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Dfinition : un dficit
enzymatique entranant
laccumulation de
glucocrbroside dans le SRE
La maladie de Gaucher fait partie des maladies
lysosomales. Cest une sphingolipidose, pathologie
due une surcharge de lorganisme en sphingoli-
pides. Un dfaut dhydrolyse du glucocrbro-
side (ou glucosylcramide, un sphingolipide) pro-
voque son accumulation dans les lysosomes des
cellules du systme rticulo-endothlial (SRE). Le
SRE regroupe les phagocytes mononucls (dont
les macrophages) et les cellules de soutien (dont les
fibroblastes et les cellules endothliales).
Cette anomalie est due un dficit en glucoc-
rbrosidase (ou bta-glucosidase acide) ou, excep-
tionnellement, un dficit en protine activatrice de
cette enzyme, la prosaposine.
Le glucocrbroside est une molcule qui par-
ticipe la constitution de la membrane lipidique
des globules blancs et des globules rouges. En lab-
sence de glucocrbrosidase, les membranes des glo-
bules morts ne sont plus dgrades et le glucocr-
broside saccumule dans les lysosomes des
macrophages qui phagocytent ces globules.
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Incidence : 1/40000
1/100000 naissances
Lincidence estime dans la population gnrale
se situe entre 1/40000 et 1/100000 naissances (le
type 1 est le plus frquent, le type 2 est beaucoup
plus rare). Elle atteint 1/1000 1/2000 pour le type
1 dans la population juive ashknaze.
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Transmission :
autosomique rcessive
La transmission est autosomique rcessive.
Le gne en cause dans le dficit en glucocr-
brosidase a t localis dans la rgion q21-q31 du
chromosome 1. Le chromosome 10 est concern
pour le dficit en prosaposine.
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Tableau clinique :
des signes trs varis
Selon lge de dbut et latteinte neurologique,
on distingue trois types de maladie de Gaucher.
Type 1, non neuronopathique
Lge de dbut est variable, allant de la petite
enfance au sujet g. Le diagnostic est le plus sou-
vent fait lge adulte. La prsentation clinique est
extrmement htrogne; il existe mme des cas
asymptomatiques.
Fatigabilit, retard de croissance et retard pu-
bertaire sont frquents.
On peut noter une hpato-splnomgalie.
Les signes hmatologiques : hmorragies, ec-
chymoses, anmie avec thrombocytopnie, voire
leucopnie, sont lis lhypersplnisme et linfil-
tration de la moelle.
Les signes osseux sont type de crises de dou-
leurs osseuses, dostoncroses (en particulier du
fmur), de fractures pathologiques, de tassements
vertbraux, dostopnie, de pseudo-ostomylite
et dostomylite. Ces signes sont souvent aggravs
en cas de splnectomie.
Dautres signes sont plus occasionnels, comme
les atteintes pulmonaire ou cardiaque, la cirrhose h-
patique.
Une hypergammaglobulinmie est retrouve chez
environ la moiti des patients les plus gs, expli-
quant la frquence de maladies lymphoprolifratives.
Enfin des signes neurologiques, en particulier
type de Parkinson atypique, ont t parfois dcrits,
assez tardivement dans lvolution de la maladie.
Type 2, neuronopathique aigu
Un dbut in utero est possible (anasarque fto-
placentaire), mais laffection apparat plus gnra-
lement dans les premiers mois de vie.
La prsentation clinique est plus homogne. La
maladie se traduit par un trismus, un strabisme et
une rtroversion de la tte avec laryngospasme. On
observe une hpato-splnomgalie. La courbe de
poids se casse et lenfant perd ses acquisitions.
En phase finale (entre 1 et 2 ans), lenfant de-
vient grabataire, aractif et prsente une ttrapar-
sie spastique.
Type 3, neuronopathique subaigu
Les troubles commencent le plus souvent entre
1 et 5 ans.
La maladie se manifeste dabord par une hpato-
splnomgalie majeure, une thrombopnie, des ac-
cs de douleurs osseuses. Puis apparaissent des signes
neurologiques : crises convulsives myocloniques,
ataxie, syndromes pyramidal et extrapyramidal (dys-
tonie) et anomalie des mouvements oculaires hori-
zontaux (ophtalmoplgie supranuclaire).
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Diagnostic biologique :
sur le dficit enzymatique
Le diagnostic repose sur la dcouverte de cel-
lules de Gaucher dans la moelle osseuse et dans les
viscres, et sur le dosage enzymatique dans les leu-
Maladies orphelines
Sources :
Entretien avec le Dr Nadia Belmatoug (Hpital Beaujon,
Paris).
Banque de donnes Orphanet (<orphanet.infobiogen.fr>).
Association de malades :
VML (Vaincre les Maladies Lysosomiales), 9 place du 19 mars
1962, Parc Affaires 2000, 91035 Evry Cedex.
Tl. 0160917500; fax 0169369350.
Hpato-splnomgalie
(observe dans les trois
types)
Hmorragies,
ecchymoses
Anmie avec
thrombocytopnie
Atteintes osseuses :
douleurs,
ostoncrose (de la
tte du fmur ou
dautres localisations),
infarctus osseux,
tassements vertbraux,
ostopnie,
pseudo-ostomylite
et ostomylite,
fractures pathologiques
Fatigabilit,
retard de croissance,
retard pubertaire sont
frquents
Les signes neurologiques caractrisent
surtout le type 2 (trismus, strabisme et
rtroversion de la tte avec laryngospasme,
perte des acquisitions, convulsions, puis
ttraparsie spastique)
et le type 3 (convulsions myocloniques,
ataxie, syndromes pyramidal et
extrapyramidal, ophtalmoplgie)
Ce dficit enzymatique en glucocrbrosidase peut provoquer une
trs surprenante varit de signes cliniques. Les formes symptomatiques
sont aujourdhui traites par substitution enzymatique.
6/ La maladie de Gaucher
A.I.M. 2000 N 66
PRINCIPALES MANIFESTATIONS
DE LA MALADIE DE GAUCHER DE TYPE 1
cocytes ou les fibroblastes cultivs aprs biopsie
de peau, o l'on observe un dficit en bta-gluco-
sidase (lactivit de lenzyme est particulirement
effondre dans le type 2).
Ltude des mutations permet parfois dam-
liorer le pronostic. Ainsi, les malades prsentant la
mutation N370S (mme ltat htrozygote) ne
dvelopperont pas les signes neurologiques des
types 2 ou 3. Un individu homozygote pour la mu-
tation L444P aura une atteinte viscrale svre et
un risque accru de dvelopper une atteinte neuro-
logique (type 3).
Le trs rare dficit en SapC est de diagnostic dif-
ficile. Une clinique voisine du type 3 et la prsence
de cellules de surcharge au mylogramme font vo-
quer le diagnostic, confirm par ltude des lipides
dans la biopsie de foie.
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Pas de thrapeutique
prventive, mais un
diagnostic prnatal possible
Conseil gntique
Des programmes de diagnostic systmatique
des htrozygotes sont appliqus aux Etats Unis,
en Isral et au Canada dans la population juive ash-
knaze, o de tels programmes sont justifis par la
frquence de la maladie dans cette population.
Ltude dun nombre limit de mutations per-
met de reprer environ 95 % des allles muts.
Diagnostic prnatal
En labsence de thrapeutique prventive effi-
cace, le diagnostic prnatal est, ce jour, la seule
possibilit offerte aux parents dun enfant atteint de
maladie de Gaucher de type 2.
Un diagnostic prnatal fiable est ralis sur
cellules amniotiques cultives ou villosits cho-
riales tudies en direct par la mesure de lacti-
vit enzymatique ou par les techniques de biolo-
gie molculaire si lon connat le gnotype du
malade.
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Traitement :
substitution enzymatique
pour les types 1 et 3
Traitement spcifique
La maladie de Gaucher est le seul exemple ac-
tuel de dficit enzymatique dorigine gntique pour
lequel existe un traitement substitutif.
G La thrapeutique enzymatique substitutive
utilise la glucocrbrosidase modifie pour tre cap-
te par les cellules du systme rticulo-endothlial.
Lenzyme extraite du placenta (Crdase) a t rem-
place il y a quelques annes par lenzyme recom-
binante (imiglucrase, Crzyme). Ce traitement,
administr en perfusions, agit surtout sur les formes
viscrales. Lenzyme administre en perfusion ne
passe pas la barrire hmatomninge, do son in-
efficacit dans les formes neurologiques. Un essai
dinjection intrathcale est en cours.
De cot lev, le mdicament est dlivr par la
Pharmacie Centrale des Hpitaux aprs avis dune
commission nationale. Le type 2 est une contre-in-
dication.
Traitement symptomatique
En cas dhypersplnisme, la splnectomie doit
tre retarde le plus possible, car elle entrane lag-
gravation de latteinte osseuse. Elle doit aujourdhui
pouvoir tre entirement vite par le traitement en-
zymatique substitutif.
Sur le plan osseux, un effet favorable des bis-
phosphonates a t rapport. La mthylprednisolone
a t utilise avec succs pour traiter les crises de
douleurs osseuses.
Lpilepsie observe dans les formes neurolo-
giques est souvent rebelle au traitement.
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Perspectives :
traitement oral, greffe de
moelle, thrapie gnique
G Tout rcemment, Timothy Cox (Cambridge)
et une quipe de chercheurs de plusieurs pays dEu-
rope ont publi les rsultats dun traitement par
voie orale destin rduire la biosynthse de
glucocrbroside : la N-butyldsoxynojirimycine
ou OGT 918 (Lancet 2000; 355 : 1481-5). Ce trai-
tement amliore ltat clinique des patients ayant
une maladie de Gaucher non neuronopathique.
G La greffe de moelle osseuse allognique a eu
des rsultats tout fait favorable dans le type 1, mais
on lui prfre aujourdhui la thrapie substitutive.
Elle semble interrompre la progression de latteinte
neurologique dans le type 3. En revanche, elle est
contre-indique dans le type 2, dont elle nempche
pas lvolution neurologique.
G Des essais de thrapie gnique concernant
quelques malades ont dbut aux Etats-Unis. Le prin-
cipe est de prlever des cellules CD34+ des patients,
de les modifier pour quelles expriment la glucoc-
rbrosidase et de les rinjecter. Il na pas t observ
deffets indsirables immdiats, mais lefficacit
reste dmontrer, ce qui demandera sans doute plu-
sieurs annes. I
Dr Frank Stora
N 66 2000 A.I.M.
C
N
R
I
Dj parus dans cette srie sur les maladies rares
dorigine gntique :
1/ La maladie de Von Hippel-Lindau (AIM 60) ;
2/ La maladie de Marfan (AIM 61) ;
3/ Le diagnostic pr-clinique de la maladie de Hun-
tington (AIM 62) ;
4/ La maladie de Gilles de la Tourette (AIM 63).
5/ Les neurofibromatoses (AIM 64).
Les maladies gntiques orphelines
Cellules de Gaucher
(avec dpts de glucocrbroside)
dans le foie ( gauche)
et la rate ( droite).