deux types de phnomnes prdominent : des interactions lectron-lectron, appeles collisions, entranant un
transfert dnergie qui spuise progressivement dans la matire et des interactions lectron-noyau dits phnomnes de
freinage [llectron est frein lors dun passage proximit dun noyau (charg positivement qui lattire) et lnergie
perdue lors du freinage de llectron est lorigine de la production de photons (X) dits de freinage].
2) La phase chimique
Elle correspond aux ractions chimiques conscutives aux rarrangements molculaires produits lors de la
phase physique. Cette phase se situe de 10-5 1 seconde aprs lirradiation.
Les ractions chimiques en cause vont conduire essentiellement la rupture des liaisons de covalence et donc des
scissions au sein des molcules. Chaque fragment molculaire emporte avec lui lun des lectrons de la liaison
covalente : cet lectron dit clibataire sur une couche priphrique confre au fragment (appel radical libre ,
not par un : R) une ractivit chimique leve. Ces radicaux libres vont ragir entre eux et avec les molcules
du milieu. A terme, les lsions molculaires rsiduelles aprs une cascade de ractions chimiques correspondent le
plus souvent des ruptures et des pontages molculaires.
Dans ce contexte, la radiolyse de leau cellulaire joue un rle majeur. Lionisation dune molcule deau conduit en effet
deux radicaux libres hautement ractifs ; HO (oxydant) et H (rducteur), et la libration dun lectron dit
aqueux . On estime habituellement quenviron deux tiers des effets des radiations ionisantes sont lis laction des
radicaux libres librs par la radiolyse de leau.
Lirradiation agit au niveau de la membrane cellulaire sur la permabilit et en induisant des chanes de ractions
encore incompltement connues, par lintermdiaire de la dgradation des phospholipides (peroxydation lipidique).
Lirradiation agit au niveau du cytoplasme sur les ribosomes et les mitochondries : ce site daction semble peu
important.
Par contre, ce sont les lsions de lADN (acide dsoxyribonuclique) du noyau qui vont tre responsables des effets
biologiques des radiations ionisantes.
Ces lsions de lADN peuvent tre :
- directes, lies linteraction dun lectron dionisation avec la molcule dADN,
- ou le plus souvent indirectes, par lintermdiaire des radicaux libres crs par la radiolyse de leau.
Une dose de 1 Gy cre au sein de lADN dune cellule :
- 40 lsions double brin (ruptures des deux chanes de lADN) ;
- de 500 1 000 lsions simple brin (ruptures dune seule chane) ;
- de 1 000 2 000 lsions de base ;
- et environ 200 pontages (ADN-ADN ou ADN-protine).
Les lsions double-brin , les plus graves et les plus difficiles rparer pour la cellule, sont classiquement
considres comme les principales lsions responsables de leffet (cellulaire) ltal des radiations ionisantes.
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cassure
simple brin
T
A
modification
de base
cassure
double brin
site abasique
C
3) La phase cellulaire
Elle se situe dans les heures suivant lirradiation. Les lsions cellulaires sont la consquence principale des lsions de
lADN du noyau. Ces lsions cellulaires vont largement dpendre des capacits et des modalits de la rparation de
lADN ls.
- Rparation complte :
Les lsions radio-induites, mme les plus srieuses (lsions double brin) sont susceptibles dtre rpares.
Ces lsions peuvent tre rpares compltement, permettant une restitution ad integrum du gnome de la cellule
irradie, et la poursuite normale de la vie et de la division cellulaire.
- Rparation fautive :
Malgr les performances des enzymes de rparation de lADN, celles-ci peuvent laisser persister des erreurs en
reconstituant un ADN fautif . Certaines de ces altrations (correspondant des mutations) nempchent pas la
cellule de vivre et de se multiplier.
Dans leur grande majorit, ces mutations sont rcessives et, portant sur un seul chromosome, nont aucun impact
biologique.
Le danger thorique viendrait des mutations dominantes, qui sont rares. Par ailleurs, des mutations survenant
ultrieurement, quelle que soit leur cause, peuvent, en sajoutant la mutation radio-induite initiale, entraner la cellule
vers un processus de cancrisation secondaire.
De mme, certaines mutations de cellules germinales peuvent tre responsables danomalies gntiques dans la
descendance de lindividu irradi.
- Mort cellulaire :
En radiothrapie, cest la mort cellulaire tumorale qui est le but recherch (tout en vitant la mort des cellules normales).
En effet, la diffrence de comportement entre une cellule normale, qui rpare, et une cellule cancreuse, qui ne rpare
pas ou rpare mal les radiolsions, permet dutiliser les radiations ionisantes de faon indirectement slective, en
entranant la mort des cellules et le maintien des cellules normales. Ce phnomne est appel effet diffrentiel.
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Les lsions sont dites ltales si elles sont irrparables et touchent des fonctions vitales pour la cellule.
Elles sont dites subltales si elles ne sont pas individuellement ltales, et sont rparables. Ce nest que leur
accumulation dans une cellule qui aboutit la mort de celle-ci.
Les lsions potentiellement ltales entranent la mort de la cellule aprs une division rapide, mais peuvent se rparer
si les conditions survenant aprs lirradiation sont favorables (pH).
Diffrents types de mort cellulaire sont dcrits aprs irradiation.
* La mort immdiate est rare et se produit aprs une irradiation trs haute dose (plusieurs centaines de Gy), ou si les
lsions de lADN sont ltales demble, ou par lintermdiaire du phnomne dapoptose.
* la plupart du temps, la cellule irradie cesse de se diviser aprs une ou plusieurs mitoses : cest le phnomne de
mort mitotique diffre ; la cellule continue vivre jusqu la division suivante (cest une mort en mitose). Dans
certains cas, la cellule peut se diviser un certain nombre de fois, mais finalement le clone est abortif, ce qui correspond
une perte de la capacit dune cellule prolifrer de faon infinie (cela explique le dlai observ entre lirradiation et la
rgression clinique du volume tumoral).
*lapoptose est une mort cellulaire programme, active, qui fait partie du processus normal du dveloppement
cellulaire. Lapoptose radio-induite ncessite un fonctionnement normal du gne p53. De plus, dautres gnes radioinductibles entranent de faon inluctable la cellule dans le cycle de lapoptose.
4) La phase tissulaire
Elle correspond aux consquences des lsions cellulaires au niveau des agencements complexes de cellules que sont
les tissus ou organes. Ces consquences peuvent sobserver de plusieurs jours plusieurs annes aprs lirradiation.
On distingue habituellement les effets tissulaires prcoces et les effets tardifs.
- Les effets tissulaires prcoces : ils correspondent en rgle gnrale des tissus se renouvelant activement. Dans ces
conditions, le dficit cellulaire radio-induit se dmasque rapidement.
Il faut noter que la majorit des tumeurs malignes se comportent comme des tissus prolifrant rapidement.
- Les effets tissulaires tardifs : ils correspondent en rgle gnrale des tissus prolifrant lentement (voire pas du tout).
Dans ces conditions, le dficit cellulaire peut se rvler des mois, voire des annes, aprs lirradiation.
Il faut noter que la majorit des tumeurs malignes se comportent comme des tissus prolifrant rapidement.
- Les effets au niveau des organes sont multiples car ils comportent souvent plusieurs types tissulaires.
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Le fractionnement est le nombre de fractions (ou de sances) dune irradiation. Il comprend galement lintervalle de
temps entre deux fractions. Le fractionnement conventionnel est une fraction par jour de 2 Gy. Il permet la restauration
de lADN des cellules normales grce aux systmes enzymatiques de rparation. Il est un lment important de la
survenue ou non des complications tardives.
Le bifractionnement (2 sances par jour) permet de dlivrer chaque sance une faible dose, moins toxique pour les
cellules normales qui rparent, et plus toxique pour les cellules tumorales qui rparent mal. On protge donc les tissus
sains tout en dlivrant une dose dirradiation efficace condition que les deux sances soient espaces dau moins 6
heures.
Les diffrents protocoles de traitement utilisent soit une augmentation du nombre de fractions (hyperfractionnement)
pour des traitements curatifs, soit une diminution du nombre de fractions (hypofractionnement) pour des traitements
plus palliatifs en recherchant rapidement leffet dsir (antalgique par exemple) avec peu de sances de traitement.
Ltalement est la dure totale du traitement. La plupart des tumeurs prolifrent rapidement. En rduisant ltalement
(acclration), on dpasse la prolifration des cellules tumorales, leur destruction est plus importante. Ainsi, il est
possible de modifier lefficacit biologique dune irradiation en agissant sur les facteurs temps.
Un allongement du temps de traitement (protraction) est utilis dans le cadre de traitements plus palliatifs dit splitcourse .
Ltalement est un lment important de la survenue ou non des complications aigus.
-Leffet dose : In vitro, les cellules normales ne sont pas entoures de tissu sain, et de trs fortes doses dirradiation
permettent dobtenir 100% de strilisation. En clinique, laugmentation des doses se heurte cependant la tolrance
des tissus sains, qui est limite, expliquant certains checs observs. Nanmoins, il a t montr (cancers bronchiques,
ORL, gyncologiques) que laugmentation de la dose totale dirradiation, pour une mme tumeur, amliore ses chances
de strilisation. Cet effet est constamment recherch en clinique pour les tumeurs radiorsistantes.
La dose totale est un lment important de la survenue ou non des complications aigus et tardives.
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Organes
Ractions prcoces
Ractions tardives
Peau
pilation
Atrophie cutane
rythme
Sclrose cutano-sous-cutane
Pigmentation cutane
Radiodermite sche
Tlangiectasies
Radiodermite exsudative
Radioncrose
Radioncrose cutane
Gne fonctionnelle
Cancers cutans secondaires
Poumon
Fibrose interstitielle
Sclrose rtractile +/- surinfection aspergillaire
Encphale
dme
Hypertension intracranienne
Somnolence
Troubles cognitifs
Troubles de la mmoire
Hydrocphalie
Dmence
Radioncrose
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Organes
Ractions prcoces
Ractions tardives
Moelle pinire
dme
Mylite radique
Signe de Lhermitte
Nerfs
sophage
Dysphagie
Dysphagie
Nauses
Hmorragie
Ulcration
Cur
Pricardite aigu
Pancras
Nauses, vomissements
Diarrhes
Estomac
Nauses, vomissements
Hmorragie
Foie
Hpatomgalie
Maladie veino-occlusive
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Organes
Ractions prcoces
Ractions tardives
Intestin
Diarrhes
Ulcration
Mtorisme
Stnose de la paroi
Douleurs
Sclrose de la paroi
-
Rein
Vessie
Cystite
Hmaturie
Atrophie vsicale
Rectum
Faux besoins
Stnose
preintes
Rectorragies
Tnesmes
ORL
Mucite
pidermite
Asialie, Douleurs
Jabot, + cf peau
Trismus, Ostoradioncrose et fracture
Cristallin
Cataracte
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