TRN JDM 2009-11 FR Formation Lille Assurance de Qualite I

FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE - L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE - L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF
l’intervenant
Présentation de
Mercredi 25 novembre 2009
L'assurance de la qualité pharmaceutique
L'Assurance de la Qualité I
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Imprimé le 25/11/2009
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L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF
Auditeur international au CICR
Consultant chez NNE Pharmaplan

Chef de l'inspection pharmaceutique à l'Afssaps
Consultant chez Pharmaplan
Directeur Assurance Qualité chez Beaufour-Ipsen
-
Directeur Qualité chez Janssen-Cilag

FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE
Dr J-D Mallet
Inspecteur BPF à l'Agence du médicament
Directeur de production chez Pharmygiene-Scat
Assureur Qualité chez Janssen
Assistant technique chez Roussel-Diamant Maroc
Pharmacien Tours, IPI Paris, ISMA Nantes
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Mercredi 25 novembre 2009 : les bases
Définition de la qualité (du médicament)

Définition de l'Assurance de la Qualité
Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication
Pause
-
L’histoire des différentes familles de BPF

La réglementation française et européenne

Définition des "5M" (un modèle parmi d'autres)
M pour " matières premières "
M pour " machines "
M pour " milieu ".
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Définition de la Qualité
-
Quality
Safety
Efficiency
PAGE 5
Qu’est-ce que la « qualité » du médicament ?

-
… la qualité est une somme !

PAGE 6
Page 3
Définition de
-
l'Assurance de la Qualité
PAGE 7
Définition de l'Assurance de la qualité

L'assurance de la qualité est un large
large concept qui couvre tout
ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer
influencer la
qualité d'un produit.
ensemble des mesures prises pour s'assurer

Elle représente l'ensemble
que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour
-
l'usage auquel ils sont destinés.

L'assurance de la qualité comprend donc les bonnes pratiques

de fabrication mais également d'autres éléments qui sortent du
sujet de ce guide.
Point 1.2, Guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF).

PAGE 8
Page 4
Définition de l'Assurance de la qualité (suite)
Un système d'assurance de la qualité approprié à la

fabrication des médicaments doit pouvoir garantir que :
I. les médicaments sont conçus et développés en tenant

compte des exigences des bonnes pratiques de fabrication
(BPF) et des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ;
-
II. les opérations de production et de contrôle sont clairement

décrites et les bonnes pratiques de fabrication adoptées ;
III. les responsabilités de la direction sont définies sans

équivoque ;
PAGE 9
IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication,

l'approvisionnement et l'utilisation des matières premières
(MP) et des articles de conditionnement (AC) soient corrects ;
V. tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires

-
ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en

cours de fabrication et toutes les validations ;
VI. le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé

selon les procédures définies ;
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Page 5
VII. les médicaments ne sont pas vendus ou expédiés avant que le

pharmacien responsable n'ait certifié que chaque lot de
production a bien été fabriqué et contrôlé conformément aux
exigences de l'AMM et de toute autre réglementation portant sur
la production, le contrôle et la libération des médicaments ;
-
VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la

mesure du possible que le stockage, l'expédition et la
manutention ultérieure des médicaments se fassent dans des
conditions telles que leur qualité soit préservée pendant leur
période de validité ;
PAGE 11
IX. une procédure d'auto-inspection existe et que des audits de la

qualité évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du
système d'assurance de la qualité ou que si la procédure d'auto-
inspection n'est pas possible, des audits de la qualité évaluent
régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance
-
de la qualité.
PLAN 1. PLAN
2. DO
ACT DO
3. CHECK
CHECK 4. ACT (AUDIT) La roue de Deming …
PAGE 12
Page 6
-
Qualité et Sécurité
Qualité = mille petites causes

Sécurité = quelques points critiques
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Accident : fatalité ou non-préparation ?

-
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FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE - L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE - L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF
Question de qualité ou de sécurité ?
Question de sécurité ou de qualité ?

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Page 8
Chance ou malchance ?
-
PAGE 17
Fatalité ou non-anticipation ?
Contrefaçons de produits
-
Propylène glycol
Chondroïdine supersulfatée
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Page 9
Définition des BPF

-
PAGE 19
Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou en

anglais « good manufacturing practices » (GMP)
sont l’élément de l’assurance de la qualité qui
garantit que les médicaments humains ou
-
vétérinaires sont fabriqués et contrôlés de façon

cohérente et selon les normes de qualité

adaptées à leur emploi et requises par l’AMM de
ces médicaments.
Directive 2003/94/CE et Guide des Bonnes pratiques.

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Page 10
De quoi s’agit-il ?
d’une obligation légale

-
de moyens …
et de résultats !
PAGE 21
Obligation de résultats :
La définition des BPF pose qu’il s’agit d’un élément

qui garantit la conformité à l’autorisation de mise
-
sur le marché des médicaments

Les BPF doivent donner

une assurance de qualité
au médicament fabriqué.
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Page 11
Obligation de moyens :
La définition des BPF pose également qu’il s’agit

de suivre les normes de fabrication et de
-
contrôle spécifiées d’une manière générale ou

plus particulièrement dans l’autorisation du

produit.
PAGE 23
En quoi consistent-elles ?
en une série de prescriptions s’appliquant à toutes

les étapes du « cycle d’élaboration » du produit :
-
validation du procédé, formation du personnel,

moyens disponibles, documentation complète et
adaptée, relevés systématiques, dossiers de
fabrication constitués, distribution maîtrisée,
traitement des réclamations et/ou rappel.
PAGE 24
Page 12
Quel est le maître-mot des GMP/BPF ?
Le plus important mot est : « consistently »

-
dont la traduction la plus appropriée est :
« de façon cohérente » ou « systématiquement ».
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GMP shall mean […] that products are consistently
produced and controlled to the quality standards …

-
Les BPF signifient que les produits sont fabriqués
de façon cohérente et selon les normes de qualité.

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Page 13
Une philosophie commune à tous les guides BPF …

Tu formeras ton Personnel
Tu utiliseras de bon Outils
Tu maintiendras tes Locaux propres
Tu utiliseras de bons Composants

-
Tu contrôleras tes Opérations
Tu traqueras les erreurs d’Emballage
Tu procéderas à un Contrôle Qualité Organisation Mégalithique de la Santé

Tu Auto-vérifieras tes opérations
PAGE 27
Tu traiteras toutes les Réclamations.
-
Ne B P F
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Fais n
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Rien s q c
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Par s i
O
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Hasard e
PAGE 28
Second Millenium, 1963-1969
Page 14
Pause
Les différentes familles de BPF

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Page 15
L’histoire des différentes familles de BPF

-
PAGE 31
…concernant les médicaments humains
Fondamentalement c’est le même texte…
1978
1985
dérivé du texte 1992
de l’OMS
texte original +
35 pages adaptation UK/US 1993
129 p. traduction de l‘UE 1995
109 p. traduction de l‘UE 1998
-
142 p. traduction de l‘UE

Instruction LD1-LD6 151 p. traduction de l‘UE

ministérielle du LD1-LD10
3 octobre 1978 158 p.
Arrêté (recommandations) LD1-LD12
du 1er octobre 1985 LD1-LD12
Arrêté (obligation)
du 20 janvier 1992
Arrêté du
7 décembre 1992 Arrêté du
10 mai 1995 Arrêté du
18 décembre 1997
Décision du
11 décembre 2006
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Page 16
Les BPF « européennes » en français …

« Année » Contenu
Neuf chapitres
1992 Six (6) lignes directrices (+ homéopathie)
Neuf chapitres
1993 Dix (10) lignes directrices (+ homéopathie)
Neuf chapitres
-
1995
Douze (12) lignes directrices (+ homéopathie)
Neuf chapitres
1998 Douze (12) lignes directrices (+ homéopathie)
2006 Neuf chapitres

BOMS Quatorze (14) lignes directrices (+ homéo)
2007/1bis
PAGE 33
D’où proviennent les BPF ?

DHSS
1971
1969
1963
1978
-
1969
1972 1991
PAGE 34
Page 17
L’arbre généalogique des différentes BPF...

Australia
1969 CANADA
cGMP (Pic/s) 1989 (3)
1962 UK-GMP OMS 1996
1998
1978 1971 1969 2002
1996 1977 1975
1983 1992
2004
1989 2002
2008? 1997 2007
2002 ASEAN
2007 1984
-
1988
1996
1972
1983
1989 France
2002 1978
EU-GMP 1985
1989 1992
1991
1993
1996
1995
2001
1998
2007
PAGE 35
2006
Les grandes familles de BPF dans le monde ...
USA… OMS… UK…

1962… 1978… (1996) 2008 ? 1969… 1975 … 1992...2003… 1971… 1977… 1983...1991… 2007…
-
PAGE 36
Page 18
Les GMP « européennes » dans le Monde …

-
Il existe maintenant un
Pour mémoire les GMP
accord avec la CE pour
« européennes » sont en
faire évoluer les textes
fait un copié / collé des
en coopération
GMP « PIC » en 1989 …
PAGE 37
La hiérarchie des textes

-
PAGE 38
Page 19
La hiérarchie des textes européens et français ...

C o n s t i t u t i on
Traités
Directives EU*
-
Règlements EU
Lois*
*
Décrets*
Arrêtés*
Circulaires
Décisions*
PAGE 39
La hiérarchie documentaire selon le modèle ISO...
MQ
PG
-
SOP
ENREGISTREMENTS
PAGE 40
Page 20
Le contexte international
-
PAGE 41
Les GMP « PIC/S » dans le Monde … Brésil

Russie
Inde
Chine
Canada
Allemagne Lettonie
Suisse
Autriche Liechenstein
Belgique Lituanie
Chypre Pays-Bas Argentine
Danemark Pologne
Finlande Malte
-
France* Norvège Australie

Estonie Portugal Malaisie

Grèce Espagne Singapour
Hongrie Roumanie
Islande Royaume-Uni Afrique
du sud
Irlande Slovaquie*
Israël Suède
Observateurs : Candidats :
Italie Tchéquie
EMEA Etats-Unis
Slovénie
PAGE 42
OMS
Thaïlande
UNICEF
Ukraine …
Page 21
Le contexte pharmaceutique international ...
Trois grandes “régions” du monde représentent plus

de 80% de l’activité de l’industrie pharmaceutique :
. les Etats-Unis d’Amérique (40% à eux seuls)

. l’Europe (Union européenne)
-
. le Japon
Ces trois entités se sont associées dans une initiative

d’harmonisation des exigences : l’ ICH.
PAGE 43
ICH : International Conference on Harmonization
“OBSERVERS” :
Canada - OMS - EFTA
Europe
EC / EFPIA
Etats-Unis
FDA / PhRMA
Japon
MLHW/JPMA
-
TOPICS
Q1 : stability
Q: Quality Q2 : analytical validation
S: Safety Q3 : impurities
E: Efficacy Q4 : pharmacopeias
Q5 : biotechnology
M: Multidisciplinary Q6 : specifications
Q7 : GMP (API)
Q8 : pharmaceutical development
PAGE 44
Q9 : quality risk management

Q10 : quality system.
Page 22
D’autres accords associent des observateurs aux

travaux de l’ ICH : l’Australie, le Canada, l’OMS ...
Des accords internationaux de reconnaissance mutuelle

des inspections ou “MRA” ont été signés entre l’Europe
-
et l’Australie, la Nouvelle-Zélande, la Suisse, le Canada,

et le Japon (pour certains produits) mais pas les USA.
D’autres accords existent par ailleurs, comme entre le

Canada et les USA, les USA et la Suisse ...
PAGE 45
Enfin, plusieurs instances internationales permettent le

développement d’initiatives portant sur :
. les bonnes pratiques de fabrication ( ICH-Q7A, OMS … )

-
. les normes de qualité des médicaments ( ICH …)

. le rapprochement des Pharmacopées ( USP, EP, JP )

. les standards de dossiers d’autorisation ( UE, ICH …)
. la reconnaissance mutuelles des inspections ( PIC/S )
. l’évaluation centralisée des dossiers nouveaux ( EMEA ).
PAGE 46
Page 23
Food and Drug Agency / cGMP
European Medicine Evaluation Agency

-
MHRA : Medicines and Health products

Regulatory Agency (anciennement MCA)
Agence française de sécurité sanitaire

des produits de santé / EU-GMP.
PAGE 47
International Conference on Harmonization

. a établi des GMP pour les principes actifs (Q7A)
. et donne une vision globale des systèmes qualité (Q10)
Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme

-
. maintient des GMP compatibles avec les EU-GMP

World Health Organization (WHO = OMS)

. utilise des GMP proches des EU-GMP & PIC/S-GMP
Food and Drug Administration

PAGE 48
. se positionne en chef de file de l’innovation : “PAT”, etc.
Page 24
-
Les "5M"
PAGE 49
Les "5M" : M… M… M… M… M….

M. matières ; matières premières, articles de

conditionnement, eau, matières annexes …
M. machines ; équipements de production, de contrôle,

de transport, installations techniques …
-
M. méthodes ; spécifications, instructions, procédures,

savoirs, plans, programmes …
M. main d'oeuvre ; de l'opérateur au directeur …
M. milieu ; locaux, air, milieu de travail, environnement

social et économique …
PAGE 50
Page 25
Les "5M" : M… M… M… M… M….

I. les médicaments sont conçus et développés en tenant compte des exigences

des BPF et des BPL ;
II. les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et les BPF
adoptées ;
III. les responsabilités de la direction sont définies sans équivoque ;
IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement et
l'utilisation des MP et des AC soient corrects ;
V. tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont été réalisés, de
même que tous les contrôles en cours et toutes les validations ;
-
VI. le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé selon les procédures
définies ;
VII. les médicaments ne sont pas expédiés avant que le pharmacien responsable
n'ait certifié que chaque lot de production a bien été fabriqué et contrôlé
conformément aux exigences de l'AMM et de toute autre réglementation ;
VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du
possible que le stockage, l'expédition et la manutention ultérieure des
médicaments se fassent dans des conditions préservant leur qualité ;
IX. une procédure d'auto-inspection existe et que des audits de la qualité évaluent
PAGE 51
régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité.
Les neuf chapitres des BPF (partie I) :
1- gestion de la qualité Méthodes

2- personnel
3- locaux et matériels Matières premières
4- documentation
-
5- production Machines
6- contrôle de la qualité
7- sous-traitance Main d’oeuvre
8- réclamations et rappels
9- auto-inspections Milieu
PAGE 52
Page 26
Une représentation des 5M : en arrêtes de poisson

Matières Machines
densité
cristallinité
granulométrie
humidité
charge électrostatique
-
Milieu Main d’oeuvre Méthodes
PAGE 53
D’autres arrêtes …
-
PAGE 54
Page 27
-
Matières premières
PAGE 55
Lot : quantité définie d’une matière première (article de

conditionnement) fabriquée en une opération ou en une série
d’opérations, telle qu’elle puisse être considérée comme homogène.
-
Lorsqu’une livraison de matières premières

est constituée de différents lots, ceux-ci

doivent être considérés séparément pour
l’échantillonnage, l’analyse et l’acceptation
(5.28).
PAGE 56
Page 28
-
PAGE 57
Des spécifications, dûment approuvées et datées, doivent être

établies pour toutes les matières premières et les articles de
conditionnement … (4.10.)
-
L’achat des matières premières est une opération importante qui

requiert un personnel possédant une connaissance particulière et
approfondie des fournisseurs (5.25).
Les matières premières ne doivent être achetées qu’auprès de

fournisseurs agréés, cités dans les spécifications correspondantes ;
si possible l’achat doit se faire directement chez le producteur (5.26).
PAGE 58
Page 29
Des dispositions sont prises pour que la fabrication,

l’approvisionnement et l’utilisation des matières premières et des
articles de conditionnement soient corrects (1.2.IV.).
-
Le contrôle de la qualité s’exerce sur l’échantillonnage, les

spécifications, le contrôle des matières premières et des articles (1.4).
PAGE 59
L’étiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matières

premières, des articles de conditionnement … doivent faire l’objet de
procédures écrites (4.21.).
A chaque livraison, l’intégrité des

emballages ou des récipients ainsi
que leur fermeture et la
-
correspondance entre le bon de

livraison et l’étiquette du
fournisseur (5.27).
PAGE 60
Page 30
?
-
PAGE 61
Des échantillons des matières premières (et des articles de

conditionnement) sont prélevés (1.4.II.).
Normalement le prélèvement des échantillons de matières

premières doit être effectué dans une zone séparée (3.22.).
-
PAGE 62
Page 31
Des échantillons de référence des matières premières (et des

articles) sont conservés en quantité suffisante (1.4.VIII.).
Les échantillons de matières premières (sauf les solvants, les gaz et

l’eau) doivent être conservés aussi longtemps que sont conservés
les échantillons de produits finis fabriqués avec ces lots, c’est-à-dire
un an après la date de péremption de ces produits finis (6.14.).
-
PAGE 63
Quarantaine : situation des matières premières (articles) dans

l’attente d’une décision sur leur acceptation ou leur refus.
Des relevés sont établis à partir des résultats de contrôle des

matières premières et des articles de conditionnement (1.4.VI).
Le chef du contrôle de la qualité accepte ou refuse (les lots) de

matières premières ou d’articles de conditionnement (2.6).
-
PRELEVE
ACCEPTE
REFUSE
PAGE 64
Page 32
Les zones de stockage doivent permettre un stockage ordonné des

différentes catégories de produits : matières premières, articles de
conditionnement, produits intermédiaires, produits finis … (3.18.).
Lorsqu’une zone distincte est réservée à la quarantaine, elle doit en

porter clairement la mention et son accès être réservé. Tout autre
système doit procurer un même niveau de sécurité (3.21.).
-
Les matières premières stockées doivent être correctement

étiquetées et porter au moins … le nom …. un numéro de lot …le

statut … (5.29).
PAGE 65
La pesée des matières premières doit généralement s’effectuer dans

une salle de pesée distincte et conçue à cet effet (3.13.).
-
Seules peuvent être utilisées en Les matières premières ne peuvent

fabrication les matières qui ont été être délivrées que par des
acceptées par le contrôle de la personnes désignées à cet effet et
qualité et qui sont en cours de selon une procédure écrite …
PAGE 66
validité (5.31). (5.32).
Page 33
-
PAGE 67
Matières premières … et articles

L’achat, la manutention et le contrôle des articles de conditionnement

primaire ou imprimés doivent recevoir la même attention que celle
portée aux matières premières (5.40.).
Les articles de conditionnement imprimés sont des éléments

importants pour la conformité des médicaments et doivent être
stockés dans de bonnes conditions de sécurité (3.25.).
-
Les articles de conditionnement imprimés doivent être

particulièrement surveillés. Ils doivent être stockés dans des zones
convenablement protégées en vue d’empêcher tout accès autorisé.
Les étiquettes volantes et les autres articles de conditionnement
imprimés en vrac doivent être stockés dans des boîtes individuelles
et fermées de façon à éviter toute substitution (3.25.).
PAGE 68
Page 34
Matières premières … et articles

Chaque livraison ou chaque lot d’articles

de conditionnement primaire ou
imprimés doit recevoir un numéro de
référence particulier ou un autre moyen
d’identification (5.42.).
-
Les articles de conditionnement primaires ou imprimés qui sont

périmés ou hors d’usage doivent être détruits et leur destruction

enregistrée (5.43.).
A la fin d’une opération de conditionnement tout article non utilisé et

portant le numéro du lot doit être détruit et cette destruction
enregistrée. Une procédure doit être prévue pour le cas où des
PAGE 69
articles imprimés sans numéro de lot sont retournés au stock (5.47.).
-
Machines
PAGE 70
Page 35
Machines
Les matériels doivent être situés, conçus, construits, adaptés et

entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.
Leur conception et leur utilisation doivent tendre à minimiser les
risques d’erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien facile en
vue d’éviter les contaminations et, de façon générale, toute atteinte à
la qualité des produits (Principe.).
-
PAGE 71
Machines
Le matériel de fabrication et de
contrôle doit être conçu, installé et
entretenu en fonction de sa
destination (3.34.).
-
Les opérations de réparation et

d’entretien ne doivent présenter

aucun risque pour les produits
(3.35.).
PAGE 72
Page 36
Machines
Le matériel de fabrication doit être

conçu de façon à permettre un
nettoyage facile et minutieux. Il doit
-
être nettoyé selon des procédures

écrites détaillées et rangé dans un

endroit propre et sec (3.36.).
PAGE 73
Machines
Le matériel de lavage et de
nettoyage doit être choisi et
utilisé de façon à ne pas être
une source de contamination
(3.37.).
-
Le matériel doit être installé de

façon à éviter tout risque
d’erreur ou de contamination
(3.38.).
PAGE 74
Page 37
Machines
Le matériel de production ne doit

présenter aucun risque pour les
produits. Les surfaces en contact
avec les produits ne doivent pas réagir
avec ceux-ci, ni les absorber, ni libérer
d’impuretés, dans la mesure où la
qualité pourrait en être affectée (3.39.).
-
Les balances et les instruments de

mesure doivent être de portée et de
précision appropriées aux opérations
de production et de contrôle (3.40.).
PAGE 75
Machines
Le matériel de mesure doit être

étalonné et vérifié à intervalles définis
et par des méthodes appropriées
(3.41.).
Le matériel défectueux doit être retiré

des zones de production ou de contrôle
-
ou au moins être clairement étiqueté en

tant que tel (3.44.).
Les tuyaux et les robinets inamovibles

doivent être clairement étiquetés pour
indiquer leur contenu et, le cas échéant,
PAGE 76
le sens du courant (3.42.).
Page 38
Machines
Machines
PAGE 78 PAGE 77
Page 39
Pause
Milieu
PAGE 80 PAGE 79
Page 40
Milieu (locaux)
Les locaux doivent être situés, conçus, construits, adaptés et

entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.
Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent
tendre à minimiser les risques d’erreurs et à permettre un nettoyage
et un entretien facile en vue d’éviter les contaminations et, de façon
générale, toute atteinte à la qualité des produits (Principe.).
-
PAGE 81
Milieu (locaux)
-
PAGE 82
Page 41
Milieu (locaux)
Les locaux doivent être situés dans

un environnement qui, tenant
compte des mesures prises pour
protéger la fabrication, ne présentent
pas de risque de contamination pour
les produits (3.1.).
-
Les locaux doivent être entretenus

soigneusement ; les réparations et

l’entretien ne doivent présenter
aucun risque pour la qualité des
produits (3.2.).
PAGE 83
Milieu (locaux)
L’éclairage, la température, l’humidité

et la ventilation doivent être
appropriés afin de ne pas affecter,
directement ou indirectement, ni les
médicaments durant leur fabrication
et leur stockage, ni le bon
fonctionnement du matériel (3.3.).
-
Les locaux doivent, de préférence,

être disposés selon l’ordre logique
des opérations de fabrication
effectuées et selon les niveaux de
propreté requise (3.7.).
PAGE 84
Page 42
Milieu (locaux)
Milieu (locaux)
PAGE 86 PAGE 85
Page 43
Milieu (locaux)
Les locaux doivent être conçus,

construits, équipés et entretenus en
vue d’empêcher au mieux l’entrée
d’insectes et d’autres animaux (3.4.).
Des mesures doivent être prises en

-
vue d’empêcher l’entrée de

personnes non autorisées. Les

zones de production, de stockage et
de contrôle de la qualité ne doivent
pas être utilisées comme lieu de
passage par le personnel qui n’y
travaille pas (3.5.).
PAGE 87
Milieu (locaux)
Afin de réduire les risques d'accidents sérieux imputables à des

contaminations croisées, des locaux autonomes doivent être
réservés à la production de médicaments particuliers, comme
certains agents hautement sensibilisants (par exemple les
pénicillines) ou des préparations biologiques (par exemple
obtenues à partir de micro-organismes vivants). La production de
certains autres médicaments (comme certains antibiotiques,
certaines hormones, certains cytostatiques, certains médicaments
-
hautement actifs) ou de produits non médicamenteux ne devrait

pas s'effectuer dans les mêmes locaux. Pour ces produits et dans
des cas exceptionnels, le principe des fabrications "par campagne"
dans les mêmes locaux peut être accepté à condition que des
précautions particulières soient prises et les validations
nécessaires réalisées. La fabrication de substances chimiques
dangereuses, tels que les pesticides et les herbicides, ne peut
s'effectuer dans des locaux où l'on fabrique des médicaments (3.6).
PAGE 88
Page 44
Milieu (locaux)
L’agencement de l’espace
réservé à la fabrication et au
stockage en cours production doit
permettre de ranger de façon
ordonnée et logique le matériel et
les produits … (3.8.).
-
Lorsque des matières premières, des

articles de conditionnement primaire
… sont en contact avec l’air ambiant,
les surfaces intérieures (murs, sols et
plafonds) doivent être lisses et
exemptes de fissures … (3.9.).
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Milieu (locaux)
Les canalisations, les appareils d’éclairage, les conduites de

ventilation et les autres équipements devraient être conçus et situés
de façon à éviter la création de recoins difficiles à nettoyer. Dans
la mesure du possible, ils devraient être accessibles par l’extérieur de
la zone de fabrication pour en assurer l’entretien (3.10.).
-
PAGE 90
Page 45
Milieu (locaux)
Les canalisations d’évacuation doivent être

de taille convenable et être munies de
siphons anti-retour. Les canalisations
ouvertes doivent être évitées dans la mesure
du possible, mais, lorsqu’elles se justifient,
elles devraient être peu profondes de façon à
faciliter le nettoyage et la désinfection (3.11.).
-
Les zones de production doivent

être correctement ventilées par des
installations de traitement d’air
(température, humidité et filtration)
adaptés aux produits et aux
opérations (3.12.).
PAGE 91
Aux endroits où de la poussière de produit est libérée

(prélèvements, pesées, mélanges, etc.) il convient de prendre des
dispositions spécifiques pour éviter les contaminations croisées et
faciliter le nettoyage (3.14.).
-
PAGE 92
Page 46
Milieu (locaux)
Les locaux de conditionnement des médicaments doivent avoir

été conçus à cette fin et organisés de façon à éviter les risques
de confusion ou de contamination (3.15.).
Les zones de conditionnement doivent être bien éclairées,
particulièrement lorsque des contrôles visuels sont effectués sur
la ligne de conditionnement (3.16.).
Les contrôles en cours de fabrication peuvent se faire en zone

-
de production s’ils n’introduisent pas de risque pour les

médicaments (3.17.).
PAGE 93
Milieu (locaux)
Les zones de stockage doivent

être de taille suffisante pour
permettre un stockage ordonné
des différentes catégories de
produits … (3.18.).
Les zones de stockage doivent

-
être conçues et adaptées …

elles doivent être propres et
sèches … les conditions
spéciales de stockage doivent
être respectées, mesurées et
contrôlées (3.19.).
PAGE 94
Page 47
Milieu (locaux)
Les zones de réception et de distribution doivent permettre la

protection des produits contre les intempéries. Les zones de
réception doivent être conçues et équipées de façon à permettre si
nécessaire le nettoyage des produits avant leur stockage (3.20.).
-
PAGE 95
Milieu (locaux)
Les laboratoires de contrôle doivent

normalement être séparés des zones de
production. Ceci est particulièrement
important pour les produits biologiques,
microbiologiques et les radio-isotopes qui
devraient être séparés les uns des autres
(3.26.).
-
Les laboratoires de contrôle doivent être

conçus en vue de leur usage. Ils doivent
être suffisamment spacieux pour permettre
d’éviter les confusions et les contaminations
croisées. Une zone de stockage convenable
doit être prévue pour les échantillons et les
PAGE 96
dossiers (3.27.).
Page 48
Milieu (locaux)
Des locaux distincts peuvent

s’avérer nécessaires pour protéger
des appareils sensibles des
vibrations des interférences
électriques ou de l’humidité par
exemple (3.28.).
-
Des exigences spéciales

s’imposent dans les laboratoires où

l’on manipule des substances
particulières telles que des
échantillons de produits biologiques
ou radioactifs (3.29.).
PAGE 97
Milieu (locaux)
Les zones de repos devraient être

séparées des autres zones (3.30.).
-
Les vestiaires et les sanitaires doivent être

facilement accessibles et adaptés au nombre
d’utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas
communiquer directement avec les zones de
PAGE 98
production ou de stockage (3.31.).
Page 49
Milieu (locaux)
Les ateliers d’entretien doivent être autant

que possible isolés des zones de production.
Lorsque des pièces détachées et des outils
sont conservés dans une zone de production
ils doivent être rangés dans des locaux ou des
armoires réservés à cet effet (3.32.).
-
Les animaleries doivent être bien séparées

des autres zones, avec un accès distinct
pour les animaux et une installation
individuelle de traitement d’air (3.33.).
PAGE 99
Milieu (locaux)
-
PAGE 100
Page 50
FIN
-
(pour aujourd'hui)
PAGE 101
Les adresses internationales sur le Web ...
www.fda.gov
emea.europa.eu
www.ich.org
www.picscheme.org
-
www.who.int
www.afssaps.sante.fr
www.pheur.org
www.mhra.gov.uk
PAGE 102
Page 51

TRN JDM 2009-11 FR Formation Lille Assurance de Qualite I

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FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES DE LILLE - L'ASSURANCE DE LA QUALITE, LES "5M" ET LES BPF FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Auditeur international au CICR

Consultant chez NNE Pharmaplan

Directeur Qualité chez Janssen-Cilag

Pharmacien Tours, IPI Paris, ISMA Nantes

Mercredi 25 novembre 2009 : les bases

Définition de la qualité (du médicament)

L’histoire des différentes familles de BPF

La réglementation française et européenne

Qu’est-ce que la « qualité » du médicament ?

… la qualité est une somme !

Définition de l'Assurance de la qualité

ensemble des mesures prises pour s'assurer

l'usage auquel ils sont destinés.

L'assurance de la qualité comprend donc les bonnes pratiques

Point 1.2, Guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Définition de l'Assurance de la qualité (suite)

Un système d'assurance de la qualité approprié à la

I. les médicaments sont conçus et développés en tenant

II. les opérations de production et de contrôle sont clairement

III. les responsabilités de la direction sont définies sans

Définition de l'Assurance de la qualité (suite)

IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication,

V. tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires

ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en

cours de fabrication et toutes les validations ;

VI. le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé

Définition de l'Assurance de la qualité (suite)

VII. les médicaments ne sont pas vendus ou expédiés avant que le

VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la

Définition de l'Assurance de la qualité (suite)

IX. une procédure d'auto-inspection existe et que des audits de la

Qualité = mille petites causes

Accident : fatalité ou non-préparation ?

Question de qualité ou de sécurité ?

Question de sécurité ou de qualité ?

Définition des BPF

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou en

vétérinaires sont fabriqués et contrôlés de façon

cohérente et selon les normes de qualité

Directive 2003/94/CE et Guide des Bonnes pratiques.

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

d’une obligation légale

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

La définition des BPF pose qu’il s’agit d’un élément

sur le marché des médicaments

Les BPF doivent donner

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

La définition des BPF pose également qu’il s’agit

contrôle spécifiées d’une manière générale ou

plus particulièrement dans l’autorisation du

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

en une série de prescriptions s’appliquant à toutes

validation du procédé, formation du personnel,

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

Quel est le maître-mot des GMP/BPF ?

Le plus important mot est : « consistently »

dont la traduction la plus appropriée est :

« de façon cohérente » ou « systématiquement ».

Définition des Bonnes Pratiques de Fabrication

GMP shall mean […] that products are consistently

produced and controlled to the quality standards …