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Cancrologie

Dautres traitements du cancer


A ct du trio thrapeutique classique, chirurgie-chimiothrapie- radiothrapie, dautres expriences de traitement sont menes dans le domaine oncologique. Parmi elles, la thermothrapie et la thrapeutique photodynamique constituent des techniques tout fait prometteuses.

ans remonter jusqu lantiquit gyptienne o certains papyrus tmoigneraient de lutilisation thrapeutique de la chaleur, la premire observation mdicale date de 1866. Il y tait relat le cas extrmement intrigant dun patient porteur dun sarcome de la face et qui, aprs une forte pousse de fivre lie un erysiple, a guri de son cancer.

sanguin est habituellement plus lev dans les tissus sains et en permanence adaptable, ce qui va lencontre dune concentration de chaleur.

En pratique
La plupart des appareillages utiliss en pratique font appel la cration dun champ lectromagntique : la chaleur y est produite par lagitation molculaire, sans ionisation.
Chondrosarcome : une indication idale pour la thermothrapie.
CNRI

LA THERMOTHERAPIE
La dcouverte de la radioactivit et lutilisation subsquente de la radiothrapie mettent cependant entre parenthses ces premires dcouvertes puisque ce nest que dans les annes 60-70 que la thermothrapie redevient dactualit grce notamment aux travaux de G. Hahn de Stanford qui montre que la chaleur est dote dune action antitumorale. Malheureusement, une autre priode dobscurantisme succde cette redcouverte en raison des nombreux problmes techniques entravant lapplication mdicale de la chaleur. Ce nest donc que dans les annes 80 que la thermothrapie devient rellement oprationnelle.

Les tempratures leves ont un effet cytotoxique


Comment la chaleur peut-elle exercer un effet antitumoral ? est sans doute la question qui vient dabord

Source :
Confrence de presse La thermothrapie dans la lutte contre le cancer, organise Villejuif le 24 avril 1997 avec la participation du Pr Claude Jasmin et du Dr Mario Di Palma. 1re Journe de thrapeutique photodynamique et de photodiagnostic, organise le 26 avril 1997 par linstitut de pathologie thoracique, centre chirurgical du Val dOr, Saint-Cloud.

aux lvres. Certainement parce quelle possde un effet cytotoxique qui varie en fonction du niveau de temprature (in vitro, leffet est net au-del de 42C), de la dure de lapplication (leffet est plus marqu lorsque le traitement est prolong) et du type cellulaire (les cellules tumorales tant en principe plus sensibles). Le micromilieu entourant la cellule joue aussi son rle : la cytotoxicit est accrue en milieu acide et lorsque les cellules sont en hypoxie chronique, deux conditions souvent runies dans les tissus tumoraux. Reste que les mcanismes intimes de cette toxicit sont encore mal apprhends. Lintervention de facteurs de croissance, de protines du stress (protines du choc thermique) est voque. Quoi quil en soit, la chaleur semble agir tous les niveaux cellulaires : membranes, rcepteurs, protine de transport, cytosquelette, membrane nuclaire, acides nucliques. La vascularisation tumorale est galement implique dans le rsultat thrapeutique. On sait que le rseau vasculaire noform tumoral est bien diffrent de celui dun tissu normal : il est anarchique et rudimentaire, son dbit nest pas adaptable. En raison de la fragilit des cellules endothliales de ces novaisseaux, la chaleur exerce aussi un effet antitumoral par ncrose ischmique. Mais en revanche, plus les tumeurs sont vascularises, moins elles sont accessibles la thermothrapie,

car le flux sanguin dissipe la chaleur applique dans un tissu. Que lon se place un niveau cellulaire ou tissulaire, toutes les donnes convergent vers un effet diffrentiel de la chaleur entre tissus sains et tumoraux. Dune part car les cellules normales ont vraisemblablement des capacits de rparations suprieures celles des cellules cancreuses, dautre part car le flux

La frquence de ce champ dpend de la localisation de la tumeur, les micro-ondes tant employes pour les tumeurs superficielles et les radiofrquences pour les cancers plus profonds. Lunit de thermothrapie de lhpital Paul Brousse (Villejuif) unique en France, travaille depuis plusieurs annes dans ce domaine grce un appareil prcurseur, fonctionnant avec trois lectrodes 13,56 Mhz. Un nouvel appareillage rcemment acquis (Oncocare) a permis den optimiser encore le fonctionnement, et notam-

Thermothrapie : comment se droule le traitement ?


Le patient est allong sur la table de traitement (style table de radio), sa position tant fonction du sige de la tumeur traiter. Le chauffage se fait grce lapplication dlectrodes qui sont spares de la peau par des coussinets plastiques emplis deau et maintenus temprature constante (en gnral 10C). La temprature doit tre amene si possible 42C dans la tumeur pour un effet optimal. La sance dure entre 90 et 120 minutes et peut tre renouvele plusieurs fois dans le cadre de cures. Pendant celle-ci, la surveillance du patient est constante (tat gnral, frquence respiratoire, pouls, pression artrielle, temprature centrale). Surtout, un systme de fibres optiques permet de contrler en permanence la temprature sous-cutane par des petits cathters mis en place en regard de la zone traite. De plus, des cathters de mesure de temprature tumorale sont insrs sous anesthsie locale chaque sance. Les effets secondaires du traitement sont : - les brlures, mais ce risque est en pratique maintenant cart grce la surveillance de la temprature sous-cutane ; - La concentration de la chaleur dans le tissu graisseux, ce qui chez les sujets en surpoids, peut entraner des douleurs locales ; - la sudation, responsable dune dshydratation ; - la gne lie au maintien de la position pendant la dure du traitement qui constitue de loin le principal motif de plaintes des patientes.

N 40 1997 A.I.M.

DROULEMENT DU TRAITEMENT PAR PHOTOFRIN


Injection IV de Photofrin q Le traitement se droule en deux phases. Tout dabord, le Photofrin est inject au patient par voie intraveineuse (J0). Celui-ci se fixe prfrentiellement dans les zones tumorales ; on le retrouve aussi dans le foie et dans le rein. Aprs 48 heures, la concentration du ractif est ainsi 1 3 fois plus leve dans le tissu cancreux que dans le tissu normal.

ment le confort du malade, le contrle de la temprature et de permettre la participation de nombreux essais dvaluation de la technique.

Cellules tumorales

publis dans les annes 70, de nombreuses difficults notamment techniques ont ici encore ralenti lexpansion de cette mthode qui apparat donc comme neuve.

Le photodiagnostic : une autre application de la lumire en cancrologie


Pouvoir dtecter trs prcocement des tumeurs bronchiques permettrait certainement damliorer le pronostic dun cancer qui tue en France 20 000 personnes par an. Parmi toutes les mthodes susceptibles doprer un marquage des lsions prcoces, le phodiagnostic (par endoscopie) apparat extrmement prometteur. Il repose sur le principe selon lequel les tissus anormaux (mtaplasies, dysplasies, carcinomes in situ) lorsquils sont excits par une lumire bleue mettent une fluorescence diffrente de celles des tissus sains. De fait, dans certaines tudes menes dans le cancer bronchique, cet examen entrane une augmentation de la sensibilit de dtection des dysplasies et des carcinomes in situ de 120 % 170 % (en combinant lumire blanche et bleue). Il pourrait tre propos notamment aux sujets risque, lors de la surveillance de patients traits ou lors du bilan initial. Le systme LIFE cr par la socit Xillix est actuellement distribu en France par Olympus.

Des indications en cours dvaluation


Dans les sarcomes, lquipe de Rolf Issels (Munich) a rapport des taux de rponse de lordre de 40 % chez des patients ayant dj t traits par chimiothrapie seule. Mario Di Palma (responsable de lunit de thermothrapie de lhpital Paul Brousse) et le Pr Claude Jasmin ont pu obtenir, chez certains malades considrs comme rsistants la chimiothrapie, des rgressions de plus de 50 % du volume tumoral. Un grand essai europen doit ainsi tre ralis trs prochainement, sous lgide de lEORTC (organisation europenne pour la recherche et le traitement du cancer) dans les sarcomes des os et des parties molles. Il comparera la chimiothrapie combine la thermothrapie loco-rgionale chez des malades non antrieurement traits mais haut risque de rcidive et de mtastases. Le cancer du col de lutrus et le cancer du rectum sont galement des indications en cours dvaluation. Le msothliome semble pouvoir tre accessible ce type de traitement. Une tude de phase II va bientt tre mise en place. Les cancers du pancras et de lsophage pourraient galement, dans un deuxime temps, constituer un objectif de la thermothrapie. Un point important souligner cet gard, cest la possibilit demployer la thermothrapie seule, par exemple dans certaines tumeurs radio-chimiorsistantes et peu vascularises comme les chondrosarcomes, mais aussi en association avec la chimiothrapie et la radiothrapie. Les effets de ces dernires tant dailleurs augments par lutilisation conjugue de la chaleur. La chimiothrapie peut alors tre administre pendant la sance de thermothrapie.

Les principes de la thrapeutique photodynamique


Le principe de la PDT repose sur la sensibilisation des cellules tumorales par un produit nomm de ce fait photosensibilisant. Ce dernier est en lui-mme inactif. Ce nest que lorsquil est clair par radiation lumineuse de longueur donde adapte quil est excit et entrane la production doxygne singulet et de radicaux hydroxyles, espces particulirement toxiques pour les cellules provoquant terme la mort cellulaire et tissulaire. Les mcanismes de photodestruction ne sont pas tous connus. Il semble que tous les systmes membranaires puissent tre touchs (membranes plasmiques, lysosomiales, mitochondriales, appareil de Golgi, voire membrane nuclaire). Il faut galement compter avec la localisation du ractif dans lADN, la destruction des chanes doxydo-rduction mitochondriales, la libration de produits dnaturs possdant une toxicit propre. Quels que soient les mcanismes en cause, la destruction cellulaire est progressive, diffre et htrogne car la pntration du produit est variable dune cellule lautre (mtabolisme diffrent, situation par rapport un vaisseau, phase cellulaire, etc.).

Cellules saines

Fibroscopie

Laser colorant

Laser

Radicaux libres

HPD

q A J3, le site tumoral est clair avec une lumire adapte la fois au spectre dabsorption du photosensibilisant et la diffusion tissulaire. La lumire est mise dans le rouge (longueur donde de 630 nm) grce un systme laser colorant. Elle est amene jusqu la lsion noplasique par une fibre situe dans le canal oprateur dun endoscope. Cette illumination provoque une excitation du Photofrin ce qui va alors provoquer la formation de radicaux hydroxyle et doxygne singulet, produits extrmement toxiques pour la cellule. Tous les systmes membranaires semblent pouvoir tre touchs par le phnomne mais dautres effets nocifs, notamment sur lADN et les chanes doxydo-rduction mitochondriales ont t dcrits. La distribution du photosensibilisant varie en fonction du temps : tout dabord au niveau de la membrane plasmique avant de gagner les autres sites membranaires intracellulaires.

de faon slective sur les cellules cancreuses. Cette slectivit est vraisemblablement plurifactorielle. Intervient tout dabord la structure mme de lagent photosensibilisant qui conditionne sa capacit pntrer les membranes mais aussi la novascularisation tumorale, permettant notamment une diffusion plus importante du produit ainsi que le type de tumeur. Le facteur de slectivit essentiel est surtout reprsent par la focalisation du rayonnement utilis qui, ce faisant sous le contrle de la vue nirradie que la zone malade.

Les sources de lumire employes


Les lasers qui par dfinition dlivrent de grandes quantits de lumire une longueur donde donne constituent la mthode dclairement la plus adapte. Parmi eux, les lasers colorant sont les plus utiliss car accordables (cest--dire quil est possible de changer la longueur donde en fonction du sensibilisant utilis). Ainsi, dans le cas de Photofrin qui absorbe la lumire de 630 nm de longueur donde, le laser employ met une lumire rouge. Il est important de signaler que ce type de laser nest en lui-mme absolument pas dltre. Le rayonnement est conduit jusqu la cible par des fibres optiques de forme variable (il existe plusieurs sortes de systmes de diffusion de lumire), ce qui permet une personnalisation du traitement.

Maintien du sujet hors clairage Destruction slective de la tumeur

Ca++

q Le calcium semble jouer un rle important dans la destruction engendre par lexcitation lumineuse du Photofrin. Les ractions de proxydation lipidique survenant dans la membrane sont responsables dune destruction de celle-ci provoquant un transfert ionique anormal : le calcium en excs dans le cytoplasme est lorigine dun drglement du mtabolisme des acides gras membranaires et lactivation de la phospholipase A2 do une raction de proxydation en chane. La destruction tumorale est progressive et donc retarde. Cest pourquoi des endoscopies rptes sont ncessaires pour ter les dbris ncrotiques. Le traitement, effectu, sous anesthsie locale, est indolore. Aprs linjection, en raison dune localisation cutane du produit, le patient ne doit pas sexposer la lumire du jour. Il doit se couvrir sil veut sortir, viter les clairages intenses lintrieur et baisser les stores. Ces prcautions doivent tre maintenues pendant environ 1 mois.

Quels sont les photosensibilisants utiliss ?


Si plusieurs produits ont t tudis, il faut surtout citer lhmatoporphyrine (Photofrin, Ipsen-Biotech) qui a reu lAMM en 1996 pour le traitement des cancers bronchiques et de lsophage. Dautres produits sont en phases de dveloppement : le mTHPC (Foscan, laboratoires Scotia), le SnET2 (laboratoire PDT) et le BPD-ma (QLT ; Groupe BeaufourIpsen). Lacide -aminolvulinique a galement des applications en thrapie photodynamique.

LA THERAPEUTIQUE PHOTODYNAMIQUE
La thrapeutique photodynamique (PDT pour photodynamic therapy) ou photochimiothrapie constitue une autre approche originale du traitement des cancers. Si les premiers rsultats cliniques obtenus dans le cancer du sein ont t
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mthode a t la plus utilise. Lcole japonaise a notamment montr sa relle efficacit et ses possibilits curatives sur des tumeurs strictement endobronchiques sans traduction ni radiographique ni scanographique. Des rmissions compltes peuvent en effet tre obtenues dans plus de 90 % des cas pour lquipe du Pr Kato (Tokyo), dans 88 % des cas pour Michel Leroy (CCVO-Saint-Cloud). Mais la rponse est conditionne par la taille de la tumeur : selon Tom Sutedja (Amsterdam), le taux de rmission complte passe de 95 % si la zone bronchique traiter est infrieure 0,5 cm2, 43 % si la surface dpasse 2 cm2. La dosimtrie est galement un facteur prendre en compte : une mesure de la puissance de la lumire en bout de fibre avant et aprs le traitement qui dure environ une dizaine de minutes doit tre effectue. Lradication tumorale est tout fait possible avec la PDT et lindication optimale est sans doute le cancer bronchique prcoce. Dnue deffets secondaires en dehors de la possibilit dune photosensibilisation cutane (voir lgende schmas), cette technique peut ventuellement tre suivie dun acte chirurgical. Dautres indications sont bien sr possibles en ORL, gyncologie, urologie... En gastro-entrologie, le traitement a surtout t appliqu dans les cancers de lsophage. L encore, les tumeurs prcoces pourraient constituer une bonne indication bien quil existe des risques de rcidive locale et de stnose. s Dr Patricia Thelliez

1 Proxydation
membranaire

2 Entre de calcium 3 Drglement du mtabolisme


des acides gras

PLA2

Proxydation

Un traitement slectif
Le phnomne intressant en photochimiothrapie nest pas tant lobtention dune destruction cellulaire que la capacit du produit se fixer

Les rsultats en clinique


Environ 4000 patients dans le monde ont ainsi t traits par PDT mais cest en pneumologie o cette

4 Mort cellulaire

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1997 N 40