En 2009, l’équipe de D.

Romo a effectué la synthèse de la schulzeine B73o dans laquelle un centre

stéréogène a été contrôlé par l’hydrogénation asymétrique du -cétoester 17 (Schéma 31). En
stoppant la réaction d’hydrogénation après dix minutes pour éviter la réduction de la double liaison,
le -hydroxyester 18 a été obtenu avec des rendements compris entre 70 et 90% et un excès
énantiomérique supérieur à 90%.

[Ru((R)-BINAP)Br2]

H2 (6 atm)

MeOH, 80 °C, 10 min

O O 70-90%

O OH

OTES
17 18 19

e.e. > 90%

BnO

NH2

20

schulzeine B

Schéma 31. Synthèse de la schulzeine B

En 2010, une synthèse formelle de la (-)-borrelidine a été réalisée par le groupe de A.

J. Minnaard73q lors de laquelle le centre stéréogène hydroxyle du fragment nord a été introduit par
l’hydrogénation asymétrique du -cétoester 21 à l’aide du complexe de ruthénium [{RuCl((R)-Tol-
BINAP)}2(-Cl)3][NH2Me2] (Schéma 32).

THPO

O [{RuCl((R)-Tol-BINAP)}2 (-Cl)3][NH2Me2]

H2 (5 bar)

THPO OH

OPMB
EtOH 90%

OPMB

21 22

e.d. > 99%

THPO OTBS

OH

23

Schéma 32. Synthèse formelle de la (-)-borrelidine

(-)-borrelidine

La même année, l’équipe de D. Y. Gin a modélisé, synthétisé et évalué un adjuvant immunologique,

le QS-21.73p Lors de cette synthèse, un centre stéréogène hydroxylé de la chaîne latérale a été
introduit grâce à une réaction d’hydrogénation asymétrique du - cétoester 24 (Schéma 33).
O O

tBuO

24

NHCBz

[Ru((S)-BINAP)Cl2]

H2 (55 bar)

MeOH, 23 °C

89%

tBuO

O OH

25

e.d. > 99%

NHCBz

26 27

Schéma 33. Synthèse de la chaîne latérale de QS-21

Au laboratoire, une approche synthétique du (+)-discodermolide par hydrogénation asymétrique a

été décrite où trois centres stéréogènes ont été contrôlés par hydrogénation lors de la synthèse des
fragments C1-C7 et C9-C14 (Schéma 34).76

76 Roche, C.; Le Roux, R.; Haddad, M.; Phansavath, P.; Genêt, J.-P. Synlett 2009, 573-576.

(+)-discodermolide
O O [Ru((R)-SYNPHOS)Br2]

OH O

TIPSO O

BnO

Ot-Bu

28

H2 (75 bar), 50 °C

tBuOH/MeOH (4:1)

96%

BnO

29

e.d. = 99%
Ot-Bu

BnO

Ot-Bu

30

TIPSO OH O

[{RuCl((R)-SYNPHOS)}

(-Cl)3][Me2NH2]

TIPSO O O

BnO

32

e.d. = 99%
Ot-Bu

H2 (80 bar) MeOH, t.a.

94%

BnO

Ot-Bu

31

Schéma 34. Synthèse des fragments C1-C7 et C9-C14 du (+)-discodermolide

Tous ces exemples montrent l’intérêt et l’importance de la réaction d’hydrogénation asymétrique.

Cette méthode très performante est une alternative aux autres réactions de réduction (transfert
d’hydrure, réduction enzymatique …). Par ailleurs, contrairement aux méthodes enzymatiques,
l’hydrogénation asymétrique permet d’accéder aisément à l’énantiomère souhaité de façon
prédictible selon la configuration du ligand utilisé.

Ce premier chapitre a permis de présenter la réaction d’hydrogénation asymétrique. Nous avons vu

tout son potentiel et également ses différentes applications aussi bien au niveau industriel
qu’académique. Dans le chapitre suivant nous présenterons une approche synthétique du dolabélide
A basée sur la réaction d’hydrogénation asymétrique de - cétoesters. Puis, dans la suite, nous
verrons l’utilisation de la réaction d’hydrogénation pour effectuer un dédoublement cinétique
dynamique de -cétoesters substitués en  et l’application de ce principe à la synthèse de la
mirabaline et du symbioramide.
Partie B. Approche synthétique du dolabélide A

I. Présentation des dolabélides

Les fonds marins constituent une ressource abondante pour la découverte de nouvelles substances
biologiquement actives. Dans les années 90, le lièvre de mer Dolabella Auricularia (Figure 1) a fait
l’objet de nombreuses études pour la recherche de molécules d’intérêt biologique. Ce mollusque
marin appartient à la famille des Aplysiidae, mesure environ 10 cm et vit dans la mer du Japon et
dans l’océan indien.

Figure 1. Lièvre de mer Dolabella Auricularia

En 1993, une famille de peptides, les dolastatines, a pu être extraite du lièvre de mer Dolabella
Auricularia vivant dans l’océan indien. Parmi ces peptides, les dolastatines 10 et 15 (Schéma 35), ont
montré une importante activité antitumorale ainsi qu’une inhibition de la polymérisation de la
tubuline.77

NH O

N O

O N

Dolastatine 10 Dolastatine 15

Schéma 35. Structures des dolastatines isolées du lièvre de mer Dolabella Auricularia

La même année, une famille d’éthers cycliques de stéréochimie inconnue, les doliculols (Schéma 36),
a été isolée du Dolabella Auricularia vivant dans les mers du Japon.78

77 Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Fujii, Y.; Kizu, H.; Boyd, M. R.; Boettner, F. E.; Doubek, D. L.;
Schmidt, J. M.; Chapuis, J.-C.; Michel, C. Tetrahedron 1993, 49, 9151-9170.

78 Ojika, M.; Nemoto, T.; Yamada, K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3461-3462.

R2O R2O

OR1
O

OAc

Doliculol A : R1 = R2 = H

Doliculol B : R1 = Ac, R2 = H

Schéma 36. Structures des doliculols isolés du lièvre de mer Dolabella Auricularia

Dans la deuxième partie des années 90, une nouvelle famille de molécules, les dolabélides (Schéma
37), a été isolée du Dolabella Auricularia. En 1995, deux macrolactones à 22 chaînons ont été
identifiées : les dolabélides A et B.79 Deux ans plus tard les dolabélides C et D, macrocyles à 24
chaînons, ont été isolés.80 Ces quatre molécules ont des structures très proches. Elles possèdent
notamment onze centres stéréogènes dont huit portent des fonctions hydroxyles ou dérivées. Leurs
structures ont pu être identifiées par K. Yamada grâce à des techniques d’analyse comme la
spectroscopie de masse ou la RMN (1D et 2D). La configuration des centres stéréogènes a pu être
établie en utilisant la méthode de Mosher modifiée.81

OAc OAc OH