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Autres ouvrages :
Gériatrie et basse-vision, Pratiques interdisciplinaires, par F. Mourey, C. Holzschuch, D. Manière. Collection des
Abrégés de Médecine, 2002, 160 pages, 55 illustrations.
Manuel de strabologie, par N. Jeanrot, F. Jeanrot, 2003, 2e édition, 192 pages, 190 illustrations.
Thérapeutiques médicamenteuses en ophtalmologie, par H. Offret, M. Labetoulle, E. Frau. 2003, 432 pages.
Ophtalmologie pédiatrique, par P. de Laage de Meux, 2003, 464 pages, 386 illustrations.
Pathologie de la macula, par J.-J. Kanski, S.-A. Milewski, Traduction de P. Gastaud et F. Bétis. 2004, 216 pages.
Chirurgie du décollement de rétine, par D. Chauvaud, F. Azan, Collection Techniques chirurgicales, 2004, 128 pages.
Chirurgie de la cataracte, par J.-L. Arné. Collection Techniques chirurgicales, 2005, 288 pages.
Complications des lentilles de contact, par H.-W. Roth, traduit par G. Elie, 2005, 224 pages.
Chirurgie de la réfraction, par J.-J. Saragoussi, Collection Techniques chirurgicales, 2006, 272 pages.
Chirurgie palpébrale, par J.-P. Adenis, Collection Techniques chirurgicales, 2007, 208 pages.
La réfraction de l’œil : du diagnostic à l’équipement optique, par A. Roth, A. Gomez et A. Péchereau, Collection
Atlas en Ophtalmologie, 2007, 416 pages.
OCT de la macula, par A. Gaudric et B. Haouchine, Collection Atlas en Ophtalmologie, 2007, 368 pages.
Ophtalmologie en urgence, coordonné par E. Tuil, Collection Médecine en poche, 2009, 2e éd., 440 pages.
Uvéite, coordonné par B. Bodaghi et P. LeHoang, Collection Atlas en Ophtalmologie, 2009, 416 pages.
Dégénérescence maculaire liée à l’âge, coordonné par T. Desmettre et S. Y. Cohen, Collection Atlas en Ophtalmo-
logie, 2009, 2e éd., 244 pages.
Rétinopathie diabétique, par P. Massin et A. Erginay, Collection Atlas en Ophtalmologie, 2010, 2e éd., 160 pages.
S o c i é t é Fr a n ç a i s e d ’ O p h t a l m o l o g i e
Les uvéites
par
Antoine P. Brézin
avec la collaboration de
de
F. Azan, J.-L. Bourges, C. Cochard-Marianowski, L. Jeanjean, D. Jobin,
R. Jouenne, É. Koch, Y. Lachkar, A.-C. Martenet, H. Merle, F. Mura, P. Ollé,
J. G. Orsoni, K. Palombi, C. Poyart, P.-Y. Robert, O. Roche, M.-B. Rougier,
R. Seror, C. Stathopoulos, M. Tonini, M. Voigt, F. Willermain
et de
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le pré-
sent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les
reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective, et d’autre part, les
courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans laquelle elles sont incorporées
(art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).
Sébastien Abad Maitre de conférence des universités, praticien hospitalier, université Paris 13, service
de médecine interne, hôpital Avicenne, Bobigny.
Véred Abitbol Praticien hospitalier, service de gastro-entérologie, université Paris Descartes, hôpital
Cochin, Paris.
Achille Aouba Praticien hospitalier, service d’hématologie, hôpital Necker, service de médecine
interne, hôpital Cochin, université Paris Descartes, Paris.
Carl Arndt Professeur des universités, praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital
Robert-Debré, Reims.
Élodie Azan Assistante spécialiste en ophtalmologie, Fondation Rothschild, Paris.
Frédéric Azan Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, Hôtel-Dieu, Paris.
Frédéric Batteux Professeur des universités, praticien hospitalier, service d’immunologie clinique, uni-
versité Paris Descartes, hôpital Cochin, Paris.
Francine Behar-Cohen Professeur des universités, praticien hospitalier, directrice équipe 17 « Physiopatho-
logie des maladies oculaires. Innovations thérapeutiques », Inserm UMR S 872, Cen-
tre de recherche des Cordeliers, Paris.
Samia Benchekroun-Bettembourg Assistante spécialiste, service d’ophtalmologie, CHU Morvan, Brest.
Alice Bérezné Praticien hospitalier, université Paris Descartes, pôle de médecine interne, Centre de
référence national pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique,
hôpital Cochin, Paris.
Chiara Bonaguri Biologiste, laboratoire d’immunologie, Azienda ospedaliero-universitaria, Parma,
Italie.
Jean-Louis Bourges Maitre de conférence des universités, praticien hospitalier, université Paris Descartes,
service d’ophtalmologie, Hôtel-Dieu, Paris.
Emmanuelle Brasnu Ophtalmologiste, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts,
Paris.
Serge Camelo Post-doctorant, Inserm UMR S 872, équipe 17 « Physiopathologie des maladies ocu-
laires. Innovations thérapeutiques », Centre de recherche des Cordeliers, université
Pierre-et-Marie-Curie, université Paris Descartes, Paris.
Nelly Campolmi Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, service d’ophtalmologie,
CHU de Saint-Étienne, unité de recherche JE 2125 « Biologie, ingénierie et imagerie
de la greffe de cornée », faculté de médecine, institut fédératif de recherche 143,
Saint-Étienne.
Laure Caspers Service d’ophtalmologie, CHU Saint-Pierre, université libre de Bruxelles, Belgique.
Christophe Chiquet Professeur des universités, praticien hospitalier, CHU de Grenoble, université Joseph-
Fourier, clinique universitaire d’ophtalmologie, Inserm ERI17 « Hypoxie et physio-
pathologie », Grenoble.
Catherine Cochard-Marianowski Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, CHU Morvan, Brest.
Salomon Yves Cohen Ophtalmologiste, centre ophtalmologique d’imagerie et de laser, Paris.
V
Les uvéites
Pierre-Loïc Cornut Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, service d’ophtalmologie du
CHU de Lyon, hôpital Édouard-Herriot, Lyon.
Jean-Baptiste Daudin Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, université Paris Descartes,
Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmologie, Paris.
Emmanuelle Delair Praticien hospitalier, université Paris Descartes, Centre Cochin ambulatoire d’ophtal-
mologie, Paris.
Nathalie Duchâteau Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, université Paris Descartes,
Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmologie, Paris.
Jean Dupouy-Camet Professeur des universités, praticien hospitalier, université Paris Descartes, service
de parasitologie-mycologie, hôpital Cochin, Centre national de référence des Trichi-
nella, Paris.
Catherine Favard Ophtalmologiste, centre d’explorations ophtalmologiques de l’Odéon, Paris.
Hervé Ghesquières Praticien hospitalier, service d’oncologie hématologique, centre anticancéreux Léon-
Bérard, Lyon.
Ilias Gkizis Ophtalmologiste, service des maladies inflammatoires et auto-immunes oculaires,
institut d’ophtalmologie, université de Parma, Italie.
Debra A. Goldstein Professor of Ophthalmology, Director uveitis service, MD, FRCSC, Department of
Ophthalmology and Visual Sciences, Eye and Ear Infirmary, University of Illinois,
Chicago, États-Unis.
Typhaine Grenet Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, université Paris 13, service
d’ophtalmologie, hôpital Avicenne, Bobigny.
Yan Guex-Crosier Privat docent, maître d’enseignement et de recherche, médecin adjoint, responsable
de l’unité des uvéites et des maladies externes, hôpital ophtalmique Jules-Gonin, uni-
versité de Lausanne, Suisse.
Loïc Guillevin Praticien hospitalier, professeur des universités, université Paris Descartes, pôle de
médecine interne, Centre de référence national pour les vascularites nécrosantes et la
sclérodermie systémique, hôpital Cochin, Paris.
Lamine Haddad Praticien attaché, université Paris Descartes, Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmo-
logie, Paris.
Luc Jeanjean Praticien hospitalier, consultation de neuro-ophtalmologie, service d’ophtalmologie,
CHU Carémeau, Nîmes.
Denise Jobin Praticien attaché, université Paris Descartes, Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmo-
logie, Paris.
Romain Jouenne Médecin interniste, pôle de médecine interne, Centre de référence national pour les
vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, hôpital Cochin, université
Paris Descartes, Paris.
Barbara Kadz Service d’ophtalmologie, CHU Brugmann et HUDERF, université libre de Bruxelles,
Belgique.
Édouard Koch Assistant spécialiste des hôpitaux, service d’ophtalmologie, CHRU Huriez, Lille.
Laurent Kodjikian Professeur des universités, praticien hospitalier, université Claude-Bernard Lyon I,
service d’ophtalmologie du CHU de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon.
Yvonne de Kozak Directeur de recherche, Inserm UMR S 872, équipe 17 « Physiopathologie des mala-
dies oculaires. Innovations thérapeutiques », Centre de recherche des Cordeliers, uni-
versité Paris Descartes, Paris.
Yves Lachkar Chef de service, service d’ophtalmologie, Institut du glaucome, hôpital Saint-Joseph,
centre d’ophtalmologie du Trocadéro, Paris.
Laure Lajavardi Biologiste, université Paris-Sud, CNRS UMR 8612 « Physicochimie, pharmacotech-
nie, biopharmacie », faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry ; Inserm UMR S 872,
équipe 17 « Physiopathologie des maladies oculaires. Innovations thérapeutiques »,
Centre de recherche des Cordeliers, université Pierre-et-Marie-Curie, université Paris
Descartes, Paris.
Pierre Lefèbvre Service d’ophtalmologie, CHU Saint-Pierre, université libre de Bruxelles, Belgique.
VI
Ralph D. Levinson Associate Professor of Ophthalmology, Ocular Inflammatory Disease Center, Jules
Stein Eye Institute, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, États-
Unis.
Dorine Makhoul Service d’ophtalmologie, CHU Brugmann et Saint-Pierre, université libre de Bruxel-
les, Belgique.
Vincent Mallet Maître de conférence des universités, praticien hospitalier, université Paris Descartes,
unité d’hépatologie, Inserm U567, hôpital Cochin, Paris.
Anne-Catherine Martenet Professeur d’ophtalmologie, ancien médecin-chef du service de policlinique de la cli-
nique universitaire d’ophtalmologie de Zurich, Suisse.
Harold Merle Praticien hospitalier, chef de service, service d’ophtalmologie, CHU de Fort-de-
France, hôpital Pierre Zobda-Quitman, Martinique.
Isabelle Meunier Praticien hospitalier, Centre national de référence des maladies rares, affections sen-
sorielles génétiques, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de Montpellier.
Dominique Monnet Praticien hospitalier universitaire, université Paris Descartes, Centre Cochin ambula-
toire d’ophtalmologie, Paris.
Paolo Mora Praticien hospitalier universitaire, service des maladies inflammatoire et auto-
immunes oculaires, institut d’ophtalmologie, université de Parma, Italie.
Luc Mouthon Praticien hospitalier, professeur des universités, université Paris Descartes, pôle de
médecine interne, Centre de référence national pour les vascularites nécrosantes et la
sclérodermie systémique, hôpital Cochin, Paris.
Frédéric Mura Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de
Montpellier.
Stéphane Olindo Praticien hospitalier, service de neurologie, CHU de Fort-de-France, hôpital Pierre
Zobda-Quitman, Fort-de-France, Martinique.
Priscille Ollé Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, CHU de Toulouse-Rangueil.
Isabelle Orignac Chef de clinique des hôpitaux, assistant des universités, service d’ophtalmologie,
Hôtel-Dieu, CHU de Nantes.
Jelka G. Orsoni Professeur d’ophtalmologie, service des maladies inflammatoires et auto-immunes
oculaires, institut d’ophtalmologie, université de Parma, Italie.
Hassiba Oubraham Praticien hospitalier, CHR Orléans-La Source, Orléans.
Christian Pagnoux Praticien hospitalier, pôle de médecine interne, université Paris Descartes, Centre de
référence national pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique,
hôpital Cochin, Paris.
Karine Palombi Praticien hospitalier, clinique universitaire d’ophtalmologie, CHU de Grenoble.
Philippe Parola Maitre de conférence des universités, praticien hospitalier, unité de recherche en
maladies infectieuses et tropicales émergentes, UMR CNRS IRD 6236, faculté de
médecine, Marseille.
Isabella Pellistri Ophtalmologiste chargée de recherche, service des maladies inflammatoires et auto-
immunes oculaires, institut d’ophtalmologie, université de Parma, Italie.
Sarah Pérignon Ophtalmologiste, service d’ophtalmologie du CHU de la Croix-Rousse, Hospices
Civils de Lyon, université Claude-Bernard Lyon I.
Fabio Piazza ORL, institut ORL, université de Parma, Italie.
Claire Poyart Professeur des universités, praticien hospitalier, université Paris Descartes, service
de bactériologie, hôpital Cochin, Centre national de référence des Streptocoques,
Inserm 1016, Paris.
Dmitry Pyatetsky Assistant Professor of Ophthalmology and Director of Uveitis Service, Northwestern
University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis.
Pierre-Yves Robert Professeur des universités, praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, CHU
Dupuytren, Limoges.
Olivier Roche Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital Necker, Paris.
Jean-Paul Romanet Professeur des universités, université Joseph-Fourier, chef de service, clinique uni-
versitaire d’ophtalmologie, CHU de Grenoble.
VII
Les uvéites
Pierre R. Rothschild Ophtalmologiste, université Paris Descartes, Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmo-
logie, Paris.
Marie-Bénédicte Rougier Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital Pellegrin, Bordeaux.
Flore Rozenberg Professeur des universités, praticien hospitalier, université Paris Descartes, service
de virologie, hôpital Cochin – Saint-Vincent-de-Paul, Paris.
Pierangela Rubino Ophtalmologiste, assistante hospitalière, service des maladies inflammatoires et auto-
immunes oculaires, institut d’ophtalmologie, université de Parma, Italie.
Christelle Schneider Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de
Montpellier.
Raphaèle Seror Chef de clinique, assistant, université Paris Descartes, pôle de médecine interne, Cen-
tre de référence national pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systé-
mique, hôpital Cochin, Paris.
Pascal Sève Professeur des universités, praticien hospitalier, université Claude-Bernard Lyon I,
service de médecine interne du CHU de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon.
Christina Stathopoulos Ophtalmologiste, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse.
Maté Streho Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, université Paris Descartes,
Centre Cochin ambulatoire d’ophtalmologie, Paris.
Benjamin Terrier Médecin interniste, pôle de médecine interne, université Paris Descartes, Centre de
référence national pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique,
hôpital Cochin, Paris.
Gilles Thuret Professeur des universités, praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, CHU de
Saint-Étienne, unité de recherche JE 2125 « Biologie, ingénierie et imagerie de la
greffe de cornée », faculté de médecine, institut fédératif de recherche 143, Saint-
Étienne.
Matthieu Tonini Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux, université Joseph-Fourier,
service d’ophtalmologie, CHU de Grenoble.
Jean D. Vaudaux Chef de clinique, hôpital ophtalmique Jules-Gonin, université de Lausanne, Suisse.
Monika Voigt Ophtalmologiste, service d’ophtalmologie, hôpital Saint-Joseph, Paris ; service
d’ophtalmologie, centre hospitalier intercommunal de Créteil.
François Willermain Service d’ophtalmologie, CHU Brugmann et Saint-Pierre, université libre de Bruxel-
les, Belgique.
Laura Zavota Service des maladies inflammatoires et auto-immunes oculaires, institut d’ophtalmo-
logie, université de Parma, Italie.
VIII
Préface
S’il est un domaine où ophtalmologie et médecine interne se rejoignent, c’est assurément celui des uvéites. Le champ des
causes et des investigations permettant de conduire au diagnostic est vaste, voire illimité. Toutefois, la démarche permettant
de découvrir la cause d’une uvéite, avec pour finalité le choix d’un traitement adapté, doit être codifiée et repose sur plusieurs
étapes. La description précise fournie par les ophtalmologistes doit évoquer au clinicien non ophtalmologiste une liste de
diagnostics possibles, qui doivent être étayés par des examens complémentaires adaptés. Cette démarche est celle adoptée
pour toute maladie mais, dans le cas des uvéites, elle est souvent plus délicate dans la mesure où le premier organe intéressé
par une maladie générale est souvent le seul et que l’accès aux informations que pourrait délivrer l’œil est difficile, voire
impossible ou dangereux pour le malade. C’est dans ce contexte que la collaboration entre ophtalmologiste et interniste ou
spécialiste d’organe se noue.
Les chapitres de cet ouvrage couvrent le vaste champ de la connaissance médicale dans le domaine : infections, maladies auto-
immunes, neurologiques, rhumatologiques… Les liens qu’on peut établir entre les constatations faites par l’ophtalmologiste et
une possible atteinte systémique sont décrits et analysés. La revue étiologique est faite et les moyens de parvenir au(x)
diagnostic(s) sont décrits. L’épidémiologie permet aussi de comprendre l’incidence des différentes uvéites, leur prévalence dans
divers pays européens ou en Amérique du Nord, facilitant ainsi la recherche étiologique et le traitement.
À l’hôpital Cochin, les services de médecine interne et d’ophtalmologie coexistent, comme dans beaucoup d’hôpitaux ;
toutefois, la synergie d’exploration et de prise en charge des malades, dont on ne peut que souhaiter la généralisation, mérite
d’être soulignée. Des réunions communes mensuelles permettent de coordonner les investigations complémentaires, d’émettre
les hypothèses diagnostiques pertinentes et de décider des traitements appropriés. Ces réunions permettent aussi d’ouvrir
chaque spécialiste aux connaissances de l’autre, dans une démarche qui ne peut que satisfaire les internistes. Activité
ambulatoire ophtalmologique et prise en charge des malades présentant des maladies systémiques dans un service de
médecine interne s’articulent naturellement, pour le profit de tous, malades et médecins. Les réflexions communes conduisent
naturellement au développement d’une recherche clinique à but scientifique et/ou thérapeutique. Plusieurs protocoles de
recherche ont été récemment mis en place par des équipes ophtalmologiques et internistes, formées depuis des années à une
pratique commune de prise en charge des uvéites. On ne peut que souhaiter la poursuite d’efforts communs que nous
espérons générateurs de progrès.
Loïc Guillevin
Service de médecine interne,
Centre de référence Maladies rares « Maladies systémiques et auto-immunes rares »,
université Paris Descartes, Inserm U1016, hôpital Cochin, Paris
IX
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Avant-propos
Les uvéites sont des inflammations intraoculaires qui peuvent représenter une réelle menace pour la vision des patients. Pour
l’ophtalmologiste, il s’agit d’un groupe de maladies hétérogènes et complexes, nécessitant une prise en charge particulière.
Inconnues du grand public en raison de leur rareté, elles sont pourtant responsables d’un cas de cécité légale sur dix. Si les
manifestations oculaires sont parfois isolées, elles peuvent aussi révéler, par l’examen de l’œil, des maladies systémiques. Elles
invitent ainsi l’ophtalmologiste à faire appel à sa formation médicale générale ou à dialoguer avec des médecins d’autres
disciplines.
Il est parfois difficile, dès lors que certains tableaux pathologiques peuvent simuler une inflammation, de savoir si ceux-ci
doivent ou non être considérées comme des uvéites. Ainsi, une infection postopératoire ne sera habituellement pas considérée
comme une uvéite, mais les infections oculaires d’origine endogène trouvent leur place dans ce Rapport. En attendant
l’adoption d’une définition internationale, il est parfois délicat de distinguer une uvéite véritable d’une pseudo-uvéite.
Quelques uvéites seulement étant définies par des critères diagnostiques universellement acceptés, classer les uvéites est encore
actuellement un exercice nécessairement imparfait. Ainsi, certaines uvéites, telles que l’épithéliopathie en plaques, ont été ici
classées parmi les inflammations oculaires isolées, bien qu’elles puissent occasionnellement s’accompagner de signes généraux.
Plus difficile encore est la classification de certaines entités dans la catégorie des uvéites d’origine infectieuse plutôt que dans
celle des uvéites présumées inflammatoires isolées. L’expérience des dernières décennies a montré pour d’autres pathologies,
comme l’ulcère gastrique, qu’un agent infectieux responsable d’une maladie pouvait avoir été longtemps méconnu. Pour
certaines formes d’uvéites, notamment le syndrome de Posner-Schlossman ou la cyclite hétérochromique de Fuchs, des causes
virales variées sont régulièrement citées, mais les niveaux de preuve de l’étiologie infectieuse restent faibles : ces données nous
ont paru trop peu convaincantes pour classer ces uvéites parmi celles d’origine infectieuse. Par ailleurs, dans certains cas, tels
que les uvéites présumées par hypersensibilité aux mycobactéries, l’origine de l’inflammation est probablement mixte,
infectieuse certes, mais aussi conjuguée à une réaction immunitaire. Nous sommes conscients du caractère parfois arbitraire du
classement retenu ici, qui pourra être remis en question lorsque la progression des connaissances médicales aura permis
d’appréhender la physiopathogénie de certaines uvéites dont l’origine est encore inconnue.
L’exigence d’une médecine fondée sur des preuves se heurte, pour ce qui est des schémas thérapeutiques au cours des uvéites,
à la rareté de ces dernières : pour ces maladies n’intéressant qu’un faible nombre de patients, un grand nombre de stratégies
de traitement demeurent empiriques. Les auteurs du Rapport ont analysé les données disponibles et détaillé leur expérience
personnelle. De même que nous prônons une approche diagnostique reposant sur un choix réfléchi d’examens complémentai-
res, proposés pour chaque présentation d’uvéite, les modalités thérapeutiques exposées dans cet ouvrage ont été pondérées
en fonction de leur rapport bénéfice/risque et de leurs effets secondaires.
Ce livre a pour objectif aussi bien de proposer un résumé des connaissances les plus récentes en immunologie que de définir
des stratégies de prise en charge pratique des patients. L’identification de la cause d’une uvéite étant souvent un travail
d’enquête fondé sur la rigueur d’une analyse sémiologique, tableaux et images ont été privilégiés. Ainsi, une information
pourra rapidement y être recherchée, si besoin au cours d’une consultation. Cependant, chaque chapitre se veut aussi un
document de référence qui fait état des données les plus complètes disponibles sur chaque forme d’uvéite.
Diagnostiquer une uvéite de manière aussi précise que possible et la prendre en charge rapidement sont les conditions
nécessaires pour préserver la vision des patients. L’uvéite peut avoir un important retentissement sur leur qualité de vie,
notamment lorsqu’il s’agit de sujets jeunes. En outre, les craintes du patient vis-à-vis des conséquences de sa maladie sont
souvent importantes, fréquemment légitimes. Mieux faire connaître les uvéites, en particulier les formes les plus rares, est
l’objectif essentiel de cet ouvrage.
Le travail d’élaboration de ce Rapport a demandé d’importants efforts à ses auteurs, qu’ils soient ophtalmologistes,
immunologistes ou médecins internistes, français, américains, belges, italiens ou suisses. Que tous soient ici vivement remerciés
de la qualité de leur contribution et du temps qu’ils ont bien voulu consacrer à ce projet. Chaque Rapport de la Société
Française d’Ophtalmologie est un ouvrage collectif. Celui-ci a largement bénéficié des liens d’amitié unissant ses auteurs.
Antoine P. Brézin
XI
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Table des matières
Auteurs et collaborateurs .................................................................................................................................................................. V
Préface de Loïc Guillevin ................................................................................................................................................................. IX
Avant-propos ...................................................................................................................................................................................... XI
Contents ............................................................................................................................................................................................... XV
Abréviations ........................................................................................................................................................................................ XXXI
Historique ........................................................................................................................................................................................ 1
A.-C. MARTENET
PREMIÈRE PARTIE
Bases fondamentales
CHAPITRE 1 – Immunologie générale......................................................................................................................... 7
J.-B. DAUDIN, D. MONNET, F. BATTEUX
■ I – Système immunitaire normal............................................................................................................................ 7
Immunité innée............................................................................................................................................................ 7
Immunité adaptative.................................................................................................................................................... 11
■ II – Maladies auto-immunes ................................................................................................................................................. 30
Tolérance au soi .......................................................................................................................................................... 30
Présentation des maladies auto-immunes.................................................................................................................... 36
XIII
Les uvéites
DEUXIÈME PARTIE
Analyse générale des uvéites
CHAPITRE 5 – Sémiologie et classification des uvéites ........................................................................................ 87
A. P. BRÉZIN
Démarche générale de prise en charge des uvéites..................................................................................................... 87
Critères d’analyse d’une uvéite : modes évolutifs et localisation .............................................................................. 91
Sémiologie du segment antérieur ............................................................................................................................... 92
Sémiologie du segment postérieur.............................................................................................................................. 102
Caractère « granulomateux » d’une uvéite ............................................................................................................... 108
Rémission, aggravation ou amélioration des uvéites : définitions et critères de jugement ........................................ 108
Stratégies de prescription d’examens complémentaires............................................................................................. 109
TROISIÈME PARTIE
Uvéites d’origine infectieuse
XIV
Table des matières
XV
Les uvéites
XVI
Table des matières
CHAPITRE 22 – Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1 ......................................... 283
H. MERLE, S. OLINDO
Le virus HTLV-1......................................................................................................................................................... 283
Atteinte oculaire au cours de l’infection par le virus HTLV-1 ................................................................................... 284
Manifestations neurologiques et hématologiques ....................................................................................................... 290
QUATRIÈME PARTIE
Uvéites d’origine inflammatoire
XVII
Les uvéites
XVIII
Table des matières
XIX
Les uvéites
CHAPITRE 41 – Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés ...................... 487
I. MEUNIER, C. FAVARD, S. Y. COHEN, H. OUBRAHAM, C. ARNDT
Syndromes des taches blanches inflammatoires : ce qui est admis............................................................................ 487
Syndrome des taches blanches évanescentes.............................................................................................................. 489
Choroïdites multifocales et syndromes apparentés .................................................................................................... 493
Rétinopathies occultes externes zonales aiguës, un syndrome sans taches blanches................................................. 501
Neurorétinopathie maculaire aiguë............................................................................................................................. 503
Uvéites de l’enfant
CHAPITRE 42 – Arthrite juvénile idiopathique ........................................................................................................ 513
O. ROCHE
Définitions, classification ........................................................................................................................................... 513
Épidémiologie............................................................................................................................................................. 513
Formes cliniques......................................................................................................................................................... 514
Diagnostic différentiel ................................................................................................................................................ 514
Facteurs biologiques ................................................................................................................................................... 514
Facteurs génétiques et environnementaux.................................................................................................................. 516
Manifestations oculaires au cours de l’arthrite juvénile idiopathique........................................................................ 517
Diagnostic différentiel ophtalmologique .................................................................................................................... 518
Complications de l’uvéite dans l’arthrite juvénile idiopathique................................................................................. 518
XX
Table des matières
Pronostic...................................................................................................................................................................... 520
Traitement ................................................................................................................................................................... 520
Autres uvéites
CHAPITRE 44 – Uvéites et rétinopathies pigmentaires .......................................................................................... 531
E. DELAIR
Prévalence de l’œdème maculaire dans les rétinopathies pigmentaires...................................................................... 531
Traitement de l’œdème maculaire au cours des rétinopathies pigmentaires............................................................... 531
CINQUIÈME PARTIE
Pseudo-uvéites
CHAPITRE 47 – Pseudo-uvéites non cancéreuses .................................................................................................... 561
F. AZAN
Pseudo-uvéites des décollements de rétine inflammatoires ........................................................................................ 561
Pseudo-uvéites des corps étrangers intraoculaires méconnus ..................................................................................... 562
Pseudo-uvéites post-traumatiques ............................................................................................................................... 563
Pseudo-uvéites des ischémies du segment antérieur ................................................................................................... 563
Amylose ...................................................................................................................................................................... 564
XXI
Les uvéites
SIXIÈME PARTIE
Thérapeutique
CHAPITRE 53 – Injections péri-oculaires et intra-oculaires de corticoïdes au cours des uvéites ............. 617
E. AZAN
Injections sous-conjonctivales et latérobulbaires de corticoïdes à effet immédiat..................................................... 617
Corticoïdes à effet retard injectés par voie sous-ténonienne et intravitréenne ........................................................... 617
XXII
Table des matières
XXIII
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Contents
Authors ................................................................................................................................................................................................ V
Preface by Loïc Guillevin................................................................................................................................................................. IX
Foreword ............................................................................................................................................................................................. XI
Contents ............................................................................................................................................................................................... XV
Abbreviations ..................................................................................................................................................................................... XXXI
Historical perspective on uveitis .......................................................................................................................................... 1
A.-C. MARTENET
PART ONE
Fundamentals
CHAPTER 1 – General immunology ............................................................................................................................ 7
J.-B. DAUDIN, D. MONNET, F. BATTEUX
■ I – The normal immune system ............................................................................................................................. 7
Classification of microorganisms.
CHAPTER 4 –.
Main species linked to uveitides............................................................................................................................. 77
F. ROZENBERG, C. POYART, J. DUPOUY-CAMET
PART TWO
General assessment of uveitis
CHAPTER 5 –. Evaluation and classification of uveitis ......................................................................................... 87
A. P. BRÉZIN
CHAPTER 6 –. Epidemiology ........................................................................................................................................ 111
J.-B. DAUDIN
XXV
Les uvéites
PART THREE
Infectious uveitis
Uveitis linked to bacterial infections
CHAPTER 7 – Tuberculous uveitis .............................................................................................................................. 121
F. WILLERMAIN, D. MAKHOUL, L. CASPERS
CHAPTER 16 – Endophthalmitis and uveitis : differential diagnosis and associations ............................... 175
P.-L. CORNUT, CH. CHIQUET
■ I – Inflammation linked to infections ................................................................................................................... 176
■ II – Non infectious inflammation ........................................................................................................................................ 187
XXVI
Contents
CHAPTER 24 – Eye and West Nile and Chikungunya viruses ............................................................................ 297
J.-B. DAUDIN
PART FOUR
Non infectious uveitis
XXVII
Les uvéites
CHAPTER 41 – Inflammatory white dot syndromes and associated diseases ................................................ 487
I. MEUNIER, C. FAVARD, S. Y. COHEN, H. OUBRAHAM, C. ARNDT
Pediatric uveitis
CHAPTER 42 – Juvenile idiopathic arthritis ............................................................................................................. 513
O. ROCHE
CHAPTER 43 – Blau, CINCA and other genetic auto-inflammatory syndromes .......................................... 525
A. P. BRÉZIN, P. R. ROTHSCHILD
Other uveitides
CHAPTER 44 – Uveitis and retinitis pigmentosa..................................................................................................... 531
E. DELAIR
PART FIVE
Pseudouveitis
CHAPTER 47 – Non malignant pseudouveitis ......................................................................................................... 561
F. AZAN
XXVIII
Contents
PART SIX
Therapies
XXIX
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Abréviations
A C
AAN Anticorps antinucléaires CAD Caspase-Activated Desoxyribonuclease
AAV Adeno-Associated Virus CAR Cancer-Associated Retinopathy
ABSE Acute Blind Spot Enlargement CARD CAspase Recruitment Domain
ACAID Anterior Chamber-Associated Immune Deviation CCL CC Chemokine Ligand
ACF Adjuvant complet de Freund CCR CC Chemokine Receptor
ACh Acétylcholine CD Cluster of differentiation
ACR American College of Rheumatology CDR Complementary Determing Regions
ADCC Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity CETm Cellules épithéliales thymiques de la médullaire
ADN Acide désoxyribonucléique CGRP Calcitonin Gene-Related Peptide
Afssaps Agence française de sécurité sanitaire des produits CHIK-v Virus chikungunya
de santé CHOP Cyclophosphamide (Endoxan), adriamycine (doxo-
Ag-S Antigène soluble rétinien rubicine), vincristine, prednisone
AICD Activation-Induced Cell Death CIAS1 Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1
AIRE Auto-Immune Regulator CINC-1 Cytokine-Induced Neutrophil Chemoattractant 1
ALAT Alanine aminotransférase CINCA Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular
AMN Acute Macular Neuroretinopathy syndrome
AMPPE Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy CLR C-type Lectin Receptors
CMF Choroïdite multifocale
cANCA Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neu-
trophiles, aspect de fluorescence cytoplasmique CMH Complexe majeur d’histocompatibilité
CMV Cytomégalovirus
pANCA Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neu-
CNCS Cécité nocturne congénitale stationnaire
trophiles, aspect de fluorescence périnucléaire
CNPase 2’,3’-Cyclic Nucleotide 3’-Phosphodiesterase
AOPP Advanced Oxidation Protein Products
CPA Cellules présentatrices d’antigènes
APECED Auto-immune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectoder-
CRALBP Cellular Retinaldehyde-Binding Protein
mal Dystrophy
CRP C-Reactive Protein
ARA American Rheumatism Association
CTLA-4 Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4
ARN Acide ribonucléique, Acute Retinal Necrosis (selon
CXCR CXC Chemokine Receptor
contexte)
ARNm Acide ribonucléique messager D
ARNr Acide ribonucléique ribosomal DAMP Danger-Associated Molecular Patterns
ARRON Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropa- DLCO Diffusion Lung capacity for Carbon monoxide
thy DUSN Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis
ARTS1 Aminopeptidase Regulator of TNFR1 Shedding
5-ASA Acide 5-aminosalicylique E
ASAT Aspartate aminotransférase Eau Experimental autoimmune uveitis
ASCA Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies EBV Epstein-Barr Virus
ATL Adult T-cell Leukemia ECA Enzyme de conversion de l’angiotensine
ATP Adénosine triphosphate ELAM-1 Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule 1
ATS American Thoracic Society ELIFA Enzyme-Linked Immunofiltration Assay
ATTR Amylose à transthyrétine mutée ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
AZOOR Acute Zonal Occult Outer Retinopathy EMZL Extranodal Marginal Zone B cell Lymphoma
eNOS Endothelial Nitric Oxide Synthase, NO-synthase endo-
B théliale
BCG Bacille de Calmette et Guérin EOG Électro-oculogramme
BCL B-Cell Lymphoma protein ERAP1 Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1
BCR B Cell Receptor ERG Électrorétinogramme
BDUMP Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation ET-1 Endothéline 1
BIM Bcl-2 Interacting Mediator of cell death ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
BSS Balanced Saline Solution EULAR European League Against Rheumatism
XXXI
Les uvéites
F J
FBM Fièvre boutonneuse méditerranéenne JAM Junctional Adhesion Molecule
FDA Food & Drug Administration
FLAIR Fluid-Attenuated Inversion Recovery K
FO Fond d’œil KIR Killer cell Immunoglobulin-like Receptors
FoxP3 Forkhead box P3
FPMR Fièvre pourprée des montagnes rocheuses L
FRAP FKBP-Rapamycin-Associated Protein LAF Lampe à fente
FTA-Abs Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption test LAR Lymphangitis-Associated Rickettsiosis
LAT Latency-Associated Transcripts (virus HSV)
G LCMV Lymphocytic Choriomeningitis Virus
γGT Gamma glutamyl-transférases LCP Lymphome cérébral primitif
G6PD Glucose-6-phosphate déshydrogénase LDH Lactate déshydrogénase
G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor LFA-1 Lymphocyte Function-associated Antigen 1
GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein LIOP Lymphome intraoculaire primitif
GFP Green Fluorescent Protein L-NAME NG-nitro-L-arginine-méthylester
GITR Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor-like LPS Lipopolysaccharide
Receptor LRR Leucine-Rich Repeat
GM-CSF Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor LT Lymphotoxine
gp Glycoprotéine
GPAO Glaucome primitif à angle ouvert M
GUN Glaucome, uvéite, signes neurologiques MAC Mycobacterium avium-intracellulare complex
MAC-ELISA IgM Antibody Capture ELISA
H MAG Myelin-Associated Glycoprotein
HA Hémagglutinine MARCO Macrophage Receptor with Collagenous structure
HAART Highly Active Anti-Retroviral Therapies MART1 Melanoma Antigen Recognized by T-cell 1
HACA Human Anti-chimeric Antibody MAT Microscopic Agglutination Test (leptospire)
HA-EUR Influenza Virus Hemagglutinin-Experimentally Induced MBP Myelin Basic Protein
Uveoretinitis MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein 1
HAHA Human Anti-Human Antibody MDP Muramyl dipeptide
HAMA Human Anti-Mouse Antibody MEWDS Multiple Evanescent White Dots Syndrome
HEL Hen Egg Lysozyme MHC Major histocopatibility complex
HHV Human Herpesvirus MIC2 Microneme Protein 2
HLA Human Leucocytes Antigens MICA Major histocopatibility complex class I Chain-related
HOPE HEPES-glutamic acid buffer mediated Organic solvent gene A
Protection Effect MICI Maladies inflammatoires cryptogénétiques (ou
HSC Heat Shock Cognate protein chroniques) de l’intestin
HSM Heparin-Surface-Modified MIP-1 Macrophage Inflammatory Protein 1
HSP Heat Shock Protein MLST Multilocus Sequence Typing
HSV Herpes simplex virus MMP Matrix Metalloproteinase
HTIO Hypertonie intraoculaire MOG Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein
HTLV-1 Human T-cell Leukemia Virus type 1 ou Human T-cell MPO Myéloperoxydase
Lymphotropic Virus type 1 MSH Melanocyte-Stimulating Hormone
mTOR Mammalian Target of Rapamycin
I MTP Muramyltripeptide
IAC Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique MUM1 Multiple Myeloma Oncogene 1
ICOS Inducible T-cell Costimulator MYOC Myociline
IDSA Infectious Diseases Society of America
IFIS Intraoperative Floppy Iris Syndrome N
IFN Interféron nAChR Nicotinic acetylcholine receptors
Ig Immunoglobuline NANA Nuclear-Associated Neutrophil Antibodies
IGRA Interferon Gamma Release Assay NBD Nucleotide Binding Domain
IL Interleukine NFAT Nuclear Factor of Activated T cells
IL23R Interleukine 23 Receptor gene NF-κB Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated
ILAR International League of Associations for Rheumatology B cells
iNKT Invariant Natural Killer T cells NIA Néphrite interstitielle aiguë
iNOS NO-synthase inductible NK Natural Killer
IPEX Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropa- NKT Natural Killer T cells
thy, X-linked syndrome NLR Nucleotide-binding domain and Leucine-rich Repeat
IRBP Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein containing gene family
IRF Interferon Regulating Factors NLRC NLR CARD domain containing
ITS Internal Transcribed Spacer (PCR panfongique) NLRP3 NLR family Pyrin domain containing 3
IUSG International Uveitis Study Group NNISS National Nosocomial Infections Surveillance System
XXXII
Abréviations
NOD Non Obese Diabetic (souris NOD), Nucleotide-binding SUN Standardization of Uveitis Nomanclature
and Oligomerization Domain (récepteurs NOD-like)
(selon contexte) T
NOIAA Neuropathie optique ischémique antérieure aiguë TAP Transporter associated with antigen processing
NOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease TASS Toxic Anterior Segment Syndrome
T-bet T-box expressed in T cells
O TCR T Cell Receptor
OBVR Occlusion d’une branche veineuse rétinienne TECDS Toxic Endothelial Cell Destruction Syndrome
TEFI Topical Endoscopic Fundus Imaging
P
TGF Transforming Growth Factor
PAF Platelet Activating Factor
TIGR Trabecular meshwork Inducible Glucocorticoid Res-
PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns
ponse protein
PAS Acide périodique-réactif de Schiff
TINU TubuloInterstitial Nephritis and Uveitis syndrome
PCP Pneumocystis carinii Pneumonia
TLR Toll-Like Receptors
PCR Polymerase Chain Reaction
TM Tropomyosine
PD-1 Programmed Death 1
TNF Tumor Necrosis Factor
PEI Polyéthylènimine
TORCH TOxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes
PGA Acide polyglycolique
TPHA Treponema pallidum Hemagglutination Assay
PIC Punctate inner choroiditis
TPO Thyroperoxydase
PIO Pression intraoculaire
TRAIL Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing
PLA Acide polylactique
Ligand
PLGA Acide polylactique coglycolique
Treg Lymphocytes T régulateurs
PLP Protéine protéolipidique
TRP Tyrosinase-Related Protein
PMMA Polyméthylméthacrylate
TSH Thyroid Stimulating Hormone
POE Polyorthoesters
TSP/HAM Tropical Spastic Paraparesis/HTLV-1-Associated Myelo-
PORN Progressive Outer Retinal Necrosis syndrome
pathy
PPR Pattern Recognition Receptors
TTR Transthyrétine
PSGL-1 P-Selectine Glycoprotein Ligand 1
TULP-1 Tubby-Like Protein 1
PVA Alcool polyvinylique
TUNEL TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase)-mediated
Q dUTP Nick-End Labeling
QTL Quantitative Trait Loci TYR Tyrosinase
R U
RAFT Rapamycin and FKBP Target UAE Uvéite auto-immune expérimentale
RAG Recombination-Activating Gene UIE Uvéite induite par endotoxine
RATIO Recherche sur les anti-TNF et infections opportunis-
tes
V
RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism VCAID Vitreous Cavity-Associated Immune Deviation
RNP Ribonucléoproteines VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule 1
RPE65 Retinal Pigment Epithelium-specific protein 65 kDa VDRL Venereal Disease Research Laboratory
RPR Rapid Plasma Reagin VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
RT-PCR Reverse transcriptase-PCR VFQ Visual Function Questionnaire
VHB Virus de l’hépatite B
S VHC Virus de l’hépatite C
SAG1 Surface Antigen 1 VIP Vasoactive Intestinal Peptide
SCID Severe Combined Immune Deficiency VLA-4 Very Late Antigen 4
SMAC Supramolecular Adhesion Complex VPP Valeur prédictive positive
SNP Single Nucleotide Polymorphisms VZV Varicella-zoster virus
SOCS Suppressors Of Cytokine Signaling
SSA Sjögren’s syndrome A (antigène Ro) Z
SSB Sjögren’s syndrome B (antigène La) ZO Zonula Occludens Proteins
XXXIII
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Historique
A.- C. M A R T E N E T
1
Les uvéites
Fig. 2 M. Kalt. Les uvéites hypertensives : étude clinique, pathogéni- Fig. 3 M. Amsler. L’humeur aqueuse et ses fonctions. Rapport pré-
que et thérapeutique. Rapport présenté à la Société Française senté à la Société Française d’Ophtalmologie le 10 mai 1955.
d’Ophtalmologie le 24 mai 1949. Masson, Paris, 1949. Masson, Paris, 1955.
2
Historique
3
Les uvéites
zona. Il a donc fallu attendre l’avènement de la cortisone et de ses peutiques immunomodulatrices, au moyen, par exemple, d’interfé-
dérivés pour pouvoir enfin juguler cette inflammation endoculaire ron ou d’inhibiteurs du TNFα, tels que l’infliximab par exemple.
souvent chronique et si difficile à guérir. Presque simultanément De grands progrès ont également été réalisés dans le traitement
apparurent les cytostatiques et il est intéressant de noter que leur des nombreuses complications des uvéites, surtout le glaucome et
utilisation a même précédé celle des stéroïdes : en effet, c’est déjà la cataracte, qui bénéficient maintenant d’une chirurgie très perfor-
en 1951 et 1952 que Roda-Perez traite d’abord un puis quatre cas mante, de même que les complications rétiniennes de la maladie.
d’uvéites chroniques avec du gaz moutarde avec des résultats tout à L’histoire de l’uvéite montre donc toujours une grande activité,
fait satisfaisants. Wong a aussi utilisé le méthotrexate en 1965. tant chez les cliniciens que les chercheurs, et nous en sommes tous
Pourtant, Duke-Elder écrivait encore en 1966 : « The cytotoxic drugs heureux. Car ceux qui nous ont précédés ont vécu de graves
may be used for their suppressive effect on ocular inflammation […] but, déceptions, quand ils devaient se résoudre à voir leurs malades
owing to their rigorous and unpleasant systemic reactions and the aboutir malgré tous leurs efforts à un reste fonctionnel misérable
somewhat irregular therapeutic results, they have never gained wides- ou même à la cécité. Heureusement, clinique et recherche amènent
pread popularity. » Mais les cytostatiques ont tout de même été très aujourd’hui de nouvelles idées qui permettront un jour, peut-être
employés tout au long des trente dernières années du XXe siècle : le proche, de maîtriser cette grave maladie. C’est donc sur un constat
méthotrexate, l’azathioprine, le chlorambucil, le mycophénolate optimiste que je termine cette petite excursion historique, laissant
mofétil, la cyclophosphamide. Enfin, depuis une quinzaine la plume au professeur Brézin et à son équipe, dont le travail, j’en
d’années, on essaie d’influencer la réaction immune par des théra- suis certaine, fera date.
4
PREMIÈRE PARTIE
Bases fondamentales
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Première partie : Bases fondamentales
C HAPIT RE 1
Immunologie générale
J . -B . D A U D I N , D . M O N N E T , F . B A T T E U X
7
Première partie : Bases fondamentales
citer le lysozyme et la phospholipase A2 présents dans les larmes et polynucléaires. Ces produits agissent directement sur les vaisseaux
qui exercent une action inhibitrice de la croissance de certains pour favoriser la vasodilatation, et sur les cellules endothéliales
micro-organismes. pour y induire l’expression de molécules d’adhérence et modifier la
Les micro-organismes pathogènes qui réussissent à franchir la perméabilité vasculaire. L’ensemble de ces phénomènes favorise la
barrière épithéliale vont coloniser les tissus cibles, où leur présence migration des cellules au sein du tissu cible de l’infection.
est rapidement détectée par des effecteurs cellulaires et humoraux.
Les cellules sont principalement des phagocytes résidents des tissus, PHASE CELLULAIRE
en majorité des macrophages. Les macrophages possèdent une
machinerie intracellulaire dont le but est d’ingérer et de détruire, À cette phase vasculaire fait suite la phase cellulaire de l’inflamma-
au sein de vésicules spécialisées, les pathogènes qu’ils auront tion, correspondant initialement à l’activation locale des macropha-
phagocytés. Mais ce n’est pas là leur seule fonction : les macropha- ges tissulaires résidents qui reconnaissent les micro-organismes
ges vont aussi produire des médiateurs solubles, comme les pathogènes grâce à un système de récepteurs dénommés PPR
cytokines et les chimiokines aux propriétés pro-inflammatoires et (Pattern Recognition Receptors) (fig. 1-1). Ces récepteurs reconnais-
chimiotactiques. C’est la phase vasculaire de l’inflammation. sent des motifs conservés et répétés à la surface des micro-
organismes, nommés PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern).
PHASE VASCULAIRE Ces motifs n’étant pas exprimés par les cellules eucaryotes, ils
permettent aux cellules de l’immunité innée de distinguer les
Parmi les effecteurs humoraux qui entrent en jeu rapidement après
constituants propres de l’organisme (le soi), des pathogènes (le
la pénétration du pathogène dans les tissus, on trouve les protéines
non-soi). Les PPR exprimés à la surface du macrophage sont de
du complément (fig. 1-1). Le système du complément est constitué
plusieurs types :
de protéines plasmatiques qui s’activent en cascade pour aboutir à
l’opsonisation et à la destruction du pathogène, ainsi qu’à la – certains, comme les récepteurs de la famille des intégrines
libération de facteurs chimiotactiques et pro-inflammatoires comme (CD11b, c/CD18), les récepteurs de mannose, les « scavengers »
les anaphylatoxines C3a et C5a. (CD36, MARCO) sont impliqués dans la phagocytose des pathogè-
D’autres facteurs chimiotactiques résultent de l’activation de la nes ;
coagulation liée aux lésions vasculaires générées par la pénétration – d’autres ont un rôle d’activation des macrophages comme les
du pathogène. La formation du clou hémostatique induit l’activa- récepteurs des fragments Fc des immunoglobulines ou les récep-
tion de la coagulation, dont certains produits comme la fibrine, la teurs TLR (Toll-Like Receptors). Il existe treize TLR codés par des
kallikréine, le kininogène et la bradykinine ont des propriétés gènes en configuration germinale (tableau 1-II). Les récepteurs TLR
vasoactives et chimiotactiques. De même, l’agrégation des plaquet- sont activés par des motifs bactériens spécifiques de chaque type
tes active la phospholipase A2 qui agit sur les phospholipides de la de TLR. L’activation aboutit à la transduction d’un signal activateur
membrane plaquettaire pour libérer de l’acide arachidonique qui intracellulaire médié par des molécules adaptatrices, dont le proto-
sera transformé par les cyclo- et lipo-oxygénases en prostaglandi- type est MyD88, et qui aboutit à l’activation de facteurs de
nes, leucotriènes et PAF (Platelet Activating Factor) qui possèdent transcription impliqués dans la production de cytokines tels que les
aussi des propriétés chimiotactiques pour les monocytes et les IRF (Interferon Regulating Factors) ou NF-κB.
8
Immunologie générale
L’activation des récepteurs présents à la surface du macrophage triènes, PAF, chimiokines qui attirent les cellules, et de cytokines
a deux conséquences : pro-inflammatoires qui favorisent l’activation endothéliale et le
– la première est l’élimination du micro-organisme par phago- passage trans-endothélial des leucocytes (transcytose). Une fois
cytose ou par destruction via la production de formes réactives de recrutés localement, les polynucléaires neutrophiles, qui expri-
l’oxygène ou de peptides antibactériens ; ment également des PPR à leur surface, vont être activés in situ
– la seconde est le recrutement rapide de nouveaux effecteurs et vont contribuer à l’élimination des micro-organismes soit en
cellulaires initialement absents du site de l’infection, comme les les ingérant soit en produisant des facteurs cytotoxiques solu-
polynucléaires neutrophiles et les monocytes. bles. De plus, les neutrophiles synthétisent des chimiokines et
Le recrutement de nouveaux effecteurs cellulaires est lié à la des cytokines pro-inflammatoires, amplifiant ainsi le recrutement
production de facteurs chimiotactiques : prostaglandines, leuko- cellulaire local.
9
Première partie : Bases fondamentales
LES ACTEURS DE L’INITIATION que plus ou moins marquée. La fièvre est un des effets systémiques
DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
les plus communs de la réponse inflammatoire. Elle est induite par
Les initiateurs de l’orientation des réponses immunitaires la production de TNFα et d’interleukine IL-1 et vise à diminuer la
sont les signaux PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pat- prolifération des micro-organismes. Une production excessive de
terns, signaux microbiens) et DAMP (Danger-Associated Mole- TNFα est délétère et peut favoriser la survenue d’un choc septique.
cular Patterns, signaux de danger) reçus par les récepteurs de
motifs des cellules qui initient aussi bien les réponses immu- L’hyperleucocytose est liée principalement à la production de GM-
nitaires innées qu’adaptatives. Les PAMP, structures carac- CSF qui agit sur la moelle osseuse pour favoriser la production et la
téristiques de certaines familles de micro-organismes, libération de nouvelles cellules myéloïdes, notamment des polynu-
apportent l’information sur le type de micro-organisme ren- cléaires neutrophiles et des monocytes. Les polynucléaires sont, en
contré. Les DAMP sont produits par les premières cellules de effet, des cellules à demi-vie courte, rapidement détruites après
l’hôte en contact avec le micro-organisme et/ou par les cellu- contact avec le pathogène. Un autre effet systémique de l’inflam-
les qu’il a détruites ; ils apportent les informations nécessaires
sur la nature et l’intensité du danger encouru par l’organisme mation est la synthèse des protéines de l’inflammation par action
et vont fournir une indication cruciale sur la nécessité de réa- de l’IL-6 sur le foie. Outre leur rôle de marqueur sérique de la
gir ou non et, si oui, sous quelle forme. réponse inflammatoire, les protéines de l’inflammation de la
La reconnaissance des micro-organismes par les cellules pha- famille des pentraxines, comme la CRP, peuvent opsoniser les
gocytaires et les cellules dendritiques impliquent une grande micro-organismes et favoriser leur destruction par activation du
variété de récepteurs spécifiques et opsonisants. Ceux-ci com- complément ou par phagocytose. Enfin, les cellules de l’immunité
prennent les PPR (Pattern Recognition Receptors, qui recon-
innée comme les macrophages, les cellules dendritiques de type
naissent les PAMP et les DAMP) dont font partie les récepteurs
Toll-like (TLR), le récepteur du mannose et les récepteurs plasmacytoïdes, surtout si elles sont infectées par des virus, peuvent
« scavengers », ainsi que les récepteurs Fc et les récepteurs du produire de l’interféron α (IFNα) qui joue un rôle antiviral en
complément (CR1, CR3). inhibant la pénétration et la prolifération cellulaire des virus.
Les réponses des cellules de l’immunité innée dépendent éga-
lement des cytokines produites localement. Les macrophages
RÔLE DES CELLULES NK
activés produisent les dérivés réactifs de l’oxygène et de
l’azote qui sont hautement toxiques pour les pathogènes À côté des polynucléaires neutrophiles et des monocytes, d’autres
qu’ils ont phagocytés. Les radicaux libres produits par les cellules, comme les cellules NK (Natural Killer), participent aussi à
macrophages et par les polynucléaires neutrophiles recrutés, l’immunité innée (fig. 1-2). Les cellules NK sont des lymphocytes
ainsi que les nombreuses molécules pro-inflammatoires qu’ils
sécrètent participent aux destructions tissulaires aux cours de non B non T originaires de la moelle osseuse, qui présentent des
l’inflammation. granulations intracytoplasmiques. Elles représentent environ 4 %
des lymphocytes du sang circulant. Les cellules NK exercent une
activité cytotoxique à l’égard de cibles tumorales ou infectées par
RÉPONSE INFLAMMATOIRE des pathogènes intracellulaires ou des virus. Elles lysent des cibles
SYSTÉMIQUE qui expriment peu de molécules de classe I du complexe majeur
À côté des effets locaux de l’inflammation, la mise en jeu des d’histocompatibilité, ce qui n’est pas le cas de la plupart des
cellules de l’immunité innée, monocytes et polynucléaires neutro- cellules normales nucléées mais qui est fréquent pour les cellules
philes, va être responsable d’une réponse inflammatoire systémi- tumorales ou infectées qui échappent ainsi à la toxicité des
10
Immunologie générale
lymphocytes T CD8+. Les lymphocytes NK reconnaissent leur cible la lyse de contact via les couples Fas-FasL et TNF membra-
grâce à deux types de récepteurs : naire-TNFR1.
– des récepteurs dénommés KAR (Killer Activating Receptors) Par ailleurs, les cellules NK expriment des récepteurs pour le
induisent des signaux activateurs ; fragment Fc des immunoglobulines et, de ce fait, peuvent être
– ces signaux sont contrebalancés par des récepteurs inhibiteurs, « armées » par des anticorps pour exercer une activité cyto-
toxique dépendante des anticorps (ADCC).
les KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors), qui reconnaissent
les molécules de classe I et qui induisent un signal inhibiteur dans
des conditions d’expression normales.
Si l’expression des molécules de classe I du CMH est diminuée
sur une cellule en interaction avec une cellule NK, les signaux
Immunité adaptative
inhibiteurs s’annulent : la cellule NK s’active et détruit sa cible.
À côté de ces récepteurs, la cellule NK exprime des récepteurs La réponse immunitaire est un processus dynamique dont la nature
pour le fragment Fc des immunoglobulines et peut de ce fait être et l’intensité évoluent avec le temps. Elle débute par une réponse
« armée » par des anticorps pour exercer une activité cytotoxique innée peu spécifique puis devient plus spécifique du pathogène et
(ADCC, Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity). plus puissante au fur et à mesure du développement de la réponse
adaptative. La réponse innée est essentielle au déclenchement de la
LA CYTOTOXICITÉ DES CELLULES NK réponse adaptative primaire. En effet, les cellules de l’immunité
innée au contact des pathogènes expriment des molécules de
La cellule NK porte à sa surface des récepteurs spécifiques
des molécules d’histocompatibilité de classe I (CMH I), qui lui costimulation indispensables à l’activation des lymphocytes spécifi-
permettent de recenser la densité d’expression de ces antigè- ques de l’antigène. En outre, les cytokines produites par les cellules
nes à la surface des cibles potentielles. Les récepteurs KIR de l’immunité innée influencent les caractéristiques de l’immunité
(inhibiteurs) jouent ce rôle. adaptative selon le type de pathogène rencontré.
L’interaction entre une cellule normale, exprimant les antigè- La réponse immunitaire adaptative (tableau 1-III) est déclenchée
nes de classe I, et la cellule NK, va susciter, via ces récepteurs lorsqu’une infection dépasse les mécanismes de défense innée et
spécialisés, un signal d’inhibition. En revanche, ce signal
génère une concentration en pathogènes qui atteint et dépasse le
d’inhibition est levé en présence de cellules exprimant peu,
voire pas, de molécules d’histocompatibilité de classe I, seuil de stimulation antigénique. La réponse immunitaire adapta-
comme c’est le cas pour les cellules infectées ou tumorales. tive est alors amorcée dans les organes lymphoïdes secondaires en
D’autres récepteurs, les KAR, sont des récepteurs activateurs réponse à l’antigène présenté par les cellules dendritiques activées
qui déclenchent les mécanismes cytotoxiques en cas durant la réponse innée. Les lymphocytes T effecteurs et les
d’expression sur la cellule cible potentielle de molécules indui- anticorps spécifiques de l’antigène sont générés après activation
tes par le stress et constituant des signaux de danger. des cellules naïves T et B exprimant un récepteur, après reconnais-
Il existe en permanence une intense et complexe régulation
sance de l’antigène puis expansion clonale et différenciation des
de l’activation de la capacité fonctionnelle cytotoxique des
cellules NK, celle-ci dépendant de l’intégration entre ces deux cellules T en cellules effectrices et des cellules B en plasmocytes. Les
types de signaux intracellulaires d’origine membranaire. lymphocytes T effecteurs et les anticorps sont alors déversés dans le
Les mécanismes de cytotoxicité comprennent la lyse sécré- torrent circulatoire et vont gagner le site de l’infection pour en
toire via la libération de perforines et de granzymes, ainsi que éliminer le pathogène. La guérison implique l’élimination des
11
Première partie : Bases fondamentales
agents extracellulaires par les anticorps et des agents intracellulai- CELLULES DENDRITIQUES
res par les lymphocytes T effecteurs. PRÉSENTATRICES D’ANTIGÈNES
Dans l’immense majorité des cas, aucune maladie résiduelle Un des effets majeurs de la réponse innée est l’activation des
n’est observée après une réponse immunitaire adaptative efficace. cellules dendritiques au niveau du site de l’infection (fig. 1-3). Les
Toutefois, dans certains cas, l’infection ou la réponse immune cellules dendritiques présentatrices de l’antigène sont observées
dirigée contre l’agent pathogène peut engendrer des dommages dans la majorité des tissus. Elles sont produites sous forme
tissulaires. De plus, à l’exemple des infections par le cytomégalovi- immature dans la moelle osseuse hématopoïétique et migrent
rus ou par Mycobacterium tuberculosis, la virulence du micro- dans les tissus où elles sont extrêmement efficaces pour capter
organisme est maîtrisée mais il n’est pas éliminé et peut persister des antigènes grâce à des récepteurs spécifiques ou par macropi-
sous forme latente. Si la réponse immunitaire adaptative vient à nocytose. Elles captent ainsi les antigènes au niveau du site
être altérée, comme dans le cas des syndromes d’immunodéfi- infecté et, comme les macrophages tissulaires, sont activées par
cience acquise, ces pathogènes peuvent refaire surface et induire les récepteurs de l’immunité innée comme les TLR qu’elles
une maladie clinique. expriment et qui réagissent vis-à-vis de composants bactériens.
La réponse immunitaire adaptative prévient aussi les réinfec- Les cellules dendritiques activées perdent alors leur capacité de
tions grâce à la mise en place d’une mémoire immunitaire. phagocytose des antigènes mais acquièrent des propriétés de
migration et de présentation des antigènes : ainsi, les cellules
■ IMMUNITÉ À MÉDIATION dendritiques matures expriment à leur surface le récepteur de
CELLULAIRE chimiokine CCR7 (tableau 1-IV) qui permet la migration des
cellules dendritiques matures à partir du site de l’infection par
La réponse innée non spécifique est une étape essentielle à voie lymphatique vers les organes lymphoïdes secondaires qui
l’initiation de la réponse immunitaire adaptative. La pénétration et produisent les chimiokines CCL19, CCL20 et CCL21 qui lient
la multiplication d’un agent pathogène dans les tissus induisent CCR7. Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules
une réponse immunitaire innée responsable de modifications de dendritiques matures vont amorcer la réponse immunitaire adap-
l’environnement immédiat du site infectieux. Une réponse inflam- tative de façon très efficace car elles expriment à leur surface des
matoire locale se met en place dans les minutes qui suivent la niveaux élevés de molécules de classe II du CMH et des molécules
pénétration de l’agent infectieux, induisant l’activation de facteurs de costimulation B7-1 et B7-2, qui participent à l’activation des
humoraux et cellulaires, favorisant le recrutement des leucocytes et lymphocytes T.
leur activation au niveau des tissus infectés (cf. supra).
Fig. 1-3 Rôle des cellules dendritiques (CD) dans l’initiation de la réponse immunitaire.
12
Immunologie générale
Tableau 1-IV – Maturation des cellules dendritiques. C2, C4, facteur B, TNF, LT) et de classe II (HLA-DR, DQ, DP) (fig. 1-4).
Le CMH contient donc plus d’une centaine de gènes codant des
Cellule Cellule
produits très divers ; il est dit « majeur » car ses produits sont à
dendritique dendritique
immature mature l’origine de différences allogéniques importantes entre individus de
Fonction Capture Présentation la même espèce ; enfin, les molécules d’histocompatibilité qu’il
antigénique antigénique code sont responsables de rejet de greffe entre sujet incompatibles.
Localisation Tissus Zone T des Les molécules HLA possèdent trois caractéristiques principales :
organes
– leur transmission se fait en bloc au cours de la méiose. Ainsi,
lymphoïdes
CMH de classe II +++ +
un enfant hérite d’un haplotype paternel et d’un haplotype
intracellulaire maternel. Cette transmission haplotypique témoigne d’une liaison
CMH de classe II + +++ étroite entre les différents gènes HLA ;
membranaire – le grand polymorphisme des molécules HLA correspond à
Capture antigénique +++ ± l’existence d’un très grand nombre de formes alléliques à chaque
Molécules de + +++
locus. Ce polymorphisme résulte de différences nucléotidiques
costimulation (B7-1, B7-2,
CD40) secondaires à des mutations anciennes ou à des phénomènes de
Molécules d’adhérence + +++ conversion génique. La diversité des molécules HLA est un moyen
(CD54, CD58) d’adaptation de l’espèce pour la défense contre les infections ;
Cytokines sécrétées IL-12 ± IL-12 +++ – la codominance des molécules HLA signifie que les molécules
Récepteurs de CCR1 +++, CCR5 CCR7 +++ codées par chaque haplotype sont coexprimées à la surface cellu-
chimiokines +++, CCR6 +++
laire.
La fonction essentielle des molécules HLA est de présenter des
peptides antigéniques aux TCR (T Cell Receptors) des lymphocytes
T. Classiquement, les lymphocytes T CD4+ reconnaissent des pepti-
COMPLEXE MAJEUR des d’une vingtaine d’acides aminés issus de la dégradation de
D’HISTOCOMPATIBILITÉ ET
protéines extracellulaires dans les endosomes et les lysosomes. Ces
PRÉSENTATION DES ANTIGÈNES
peptides sont présentés par les molécules de classe II du CMH à la
Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est un complexe surface de cellules présentatrices d’antigène, dont la cellule dendri-
génique d’environ quatre mégabases situé sur le bras court du tique est le prototype. En revanche, les lymphocytes T CD8+ recon-
sixième chromosome (6p21.3), comprenant, depuis son extrémité naissent des peptides de huit à dix acides aminés issus de la
télomérique jusqu’au centromère, des gènes codant les molécules dégradation de protéines endogènes et présentés par les molécules
de classe I ou apparentées (HLA-A, B, C, E, F, G, MICA, MICB), de de classe I du CMH à la surface de toutes les cellules nucléées de
classe III sans lien direct avec le CMH (protéines du complément l’organisme (fig. 1-5).
13
Première partie : Bases fondamentales
Fig. 1-5 Mécanismes d’apprêtement des antigènes par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et de classe II.
Les molécules du CMH de classe II, dont l’expression est res- La cellule dendritique immature est une cellule sentinelle pré-
treinte aux cellules présentatrices d’antigène (monocytes, sente dans les tissus périphériques, spécialisée dans la cap-
macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B), pré- ture antigénique, et qui charge en permanence son
sentent aux lymphocytes T CD4+ des peptides antigéniques cytoplasme de complexes CMH classe II-peptide antigénique.
provenant soit de protéines exogènes, telles que les protéines La capture de l’antigène est assurée par leurs récepteurs de
de bactéries à développement extracellulaire, soit de protéi- surface, en particulier les récepteurs Toll-like. En cas d’infec-
nes membranaires ou sécrétées. Ces protéines, après interna- tion, un signal de danger (cytokines pro-inflammatoires,
lisation, sont dégradées en peptides d’une vingtaine d’acides molécules associées aux pathogènes…) induit la maturation
aminés. Ceux-ci seront associés aux molécules de classe II de ces cellules dendritiques.
néosynthétisées correspondantes. Cette maturation est un processus contrôlé sur le plan micro-
Les molécules du CMH de classe I, exprimées sur l’ensemble environnemental et intimement lié à la migration des cellules
des cellules nucléées de l’organisme, présentent aux lympho- dendritiques des tissus vers les organes lymphoïdes. Cette
cytes T CD8+ des peptides antigéniques dérivés de protéines migration est due à l’expression de nouveaux récepteurs aux
endogènes cytosoliques, essentiellement des protéines du soi chimiokines, comme le CCR7, qui rend les cellules dendriti-
(renouvellement des protéines intracellulaires normales), ques sensibles à l’action de chimiokines produites dans les
ainsi que des protéines provenant de micro-organismes intra- vaisseaux lymphatiques et les zones T.
cellulaires (virus, bactéries, parasites). Dans le cytoplasme, les
Cette maturation s’accompagne de changements morpholo-
protéines sont dégradées en peptides par un système enzy-
giques, phénotypiques et fonctionnels, transformant de façon
matique protéolytique, le protéasome. Les peptides générés
coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en
sont alors transportés vers le réticulum endoplasmique pour
une cellule présentant l’antigène (tableau 1-IV).
s’associer aux molécules du CMH de classe I néosynthétisées.
Seuls certains peptides, nonamériques et dont la séquence en Une fois dans les zones T des organes lymphoïdes, les cellules
acides aminés est compatible avec les contraintes structurales dendritiques matures peuvent interagir avec et activer les lym-
imposées par la molécule du CMH de classe I, peuvent se fixer phocytes T CD4+ naïfs (et CD8+ naïfs) qui recirculent en perma-
aux molécules du CMH de classe I correspondantes. nence dans ces zones. Les lymphocytes T activés vont migrer
secondairement sous l’action de chimiokines d’adressage vers
le site de l’infection et exercer leurs fonctions effectrices.
14
Immunologie générale
15
Première partie : Bases fondamentales
16
Immunologie générale
Fig. 1-7 Profils cytokiniques associés aux différentes orientations des réponses immunitaires.
Différenciation précoce des lymphocytes T : est aussi fondamental dans son contrôle puisqu’il prévient le
cellules Th17 et T régulatrices déclenchement inapproprié d’une réponse immunitaire à l’encontre
Les lymphocytes T CD4+ effecteurs qui sont générés les premiers en d’antigènes du soi ou d’antigènes de micro-organismes de la flore
réponse à une infection sont les cellules Th17. Juste après la commensale. En effet, même en l’absence d’infection, les cellules
rencontre avec un pathogène, la première réponse de la cellule dendritiques sont capables d’ingérer des antigènes du soi ou
dendritique est de synthétiser à la fois de l’IL-6 et du TGFβ d’organismes non pathogènes et de les transporter jusqu’aux orga-
(Transforming Growth Factor β). En absence d’IL-4, d’IFNγ ou d’IL-12, nes lymphoïdes secondaires, où elles peuvent activer des lymphocy-
ces deux cytokines favorisent la différenciation des cellules T naïves tes T naïfs spécifiques. Des mécanismes régulateurs empêchent que
en cellules effectrices Th17 et non en cellules Th1 ou Th2. Les le système immunitaire ne développe une réponse immunitaire
cellules Th17 ainsi produites quittent les ganglions et migrent adaptative potentiellement délétère puisque dirigée contre les cons-
jusqu’au site de l’infection. À ce niveau, elles rencontrent le patho- tituants propres de l’organisme. Dans cette situation, les signaux
gène, sont réactivées localement et produisent des cytokines de la pro-inflammatoires émanant de l’activation des cellules de l’immu-
famille de l’IL-17, comme l’IL-17A et l’IL-17E. Le récepteur de l’IL- nité innée ne sont pas présents et la cellule dendritique n’est donc
17 est exprimé de façon ubiquitaire sur les fibroblastes, les cellules pas activée. La cellule dendritique produit alors uniquement du
épithéliales et les kératinocytes. L’IL-17 favorise la production d’IL-6, TGFβ et pas d’IL-6 ni d’autres cytokines stimulant les voies Th1 ou
de chimiokines comme CXCL8 et CXCL2 par les cellules, ce qui Th2. Le TGFβ est un puissant inhibiteur de la prolifération et de la
favorise le recrutement des neutrophiles, et de facteurs de croissance différenciation des lymphocytes Th17, Th1 et Th2, et, lorsqu’un
hématopoïétique comme le G-CSF ou le GM-CSF. Ainsi, un des effets lymphocyte T naïf rencontre un complexe CMH-peptide qui lui est
majeurs de l’IL-17 au site de l’infection est d’induire la sécrétion spécifique à la surface de cette cellule dendritique productrice de
locale de cytokines et de chimiokines attirant les neutrophiles. Les TGFβ, il acquiert un phénotype de cellule T régulatrice. Les cellu-
cellules Th17 produisent aussi de l’IL-22, une cytokine proche de les T régulatrices ainsi générées expriment le facteur de transcription
l’IL-10, qui agit de concert avec l’IL-17 pour induire l’expression de FoxP3, sont spécifiques de peptides du soi ou de micro-organismes
peptides antibactériens comme les β-défensines par les kératinocy- commensaux et sont capables d’inhiber l’activation des autres
tes. Par ce biais, la présence de Th17 spécifiques du pathogène cellules T. Ainsi, les cytokines produites par les cellules de l’immu-
permet d’amplifier la réponse inflammatoire aiguë amorcée par nité innée vont agir sur les cellules dendritiques et vont condition-
l’activation de l’immunité innée au site d’entrée du pathogène. ner la production par ces cellules d’un environnement cytokinique
L’environnement cytokinique est fondamental dans l’amorçage particulier capable soit d’activer soit, au contraire, d’inhiber la
de la réponse immunitaire adaptative par les cellules Th17 mais il réponse immunitaire adaptative.
17
Première partie : Bases fondamentales
Fig. 1-8 Différenciation des lymphocytes T (LT) naïfs en sous-populations de lymphocytes T CD4+ effecteurs selon le contexte d’activation de la
cellule dendritique.
Différenciation tardive des lymphocytes T : vitro ont montré que des lymphocytes T naïfs stimulés en présence
cellules Th1 et Th2 d’IL-12 ou d’IFNγ se différencient préférentiellement en cellules Th1.
Les cellules Th1 et Th2 ont été les premières sous-populations de En effet, ces cytokines sont responsables d’une part de l’induction et
de l’activation de T-bet (le facteur de transcription responsable du
lymphocytes T CD4+ découvertes. Toutefois, comme on vient de le
développement des lymphocytes Th1) et, d’autre part, de l’inhibi-
voir, elles ne sont pas les premières à être produites en réponse à
tion de la prolifération des cellules Th2. In vivo, les cellules dendriti-
une infection. Les cellules Th1 et Th2 sont générées lorsque
ques et les macrophages produisent aussi de l’IL-12, qui favorise la
l’infection se prolonge, voire se chronicise, ou lorsque l’élimination
polarisation de la réponse immunitaire vers un phénotype Th1. Les
du micro-organisme nécessite la production de cellules effectrices
signaux qui induisent la synthèse et la sécrétion d’IL-12 par les
spécialisées (fig. 1-9). Lorsque la réponse immunitaire se prolonge,
cellules dendritiques incluent les chimiokines CCL3, CCL4, CCL5. Ces
la sécrétion de TGFβ et d’IL-6 par les cellules dendritiques décline chimiokines sont produites par de nombreux types cellulaires acti-
et est remplacée par la synthèse de cytokines responsables de la vés, comme les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules
différenciation des lymphocytes T en cellules Th1 ou Th2. dendritiques elles-mêmes. Ces chimiokines se lient aux récepteurs
RÉPONSE TH1 CCR5 et CCR1 sur les cellules dendritiques, ce qui favorise la
production d’IL-12 et l’attraction des cellules Th1 qui expriment elles
La réponse Th1 est induite par des germes, virus, bactéries, qui
aussi à leur surface ces récepteurs de chimiokines. La production
peuvent vivre à l’intérieur des macrophages. Dans le cas des virus, la
d’IL-12 par les cellules dendritiques est aussi stimulée par l’IFNγ et
réponse Th1 favorise l’activation des lymphocytes T CD8+ cytotoxi-
les protaglandines E2 produites au niveau du site inflammatoire par
ques qui reconnaissent et détruisent les cellules infectées par des
les cellules NK ou les lymphocytes T CD8+ activés, ou par la fixation
virus. Les cellules Th1 peuvent aussi induire la production de
de ligands bactériens sur les TLR exprimés sur les cellules dendriti-
certaines sous-classes d’immunoglobulines qui neutralisent les parti- ques et qui activent la protéine adaptatrice MyD88.
cules virales dans le sang ou les liquides biologiques. Dans le cas des
mycobactéries ou de protozoaires comme les leishmanies ou les RÉPONSE TH2
toxoplasmes, le rôle des Th1 est d’activer les macrophages afin Le développement des lymphocytes Th2 en réponse à un stimulus
qu’ils puissent détruire ces germes intracellulaires. Des expériences in infectieux est moins bien connu, car les mécanismes qui lient
18
Immunologie générale
Fig. 1-9 Les pathogènes comme acteurs de l’orientation des réponses immunitaires.
19
Première partie : Bases fondamentales
Régulation de la différenciation des lymphocytes T lèpre lépromateuse ; ces lymphocytes cytotoxiques Tc2 inhibent
+
Les différentes sous-populations lymphocytaires CD4 (T régula- par ce biais la réponse Th1.
teurs, Th17, Th1 et Th2) ont des fonctions très différentes. Les Un dernier facteur qui influe sur la différenciation des lympho-
cellules T régulatrices maintiennent la tolérance et empêchent la cytes Th1 ou Th2 est la quantité de peptide antigénique délivrée
survenue de maladies auto-immunes, tandis que les Th17 ampli- au système immunitaire. Ainsi, des quantités importantes de pepti-
fient la réponse inflammatoire locale. Les cellules Th1 jouent un des présentés à forte densité par les cellules présentatrices d’anti-
rôle majeur dans l’immunité à médiation cellulaire en activant les gène ont tendance à favoriser le développement d’une réponse
Th1, alors que des charges antigéniques faibles favorisent plutôt
macrophages, les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK. Les Th2
une différenciation de type Th2.
jouent un rôle dans l’immunité à médiation humorale en favorisant
la production de forts titres d’anticorps neutralisants (IgA et IgG) et
la production d’IgE. DIFFÉRENCIATION
DES LYMPHOCYTES T CD8 +
Les Th17 sont produits en présence d’IL-6 et de TGFβ au cours EN CELLULES EFFECTRICES
des phases précoces des infections (cf. supra). Cependant, lorsque
l’IFNγ ou l’IL-4 sont présents dans le microenvironnement, l’IL-6 et Les lymphocytes T CD8+ naïfs se différencient en cellules cytotoxi-
ques. Parce que les fonctions effectrices de ces cellules sont
le TGFβ ne peuvent plus favoriser la production de Th17. En effet,
extrêmement destructrices, les lymphocytes T CD8+ naïfs ont
les signaux induits par l’IFNγ et l’IL-4 prédominent sur les signaux
besoin de plus d’activité costimulatrice que les lymphocytes T
induits par l’IL-6 et le TGFβ, et conduisent au développement
CD4+ pour s’activer et se transformer en cellules effectrices (fig. 1-
préférentiel de cellules Th1 ou Th2. Ainsi, lorsque les cellules Th1
10). Les lymphocytes T CD8+ peuvent être activés de plusieurs
ou Th2 commencent à être produites, les cytokines qu’elles synthé-
manières.
tisent inhibent rapidement la réponse Th17.
La première, la plus simple, est l’activation directe par les
Il existe également une régulation réciproque entre les cellu-
cellules dendritiques matures qui possèdent une activité costimula-
les Th1 et Th2. L’IL-10 produite par les Th2 inhibe le développe-
trice élevée et qui peuvent donc activer directement les lymphocy-
ment des Th1 en supprimant la synthèse d’IL-12 par les cellules
tes T CD8+ naïfs en cellules effectrices. Les cellules dendritiques
dendritiques. De même, la présence d’IFNγ, une cytokine Th1,
peuvent induire directement la synthèse d’IL-2 par les cellules T
prévient le développement des cellules Th2. De ce fait, si une sous- CD8+ et, ainsi, stimuler leur prolifération et leur différenciation.
population est synthétisée la première ou préférentiellement en
La deuxième situation correspond à l’interaction des lymphocy-
réponse à un antigène, la réponse devient très vite polarisée vers
tes T CD8+ avec des cellules présentatrices d’antigène ne possédant
un phénotype Th1 ou Th2 car les cytokines Th1 inhibent le pas d’activité de costimulation suffisante. Cette situation se
développement des lymphocytes Th2 et les cytokines Th2 inhibent retrouve lorsque la cellule présentatrice d’antigène est un macro-
le développement des lymphocytes Th1. phage ou un lymphocyte B, ou lorsque la réponse innée a été trop
Les cellules NKT, une classe de lymphocytes impliqués dans faible pour activer suffisamment les cellules dendritiques matures.
l’immunité innée, semblent aussi jouer un rôle dans la différencia- Dans ce cas, l’activation des lymphocytes T CD8+ naïfs nécessite
tion Th1/Th2 en inhibant la réponse Th1 au profit de la réponse l’aide des lymphocytes T CD4+. Les deux types cellulaires doivent
Th2. Ces cellules expriment le récepteur NK1.1, associé normale- reconnaître des complexes CMH-peptides présents à la surface de
ment aux cellules NK, mais elles expriment également un récepteur la même cellule présentatrice d’antigène. Les lymphocytes T
TCR pour l’antigène, au répertoire restreint utilisant une chaîne CD4+ compensent alors le faible pouvoir de costimulation de la
pratiquement invariante composée des segments géniques Vα14- cellule présentatrice d’antigène. Cette coopération cellulaire peut
Jα28 chez la souris ou Vα24-Jα18 chez l’homme. Ces cellules se revêtir deux aspects :
développent dans le thymus où elles ne reconnaissent pas les – si le lymphocyte T CD4+ est une cellule effectrice, elle peut
molécules de CMH conventionnelles mais les molécules du CMH de activer la cellule présentatrice d’antigène et favoriser l’expression
classe Ib (dénommées aussi CD1) qui lient des antigènes lipidiques. des molécules de costimulation ;
L’expression des molécules CD1 en périphérie peut être induite par – si la cellule T CD4+ est une cellule naïve, elle s’active au
une infection et elles peuvent ainsi présenter aux cellules NKT des contact du complexe CMH-peptide et libère de l’IL-2 qui pourra
antigènes lipidiques. Une fois activées, les cellules NKT produisent agir de manière paracrine sur la cellule T CD8+ voisine et favoriser
de grandes quantités d’IL-4 et, dans une moindre mesure, d’IFNγ. son activation. Dans ce cas, le qualificatif de lymphocytes T
Ces cellules pourraient donc être responsables de la différenciation « helper » donné aux lymphocytes T CD4+ prend tout son sens.
des cellules Th2. Les cellules NK conventionnelles pourraient, quant Il existe une troisième voie permettant l’activation des lympho-
à elles, jouer un rôle dans la différenciation des cellules Th1. En cytes T CD8+. Celle-ci est indépendante des lymphocytes T CD4+ et
effet, au décours d’une infection, les cellules dendritiques matures de l’antigène. En effet, des lymphocytes T CD8+ naïfs peuvent être
ou certains adjuvants peuvent favoriser l’expression de CXCR3 sur activés par un effet « bystander » médié par l’IL-12 et l’IL-18
les cellules NK et induire ainsi leur recrutement au niveau des produites par des cellules de l’immunité innée activées via leurs
organes lymphoïdes. Les cellules NK produisent de grande quantité TLR. Dans ce cas, les cellules T CD8+ naïves s’activent rapidement
d’IFNγ et peu d’IL-4, ce qui favorise, au niveau des organes et produisent de concert avec les cellules NK de l’IFNγ, qui peut
lymphoïdes, la différenciation des cellules Th1 aux dépens des éventuellement favoriser la différenciation des lymphocytes T
cellules Th2. CD4+ en cellules Th1.
Les lymphocytes T CD8+ sont aussi capables de réguler la
réponse immune en produisant des cytokines. Les cellules T MIGRATION DES CELLULES
CD8+ effectrices peuvent, en plus de leurs propriétés cytotoxiques, EFFECTRICES SUR LE SITE
répondre aux antigènes en synthétisant des cytokines le plus DE L’INFECTION
souvent de type Th1. Les lymphocytes cytotoxiques synthétisant L’activation complète des cellules T naïves prend environ quatre ou
des cytokines Th1 sont nommés « Tc1 ». Toutefois, certains lym- cinq jours et s’accompagne de changement des propriétés migratri-
phocytes T CD8+ dits « Tc2 » peuvent favoriser la différenciation ces des cellules effectrices (fig. 1-11). Les cellules CD8+ cytotoxi-
Th2 en produisant de l’IL-10 : un tel phénomène s’observe dans la ques doivent quitter les organes lymphoïdes où elles ont été
20
Immunologie générale
Fig. 1-11 Étapes de l’interaction entre le lymphocyte T sensibilisé et l’endothélium vasculaire conduisant à l’envahissement du tissu cible.
activées pour gagner les tissus et détruire les cellules infectées. Les ment des intégrines de type α4β1, comme VLA-4 qui se lie aux
cellules effectrices CD4+ Th1 doivent aussi quitter les organes molécules VCAM-1 présentes sur les cellules endothéliales activées.
lymphoïdes pour activer les macrophages au site de l’infection. La Au cours de la réponse inflammatoire locale induite par activation
plupart des cellules effectrices cessent d’exprimer la L-selectine qui des cellules de l’immunité innée, on observe à la fois la libération
permet leur localisation dans les organes lymphoïdes. Elles expri- de facteurs chimiotactiques qui favorisent le recrutement local des
21
Première partie : Bases fondamentales
leucocytes et l’activation des cellules endothéliales. L’interaction La fixation du TCR sur un complexe CMH-peptide n’induit pas
VLA-4/VCAM-1 permet l’extravasation des leucocytes du sang vers seulement l’augmentation de l’affinité de l’interaction entre la
les tissus infectés. Dans les étapes précoces de la réponse immune, cellule effectrice et sa cible ; il induit aussi la polarisation de la
seules quelques cellules T effectrices spécifiques du pathogène cellule T au point de contact et la formation de la « synapse »
pénètrent dans les tissus infectés. De nombreuses cellules T activées immunologique (aussi dénommée SMAC, pour Supramolecular
seront aussi capables d’entrer. Toutefois, la spécificité de la réponse Adhesion Complex). Cette polarisation permet à la cellule effectrice
est maintenue car seules les cellules effectrices spécifiques du de libérer ses molécules effectrices au contact de la cellule cible. En
pathogène pourront exercer localement leurs effets : destruction effet, lorsque le TCR reconnaît un complexe CMH-peptide cible, il
des cellules infectées, activation des macrophages. Après quelques s’agrège à la surface de la cellule. Ce phénomène induit des
jours, l’expansion clonale des lymphocytes T spécifiques du micro- modifications du cytosquelette qui favorisent la libération des
organisme va augmenter considérablement la proportion de cellu- molécules effectrices au point de contact entre la cellule effectrice
les spécifiques recrutées sur le site de l’infection. Au niveau local, et la cellule cible. La polarisation de la cellule favorise aussi la
les cellules effectrices vont synthétiser des cytokines qui vont synthèse de novo de certaines protéines effectrices. Ainsi, l’IL-4,
amplifier l’activation de l’endothélium et favoriser le recrutement principale cytokine produite par les lymphocytes Th2, est sécrétée
de nouveaux effecteurs. Les cellules T activées recrutées sur le site dans le microenvironnement constitué par l’interaction des mem-
infectieux mais qui ne sont pas spécifiques du micro-organisme branes des cellules cibles et effectrices. Bien que les quantités d’IL-
sont rapidement éliminées, par recirculation sanguine ou destruc- 4 produites soient faibles, ce mécanisme permet d’obtenir de très
tion locale. fortes concentrations d’IL-4 juste au contact de la cellule cible.
Le TCR contrôle donc la libération des molécules effectrices à
trois niveaux : il permet l’amarrage des deux cellules ; il crée un
PHASES EFFECTRICES
DE L’IMMUNITÉ À MÉDIATION espace confiné entre les deux cellules où les molécules effectrices
CELLULAIRE seront concentrées ; il dirige la libération des protéines effectrices
au contact de la cellule cible. Tous ces mécanismes contribuent à
Les fonctions effectrices de toutes les cellules T impliquent l’interac-
l’action sélective des molécules effectrices sur la cellule exprimant
tion avec une cellule cible exprimant à sa surface le complexe
le complexe CMH-peptide spécifique. De ce fait, l’activité des
CMH-peptide approprié. Les molécules effectrices libérées par les
cellules T est fortement spécifique de la cellule portant l’antigène,
cellules T activées sont dirigées spécifiquement sur la cellule cible
même si les molécules effectrices ne sont pas spécifiques de
par la reconnaissance de l’antigène présent à la surface de la
l’antigène.
cellule cible. Le mécanisme de ciblage de la cellule T est commun
à tous les types de cellules effectrices, alors que leur fonction Molécules produites par les cellules T effectrices
effectrice dépend des protéines de membrane qu’elles expriment
Les molécules effectrices produites par les lymphocytes T effecteurs
ou des protéines solubles qu’elles sécrètent après la fixation de leur
appartiennent à deux grandes catégories : les cytotoxines et les
TCR sur les complexes CMH-peptides présents sur la cellule cible.
cytokines.
Interaction entre cellule effectrice et cible, Les cytotoxines sont stockées dans des granules spécialisés et
libération des molécules effectrices sont libérées par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. Leur libéra-
tion doit être finement régulée car ces molécules ne sont pas
Lorsqu’une cellule T effectrice a terminé sa différenciation dans les spécifiques : elles peuvent pénétrer dans la bicouche lipidique et
organes lymphoïdes secondaires, elle doit trouver la cellule cible induire la mort de n’importe quelle cellule cible.
qui exprime le complexe CMH-peptide reconnu spécifiquement par
Les cytokines (tableau 1-V) et les molécules membranaires appa-
son TCR. Ce processus se déroule en deux étapes. D’abord, la
rentées sont synthétisées de novo par toutes les cellules T effectri-
cellule T effectrice activée quitte les organes lymphoïdes pour
ces. Ces protéines agissent en se fixant sur des récepteurs
gagner la circulation sanguine ou lymphatique. Ensuite, grâce aux spécifiques sur la cellule cible. Les cytokines sont les principaux
molécules exprimées à sa surface, la cellule activée migre dans les médiateurs produits par les cellules T CD4+. De ce fait, les lympho-
tissus périphériques où siège l’infection. Les cellules T activées sont cytes T CD4+ agissent sur des cellules cibles qui expriment les
guidées vers leur site d’action par des modifications locales des récepteurs spécifiques des cytokines qu’ils sécrètent. Outre les
cellules endothéliales, qui expriment des molécules d’adhérence et lymphocytes T, de nombreuses cellules immunocompétentes ou
libèrent des facteurs chimiotactiques solubles. non peuvent sécréter des cytokines. Les cytokines produites par les
Une fois sur le site de l’infection, la fixation initiale de la lymphocytes T sont communément dénommées lymphokines ; les
cellule T sur sa cible est un processus indépendant de l’antigène et phagocytes mononucléés produisent des cytokines dénommées
implique des molécules d’adhérence comme LFA-1 et CD2. Le monokines.
niveau d’expression de ces molécules est très élevé sur les cellules La principale cytokine produite par les lymphocytes T CD8+ est
activées ; elles peuvent donc, contrairement aux cellules naïves, se l’IFNγ. Cette cytokine bloque la réplication virale et conduit à
fixer efficacement sur des cellules qui expriment de faibles quanti- l’élimination des virus des cellules infectées sans pour autant les
tés des molécules d’adhérence ICAM-1 et LFA-3, ligands respectifs détruire. Les lymphocytes T CD4+ effecteurs produisent différentes
de LFA-1 et CD2. Cette interaction est normalement transitoire. La cytokines selon le type de cellule T CD4+ considéré. Ainsi, les
reconnaissance concomitante d’un complexe CMH-peptide à la cellules Th17 produisent de l’IL-17, de l’IL-6, du TNFα et la
surface de la cellule cible augmente l’affinité des interactions chimiokine CXCL1 qui favorise le recrutement des neutrophiles.
médiées par les molécules d’adhérence. Ce phénomène permet à Outre l’IL-2, les lymphocytes de type Th1 produisent de l’IFNγ, qui
la cellule effectrice de rester attachée à sa cible assez longtemps est la principale cytokine responsable de l’activation macrophagi-
pour libérer ses molécules effectrices. Les cellules T CD4+ effectrices que induite par les cellules CD4+, et les TNFα et β qui activent le
qui activent les macrophages et favorisent la synthèse d’anticorps macrophage, inhibent la réponse humorale et favorisent le poten-
par les lymphocytes B doivent rester longtemps en contact avec tiel cytotoxique de certaines cellules. Les lymphocytes T CD4+ de
leur cible. Les cellules T cytotoxiques au contraire s’attachent et se type Th2 produisent de l’IL-4 et de l’IL-5, qui activent les cellules B,
dissocient rapidement. et de l’IL-10 qui inhibe l’activation macrophagique.
22
Immunologie générale
LES CYTOKINES par les Th2 agit aussi sur la moelle pour favoriser la production
Les cytokines sont de puissants agents pharmacologiques d’éosinophiles.
impliqués à la fois dans les réactions immunitaires et inflam- Les cytokines peuvent être regroupées en trois familles structu-
matoires. Elles modulent les capacités fonctionnelles de nom- rales : les hématopoïétines, les interférons et les membres de la
breux types cellulaires et jouent un rôle essentiel au cours du famille du TNF. Les cytokines agissent sur des récepteurs qui
développement de la réponse immune en contrôlant l’activa- peuvent aussi être groupés en familles sur la base de similitudes
tion, la prolifération, la différenciation et l’apoptose des lym- structurales.
phocytes. Ces familles de cytokines et de récepteurs sont caractérisées par
Une même cytokine peut être produite par différents types
cellulaires et une cellule donnée peut produire des cytokines des fonctions communes et une localisation voisine sur le génome.
distinctes. En outre, une même cytokine peut exercer des acti- Par exemple, parmi les hématopoïétines, les IL-3, IL-4, IL-5, IL-13
vités biologiques variées sur des types cellulaires distincts et le GM-CSF ont des structures voisines, leurs gènes sont proches
(pléiotropie) et une activité biologique donnée peut résulter dans le génome et toutes ces cytokines sont produites par les
de l’effet de cytokines distinctes (redondance). lymphocytes Th2. De plus, elles se fixent sur des récepteurs de
L’expression et la régulation de récepteurs à la surface des structures voisines puisque chacun des récepteurs partage la même
cellules cibles sont indispensables à l’action des cytokines. chaîne β. Un autre groupe de récepteurs des hématopoïétines est
Celles-ci peuvent agir de façon autocrine, paracrine ou endo-
défini par l’utilisation de la chaîne γ du récepteur de l’IL-2. Cette
crine.
Les cytokines, leurs inhibiteurs et leurs récepteurs font désor- chaîne est en effet retrouvée dans les récepteurs des IL-2, IL-7, IL-
mais partie des thérapeutiques chez l’homme, regroupées 9 et IL-15.
sous le terme de biothérapie. Les membres de la famille du TNF (Tumor Necrosis Factor) sont
pour la plupart des protéines membranaires agissant sous forme
trimérique et ont donc des propriétés légèrement distinctes de
La plupart des cytokines ont des actions locales, agissant en celles des autres cytokines. Toutefois, elles partagent de nombreu-
synergie avec les molécules membranaires effectrices. Les effets des ses propriétés avec les cytokines solubles produites par les lympho-
cytokines sont confinés à la cellule cible par un contrôle précis de cytes T : elles sont synthétisées de novo après contact avec
leur synthèse. Ainsi, la synthèse d’IL-2, d’IL-4 et d’IFNγ dure aussi l’antigène et affectent le devenir de la cellule cible. Le TNFα est
longtemps que le lymphocyte interagit avec la cellule cible. En une molécule synthétisée par les lymphocytes T sous forme homo-
revanche, certaines cytokines peuvent avoir des effets systémiques trimérique soluble ou associée à la membrane. Le TNFβ peut aussi
ou agir à plus grande distance : l’IL-3 et le GM-CSF, libérés par les être sécrété mais cette cytokine est le plus souvent associée à la
deux types de cellules auxiliaires, agissent sur la moelle osseuse ; membrane. Les récepteurs de ces molécules, TNFR1 et TNFR2,
ces cytokines augmentent la production médullaire de macropha- forment des homotrimères lorsqu’ils se fixent sur leurs ligands
ges, de granuleux et de cellules dendritiques, qui contribuent à la spécifiques. La structure trimérique est caractéristique des membres
réponse immunitaire adaptative ou innée. De même, l’IL-5 sécrétée de la famille du TNF ; ce phénomène de trimérisation est une
23
Première partie : Bases fondamentales
étape fondamentale dans le déclenchement des voies de signalisa- phage est activé par un lymphocyte T CD4+ effecteur de type Th1
tion induite par ces récepteurs. La plupart des cellules T effectrices (fig. 1-12).
expriment des cytokines de la famille du TNF : TNFα et TNFβ L’induction des mécanismes antimicrobiens du macrophage est
(protéines solubles), FasL et CD40L (protéines membranaires). la principale fonction effectrice des lymphocytes T CD4+ effecteurs
Toutes ces molécules se fixent sur des membres de la famille des de type Th1. L’activation des macrophages par les lymphocytes
récepteurs du TNF : TNFR1 et TNFR2, Fas (CD95) et CD40. Th1 requiert deux signaux :
Fas est exprimé sur de nombreuses cellules, notamment à la – le premier signal est fourni par la production d’IFNγ qui agit
surface des lymphocytes activés. L’interaction de Fas avec son sur le macrophage et l’active ;
ligand naturel FasL induit la trimérisation du récepteur Fas. Il – le second signal est fourni par le ligand de CD40 (CD40L)
s’ensuit la fixation de molécules adaptatrices sur les death domains exprimé à la surface du lymphocyte Th1 qui interagit avec le
intracellulaires du récepteur Fas. Ces protéines adaptatrices sont
récepteur CD40 présent à la surface du macrophage. L’interaction
susceptibles d’activer des protéases à cystéine : les caspases. Le
CD40/CD40L sensibilise le macrophage à l’action de l’IFNγ.
clivage successif des caspases aboutit à l’activation d’une endonu-
La sensibilité des macrophages à l’IFNγ peut aussi être augmen-
cléase endogène, CAD (Caspase-Activated Desoxyribonuclease), qui
tée par de faibles quantités de lipopolysaccharide bactérien ou de
induit un clivage internucléosomal de la chromatine. Fas et FasL
jouent un rôle capital dans le contrôle de la réponse immunitaire. TNFα et TNFβ. Les lymphocytes Th2 n’activent pas les macropha-
La mutation des gènes codant l’une ou l’autre de ces protéines ges.
conduit à un syndrome lymphoprolifératif majeur et à des phéno- L’activation des macrophages par les lymphocytes Th1 génère
mènes auto-immuns. une série de réponses biochimiques qui transforment le macro-
La région intracytoplasmique de CD40 ne possède pas de death phage en cellule douée de capacités antimicrobiennes. Au niveau
domain. CD40 est impliqué dans l’activation des macrophages et du cytoplasme, on assiste à la fusion des phagosomes avec les
des lymphocytes B. L’interaction du ligand CD40L avec son récep- lysosomes, exposant ainsi les bactéries intracellulaires aux enzymes
teur CD40 sur la cellule B induit la prolifération et la commutation protéolytiques des lysosomes. Les macrophages activés produisent
de classe des Ig. Sur les macrophages, CD40 induit la production des radicaux libres et du monoxyde d’azote aux propriétés bactéri-
de TNF et diminue le seuil d’activation des macrophages par cides. En outre, le macrophage activé peut sécréter des peptides
l’IFNγ. antimicrobiens qui peuvent détruire des micro-organismes extracel-
lulaires.
Cytotoxicité à médiation cellulaire L’activation du macrophage par l’IFNγ sécrété par les lymphocy-
Tous les virus et de nombreuses bactéries se multiplient dans le tes Th1 activés exprimant CD40L joue un rôle central dans la
cytoplasme des cellules infectées. À l’intérieur des cellules, ces défense de l’organisme contre les pathogènes qui prolifèrent dans
pathogènes ne sont plus accessibles aux anticorps et ne peuvent les vésicules macrophagiques. Cependant, d’autres cytokines peu-
être éliminés que par la destruction des cellules infectées. Cette vent aussi jouer un rôle dans la coordination de la réponse immune
fonction est assurée par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. anti-infectieuse. Par exemple, les macrophages chroniquement
L’élimination des cellules infectées sans destruction des tissus sains infectés par des bactéries intracellulaires deviennent insensibles à
voisins nécessite que les mécanismes de cytotoxicité soient à la fois l’activation par l’IFNγ et CD40L. Ces cellules constituent donc un
efficaces et spécifiques de la cellule cible. réservoir infectieux protégé de l’attaque du système immunitaire.
Le principal mécanisme de cytotoxicité des lymphocytes T D’autres molécules exprimées par les lymphocytes Th1 peuvent
CD8+ est la libération dépendante du calcium de granules lytiques alors intervenir pour éliminer ces foyers infectieux. Le premier
spécialisés. Ces granules contiennent deux classes d’effecteurs cyto- système implique la voie Fas/FasL : les lymphocytes Th1 exprimant
toxiques exprimés seulement dans les lymphocytes T CD8+. La FasL, ces cellules peuvent interagir avec Fas présent à la surface du
première de ces molécules est la perforine. Cette protéine se macrophage et induire la mort de la cellule infectée par apoptose.
polymérise pour former des pores dans la membrane de la cellule Un autre rôle majeur des cellules Th1 est le recrutement des
cible. La seconde classe de protéines cytotoxiques comprend des cellules phagocytaires sur le site de l’infection. Les lymphocytes
protéases à sérine dénommées granzymes. Les granzymes pénè- Th1 recrutent les macrophages par deux mécanismes :
trent dans la cellule cible par les pores membranaires formés par
– ces cellules produisent des facteurs de croissance hématopoïé-
les perforines, activent la caspase-3 puis l’endonucléase CAD. Cette
tiques, comme l’IL-3 et le GM-CSF, qui stimulent la production de
endonucléase est l’effecteur final de la dégradation de l’ADN au
nouvelles cellules phagocytaires par la moelle osseuse ;
cours de l’apoptose. Les cellules apoptotiques sont ensuite rapide-
ment ingérées et dégradées par les macrophages (fig. 1-10). – les TNFα et β sécrétés par les lymphocytes Th1 sur le site de
l’infection modifient les propriétés des cellules endothéliales, de
Le second mécanisme de cytotoxicité implique l’interaction de
FasL présent sur la cellule lymphoïde activée (lymphocytes T sorte que les cellules phagocytaires peuvent s’y fixer.
CD8+ et CD4+ de type Th1) avec Fas exprimé à la surface de la Certaines chimiokines, comme MCP-1 (Monocyte Chemotactic
cellule cible. L’activation de Fas conduit à la mort par apoptose de Protein 1) produite également par les lymphocytes Th1, permettent
la cellule cible. alors la migration de ces cellules phagocytaires à travers l’endothé-
lium et leur migration jusqu’au site d’inflammation.
Activation des macrophages Lorsque le micro-organisme résiste aux effets microbicides du
par les lymphocytes Th1 macrophage activé, l’infection persistante peut induire des phéno-
De nombreux micro-organismes comme les mycobactéries sont des mènes inflammatoires chroniques. Dans ce cas, on observe la
germes intracellulaires qui se multiplient dans les phagolysosomes formation d’un granulome inflammatoire, comportant au centre la
des macrophages. À ce niveau, ils sont protégés des anticorps et cellule macrophagique entourée de lymphocytes T activés. Des
des cellules cytotoxiques. Les mycobactéries peuvent vivre dans ce cellules géantes provenant de la fusion de plusieurs macrophages
milieu hostile en inhibant la fusion du phagolysosome et des sont fréquemment observées au centre du granulome. Ce processus
lysosomes et en bloquant l’acidification des lysosomes. Ces micro- permet de cloisonner les micro-organismes qui résistent à la
organismes peuvent, en revanche, être éliminés lorsque le macro- destruction.
24
Immunologie générale
Fig. 1-12 Activation des macrophages par les lymphocytes de type Th1.
25
Première partie : Bases fondamentales
26
Immunologie générale
27
Première partie : Bases fondamentales
peptide sur la cellule B conduit la cellule T à synthétiser des cellules dendritiques. Elles peuvent ainsi garder l’antigène durant
protéines solubles et membranaires qui vont activer de façon de longues périodes : des mois, voire des années. Lorsqu’une
synergique la cellule B. Parmi les interactions membranaires B-T, cellule B activée entre dans un follicule lymphoïde primaire, elle
l’interaction entre le ligand CD40L présent sur le lymphocyte T et commence par se diviser intensément et forme ainsi un centre
CD40 présent sur le lymphocyte B est fondamentale dans le germinatif. Les centres germinatifs apparaissent au septième jour
contrôle de l’activation du lymphocyte B. D’autres molécules mem- au cours d’une réponse primaire et dès la trente-sixième heure
branaires, comme le couple B7-RP/ICOS, favorisent aussi l’activa- après réinjection de l’antigène (réponse secondaire). Les centres
tion des cellules B par les lymphocytes T folliculaires. Parmi les germinatifs sont essentiellement constitués de cellules blastiques
facteurs solubles produits par les cellules T folliculaires, l’IL-21 est qui se divisent toutes les six heures, repoussant en périphérie les
la cytokine qui joue un rôle primordial dans la prolifération, petits lymphocytes B des follicules primaires qui ne sont pas
l’activation et la différenciation des lymphocytes B.
spécifiques de l’antigène et vont constituer la couronne périfollicu-
L’interaction entre la cellule B et le lymphocyte T folliculaire laire. Au bout d’une soixantaine d’heures, le centre germinatif
spécifique activé permet la formation d’un premier foyer d’expan- contient environ soixante mille blastes. La prolifération intense des
sion clonale. Une fraction de ces cellules se transforme rapidement
cellules dans les centres germinatifs augmente considérablement le
en plasmocytes à IgM de demi-vie courte et de faible affinité,
nombre de cellules B spécifiques de l’antigène. Ces blastes se
permettant la mise en place d’une réponse rapide à l’encontre de
polarisent alors en une zone sombre contenant les centroblastes,
l’agent ayant provoqué la réponse. Une autre fraction migre dans
tandis que les centrocytes constituent une zone claire au contact
un follicule primaire pour y former un centre germinatif.
des cellules folliculaires dendritiques. La plupart des centrocytes
Les follicules primaires contiennent des cellules folliculaires
meurent par apoptose et sont digérés par les macrophages rési-
dendritiques. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans la survie et
dents. Les rares centrocytes sélectionnés gagnent la partie apicale
la recirculation continue des cellules B naïves. Elles attirent aussi les
cellules B activées, les cellules T folliculaires via la production de de la zone claire où ils commencent leur différenciation en
CXCL13, ligand de CXCR5. Elles contribuent ainsi au processus plasmocytes ou en cellules B mémoires. En l’absence de restimula-
sélectif permettant la maturation de l’affinité de la réponse par tion, la taille des follicules diminue dès le quinzième jour pour
anticorps. L’origine des cellules folliculaires dendritiques reste disparaître totalement à la troisième semaine.
obscure. Elles n’expriment jamais de molécules de classe II et ne La maturation de l’affinité au cours de la réponse immune peut
proviennent pas de la moelle. Leur rôle dans la maturation de être vue comme un processus darwinien qui nécessite en premier
l’affinité tient à leur capacité de fixer les antigènes sous forme lieu la génération d’un répertoire B diversifié puis la sélection des
native combinés à des anticorps spécifiques. Les complexes anti- clones B ayant, par ce processus, acquis une forte affinité pour
gène-anticorps se fixent sur les récepteurs de fragments Fc des l’antigène.
28
Immunologie générale
La variabilité est générée par les hypermutations somatiques. mène de stimulation polyclonale des cellules B mémoires à chaque
Celles-ci ont lieu au niveau des centroblastes en division. Leur taux rencontre avec un antigène pourrait expliquer la persistance des
est d’environ une mutation pour mille paires de bases par division. diverses spécificités d’anticorps acquises tout au long de la vie.
Eu égard à la taille des gènes V, on estime qu’à chaque division, la
cellule fille acquiert une mutation ponctuelle de son récepteur. Ces FONCTIONS EFFECTRICES
récepteurs mutants sont exprimés sur les centroblastes puis sur les DES ANTICORPS
centrocytes, cellules qui dérivent toutes des quelques cellules B Les anticorps sont produits par les cellules B. Leur production est la
spécifiques de l’antigène qui ont formé initialement le centre contribution majeure des cellules B à la réponse immunitaire
germinatif. adaptative (fig. 1-15). Les anticorps ont été les premières molécules
Les centrocytes interagissent dans la zone claire avec les cellules de la réponse immune spécifique à être caractérisées et sont encore
folliculaires dendritiques qui expriment l’antigène à leur surface. aujourd’hui les mieux connues. Les anticorps forment dans leur
Les mutations somatiques peuvent augmenter ou diminuer l’affi- ensemble une famille de protéines plasmatiques connues sous le
nité de l’Ig de surface pour l’antigène. Les centrocytes dont les nom d’immunoglobulines.
récepteurs ne se fixent plus sur l’antigène meurent par apoptose, La molécule d’immunoglobuline a deux fonctions distinctes : la
alors que ceux qui se fixent avec une forte affinité expriment la première est de se fixer spécifiquement sur des molécules du
protéine Bcl2 et survivent. Si un centrocyte fixe et internalise pathogène qui a induit la réponse immunitaire ; la seconde est de
l’antigène, il migre dans la région externe de la zone claire ou les recruter des cellules ou des molécules capables de détruire le
cellules T exprimant CD40L sont concentrées. Au cours de la pathogène contre lequel elle est dirigée. Ces fonctions sont structu-
seconde étape de sélection, les centrocytes coopèrent avec les rellement séparées sur la molécule d’immunoglobuline. La partie
cellules T folliculaires spécifiques de l’antigène. Les signaux de responsable de la fixation sur l’antigène, dont la structure est
costimulation solubles et membranaires fournis par les cellules T extrêmement variable d’une molécule d’immunoglobuline à
induisent la prolifération des cellules B et T spécifiques et leur l’autre, est dénommée région variable et est portée par la partie de
différenciation en cellules mémoires ou en plasmocytes. l’immunoglobuline nommée Fab. Cette variabilité permet à chaque
Les cellules B qui ont passé avec succès ce processus sélectif immunoglobuline de reconnaître un antigène particulier. L’ensem-
peuvent subir le processus de commutation de classe. La capacité ble du répertoire d’anticorps d’un individu est assez divers pour
pour une cellule B de synthétiser un isotype particulier est sous la permettre la reconnaissance de n’importe quel antigène. La région
dépendance directe de l’environnement cytokinique produit par les de la molécule responsable des fonctions effectrices ne varie pas de
lymphocytes T auxiliaires spécifiques. Chez la souris, les cellu- façon aussi considérable. Cette région est dénommée région cons-
les Th2 synthétisent de l’IL-4 qui favorise la production d’IgG1 et tante (Fc), bien qu’en fait elle puisse exister sous cinq formes
d’IgE, du TGFβ qui favorise une réponse à base d’IgG2b et d’IgA, différentes. Ces cinq formes caractérisent l’isotype de la molécule
et de l’IL-5 qui induit la sécrétion d’IgA. Les lymphocytes Th1 d’immunoglobuline. Ce sont les isotypes qui sont spécialisés dans
peuvent aussi participer à la commutation de classe par le biais de l’activation de tel ou tel mécanisme effecteur.
la synthèse d’IFNγ qui favorise la production d’IgG2a et d’IgG3 Parmi les fonctions portées par le fragment Fab, on notera les
chez la souris. réactions de neutralisation des toxines bactériennes, le blocage de
Une fois ce processus achevé, les cellules B matures hypermu- l’infectiosité des virus ou de l’adhérence des bactéries aux surfaces
tées et commutées quittent le centre germinatif et se différencient : épithéliales.
– soit en cellules mémoires exprimant des IgG, IgA ou des IgE Le fragment Fc permet, quant à lui, le transport des anticorps
de membrane ; de leur site de production vers tous les compartiments de l’orga-
– soit en plasmocytes à IgG, IgA ou IgE à demi-vie courte. nisme. La destination des anticorps est déterminée par leur isotype
La durée de vie des plasmocytes est variable, la plupart qui peut limiter leur diffusion ou, au contraire, favoriser leur
survivent quatre semaines après leur différenciation finale. Toute- transport vers différents compartiments. C’est aussi le Fc qui
fois, dans certaines conditions, les plasmocytes peuvent avoir une détermine la demi-vie des anticorps.
durée de vie plus longue, ce qui explique la persistance d’un taux Les premiers anticorps produits lors de la réponse immunitaire
d’anticorps spécifiques élevé longtemps après l’infection ou la à médiation humorale sont des IgM de faible affinité. Les IgM ont
vaccination : cela est dû à la migration de certains plasmocytes une structure pentamérique. Leurs dix sites de fixation à l’antigène
dans la moelle osseuse ; à ce niveau, les plasmocytes reçoivent des peuvent se combiner simultanément à un antigène multimérique,
cellules stromales des signaux permettant leur survie prolongée. ce qui augmente l’avidité de ces anticorps pour l’antigène et
La deuxième possibilité pour la cellule B est de se transformer compense ainsi leur relativement faible affinité. Une autre consé-
en cellule mémoire. Les cellules mémoires migrent dans tous les quence de la structure particulière des IgM est leur grande taille,
organes lymphoïdes. Ces cellules ne sécrètent pas d’anticorps au confinant ce type d’immunoglobulines au sang circulant.
cours de la réponse primaire mais peuvent être rapidement Les anticorps de classe IgG sont de petite taille et diffusent
activées après un second contact avec le même antigène. aisément du sang vers les tissus.
Lors d’une réexposition à un antigène, deux types de réponse Les IgE sont présentes à très faible concentration dans le sang.
sont observés : On les trouve à la surface des mastocytes situés sous la peau et les
– dans le premier cas, les lymphocytes B mémoires sont réacti- muqueuses et le long des vaisseaux du tissu conjonctif.
vés par leur antigène et coopèrent avec un lymphocyte T spécifique Les principaux sites de synthèse et de sécrétion des IgA sont
du même antigène. Il s’en suit un nouveau cycle de prolifération et l’intestin, le poumon, le lait maternel, les larmes et la salive. La
de différenciation en plasmocytes à IgG, IgA et IgE (fig. 1-14) ; fonction principale des IgA est de protéger les surfaces épithéliales
– une voie plus récemment décrite montre que l’activation des contre des agents infectieux, alors que les IgG protègent le milieu
cellules B mémoires peut être le fait de cellules T activées non extracellulaire. Les IgA sont transportées au niveau muqueux grâce
spécifiques du même antigène qui agissent sur les cellules B par un à un phénomène actif interagissant spécifiquement avec le frag-
effet « bystander » via CD40L et la production de cytokines. S’en ment Fc des IgA et que l’on dénomme transcytose des IgA.
suivent la prolifération de cellules B mémoires et la genèse de Les anticorps de forte affinité neutralisent les toxines, les
plasmocytes non spécifiques de l’antigène introduit. Un tel phéno- bactéries et les virus mais ne peuvent pas par eux-mêmes éliminer
29
Première partie : Bases fondamentales
physiquement le pathogène ou ses produits de l’organisme. De avec les récepteurs de fragments Fc (FeR) qu’elles expriment à leur
plus, de nombreux micro-organismes ne sont pas neutralisés par les surface. Parmi ces cellules, les cellules phagocytaires (macrophages
anticorps et doivent donc être éliminés autrement. Afin d’éliminer et neutrophiles) ingèrent les bactéries préalablement opsonisées
ce type de pathogènes, les anticorps peuvent activer le système du par des anticorps. D’autres cellules, comme les éosinophiles, les
complément qui permet l’élimination des bactéries et des virus en mastocytes et les cellules NK, peuvent aussi être activées par les
augmentant leur phagocytose et leur endocytose. Ils peuvent aussi récepteurs de fragments Fc présents à leur surface.
activer une grande variété de cellules effectrices en interagissant
II – Maladies auto-immunes
mettre en danger par la production d’autoanticorps toxiques. Ce
Tolérance au soi postulat a été confirmé par la découverte des règles de compatibilité
transfusionnelle par Karl Landsteiner, qui lui ont permis de définir le
■ ÉVOLUTION DU CONCEPT système ABO en démontrant l’existence d’anticorps naturels dirigés
DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE contre l’antigène non exprimé et l’absence d’autoanticorps contre
l’antigène autologue. Les expériences conduites par Burnet et
Au début du siècle dernier, Paul Ehrlich avait proposé la notion Medawar ont montré que l’organisme devait acquérir la capacité de
d’horror autotoxicus pour désigner l’incapacité de l’organisme à se discriminer le soi du non-soi pendant la vie embryonnaire et que les
30
Immunologie générale
clones autoréactifs étaient éliminés pendant la vie fœtale. Cette une affinité potentiellement dangereuse pour les antigènes du
interprétation a permis de forger le concept de tolérance immunitaire. soi. Par ailleurs, des clones B autoréactifs peuvent aussi être
La théorie originelle de la distinction entre soi et non-soi s’est générés par hypermutation somatique lors de leur différenciation
ultérieurement modifiée pour s’accommoder des nouvelles dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes périphéri-
découvertes, incompatibles avec ce modèle soi/non-soi, telles ques. L’élimination des clones autoréactifs implique donc des
que : la génération à partir de lymphocytes B activés de cellules mécanismes de tolérance immunitaire intéressant aussi bien le
potentiellement autoréactives via le phénomène d’hypermutation compartiment T que le compartiment B. Classiquement, les méca-
(cf. supra) ; la nécessité pour le lymphocyte T de recevoir, en plus nismes de tolérance lymphocytaire sont distingués selon leur
du signal procuré par l’interaction TCR-peptide-CMH, un second localisation anatomique en deux grandes catégories : l’une cen-
signal apporté par des cellules présentatrices d’antigènes expri- trale, survenant dans les organes lymphoïdes centraux (thymus
mant les molécules dites de costimulation ; ou encore la « théorie pour les cellules T et moelle osseuse pour les cellules B), et l’autre
du danger » défendue par Polly Matzinger qui stipule que la périphérique, prenant place dans les organes lymphoïdes secon-
cellule présentatrice d’antigène, pour fournir ce second signal, daires (rate, ganglions lymphatiques, système lymphoïde associé
doit elle-même recevoir un signal endogène d’« alarme » ou de aux muqueuses).
« danger » provenant d’une cellule lésée ou soumise à un stress.
La tolérance peut être acquise selon cinq mécanismes (fig. 1-
Il paraît clair aujourd’hui que la tolérance immunitaire corres-
16) :
pond davantage à un état physiologique acquis où le système
– l’élimination des cellules autoréactives par délétion clonale,
immunitaire ne réagit pas de façon agressive contre les compo-
sants de l’organisme dans lequel il s’est développé, plutôt qu’à qui intervient dans les organes lymphoïdes centraux précocement
un état de non-réponse contre les constituants du soi. La tolé- au cours de leur différenciation ;
rance désigne donc l’ensemble des mécanismes inhibant ou – la neutralisation fonctionnelle des cellules autoréactives,
contrôlant une réponse dirigée contre un antigène du soi, ou dénommée « anergie clonale », qui se traduit par l’inaptitude des
autoantigène. cellules à répondre à une stimulation par l’antigène ;
– la réédition du récepteur qui permet la génération de nou-
veaux récepteurs ayant perdu leur autoréactivité ;
■ MÉCANISMES DE TOLÉRANCE
– la régulation extrinsèque des cellules T, dénommée « indiffé-
IMMUNITAIRE
rence lymphocytaire » ou « ignorance lymphocytaire » ;
Les récepteurs pour l’antigène des lymphocytes T et B sont – l’immunorégulation des cellules autoréactives par des cellu-
générés au hasard par le processus de recombinaison des diffé- les régulatrices à activité suppressive ou par d’autres facteurs, tels
rents segments géniques V, D et J codant les domaines variables que des facteurs de croissance ou des médiateurs pro-inflamma-
de ces molécules. Entre 20 % et 50 % des TCR et des BCR ont toires.
31
Première partie : Bases fondamentales
LES ACTEURS ET LES MÉCANISMES classe II-peptide du soi. Le thymus contribue ainsi aux mécanismes
IMPLIQUÉS DANS LA TOLÉRANCE
IMMUNITAIRE de tolérance périphérique via la génération de lymphocytes T
régulateurs dont les caractéristiques sont abordées plus bas.
Les mécanismes de tolérance sont nécessaires en raison de la
Les structures tridimensionnelles des molécules de classe I et de
production aléatoire d’une grande variété de récepteurs anti-
géniques, dont certains peuvent se lier à des antigènes du soi. classe II du CMH sont assez semblables et toutes deux possèdent
La tolérance centrale aux antigènes du soi est acquise dans le un site de liaison peptidique. Le peptide va combiner certains de
thymus par délétion des cellules T dont les TCR se lient avec ses aminoacides avec la molécule de CMH, tandis que d’autres
une forte affinité aux antigènes du soi intrathymiques. interagiront avec le TCR. Ainsi, pour une protéine antigénique
La tolérance périphérique repose sur quatre mécanismes prin- donnée, seuls quelques peptides pourront interagir avec les résidus
cipaux. Les cellules autoréactives du sang peuvent ignorer des d’un antigène du CMH donné et être présentés. Le très grand
antigènes du soi lorsque ceux-ci sont séquestrés dans certains polymorphisme des allèles du CMH s’exprime essentiellement au
tissus, comme les tissus oculaires. Leur réponse à un antigène niveau du site de fixation peptidique, conférant ainsi à chaque
du soi peut ainsi être supprimée si l’antigène est présent dans
allèle une certaine spécificité à l’égard des millions de peptides
un site privilégié. Les cellules autoréactives peuvent, en
l’absence de signal de costimulation, être rendues anergiques issus de la dégradation protéique.
et donc incapables de répondre à une stimulation antigéni- Au total, on estime que chaque molécule de CMH, qui ne peut
que, ou bien être éliminées par délétion clonale en cas lier qu’un seul peptide à la fois, présente une potentialité de liaison
d’hyperactivation (AICD). Enfin, le dernier mécanisme est pour quelques milliers de peptides différents. Du fait de ce tri
l’immunorégulation, c’est-à-dire la suppression de clones T intracellulaire, dépendant des allèles hérités, on voit que le système
autoréactifs par d’autres populations lymphocytaires T : les immunitaire n’a qu’une vue très partielle du soi et que celle-ci
lymphocytes T régulateurs naturels (CD4+ CD25+ FoxP3+) et
les lymphocytes T régulateurs induits, comme les Tr1 (IL-10) diffère d’un individu à l’autre. Le répertoire des lymphocytes T
et les Th3 (TGFβ). pour les antigènes étrangers, sélectionné dans le thymus par les
Les gènes qui influencent les réponses immunitaires sont molécules du CMH du soi et donc de ces peptides, sera étroitement
pour certains liés au CMH, pour d’autres non. Ils déterminent contraint et façonné par ce filtre initial, ce qui explique en partie
le niveau de la réponse immunitaire, la susceptibilité aux les associations observées entre certains allèles du CMH et certaines
infections et aux maladies auto-immunes. Des altérations maladies auto-immunes (tableau 1-VI).
dans beaucoup de ces gènes sont responsables d’immunodé-
ficiences ou de réponses immunitaires anormales (gène AIRE Tableau 1-VI – Complexe majeur d’histocompatibilité
et syndrome APECED, par exemple). et maladies auto-immunes associées.
L’émergence de maladies auto-immunes combine les influen-
ces de la génétique et de l’environnement. Maladies
Antigène HLA Risque relatif
auto-immunes
Choriorétinopathie de type A29 50-224
TOLÉRANCE DES LYMPHOCYTES T birdshot
Spondylarthrite B27 87,4
Tolérance centrale Lupus systémique DR3 5,8
Thyroïdite de Hashimoto DR5 3,2
Le répertoire lymphocytaire T exprimé en périphérie résulte des
Sclérose en plaques DR2 4,8
mécanismes de sélection positive et de sélection négative qui ont
Myasthénie DR3 2,5
lieu dans le thymus. La sélection positive est un processus destiné à
Polyarthrite rhumatoïde DR4 4,2
favoriser la survie et l’expansion des thymocytes qui reconnaissent
Diabète de type 1 DR3/DR4 25
les peptides du soi complexés aux molécules du CMH exprimées
par les cellules épithéliales de la corticale thymique. La sélection
négative a pour but d’éliminer les cellules fortement réactives vis- Concept d’expression thymique d’antigènes
à-vis des peptides du soi présentés par les molécules du CMH spécifiques de tissu
exprimées par les cellules épithéliales et les cellules dendritiques de La diversité des antigènes du soi accessibles au répertoire T établi
la médullaire thymique. dans le thymus va déterminer l’étendue et la spécificité de la
Les cellules soumises à la sélection négative ou échappant à la tolérance centrale. Différentes catégories de cellules présentatrices
sélection positive meurent rapidement par apoptose. La délétion d’antigènes, essentiellement les cellules épithéliales thymiques
clonale des lymphocytes T autoréactifs est une étape essentielle (CET) de la médullaire et de la corticale, les cellules dendritiques
dans les processus de tolérance immune qui se traduit par l’élimi- thymiques et les macrophages, contribuent à la diversité des
nation de 90 % des thymocytes entrant en différenciation. Les antigènes exprimés dans le thymus. L’absence d’autoréactivité vis-
thymocytes en voie de différenciation ont aussi la possibilité à-vis de protéines exprimées spécifiquement dans un tissu était
d’effectuer une réédition de leur TCR ayant une forte affinité pour auparavant considérée comme la conséquence exclusive de méca-
un antigène du soi. Dans ce cas, l’expression du TCR est diminuée nismes de tolérance périphérique. En effet, n’étant pas représentés
et, grâce aux recombinases RAG (Recombination-Activating Gene) qui au niveau thymique, ces antigènes spécifiques de tissu ne pou-
permettent le réarrangement des locus codant les chaînes α et β, la vaient intervenir dans la délétion centrale des clones T autoréactifs.
première chaîne α synthétisée est remplacée par une seconde Depuis une décennie, les travaux démontrant l’expression thymi-
chaîne. Ce second mécanisme de tolérance centrale permet donc in que d’autoantigènes spécifiques de tissu chez l’homme, la souris ou
fine, la perte de la spécificité anti-soi. le rat, se sont progressivement accumulés (tableau 1-VII). Récem-
Le thymus intervient dans les processus de tolérance T non ment, les travaux de l’équipe de Klein ont révélé la diversité des
seulement par la délétion des cellules T autoréactives, mais aussi par protéines des tissus représentés dans le thymus humain. On estime
la sélection positive des cellules T dites régulatrices CD4+ CD25high. Il qu’environ 5 % à 10 % des protéines du soi sont présentes au
est désormais clairement établi que ces cellules constituent une niveau du thymus. Ce concept est dénommé « promiscous gene
lignée distincte de cellules T matures qui prend son origine au expression ». Cette expression de gènes spécifiques de tissu est une
niveau du thymus et nécessite une interaction forte avec les cellules propriété physiologique des cellules épithéliales thymiques, en
épithéliales thymiques exprimant un complexe molécules CMH de particulier des cellules épithéliales thymiques de la médullaire
32
Immunologie générale
La base moléculaire de ce phénomène a été découverte par Par sa fonction d’induction de l’expression d’antigènes spécifi-
l’équipe de Mathis et Benoist grâce à la caractérisation de souris ques de tissu dans le thymus, AIRE a donc un rôle crucial dans
invalidées pour le gène AIRE. Le gène AIRE (Auto-Immune Regula- l’acquisition de la tolérance des lymphocytes T (fig. 1-18). Il est
tor), initialement identifié chez l’homme, code un facteur de cependant nécessaire d’apporter quelques nuances. En effet, de
transcription fortement exprimé dans le thymus, notamment par nombreux gènes codant des protéines spécifiques de tissu sont
les CETm. Chez l’homme, les mutations de ce gène (une cinquan- exprimés dans les CETm matures en l’absence d’AIRE, qui ne
taine en a été identifiée) conduisent à une maladie héréditaire constitue donc vraisemblablement pas l’inducteur exclusif de cette
monogénique définit comme le syndrome poly-endocrinien auto- « promiscuous gene expression ». Par ailleurs, l’expression ectopique
immun de type 1 (Auto-immune Polyendocrinopathy Syndrome d’antigènes tissulaires dans le thymus au niveau transcriptionnel
type 1), ou APECED (Auto-immune PolyEndocrinopathy Candidiasis n’est pas la condition sine qua non d’une délétion efficace des
Ectodermal Dystrophy). cellules T autoréactives vis-à-vis des peptides de cet antigène,
L’APECED est caractérisé par un ensemble de manifestations comme cela a pu être montré pour la H+/K+-ATPase, antigène
pathologiques, notamment auto-immunes, touchant particulière- cible au cours de la gastrite auto-immune.
ment les glandes endocrines (tableau 1-VIII, fig. 1-17) et par la S’il est admis que les cellules T fortement autoréactives sont
production d’autoanticorps dirigés contre les composants des orga- éliminées lors des événements de sélection intrathymique, de
nes affectés, une atteinte cornéenne peut également être observée. nombreuses études ont révélé le caractère partiel du phénomène
de délétion clonale. En effet, tous les antigènes spécifiques de tissu
Tableau 1-VIII – Manifestations pathologiques ne sont pas exprimés dans le thymus (antigènes séquestrés). De
du syndrome APECED. plus, des modifications d’ordre quantitatif et qualitatif peuvent
affecter l’expression thymique d’autoantigènes. Enfin, certaines
Composant de l’APECED Prévalence (%)
modifications physiologiques (dégradation métabolique, spermato-
Insuffisance surrénalienne 66-100 genèse, lactation…) se traduisent par la synthèse de novo de
Hypoparathyroïdisme 77-100
molécules du soi qui nécessite la tolérance des cellules T potentiel-
Candidose chronique 73-100
lement autoréactives vis-à-vis de ces antigènes. Des mécanismes
Dystrophie ectodermale 10-77
tolérogènes doivent donc compléter à la périphérie la purge des
Thyroïdite de Hashimoto 8-18
cellules T autoréactives amorcée au niveau central par les phéno-
Hypogonadisme 30-61
Alopécie 27-72
mènes de sélection intrathymique.
Diabète de type 1 4-23
Gastrite auto-immune 6-20
Tolérance périphérique
Les quatre mécanismes de tolérance périphérique qui peuvent s’exer-
cer sur les lymphocytes T et B sont présentés dans la figure 1-19.
Les souris AIRE–/– présentent des manifestations auto-immunes
proches de celles observées au cours du syndrome APECED, avec IGNORANCE IMMUNE
une infiltration lymphocytaire des organes cibles associée à la L’ignorance immune est liée à la compartimentalisation des cellules
présence d’autoanticorps. L’analyse comparative du transcriptome immunitaires. Un lymphocyte autoréactif naïf ne migre pas vers les
des cellules thymiques des souris AIRE–/– et celui de souris normales organes périphériques, il circule uniquement entre le sang, la rate
a montré que la protéine AIRE induit l’expression dans les CETm de et les ganglions. En revanche, si celui-ci rencontre dans un
deux à mille deux cents transcrits dont la majorité a une expression ganglion son autoantigène présenté dans des conditions adéquates
restreinte à un seul tissu. Beaucoup de ces gènes codent des par une cellule présentatrice d’antigène, il s’active et acquiert alors
autoantigènes qui sont la cible des réponses au cours de maladies des propriétés migratoires qui lui permettent d’émigrer vers les
auto-immunes, tels que la pro-insuline ou le cytochrome P450- tissus cibles et donc potentiellement de les détruire. Ainsi, si
1A2. AIRE induit la tolérance en permettant la sélection négative l’autoantigène est présent dans un organe solide et qu’il ne gagne
intrathymique des cellules T autoréactives. En outre, AIRE semble jamais les ganglions, les lymphocytes autoréactifs ne pourront
capable d’augmenter les propriétés de présentation d’antigènes jamais être activés et ne migreront donc pas dans le tissu potentiel-
des CETm. lement cible de la réaction auto-immune.
33
Première partie : Bases fondamentales
Fig. 1-19 Les différents mécanismes de tolérance périphérique des lymphocytes T autoréactifs.
34
Immunologie générale
35
Première partie : Bases fondamentales
36
Immunologie générale
37
Première partie : Bases fondamentales
38
Première partie : Bases fondamentales
C HAPIT RE 2
Privilège immunologique
de l’œil
Y. DE K O Z A K , S. C A M E L O , L . L A J A V A R D I , F . B E H A R - C O H E N
39
Première partie : Bases fondamentales
a b c
Fig. 2-1 Expression de FasL dans le globe oculaire d’une souris normale B10-A . a. Expression de FasL au niveau de l’épithélium de la cornée
(pointe de flèche), des kératocytes du stroma (astérisque) et de l’endothélium cornéen (flèche). b. FasL au niveau de l’épithélium des
procès ciliaires (flèche). c. Toutes les couches de la rétine expriment FasL, ainsi que l’épithélium pigmentaire de la rétine (pointe de
flèche). Coupes au cryostat, anticorps polyclonal de lapin anti-FasL suivi d’un anticorps anti-lapin conjugué à la rhodamine.
C, cornée ; CC, corps ciliaire, R : rétine. (Clichés C. Albouy, Y. de Kozak.)
40
Privilège immunologique de l’œil
mécanisme d’action de Fas/FasL est l’élimination par apoptose des tion de cellules T régulatrices CD8+ efférentes et CD4+ afférentes.
lymphocytes T activés portant à leur surface la protéine Fas, au Ces cellules régulatrices suppriment l’inflammation induite par les
contact de FasL [26] exprimé sur les cellules parenchymateuses de la cellules Th1 et Th2 (fig. 2-2) [9, 15]. Le résultat physiologique de
rétine et de l’uvée [27] et au contact de FasL libre dans l’humeur cette déviation immune est la suppression de l’hypersensibilité
aqueuse au cours de l’uvéite antérieure [28]. En effet, les cellules retardée et de la production d’anticorps fixant le complément.
apoptotiques sont tolérogéniques et renforcent la tolérance au soi. L’ACAID existe pour les antigènes quelle que soit leur origine :
Au cours du renouvellement naturel des cellules induit par apop- endogène ou exogène [34-36].
tose, les cellules mortes entreraient dans le système de présentation
d’antigènes et entraîneraient la délétion périphérique des cellules T VITREOUS CAVITY-ASSOCIATED
réactives au soi. L’absence d’expression de FasL dans l’œil aggrave IMMUNE DEVIATION (VCAID)
les lésions tissulaires pendant la réponse immune [26]. L’introduction
Le segment postérieur de l’œil bénéficie aussi du privilège immuno-
du virus de l’herpes simplex dans la chambre antérieure de l’œil
logique et les antigènes placés dans l’espace sous-rétinien [37] ou
induit une inflammation transitoire, les cellules infiltrantes deve-
dans le corps vitré [38] déclenchent eux aussi une réponse immuni-
nant apoptotiques. Au contraire, chez des souris gld, déficientes en
taire systémique déviée (VCAID, fig. 2-2) [37, 38]. Des macrophages
FasL, une inflammation massive survient par absence d’apoptose
chargés d’antigènes migrent depuis le vitré vers la rate et induisent
de ces cellules [26]. Cet effet n’est pas restreint au virus de l’herpès :
une tolérance systémique [38]. Les hyalocytes, qui sont des cellules
l’introduction de toxoplasme induit le même effet inflammatoire.
présentes dans le vitré de souris normale, distribuées à la surface de
FasL a aussi un effet sur la croissance de néovaisseaux : la
la rétine, expriment F4/80, ce qui suggère qu’elles pourraient être
néovascularisation est exacerbée chez les souris gld ; l’expression de
des cellules présentatrices d’antigènes responsables du VCAID [33].
FasL au niveau de la cornée régule la croissance de la néovascula-
risation cornéenne au cours du rejet des greffes ; FasL exprimé sur
VCAID et ACAID exigent la présence de cellules présentatrices
l’épithélium de la rétine régule la croissance des néovaisseaux
d’antigènes oculaires et de cellules NKT CD1d-restreintes (cf.
induits par laser. Il est à noter que la brûlure induite par le laser
chapitre 1) qui, lorsqu’elles sont activées, produisent des facteurs
rompt le privilège immunologique chez la souris : les cellules F4/
immunosuppresseurs, tels que TGFβ et IL-10.
80+ (un marqueur de surface murin des macrophages et autres
cellules présentatrices d’antigènes) d’une souris ayant reçu du laser
ne sont plus capables de transférer la tolérance après injection d’un
antigène dans la chambre antérieure d’une souris naïve [29].
La protéine Programmed Death 1 (PD-1) est un récepteur appar-
Tissus et fluides impliqués
tenant à la famille CD28/CTLA-4 exprimé sur les thymocytes
activés, les cellules T et B et les cellules myéloïdes. PD-1 a deux
dans la régulation
ligands : le Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) et le Programmed
Death Ligand 2 (PD-L2). PD-L1 et PD-L2 sont des glycoprotéines
de l’immunité oculaire
transmembranaires appartenant à la famille B7. PD-L1 est détecté
dans les yeux normaux, notamment au niveau de l’épithélium, de ■ IRIS ET CORPS CILIAIRE
l’endothélium cornéen, de l’iris/corps ciliaire et de l’épithélium Des macrophages résidents sont présents dans le stroma de l’iris et
pigmentaire de la rétine. PD-L1 contrôle l’inflammation oculaire en du corps ciliaire. Ce sont des cellules présentatrices d’antigènes
inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires et de type impliquées dans les réactions inflammatoires et régulatrices [39-41].
Th2 par les cellules T activées.
L’épithélium pigmenté de ces deux tissus joue également un
Des inhibiteurs de l’activation du complément sont exprimés de rôle dans la régulation de l’immunité : il est capable d’inhiber la
façon constitutive dans l’œil, actifs et fonctionnels [30, 31]. L’interaction prolifération des lymphocytes T activés [42, 43] et de diminuer leur
de iC3b avec son récepteur présent sur les cellules présentatrices sécrétion d’interleukine IL-2 [42] par deux mécanismes. L’un, plus
d’antigènes induit la production de TGFβ2 et d’IL-10 par ces cellules, spécifique de l’iris, met en jeu un contact direct entre les lympho-
ce qui est essentiel pour le développement de la tolérance [32]. cytes T activés et les cellules épithéliales [43] : en effet, les cellules de
l’épithélium pigmenté de l’iris expriment une molécule de costimu-
■ IMMUNOSUPPRESSION lation, CD86, inhibant l’activation des lymphocytes T [7]. L’autre
SYSTÉMIQUE mécanisme est médié par la production de substances immunosup-
pressives à l’état physiologique : TGFβ1 et β2, produits par les
ANTERIOR CHAMBER-ASSOCIATED cellules épithéliales et inhibant la différenciation et la fonction
IMMUNE DEVIATION (ACAID) effectrice des lymphocytes Th1 [7], et VIP, peptide immunosuppres-
Une protéine étrangère, l’ovalbumine, injectée dans la chambre seur produit par les terminaisons nerveuses présentes dans l’iris et
antérieure induit une réponse immune déviée caractérisée par la le corps ciliaire [19-22].
réduction de la réponse d’hypersensibilité, de la production d’anti-
corps fixant le complément, l’induction de lymphocytes T régula- ■ HUMEUR AQUEUSE
teurs spécifiques de l’antigène [33].
La présentation des antigènes par les cellules présentatrices L’humeur aqueuse est produite par les procès ciliaires du corps
d’antigènes dans la chambre antérieure de l’œil induit une dévia- ciliaire dans la chambre postérieure communiquant avec la cham-
tion immune systémique, dénommée Anterior Chamber-Associated bre antérieure. Elle est ensuite évacuée soit par le trabéculum, au
Immune Deviation (ACAID). L’ACAID est la forme active systémique niveau de l’angle iridocornéen, jusque dans le canal de Schlemm
du privilège immunologique. En effet, les cellules présentatrices (80 % de l’humeur aqueuse à l’état physiologique), soit par
d’antigènes, qui ont baigné dans un milieu riche en médiateurs percolation à travers le corps ciliaire, puis réabsorption par la
immunosuppresseurs, sont des cellules déviantes qui migrent circulation sanguine (20 % de l’humeur aqueuse) [58].
jusqu’à la rate, où elles induisent, avec d’autres cellules (les Sa composition est proche de celle du plasma sanguin, mais sa
cellules B de la zone marginale, les cellules T γ/δ+), la différencia- concentration en protéines est neuf fois plus basse (0,05 à 0,16 g/l) [44].
41
Première partie : Bases fondamentales
Les protéines retrouvées dans l’humeur aqueuse sont surtout de masse Elles peuvent soit activer les lymphocytes T en jouant le rôle de
moléculaire peu élevée. Il y a peu d’anticorps ; seules les IgG sont cellules présentatrices d’antigènes, soit inhiber leur prolifération et
détectables. En revanche, on retrouve les substances immunosuppressi- leur production d’IL-2 [45]. Les cellules de Müller et la microglie de
ves sécrétées par l’iris et le corps ciliaire, ainsi que des inhibiteurs de rat Lewis, espèce particulièrement sensible à l’inflammation ocu-
croissance des fibroblastes. laire, produisent du TNFα [46] et du monoxyde d’azote (NO) [47]
L’humeur aqueuse a pour rôle de nourrir les tissus non vascula- lorsqu’elles sont stimulées in vitro.
risés comme la cornée et le cristallin et de maintenir une pression La microglie est présente en quantité réduite dans l’œil non
intraoculaire constante. Elle est également responsable du maintien stimulé. Les cellules de la microglie peuvent être sous deux
de l’environnement immunosuppresseur présent dans la chambre formes : la forme ramifiée, considérée comme quiescente, et la
antérieure et la chambre postérieure. En effet, elle contient plu- forme amœboïde, activée, dotée d’une fonction phagocytaire. Ces
sieurs substances immunomodulatrices : cellules sont capables de produire des cytokines et des facteurs de
– l’α-MSH, qui inhibe la production d’interféron γ (IFNγ) [23] ; croissance et sont sensibles à des facteurs produits par d’autres
– les TGFβ1 et β2, qui inhibent l’activation et la prolifération des cellules. Quand elles sont stimulées, elles expriment à leur surface
lymphocytes T [18] ; les molécules du CMH de classe II in vitro et peuvent présenter des
– le VIP, ayant un rôle dans l’induction de l’ACAID, supprimant antigènes aux lymphocytes [48, 49].
la sécrétion de TNFα et inhibant la prolifération des lymphocy-
tes T [19-22]. ÉPITHÉLIUM PIGMENTAIRE
DE LA RÉTINE
■ RÉTINE L’épithélium pigmentaire rétinien participe, avec les cellules gliales,
à la régulation de la réponse immunitaire locale. Il constitue tout
RÉTINE NEUROSENSORIELLE d’abord la partie externe de la barrière hémato-oculaire grâce aux
Dans toute l’épaisseur de la rétine, on trouve des cellules gliales jonctions serrées entre les cellules qui le composent [50] (fig. 2-3).
(astrocytes, cellules de Müller et microglie) qui ont un rôle dans la L’endothélium des vaisseaux rétiniens forme la partie interne de la
régulation immunitaire locale. barrière hémato-oculaire, qui est renforcée par les zones d’adhé-
Les cellules de Müller représentent la majorité des cellules rence entre les cellules de Müller et les segments externes des
gliales de la rétine. Elles expriment à leur surface les molécules du photorécepteurs [51]. Ainsi, les molécules dont la masse moléculaire
CMH de classe II et produisent de l’IL-1 au cours de l’inflammation dépasse 376 Da ne peuvent pas franchir cette barrière. L’épithélium
oculaire ou après stimulation par le lipopolysaccharide (LPS) [45]. pigmentaire rétinien joue également un rôle important dans le
Fig. 2-2 Migration et réponse immune déviée induite par des cellules présentatrices d’antigènes ou des antigènes libres au cours de l’ACAID et
du VCAID. L’Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID) ou le Vitreous Cavity-Associated Immune Deviation (VCAID) survien-
nent lorsque des antigènes provenant de tissus oculaires circulent, soit phagocytés par les cellules présentatrices d’antigènes oculaires soit
sous forme libre selon deux voies de drainage. La voie de drainage conventionnelle aboutit à la rate, où ces cellules présentatrices d’anti-
gènes rencontrent dans la zone marginale des cellules NKT qui, lorsqu’elles sont activées, produisent des facteurs immunosuppresseurs,
tels que TGFβ et IL-10, ce qui résulte en la génération de cellules T CD4 + et CD8+ régulatrices. La voie de drainage non conventionnelle
(voie de drainage uvéosclérale de l’humeur aqueuse), via les lymphatiques conjonctivaux, aboutit aux ganglions lymphatiques de la tête
et du cou. Il en résulte la suppression de l’induction et de l’expression de lymphocytes Th1, Th17 et Th2 et la protection des tissus oculaires.
CPA, cellule présentatrice d’antigène ; Ag, antigène.
42
Privilège immunologique de l’œil
a b
Fig. 2-3 Effet in vitro de stimuli inflammatoires sur les jonctions cellulaires entre cellules primaires confluentes d’épithélium pigmentaire de la
rétine de rat PVG, une souche de rat susceptible au développement de l’uvéite. Aspect en microscopie électronique à transmission .
a. Les cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine non traitées montrent l’aspect normal du complexe jonctionnel présent à la péri-
phérie cellulaire dans la région de contact cellulaire (flèche). b. L’incubation pendant vingt-quatre heures avec du LPS et de l’IFN γ induit
une désorganisation complète avec rupture de la jonction serrée (flèche).
(Clichés Ch. Zech, Y. de Kozak).
maintien du privilège immunologique de l’œil, en synthétisant de ques) sont en communication avec les compartiments intraoculai-
nombreux facteurs immunosuppresseurs comme le TGFβ [52] et en res [15, 16]. En effet, un antigène injecté dans la chambre antérieure
exprimant constitutivement FasL [26]. Il exprime à différents niveaux peut aussi passer par la voie de drainage non conventionnelle (tissu
les molécules du CMH de classe II in vitro en présence d’IFNγ [53]. conjonctif lâche à la base de l’iris, du corps ciliaire et des tissus
Cette expression est régulée négativement par l’IL-10 [54]. sous-conjonctivaux), ou voie de drainage uvéosclérale de l’humeur
Les cellules qui le composent sont capables de supprimer très aqueuse (fig 2-2). Le tissu conjonctif lâche de la région épisclérale
fortement la prolifération lymphocytaire, qu’elle soit induite par et du tissu sous-conjonctival possède un réseau de vaisseaux
une substance mitogène, un antigène ou l’IL-2. Cette inhibition est lymphatiques. L’antigène est drainé via les lymphatiques afférents
réversible et peut être médiée soit par un inhibiteur situé dans la conjonctivaux entourant la sclère et la conjonctive vers les gan-
membrane des cellules de l’épithélium, soit par la production de glions lymphatiques locaux de la tête et du cou, incluant les
prostaglandine E2 (PGE2), qui est physiologique mais fortement ganglions faciaux, submandibulaires, cervicaux superficiels et pro-
augmentée en présence de lymphocytes activés [55]. fonds. De plus, de très faibles quantités d’antigène peuvent fuir
depuis la blessure cornéenne et atteindre la cavité nasale et le
tractus gastro-intestinal.
lymphoïdes secondaires gène dans la chambre antérieure, l’antigène atteint les organes
lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques cervicaux et submandi-
bulaires et également les ganglions mésentériques qui drainent le
VOIE DE DRAINAGE tractus gastro-intestinal) principalement sous forme soluble via le
CONVENTIONNELLE sang et la lymphe [15, 16].
L’antigène injecté dans la chambre antérieure de l’œil entre dans
la circulation veineuse par la voie de drainage conventionnelle
(angle iridocornéen, trabéculum, canal de Schlemm et vaisseaux
épiscléraux) et atteint la rate et les ganglions mésentériques. Ceci Tolérance aux antigènes
est la voie de drainage principale (fig. 2-2).
Ainsi, l’induction de l’ACAID a été décrite comme résultant de
rétiniens
la migration de cellules présentatrices d’antigènes exprimant F4/80
depuis la chambre antérieure vers la rate où sont induites des Bien qu’il n’y ait pas de preuve de l’existence d’une tolérance liée
cellules T CD4+ et CD8+ régulatrices. Ces cellules inhibent y à l’ACAID aux antigènes intraoculaires dans un œil intact, des
l’induction et l’expression de la réponse immune. antigènes sont libérés lorsque la barrière hémato-rétinienne est
rompue et les mécanismes liés à l’ACAID pourraient être mis en
VOIE DE DRAINAGE jeu. Ainsi, l’uvéite auto-immune expérimentale peut être inhibée
NON CONVENTIONNELLE par l’injection d’IRBP (Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein)
Bien que ce modèle, proposé par Wilbanks et Streilein [34], soit dans la chambre antérieure de l’œil de souris qui sont ensuite
largement accepté, de nouvelles données ne sont pas concordan- immunisées avec cette protéine. De plus, l’ACAID induite par l’IRBP
tes. En particulier, d’autres organes lymphoïdes en dehors de la induit des cellules régulatrices dans la rate qui peuvent guérir la
rate (les ganglions de la tête et du cou, les ganglions mésentéri- maladie après son début.
43
Première partie : Bases fondamentales
En fait, la tolérance observée dans l’œil est une conséquence de [13] Streilein JW. Ocular immune privilege: the eye takes a dim but
l’uvéite auto-immune expérimentale. practical view of immunity and inflammation. J Leukoc Biol 2003,
D’après les travaux de Taylor [57], l’œil serait une source d’anti- 74 : 179-185.
gènes susceptibles d’induire la tolérance ou de cellules présentatri- [14] Xu H, Chen M, Reid DM et al. LYVE-1-positive macrophages
are present in normal murine eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007,
ces d’antigènes tolérogéniques. On peut aussi supposer que les
48 : 2162-2171.
lymphocytes T pénétrant dans l’œil acquièrent un phénotype [15] Camelo S, Shanley A, Voon AS et al. The distribution of antigen
suppresseur après avoir été exposés aux molécules immunorégula- in lymphoid tissues following its injection into the anterior chamber
trices présentes dans l’œil ou en présence de leur antigène of the rat eye. J Immunol 2004, 172 : 5388-5395.
apparenté. [16] Camelo S, Lajavardi L, Bochot A et al. Ocular and systemic bio-
distribution of rhodamine-conjugated liposomes loaded with VIP
CONCLUSION injected into the vitreous of Lewis rats. Mol Vis 2007, 13 : 2263-2274.
[17] Stein-Streilein J, Watte C. Cross talk among cells promoting
Le privilège immunologique est un terme qui permet d’expli- anterior chamber-associated immune deviation. Chem Immunol
quer certaines formes de tolérance et l’ophtalmie sympathi- Allergy 2007, 92 : 115-30.
que. Mais sa définition a évolué depuis la notion de tolérance [18] Cousins SW, McCabe MM, Danielpour D et al. Identification of
des greffes et a peut-être été trop étendue. De plus, tous les transforming growth factor-beta as an immunosuppressive factor in
résultats concernant le privilège immunologique résultent aqueous humor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991, 32 : 2201-2211.
d’expériences dans lesquelles un antigène est injecté dans [19] Camelo S, Lajavardi L, Bochot A et al. Protective effect of intra-
l’œil, ce qui implique un risque de fuite de l’antigène par le vitreal injection of vasoactive intestinal peptide-loaded liposomes on
point d’injection et n’est pas représentatif des mécanismes experimental autoimmune uveoretinitis. J Ocul Pharmacol Ther 2009,
survenant sur un œil intact. Cependant, on peut penser que, 25 : 9-21.
par son isolement, l’œil permet la persistance de cellules [20] Camelo S, Lajavardi L, Bochot A et al. Drainage of fluorescent
n’ayant pas acquis de tolérance périphérique qui, lorsqu’elles liposomes from the vitreous to cervical lymph nodes via conjunctival
sont activées, peuvent dépasser les possibilités de protection
lymphatics. Ophthalmic Res 2008, 40 : 145-150.
oculaires locales. Les systèmes de régulation qui sont induits
[21] Lajavardi L, Bochot A, Camelo S et al. Downregulation of endo-
au décours de la maladie peuvent restaurer l’homéostasie.
toxin-induced uveitis by intravitreal injection of vasoactive intestinal
Ainsi, l’œil se protège contre les inflammations qui pourraient
Peptide encapsulated in liposomes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007,
endommager son intégrité structurelle nécessaire à la vision,
48 : 3230-3238.
en limitant l’entrée des constituants du système immunitaire
[22] Taylor AW, Streilein JW, Cousins SW. Immunoreactive vasoac-
et en contrôlant leurs interactions avec les composants ocu-
tive intestinal peptide contributes to the immunosuppressive activity
laires. Cependant, ce système de protection empêche le déve-
loppement d’une tolérance complète vis-à-vis des antigènes of normal aqueous humor. J Immunol 1994, 153 : 1080-1086.
oculaires, ce qui rend possible les réactions auto-immunes dès [23] Taylor AW, Streilein JW, Cousins SW. Identification of alpha-
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Privilège immunologique de l’œil
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45
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Première partie : Bases fondamentales
C HAPIT RE 3
Les maladies oculaires inflammatoires sont une cause majeure de Le rôle de l’auto-immunité contre les antigènes rétiniens dans la
handicap visuel et incluent divers syndromes, comme les sclérites et pathogénie des uvéites est confirmé par les modèles expérimen-
les uvéites [1-3]. Les uvéites résultent d’une réponse anormale du taux d’uvéite. En effet, les antigènes rétiniens injectés à l’animal
système immunitaire contre les antigènes du soi. Leur étiologie est induisent une uvéite sévère qui est de nature auto-immune [6].
mal connue, une origine infectieuse et/ou auto-immune est suspec- Il est établi que les lymphocytes T induisent des signaux
tée [4, 5]. L’origine auto-immune est souvent évoquée pour les antigène-spécifiques qui gouvernent la réponse immune et que le
uvéites idiopathiques chez l’homme pour lesquelles une origine type de réponse adaptative est gouverné par les macrophages. Les
infectieuse n’a pas pu être trouvée [6]. L’ophtalmie sympathique est macrophages sont des cellules du système inné qui régulent la
le prototype d’une maladie oculaire auto-immune au cours de réponse adaptative par leur rôle de cellules présentatrices d’anti-
laquelle un traumatisme survenant au niveau d’un œil libère des gène et de cellules productrices de cytokines et chimiokines. Les
antigènes de la rétine induisant une réponse immune qui se traduit macrophages activés attirés par la libération in situ de cytokines [10-13]
par une inflammation oculaire de l’œil sympathique non trauma- induisent aussi des lésions rétiniennes en relation avec des métabo-
tisé. Certaines maladies oculaires se traduisent par une inflamma- lites des radicaux oxygénés et nitrogénés, des cytokines et des
tion oculaire isolée, comme au cours de la choriorétinopathie de enzymes protéolytiques [14-17].
type birdshot, d’autres font partie d’un syndrome plus large, Les causes de l’inflammation oculaire et donc de la rupture du
privilège immunologique de l’œil sont mal connues, exception
comme le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, la maladie de
faite pour l’ophtalmie sympathique pour laquelle des antigènes
Behçet ou la sarcoïdose. Ces maladies ont en commun une
tissulaires de l’œil traumatisé sont libérés vers les ganglions
association avec des antigènes HLA qui sont caractéristiques de
régionaux où ils déclenchent une réponse immune contre l’œil non
chaque maladie [7, 8].
traumatisé. Une cause suspectée des uvéites pourrait être l’activa-
Une réponse cellulaire et humorale contre les antigènes réti-
tion périphérique de lymphocytes par des stimuli microbiens [18, 19]
niens comme l’arrestine (ou antigène rétinien soluble, Ag-S), ou
et des antigènes du microenvironnement [20] ayant une antigénicité
l’Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein (IRBP) a été observée croisée avec les autoantigènes rétiniens. Les patients atteints
chez les patients atteints d’uvéite (ophtalmie sympathique, birdshot, d’uvéite présentent fréquemment une réponse proliférative des
Behçet). Une réponse aux protéines TRP-1 et TRP-2, proches de la lymphocytes aux antigènes rétiniens, le plus fréquemment à l’Ag-S
tyrosinase, est trouvée chez les patients atteints de syndrome de (antigène soluble purifié de la rétine) mais aussi aux autres
Vogt-Koyanagi-Harada. Des anticorps dirigés contre la recoverine antigènes contenus dans la rétine. Il n’est pas clair si cette réponse
sont observés au cours de la rétinopathie associée au cancer (CAR, immune des lymphocytes de patients atteints d’uvéite est la cause
Cancer-Associated Retinopathy). Il est à noter que des cellules T ou la conséquence de l’uvéite.
provenant du sang périphérique de sujets sains prolifèrent en Le développement de modèles animaux a permis d’explorer les
présence des antigènes rétiniens [9]. Les lymphocytes T spécifiques mécanismes immunopathogéniques intervenant dans les maladies
de ces antigènes rétiniens ont un rôle central dans la pathogénie oculaires inflammatoires chez les patients. Ces modèles sont des
des uvéites ; en effet, une amélioration des uvéites est observée outils très utiles pour l’étude des mécanismes immuns à l’origine
après administration d’agents qui ciblent les lymphocytes, comme de l’inflammation oculaire ainsi que la caractérisation de facteurs
la ciclosporine, le tacrolimus, la rapamycine et le daclizumab, et génétiques prédisposant au développement des uvéites. Enfin, ces
après administration d’anticorps dirigés contre le récepteur de modèles servent à la mise au point de nouvelles stratégies théra-
l’interleukine 2 (IL-2R) présent sur les lymphocytes T activés [4]. peutiques.
47
Première partie : Bases fondamentales
L’œil est un site de privilège immunologique qui résulte de des mécanismes immunologiques permettant la régulation
facteurs anatomiques locaux particuliers, d’une expression des maladies chez l’homme :
locale d’agents immunosuppresseurs solubles et de l’expres- – l’UIE est un modèle d’uvéite inflammatoire aiguë, sponta-
sion de facteurs membranaires immunosuppresseurs (cf. cha- nément résolutive, mettant en jeu les composants du système
pitre 2). En dépit de ces éléments qui protègent l’œil de immunitaire inné. C’est un modèle utile pour l’étude des
l’inflammation, des maladies de l’œil provenant d’un désé- aspects locaux de l’inflammation oculaire ;
quilibre du système immunitaire se développent et sont res- – l’UAE induite chez le rat par immunisation avec des antigè-
ponsables d’altérations de la vision pouvant aller jusqu’à la nes purifiés de la rétine, principalement l’antigène S (Ag-S) et
cécité. l’Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein (IRBP), est consi-
Les modèles animaux, principalement l’uvéite auto-immune dérée comme un modèle cliniquement relevant pour l’étude
expérimentale (UAE) et l’uvéite induite par endotoxine (UIE), des mécanismes de l’uvéite postérieure chez l’homme et le
sont considérés comme des modèles cliniquement relevant développement de nouvelles stratégies thérapeutiques des
de maladies oculaires et sont des outils précieux pour l’étude uvéites.
48
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
Fig. 3-1 Principales voies d’induction et de contrôle de l’auto-immunité aux antigènes rétiniens. L’élimination incomplète des précurseurs des
cellules T effectrices spécifiques des antigènes rétiniens dans le thymus, associée à une tolérance périphérique déficiente, conduit à la
circulation d’un pool de cellules T non tolérisées qui peuvent être activées par l’exposition à des antigènes dérivés de la rétine ou à des
antigènes présentant une antigénicité croisée dans un contexte d’activation par des signaux de danger inflammatoires. Il en résulte la
différenciation des cellules T activées en cellules T dirigées contre les antigènes du soi et présentant un phénotype Th1 ou Th17. Des
cellules T régulatrices sont exportées du thymus simultanément aux précurseurs de cellules effectrices et inhibent leur activation et
expansion clonale de façon antigène-spécifique ou par effet « bystander ». Les cellules T effectrices migrent, circulent et certaines pénè-
trent dans l’œil. La reconnaissance de l’antigène correspondant dans les tissus oculaires induit une série de phénomènes d’activation
cellulaire qui aboutit à la rupture des barrières hémato-oculaires, au recrutement de leucocytes inflammatoires, à une amplification des
phénomènes inflammatoires et à l’uvéite. Les antigènes rétiniens libérés des tissus altérés induisent la génération de lymphocytes T
régulateurs antigène-spécifiques au niveau de la rate, rétablissant la balance entre les T effecteurs et les T régulateurs, qui maintient
une tolérance fonctionnelle.
LT, lymphocyte ; Treg, cellules T régulatrices ; TLR, Toll-Like Receptors ; CLR : C-type Lectin Receptors.
elles développent une uvéite spontanée. L’auto-immunité serait De plus, en fonction de l’espèce utilisée, la maladie observée
due à l’impossibilité des cellules épithéliales du thymus à présenter peut être aiguë ou chronique. Chez le rat immunisé par l’antigène
les autoantigènes aux lymphocytes T, excluant ainsi la sélection S, on observe :
négative [29, 30]. – soit une uvéite relativement aiguë avec un détachement
La susceptibilité des différentes souches de rats et de souris à exsudatif rétinien, qui pourrait se rapprocher des formes sévères
l’induction de l’UAE dépend de leur fonds génétique qui dicte leur d’uvéites postérieures chez des patients présentant une susceptibi-
capacité à produire une réponse Th1 ou non. La majorité des lité liée à leur fonds génétique favorable ;
lymphocytes Th1 qui reconnaissent les antigènes du soi sont – soit d’autres manifestations pathologiques, comme celles qui
éliminés dans le thymus après exposition à leur antigène cible. Il a sont observées au cours de l’ophtalmie sympathique, la sarcoïdose
été démontré récemment [31] que le thymus humain exprime ou la choriorétinopathie de type birdshot.
l’antigène S, la recoverine, RPE65 et l’IRBP et aussi quatre des Chez la souris immunisée avec l’IRBP, l’uvéite est moins intense
antigènes spécifiques des mélanocytes. Cette expression est varia- que chez le rat et aussi plus chronique, accompagnée d’une perte
ble selon les individus : leur niveau d’expression joue un rôle progressive des photorécepteurs [33].
important dans la sensibilité à développer l’auto-immunité contre
ces molécules. De même, la différence de susceptibilité entre rat et SUSCEPTIBILITÉ À L’UVÉITE
souris à développer l’UAE dépend d’une plus grande expression AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE
des autoantigènes rétiniens dans le thymus des souris par rapport CHEZ LA SOURIS
aux rats [29]. Les espèces réfractaires ont des lymphocytes qui Comme chez l’homme, où le développement de l’uvéite est
produisent peu de cytokines de type Th1, par exemple l’IFNγ [32]. relativement rare, seul un petit nombre de souris sont sensibles à
49
Première partie : Bases fondamentales
l’UAE. Pour développer l’uvéite, la souche de souris doit avoir un des déterminants génétiques communs à d’autres maladies auto-
haplotype susceptible et un fonds génétique permissif [34]. La immunes, relevant de voies pathogéniques communes et justifiant
susceptibilité est dépendante de gènes du CMH de classe II de la des méthodes thérapeutiques communes [27].
sous-région I-A. Les haplotypes H2 susceptibles sont H2r, H2k et H2b
dans l’ordre de susceptibilité forte à modérée respectivement chez
■ ANTIGÈNES RÉTINIENS
les souris B10.RIII, B10.BR et C57BL/6. L’influence de gènes non-
UVÉITOGÉNIQUES ET LEURS
CMH (répertoire T, régulation hormonale, régulation des cytokines
ÉPITOPES
et médiateurs des mastocytes) joue un rôle important dans le
développement de l’UAE. Le rôle des antigènes rétiniens dans l’étiologie et le développement
Le développement de souches de souris génétiquement modi- des uvéites chez les patients est confirmé par :
fiées (souris transgéniques) a permis d’explorer les mécanismes à – l’augmentation de cinquante fois de la fréquence des lympho-
l’origine des uvéites (cf. infra). cytes T spécifiques d’antigène dans le sang des patients ;
– le fait que la thérapie par induction de tolérance orale avec
SUSCEPTIBILITÉ À L’UVÉITE l’antigène S peut moduler le développement de l’uvéite [39] ;
AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE – l’uvéitogénicité des autoantigènes rétiniens chez l’animal.
CHEZ LE RAT
Chez le rat, la maladie est provoquée par l’injection d’antigènes
La relation entre la susceptibilité à développer l’UAE et le fonds rétiniens, principalement l’antigène S ou IRBP émulsionnés en
génétique a été étudiée chez des rats de différentes souches adjuvant complet de Freund (ACF) [40, 41], alors que chez la souris
congéniques (Tableau 3-1) [35]. Cette susceptibilité est liée au gène seule l’injection d’IRBP est efficace. Les adjuvants sont indispensa-
majeur d’histocompatibilité RT1. Il est à noter qu’il existe une bles au déclenchement de la réponse inflammatoire et de l’UAE :
corrélation entre la susceptibilité à développer l’UAE et l’encéphalo- pour le rat, l’utilisation de mycobactéries dans l’adjuvant de
myélite auto-immune expérimentale. L’implication des mastocytes Freund est suffisante et, pour la souris, les mycobactéries doivent
dans le développement de l’UAE a été rapportée [36] et une être associées à la toxine de Bordetella pertussis.
association entre la susceptibilité des rats à l’UAE et le nombre de De nombreux antigènes rétiniens induisant l’UAE ont été identi-
mastocytes choroïdiens est démontrée [37]. Il a été montré que la fiés. Bien que l’uvéitogénicité de ces protéines varie selon les
susceptibilité des souris à l’encéphalomyélite auto-immune expéri- espèces, la maladie clinique et pathologique qui résulte de leur
mentale est liée à une combinaison des gènes H2 et les gènes qui injection partage les caractères essentiels.
contrôlent la sensibilisation des cellules endothéliales aux produits
vasoactifs libérés par les mastocytes [38]. ANTIGÈNE SOLUBLE
DE LA RÉTINE (Ag-S)
Tableau 3-I – Susceptibilité à développer l’UAE
selon le fonds génétique chez le rat. L’antigène S (Ag-S, arrestine), premier et principal autoantigène
purifié de la rétine, est localisé au niveau des photorécepteurs [42,
43]
Souche de rat Susceptibilité à l’UAE . Cette protéine intracellulaire de 48 kDa est spécifique des
Lewis ++++ photorécepteurs rétiniens et de leurs équivalents dans l’épiphyse
CAR ++++ (pinéalocytes) ; elle est présente dans les photorécepteurs de tous
LBNF ++ les vertébrés et aussi de quelques invertébrés. Cette grande conser-
BN + vation suggère une fonction physiologique importante. C’est une
MAXX + protéine impliquée dans le cycle visuel [42, 44, 45] et régulatrice de la
AVN + phototransduction. Elle se lie à la rhodopsine photoexcitée et
RCS – phophorylée, bloque l’activité de la phosphodiestérase du GMP
LeR – cyclique et contrôle ainsi l’hydrolyse du GMPc. L’immunisation
avec de l’antigène S natif ou des fragments peptidiques immuno-
Schématiquement, la susceptibilité à développer l’UAE est fonc- gènes de l’antigène S localisés dans sa région carboxyterminale
tion de la prédisposition à monter une réponse immune de type (peptide M : résidus 303-320 ; peptide N : résidus 281-302) [40]
Th1 (IFNγ élevé et IL-4 faible) par rapport à une réponse Th2 (IL-4 induit une réponse inflammatoire importante qui conduit à la
élevée et IFNγ faible). destruction partielle ou complète de la couche des photorécep-
Deux souches de rat, Lewis et F344, ont une susceptibilité teurs. Au contraire, l’immunisation de rats avec l’anticorps mono-
différente et des fonds génétiques différents mais partagent le clonal S2D2 spécifique d’un épitope de l’antigène S localisé dans la
même CMH classe Ia et classe II (RT1l) et répondent aux mêmes partie aminoterminale (résidus 40-50) permet d’inhiber l’UAE [174] ;
épitopes antigéniques. Les rats Lewis injectés avec le peptide R16 le mécanisme de cette suppression pourrait être attribué à l’homo-
de l’IRBP ou l’antigène S développent une UAE et une réponse logie de séquence entre ce peptide de l’antigène S et un peptide
Th1, alors que les rats F344 sont résistants ; mais leur résistance ne du TNFα [46].
semble pas due à une réponse Th2 élevée. Par des études de Les mécanismes en cause pour le développement de l’uvéite
cartographie génétique QTL (Quantitative Trait Loci) chez ces rats auto-immune pourraient impliquer une homologie moléculaire
Lewis et F344 de même CMH de classe II, des loci de susceptibilité entre des déterminants du soi et certains agents infectieux micro-
non-CMH ont été découverts. Des QTL ont été identifiés comme biens [47-49]. De plus, une réaction croisée entre un peptide dérivé
associés à l’UAE sur les chromosomes 4, 12 et 10, puis sur les de la séquence de HLA-B27 et un peptide uvéitogène de l’anti-
chromosomes 2, 3, 7, 10 et 19 ; ces loci sont notés Eau, pour gène S permet d’induire une uvéite chez le rat Lewis [172]. Une
Experimental autoimmune uveitis. Les régions Eau4 à Eau9 colocali- souris transgénique exprimant HLA-A29 présente une uvéite spon-
sent avec les déterminants génétiques d’autres modèles de mala- tanée avec les caractères de la choriorétinopathie de type bird-
dies auto-immunes et avec des régions régulatrices de maladies shot [51].
auto-immunes chez des patients sur les chromosomes 4q21, 5q31- La réponse proliférative de lymphocytes de patients a été testée
33, 16q22-24, 17p11-q12, 20q11-13 et 22q12-13. Ces résultats contre une batterie de quarante peptides synthétiques de l’anti-
montrent que l’uvéite est une maladie auto-immune régulée par gène S humain : au cours des différents types d’uvéites, les lym-
50
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
phocytes du sang ont montré une réponse proliférative spécifique ■ INDUCTION ET ASPECTS
à certains déterminants dominants de l’antigène S [52]. HISTOPATHOLOGIQUES
DE L’UVÉITE AUTO-IMMUNE
INTERPHOTORECEPTOR EXPÉRIMENTALE
RETINOID-BINDING PROTEIN (IRBP)
INDUCTION
L’IRBP est une glycoprotéine de poids moléculaire environ 140 kDa
qui lie le rétinol dans l’espace interphotorécepteur. Elle est pré- L’UAE est induite chez les rongeurs et les primates non humains
sente entre la rétine neurale et l’épithélium pigmentaire de la par une injection sous-cutanée d’antigène rétinien purifié à partir
rétine. L’IRBP, qui se lie à de multiples rétinoïdes et acides gras, de la rétine ou de peptides synthétiques pathogènes émulsionnés
transporte probablement le rétinol entre les photorécepteurs réti- en adjuvant complet de Freund — contenant des bactéries tuées
niens et l’épithélium pigmentaire de la rétine [53]. L’injection de (Mycobacterium tuberculosis) et lysées dans une émulsion huileuse ;
quelques microgrammes d’IRBP chez le rat Lewis induit une chez la souris, l’association d’un autre adjuvant, la toxine de
UAE [54]. Cette protéine ainsi que des fragments peptidiques sont Bordetella pertussis, est nécessaire.
hautement pathogéniques chez le rat, la souris et le singe. Le plus L’UAE a d’abord été décrite chez le cobaye et le lapin, où elle
pathogénique est le peptide R16 (résidus 1177-1191). La maladie fut obtenue par l’injection d’antigène S purifié de la rétine émul-
développée chez la souris est plus chronique et plus focale que sionné en adjuvant complet de Freund [61, 62]. Les préparations
celle qui est induite chez le rat. Chez la souris, les peptides d’antigène S ou d’IRBP purifiés à partir de rétines de bœuf, de
uvéitogéniques de l’IRBP les plus efficaces sont le peptide 1-20 cobaye ou de rétines humaines sont également efficaces chez le
pour les souris C57BL/6, le peptide 161-180 pour les souris rat. Le modèle d’UAE chez la souris a été développé après la
B10.RIII et le peptide 201-216 pour les souris B10A [55, 56]. découverte que seul l’IRBP est uvéitogénique chez la souris [7, 63] ;
cependant, chez des souris transgéniques pour le HLA humain de
RHODOPSINE classe II, un haplotype HLA-DR3 rend ces souris sensibles à l’immu-
nisation avec l’antigène S (modèle d’UAE « humanisée ») [64].
La rhodopsine, une protéine de membrane des photorécepteurs, a
Il est ainsi possible d’induire l’UAE par une injection sous-
un rôle central dans le cycle visuel. Le pigment visuel des
cutanée d’antigènes rétiniens :
bâtonnets de 40 kDa et l’opsine, qui est moins uvéitogénique,
– chez le cobaye : injection d’articles externes de photorécep-
induisent l’UAE chez le rat [24]. À forte dose, la rhodopsine induit
teurs de rétine bovine ou d’extrait de rétine de cobaye homologue
une uvéorétinite violente aboutissant à la destruction des photoré-
ou autologue émulsionné en adjuvant complet de Freund [65] ;
cepteurs.
– chez le rat Lewis : injection sous-cutanée de 40 µg d’anti-
gène S ou de peptides pathogènes M et N de l’antigène S, du
RECOVERINE peptide R16 de l’IRBP émulsionnés en adjuvant complet de Freund
La recoverine est une protéine de 23 kDa liant le calcium et (supplémenté en Mycobacterium tuberculosis) [36] ;
présente dans les photorécepteurs. Elle pourrait être impliquée – chez la souris (B10.RIII, B10.BR et C57BL/6, le plus souvent) :
dans la terminaison de cascade de phototransduction. Elle est la injection sous-cutanée de 100 µg d’IRBP ou de peptides pathogè-
cible des anticorps dans le syndrome de rétinopathie associée au nes 1-16 ou 1-20 de l’IRBP en adjuvant complet de Freund
cancer (CAR syndrome) [24, 57]. L’injection de la recoverine à des rats (supplémenté en Mycobacterium tuberculosis ; associé à de la toxine
Lewis induit une uvéite sévère qui ressemble à celle qui est induite de Bordetella pertussis par voie intrapéritonéale) [7] ;
par l’antigène S. – chez le primate non humain, en général le singe cynomol-
gus [8, 66, 67] : une injection sous-cutanée de 100 µg d’antigène S
PHOSDUCINE humain émulsionné en adjuvant complet de Freund.
D’autres méthodes ont été décrites pour induire l’UAE :
La phosducine est une protéine soluble, abondante dans les
– par transfert adoptif de lymphocytes T provenant de donneurs
segments externes des photorécepteurs, qui joue un rôle mal
présentant une uvéite à des receveurs naïfs. Cette méthode permet
connu dans la phototransduction. Injectée en grande quantité, elle
d’éviter l’utilisation d’adjuvants et d’obtenir un modèle de la phase
induit une UAE [11].
efférente de l’uvéite [25] ;
– par l’injection de cellules dendritiques après leur maturation
RPE65
in vitro en présence du peptide de l’IRBP 161-180 [68].
RPE65 est une protéine de 61 kDa exprimée de façon abondante
spécifiquement dans l’épithélium pigmentaire de la rétine, en CARACTÈRES CLINIQUES ET
contact étroit avec les segments externes des photorécepteurs. Son PATHOLOGIQUES DE L’UVÉITE
rôle exact n’est pas clair ; RPE65 paraît jouer un rôle important AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE
dans le métabolisme de la vitamine A. Des mutations de RPE65 Les caractères cliniques et pathologiques de l’UAE diffèrent selon
sont associées à l’amaurose congénitale de Leber et à la rétinite l’espèce animale et la dose d’antigène ou d’adjuvant utilisés pour
pigmentaire [58, 59]. L’immunisation avec cet antigène induit chez le l’immunisation. Les différents protocoles utilisés aboutissent à
rat une inflammation oculaire semblable à celle qui est induite par l’induction d’une UAE modérée à forte, aiguë ou chronique. En
l’antigène S [60]. général, les symptômes cliniques (inflammation de la chambre
antérieure et du vitré) sont visibles douze à seize jours après
l’immunisation (fig. 3-2) pour diminuer ensuite. La phase efférente
de l’inflammation oculaire dure entre sept et dix jours et peut
devenir chronique chez certains animaux.
51
Première partie : Bases fondamentales
Signes cliniques R16 chez le rat Lewis induit une maladie récurrente, qui commence
L’inflammation apparaît entre dix et dix-sept jours après l’immuni- le quatrième jour avec des récurrences pendant deux à trois mois.
sation chez les rongeurs selon le protocole d’immunisation, dure Cliniquement, une inflammation de l’iris, de la conjonctive est
deux semaines et se résout spontanément [45]. observée, avec un exsudat protéique dans l’humeur aqueuse et un
La maladie est observée cliniquement à la lampe à fente et à hypopion. Lorsque la toxine de Bordetella pertussis est ajoutée, une
l’ophtalmoscope : l’UAE est gradée selon l’intensité de d’inflamma- maladie suraiguë est observée, avec synéchies et hémorragies,
tion de la chambre antérieure, la dilatation de la pupille et les empêchant l’observation clinique du segment postérieur. Une
cellules dans le vitré (fig. 3-2 et 3-3). Chez les animaux albinos, le évaluation clinique plus précise a été mise au point chez la souris
fond d’œil est difficilement observable. grâce à l’utilisation de la technique Topical Endoscopic Fundus
Chez le rat Lewis, l’injection sous-cutanée de 40 µg d’antigène S Imaging (TEFI). Elle a permis d’observer des décollements rétiniens
ou de peptides pathogènes émulsionnés en adjuvant complet de exsudatifs, des vasculites rétiniennes et des lésions choroïdiennes.
Freund et supplémenté en Mycobacterium tuberculosis, protocole le Cette technique a montré une persistance de lésions rétiniennes
plus fréquemment utilisé, induit une forme d’intensité moyenne. En jusqu’à soixante-trois jours, suggérant une maladie chronique [69].
revanche, le transfert adoptif de cellules T spécifiques du peptide Chez le cobaye et le singe, une évolution chronique est observée,
avec des signes pathologiques pendant quatre à six mois [65, 66]. L’UAE
développée chez le singe est caractérisée par une inflammation
oculaire chronique avec des rechutes [67]. Les manifestations cliniques
sont une vasculite rétinienne avec des récurrences, une uvéorétinite
4,0
homologue
postérieure, une inflammation du vitré et une uvéite antérieure [67].
3,5 autologue
Signes pathologiques
Cellules dans le vitré
3,0 Les signes pathologiques diffèrent selon les animaux. L’UAE est
(lampe à fente)
Fig. 3-3 Uvéite auto-immune expérimentale induite chez le cobaye tricolore par l’injection d’un extrait de rétine de cobaye a b c
homologue ou autologue émulsionné en adjuvant complet de Freund. a. Au cours de la troisième semaine après d e f g
l’immunisation, signes d’uvéite antérieure avec synéchies iriennes. b. Dans le système d’immunisation autologue,
inflammation oculaire violente dès le quinzième jour après l’immunisation : cellules inflammatoires déposées sur l’endothélium cornéen,
vues à travers la pupille (microscopie électronique à balayage ; × 72). c. Procès ciliaires : altérations des cellules épithéliales, lymphocytes
et hématies déposés sur les tissus (microscopie électronique à balayage ; × 300). d. Lésion choriorétinienne en « boule de neige ». (Aspect
du fond d’œil avec KOWA RC-2). e. Lésions choriorétiniennes évoluées (Aspect du fond d’œil avec KOWA RC-2). f. Aspect au stéréomi-
croscope du globe ouvert au deuxième mois. Lésions inflammatoires étendues, en « cocarde », surtout périphériques, et petites taches
blanches disséminées. g. À côté d’une zone normale de l’épithélium pigmentaire de la rétine, plage de cellules altérées caractérisées par
la perte de leurs villosités. Cellules inflammatoires déposées à leur surface (flèches) (microscopie électronique à balayage ; × 1 600).
(Clichés G. Renard, Y. de Kozak, J.-P. Faure.)
52
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
a b
c d
e
f
Fig. 3-4 Aspects histopathologiques de l’uvéite auto-immune expérimentale chez le rat Lewis et la souris C57Bl/6 . a., b. et f. Rat Lewis immunisé
avec une injection sous-cutanée d’antigène S en adjuvant complet de Freund. c. à e. Souris C57Bl/6 immunisée avec une injection sous-
cutanée de peptide 1-16 ou 1-20 de l’IRBP.
a. Au cours de la troisième semaine après l’immunisation, infiltrat de polynucléaires, de macrophages et de lymphocytes, qui infiltrent
l’iris, le corps ciliaire et l’humeur aqueuse (flèche). b. Dans le segment postérieur, en même temps, les cellules inflammatoires envahissent
les tissus rétiniens, en particulier les photorécepteurs à partir des vaisseaux rétiniens (flèches). La rétine est détachée de la choroïde par
un exsudat séro-hémorragique (astérisque). c. Au niveau de la papille, manchons de cellules inflammatoires envahissant la rétine (flèche)
et le vitré (pointe de flèche). d. À des stades plus tardifs, vingt-sept jours après l’immunisation, destruction importante des photorécep-
teurs (flèche), zones d’œdème périvasculaires (insert 1, flèches), infiltrat de macrophages et de polynucléaires (insert 2, pointes de flèche)
et zones hémorragiques autour de capillaires rétiniens (insert 2, flèches). Infiltrat choroïdien avec granulome de cellules épithélioïdes
(astérisque). e. Sur une choroïde épaissie (astérisque), présence de drusen au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine contenant
un petit vaisseau (insert, astérisque) et présence de cellules contenant de la mélanine (insert, pointe de flèche). f. Au cours du deuxième
mois, détection d’un nodule de Dalen-Fuchs (astérisque). V, vitré ; R, rétine ; Ch, choroïde. (Coloration hématoxyline-éosine-safran.)
53
Première partie : Bases fondamentales
a b c d
i
e f g h
j
k l m
Fig. 3-5 Cellules inflammatoires infiltrantes et lésions des tissus oculaires au cours de l’uvéite auto-immune expérimentale chez le rat Lewis et la souris
B10A. a. et e. UAE induite par injection sous-cutanée de 40 µg d’antigène S chez le rat Lewis ; aspect pathologique 24 heures après injection
intravitréenne de nanoparticules de polyéthylèneglycol fluorescentes (nano-PEG-F), le jour du début clinique de la maladie (treize jours après
l’immunisation). b. à d. et f. à m. UAE induite par injection sous-cutanée de 100 µg d’IRBP chez la souris B10A, quinze jours après l’immunisation.
a. et e. Infiltrat inflammatoire dans le segment antérieur (a) et postérieur (e) de l’œil, de macrophages ED1 + (rouge) ayant phagocyté des nano-
PEG-F (vert) démontré par la colocalisation des marquages (jaune). b. et f. Expression importante de Fas (rouge) dans les cellules inflammatoires,
principalement des macrophages (Griffonia, vert) (coexpression : jaune), au niveau du limbe de la cornée ( b, flèche) et au voisinage des procès
ciliaires (b, pointe de flèche) et au niveau de l’espace sous-rétinien ( f, flèche). c. Expression de FasL (rouge) dans les cellules inflammatoires
(flèche) et l’épithélium des procès ciliaires (pointe de flèche). d. Expression de Bax (rouge) dans les cellules inflammatoires (flèche) adhérentes
aux procès ciliaires. g. Infiltrat de la rétine par des lymphocytes CD4 + (vert ; flèches). h. Expression de Fas (rouge) dans les cellules ganglionnaires
(flèche) et dans l’épithélium pigmentaire de la rétine (pointe de flèche) en regard de l’infiltrat inflammatoire sous un soulèvement rétinien.
i. et j. Expression de FasL (rouge) dans la rétine et dans les cellules inflammatoires ( i, flèche) et au niveau des parois cellulaires de l’épithélium
pigmentaire de la rétine (j, flèches). k. Nombreuses cellules inflammatoires exprimant la caspase-3 (rouge, flèche), au voisinage de deux vais-
seaux rétiniens (astérisques). l. Nombreuses cellules inflammatoires exprimant NOS-2 au niveau de la rétine (flèche), de la choroïde (astérisque)
et du limbe de la cornée (pointe de flèche), avec lésions des photorécepteurs de la rétine (flèche vide). m. Cellules inflammatoires TUNEL + au
niveau de la couche plexiforme externe de la rétine. (Coupes au cryostat.)
c, cornée ; i, iris ; cc, corps ciliaire ; r, rétine ; v, vitré ; esr, espace sous-rétinien ; chor, choroïde.
(Clichés P. Couvreur, C. Albouy, Y. de Kozak.)
L’UAE chez le rat Lewis [36] comme chez la souris B10.RII [70] est positifs au marquage TUNEL (méthode de détection in situ d’ADN
d’évolution monophasique avec un maximum à deux semaines fragmenté), ce qui suggère une élimination par apoptose.
après l’immunisation. De nombreux lymphocytes T CD4+ et des
cellules CD11b/Mac-1 (cf. infra) sont détectés, associés à des cellules CHEZ LE LAPIN
productrices d’IL-17. Des cellules régulatrices FoxP3 sont égale- Le lapin est peu sensible au développement de l’UAE.
ment trouvées. Après deux ou trois semaines, l’inflammation
CHEZ LE COBAYE
oculaire diminue considérablement, suivie d’une période avec une
La rétine de cobaye n’est pas vascularisée ; les premiers signes
oscillation de l’infiltrat probablement due à des phénomènes de
feedback jusqu’à au moins quarante-quatre jours [71]. pathologiques sont uvéaux.
En vue de caractériser la localisation et le devenir des cellules Après l’immunisation par l’injection d’homogénats de rétine
inflammatoires infiltrant les tissus oculaires au cours de l’UAE chez homologue ou autologue — homogénat de la rétine d’un œil du
le rat Lewis, le jour du début clinique de la maladie (treize ou cobaye après énucléation unilatérale sous anesthésie et injection de
quatorze jours après l’immunisation), des nanoparticules de poly- l’homogénat de la propre rétine du donneur avec adjuvant com-
éthylèneglycol fluorescentes (nano-PEG-F) ont été injectées par voie plet de Freund [65] —, on note un infiltrat inflammatoire de la
intravitréenne (fig. 3-4 et 3-5). Vingt-quatre heures après l’injection choroïde riche en plasmocytes. Puis, il y a un passage de cellules
intraoculaire, de nombreux macrophages verts ayant phagocyté inflammatoires depuis la choroïde vers la rétine et une destruction
des nanoparticules sont détectés dans les segments antérieur et des photorécepteurs avec lésions des photorécepteurs. Ensuite, une
postérieur. Au cours de l’UAE chez des souris B10A, les cellules cicatrice fibroblastique est observée, avec persistance d’une inflam-
inflammatoires, macrophages et lymphocytes CD4+ infiltrant les mation diffuse et de nodules choriorétiniens ressemblant à des
tissus oculaires, expriment Fas, FasL, Bax, caspase-3, NOS-2 et sont nodules de Dalen-Fuchs (fig. 3-6).
54
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
a b c
d e f
g h i
j k
Fig. 3-6 Uvéite auto-immune expérimentale induite chez le cobaye tricolore par l’injection d’un extrait de rétine de cobaye homologue ou
autologue en adjuvant complet de Freund. a. Cyclite, dix-sept jours après l’immunisation. Important infiltrat inflammatoire dans le corps
ciliaire et autour des procès ciliaires. b. Rétine entièrement décollée par un exsudat sérofibrineux. Envahissement de l’espace sous-rétinien
par des polynucléaires neutrophiles. c. Espace sous-rétinien : polynucléaires neutrophiles phagocytant des fragments d’articles externes
(× 8 000). d. Vacuolisation précoce d’une cellule de l’épithélium pigmentaire de la rétine, au treizième jour ( × 10 000). e. Accumulation
de fragments d’articles externes des photorécepteurs le long de l’épithélium pigmentaire de la rétine ( × 4 800). f. Macrophage dans
l’espace sous-rétinien phagocytant des débris de cellules visuelles ( × 10 000). g. Altération de la paroi d’un capillaire choroïdien (flèche)
(× 7 000). h. Globules rouges extravasculaires dans le stroma choroïdien ( × 8 000). i. Plasmocytes dans la choroïde, dès le quinzième jour
après l’immunisation ( × 6 000). j. Petit soulèvement rétinien en face d’un foyer choroïdien de cellules inflammatoires. Altération localisée
(flèche) de l’épithélium pigmentaire de la rétine et des cellules visuelles lui faisant face, au trentième jour. k. Tissu néoformé sous-rétinien
de cellules épithélioïdes (astérisque) qui soude la rétine très amincie à la choroïde qui est infiltrée par des cellules lymphoïdes et épithé-
lioïdes, au quatrième mois.
55
Première partie : Bases fondamentales
a b
Fig. 3-7 Uvéite expérimentale induite par mélanine chez le rat Fischer 344 : première semaine. a. Œdème massif de l’iris et du corps ciliaire dû
à un infiltrat par des cellules mononucléées et des polynucléaires avec passage des cellules inflammatoires dans la chambre postérieure.
Un infiltrat inflammatoire est présent au limbe de la cornée (flèche) ( × 1 000). b. Rétine indemne de toute pathologie. Un petit foyer
d’infiltrat choroïdien est visible (astérisque) ( × 2 500). (Coloration hématoxyline-éosine.)
C, cornée ; I, iris ; CC, corps ciliaire ; CP, chambre postérieure ; R rétine ; Ch, choroïde.
(Clichés J. Smith.)
56
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
a b c
d
e f
Fig. 3-8 Uvéite spontanée du cheval. a. Granulome de l’iris (coloration hémotoxyline, éosine ; × 20). b. Granulome de l’iris formé de lymphocytes
CD3+ (rouge). (× 20). c. Détachement localisé de la rétine avec infiltrat inflammatoire positif pour la lectine (rouge) de l’espace sous-
rétinien (× 40). d. Vasculite rétinienne (coloration de von Willebrand violette ; × 40). e. et f. Destruction de la rétine (coloration héma-
toxyline-éosine ; × 40).
(Clichés C.A. Deeg.)
57
Première partie : Bases fondamentales
Les chiens Akita sont affectés spontanément par différentes impliqués dans la pathogenèse de certaines uvéites, puisque les
affections d’origine immune, telles que thyroïdite, polyarthrite, TLR sont exprimés dans l’œil et que la mutation du gène des NLR
myasthénie et un syndrome uvéo-dermatologique qui se déve- peut entraîner une arthrite granulomateuse infantile familiale asso-
loppe sur un fonds génétique particulier et qui ressemble au ciée à une panuvéite (syndrome de Blau). Des modèles d’uvéite
syndrome humain de Vogt-Koyanagi-Harada. La maladie induite utilisant l’injection intraoculaire de MDP [90] chez la souris ou de
par l’immunisation avec un mélange de peptides dérivés de TRP-1 MTP chez le rat [91] sont développés.
observée chez le chien Akita qui s’est développée deux à trois
semaines après l’immunisation était similaire à celle qui se déve- ■ UVÉITE INDUITE
loppe spontanément [81].
PAR ENDOTOXINE
Des lymphocytes de patients atteints de syndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada prolifèrent en présence de peptides dérivés de L’uvéite induite par endotoxine (UIE) est un modèle d’uvéite
protéines de la famille des tyrosinases [82]. Récemment, des clones inflammatoire aiguë, spontanément résolutive en quelques jours,
cellulaires de lymphocytes T établis à partir de patients atteints de mettant en jeu essentiellement les composants du système immuni-
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont montré une réactivité taire inné. Contrairement aux uvéites postérieures idiopathiques
contre les peptides dérivés de TRP-1. qui peuvent être considérées comme d’origine auto-immune, les
uvéites antérieures pourraient être la manifestation oculaire d’une
maladie systémique qui devient apparente au niveau des structures
oculaires à cause de la sensibilité de l’œil aux perturbations
Agents infectieux physiologiques.
L’UIE, induite par l’injection sous-cutanée de lipopolysaccharide
et uvéites (LPS), un composant de la paroi de bactéries à gram négatif, est
caractérisée par la rupture de la barrière hémato-oculaire, l’infiltra-
Associé à une origine auto-immune, le rôle d’agents infectieux est tion intraoculaire par des cellules inflammatoires (fig. 3-9 et 3-10)
suspecté dans la pathogénie des uvéites idiopathiques [83, 84]. Bien et par la production de cytokines et chimiokines inflammatoires.
que des preuves de mimétisme moléculaire (molecular mimicry) C’est un modèle pour les uvéites antérieures aiguës humaines qui
manquent dans la plupart des cas, une réponse auto-immune peut sont souvent associées à des désordres systémiques, comme au
être déclenchée par un antigène infectieux ou viral : rôle du virus cours de la maladie de Crohn, la spondylarthrite ankylosante et le
de l’herpès dans les rétinopathies non nécrosantes [85] ; association syndrome de Blau [43, 92, 93].
de Klebsiella et de bactéries à gram négatif à des uvéites antérieures Des infections à Klebsiella ou à d’autres bactéries à gram négatif
aiguës. Une réaction croisée entre les autoantigènes de la rétine et ont été trouvées chez des patients atteints de spondylarthrite
des antigènes environnementaux comme des antigènes alimen- ankylosante, de syndrome de Reiter, de maladie de Lyme associés
taires et microbiens a été suggérée pour expliquer les uvéites auto- à une uvéite. Des patients atteints de spondylarthrite ankylosante
immunes [50, 86]. et d’uvéite présentent souvent une association à des infections à
bactéries à gram négatif. De plus, une homologie de six acides
aminés consécutifs entre HLA-B27 et les nitrogénases de Klebsiella
■ UVÉITES INDUITES PAR pneumoniae fait suggérer un mécanisme pathogénique : les infec-
DES AGENTS BACTÉRIENS tions à Klebsiella pourraient stimuler le système immunitaire de
patients souffrant de ce type d’uvéite. Mais l’existence d’autoanti-
Les bactéries peuvent contribuer à des formes sévères d’uvéites
corps contre ces résidus chez des patients HLA-B27 avec syndrome
d’origine immune non infectieuses, en particulier celles qui sont
de Reiter ou spondylarthrite ankylosante reste soumise à débat [94].
associées à la spondylarthrite ankylosante, la sarcoïdose, la maladie
de Behçet et la maladie de Crohn. Des modèles animaux induits
INDUCTION DE L’UVÉITE
par l’inoculation de produits d’origine bactérienne ont été dévelop-
INDUITE PAR ENDOTOXINE
pés pour étudier les mécanismes liant les infections bactériennes à
l’apparition d’uvéites non infectieuses. Pearson et al. ont décrit une L’injection sous-cutanée de 100 µg à 200 µg de LPS de bactéries à
arthrite associée à des lésions de la muqueuse, de la peau et de gram négatif, comme Salmonella typhimurium, Salmonella minnesota,
l’œil suite à l’inoculation d’adjuvant mycobactérien à des rats [87]. Escherichia coli, induit chez le rat Lewis une inflammation oculaire
De plus, l’injection intrapéritonéale de complexes peptidoglycane- aiguë, bilatérale et limitée dans le temps, à l’origine de lésions des
polysaccharide de streptocoques du groupe A chez le rat Lewis tissus oculaires [95-98].
déclenche une uvéite bilatérale, dont les caractéristiques sont une L’UIE est induite chez le lapin, le rat et la souris par voie
inflammation irienne, un dépôt de fibrine et une infiltration de intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intravitréenne.
polynucléaires, qui atteint un pic à soixante-douze heures puis Chez la souris, l’injection intraoculaire de LPS permet d’induire une
disparaît spontanément. Cette uvéite transitoire s’accompagne inflammation plus sévère que celle qui est obtenue par voie
d’une polyarthrite persistante [88]. Un troisième modèle a été systémique.
développé chez le lapin, chez qui une uvéite peut être induite par
injection intravitréenne ou intraveineuse d’acide lipotéichoïque SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE ET
(sécrété par des streptocoques). L’inflammation observée est plus UVÉITE INDUITE PAR ENDOTOXINE
importante et est prolongée quand l’injection est effectuée directe- Il existe une différence de sensibilité à développer la maladie selon
ment dans le vitré (six jours contre vingt-quatre heures par voie le fonds génétique. Les rats Brown-Norway sont réfractaires ou peu
intraveineuse) [89]. susceptibles, contrairement aux rats Lewis qui développent une très
Il a été rapporté que des produits bactériens, en particulier le forte inflammation oculaire. Les rats Lewis et Brown-Norway diffè-
muramyldipeptide (MDP) et le muramyltripeptide (MTP), sont rent au niveau des antigènes majeurs et mineurs d’histocompatibi-
reconnus par deux familles de récepteurs : les récepteurs de surface lité. La réponse au LPS chez le rat est aussi dépendante de la
TLR (Toll-Like Receptors) et les récepteurs intracellulaires NLR (NOD- réactivité différente à dégranuler des mastocytes présents dans le
Like Receptors). Les TLR et les NLR semblent très fortement corps ciliaire et la choroïde [36, 37]. Chez la souris, la susceptibilité au
58
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
a
b
c
Fig. 3-9 Au cours de l’uvéite induite par endotoxine, 24 heures après l’injection sous-cutanée de LPS chez le rat Lewis, infiltrat inflammatoire
des tissus oculaires. a. Importante inflammation du segment antérieur de l’œil avec présence de macrophages dans l’humeur aqueuse
(insert 1) et nombreux polynucléaires neutrophiles à la base des procès ciliaires (insert 2). b. Cellules inflammatoires contre l’endothélium
de la cornée (pointe de flèche) et au limbe de la cornée (flèche). c. Cellules inflammatoires dans le vitré (flèche), au voisinage de vaisseaux
papillaires (pointes de flèche) et contre la limitante interne de la rétine (astérisque).
(Coloration hématoxyline-éosine-safran.)
LPS n’est pas déterminée par l’haplotype H2 mais par des fonds rétine. Une extravasation des protéines dans l’humeur aqueuse est
génétiques non-CMH, en particulier le gène LPS. Ce gène de observée et l’élévation de la concentration protéique de l’humeur
réponse au LPS (localisé sur le chromosome 4) est important dans aqueuse semble corrélée à la gravité de la maladie [99, 100].
le développement de l’UIE : les souches susceptibles C3H/HeN sont Les cellules inflammatoires circulantes, polynucléaires neutrophi-
LPSn et les souches réfractaires C3H/HeJ sont LPSd (TLR4-Mu ou les, monocytes et macrophages, suivis par des lymphocytes T,
Tir4d). pénètrent dans les tissus oculaires aux niveaux antérieur et posté-
rieur (fig. 3-9 et 3-10). Les cellules dendritiques exprimant les
SIGNES CLINIQUES molécules du CMH de classe II changent de morphologie et leur
ET PATHOLOGIQUES nombre augmente [101]. Les macrophages jouent un rôle important
dans le développement de l’UIE et l’induction des lésions. En effet,
Clinique
leur inhibition sélective par l’injection de liposomes contenant du
À l’examen à la lampe à fente, l’UIE est caractérisée par une
dichlorométhylène diphosphonate (Cl2MDP), un toxique pour les
inflammation ciliaire et conjonctivale, un trouble de l’humeur
macrophages, diminue la sévérité de l’UIE et diminue les taux de
aqueuse et la présence de cellules dans la chambre antérieure avec
TNF dans les tissus oculaires [96]. De plus, l’inhibition de l’activation
un exsudat fibrinoïde et un hypopion dans les formes sévères. Dès
des lymphocytes T CD4+ au cours de l’UIE chez la souris diminue
trente minutes après l’injection du LPS, une réponse immune
l’UIE [102].
précoce est induite avec des manifestations cliniques qui atteignent
un maximum entre seize et vingt-quatre heures, pour décroître Les cytokines et le monoxyde d’azote (NO) jouent un rôle
ensuite [96]. L’infiltration cellulaire disparaît complètement après primordial dans la régulation de la perméabilité des barrières
quatre-vingt-seize heures. Il n’y a pas de rechute spontanée et une hémato-oculaires et le développement de l’inflammation oculaire.
seconde injection de LPS n’induit pas de rechute. Des lésions des tissus oculaires sont détectées [95] qui pourraient être
liées à la production du NO puisque le L-NAME, un inhibiteur de
Pathologie la NO-synthase inductible (iNOS), diminue l’inflammation et les
Au cours de la maladie, il se produit une rupture de barrières séquelles pathologiques [14].
hémato-oculaires, une augmentation de la perméabilité vasculaire
permettant l’infiltration oculaire par des cellules inflammatoires, Cytokines, chimiokines
polynucléaires neutrophiles, macrophages et quelques lymphocytes, Les cytokines détectées dans l’œil pourraient provenir d’une diffu-
la production de cytokines et chimiokines et de molécules toxiques. sion passive depuis le sérum ou de leur synthèse à partir des
Les cellules inflammatoires sont trouvées principalement dans le cellules inflammatoires infiltrantes et/ou des cellules résidentes
segment antérieur de l’œil, mais aussi dans l’uvée postérieure et la oculaires activées, telles que les cellules épithéliales, endothéliales,
59
Première partie : Bases fondamentales
a b c d
e f g
h i
Fig. 3-10 Au cours de l’uvéite induite par endotoxine, 24 heures après l’injection sous-cutanée de LPS chez le rat Lewis, expression de PKC ζ,
TLR4, NF-κB, Bax, caspase-3, NOS-2 dans les macrophages ED1 + et les polynucléaires neutrophiles infiltrant les tissus et milieux
oculaires. a. Expression de TLR4 (vert) au niveau des macrophages ED1 + (rouge) (coexpression : jaune, flèche) présents dans l’humeur
aqueuse ; TLR4 au niveau de l’endothélium de la cornée (pointe de flèche, insert) et au niveau des kératocytes (astérisque). b. et c. Expres-
sion cytoplasmique de PKC ζ (vert) dans les polynucléaires neutrophiles (b, flèche) et expression nucléaire de PKC ζ (turquoise) dans les
macrophages ED1 + (c, flèche) présents dans l’humeur aqueuse. d. Expression de NF- κB dans les macrophages ED1 +, nucléaire (turquoise,
flèche) ou cytoplasmique (pointe de flèche). e. Expression de Bax dans des polynucléaires neutrophiles (flèches). f. Expression de TLR4
(vert) dans les polynucléaires neutrophiles (flèches). g. Expression de caspase-3 dans des polynucléaires neutrophiles (flèches). h. et i. Pas
d’expression de NOS-2 dans les macrophages résidents de la base des procès ciliaires ( h, pointe de flèche) ; expression de NOS-2 (vert)
dans les cellules infiltrantes (h, flèche) dans l’humeur aqueuse et dans les couches internes de la rétine ( i, flèche). (Coupes au cryostat ;
noyaux cellulaires colorés en bleu par le DAPI : a et c à i ; noyaux cellulaires colorés en rouge par l’iodide de propydium : b).
les macrophages résidents du corps ciliaire et de l’iris, les cellules oculaire par thérapie génique ou l’injection de ces cytokines, en
dendritiques. Les cellules gliales de Müller, astrocytes, cellules de particulier l’IL-10 [105-107] et l’IL-13, ont montré un effet anti-
l’épithélium pigmentaire de la rétine et du corps ciliaire activés inflammatoire sur l’UIE par modulation de la réponse au LPS des
secrètent aussi des cytokines inflammatoires [103], qui amplifient macrophages [95, 108, 109].
encore l’inflammation oculaire. La libération de cytokines et chi- Les effets positifs ou négatifs des cytokines pendant le dévelop-
miokines va induire la rupture des barrières hémato-oculaires et pement de l’inflammation oculaire peuvent dépendre du site, du
l’infiltration des leucocytes. degré de la stimulation et de sa chronicité, aussi bien que de la
Des pics de concentration d’IL-6 et de TNFα sont détectés dans nature des cibles cellulaires. Ces paramètres peuvent avoir un effet
le sérum des rongeurs dès deux heures après l’injection sous- différentiel sur le recrutement des cellules inflammatoires en
cutanée de LPS. Ensuite, le TNFα est détecté dans l’humeur régulant l’expression des antigènes du CMH de classe II, des
aqueuse à un moment où il n’existe plus de TNFα détectable dans molécules de surface cellulaire et d’activation cellulaire. L’équili-
le sérum, ce qui suggère une synthèse locale du TNFα par des bre délicat du réseau de cytokines dépend d’interactions comple-
cellules inflammatoires et les cellules résidentes oculaires acti- xes entre elles. L’injection d’une cytokine pourrait induire des
vées [100, 104]. Une augmentation du NO dans l’humeur aqueuse et effets bénéfiques ou pathogènes en modifiant cet équilibre. Une
le vitré est également trouvée [14, 96]. Dès quatre heures après compréhension claire de la production des cytokines et de leurs
l’injection de LPS, la plupart des médiateurs pro-inflammatoires, IL- cibles est nécessaire avant que ces molécules soient introduites en
1, IL-2, IL-6, IFNγ, TNFα, le CINC-1 (Cytokine-Induced Neutrophil clinique.
Chemoattractant 1, une cytokine membre de la famille de l’IL-8, qui Ce modèle animal a pour avantage d’avoir une évolution de
joue un rôle primordial comme médiateur de l’infiltrat intraocu- courte durée. Il permet de connaître rapidement l’efficacité de
laire par les polynucléaires), les chimiokines et le monoxyde molécules thérapeutiques : l’apparition des symptômes est très pré-
d’azote (NO) sont sécrétés par les monocytes/macrophages, les coce, ce qui permet de savoir en moins de vingt-quatre heures si
polynucléaires neutrophiles et les cellules résidentes oculaires l’inflammation s’est développée chez les témoins non traités et si un
(fig. 3-10). Des cytokines régulatrices, comme IL-4, IL-10, IL-13, éventuel traitement a été efficace. Cependant, l’UIE ne permet pas
sont aussi détectées dans les milieux oculaires et participeraient à la d’avoir une idée sur la durée d’action d’un principe actif, car
régulation négative de l’inflammation. En effet, l’expression intra- l’inflammation disparaît d’elle-même dans un délai de quelques jours.
60
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
Tableau 3-III – Comparaison de l’uvéite induite par endotoxine (UIE) et de l’uvéite expérimentale induite par la mélanine
(EMIU) : similitudes et différences avec l’uvéite antérieure aiguë humaine.
UVÉITE INDUITE PAR ENDOTOXINE servi à générer une souris transgénique HLA-A29. Des souris âgées
VERSUS UVÉITE EXPÉRIMENTALE de plus de six mois ont spontanément développé une maladie
INDUITE PAR LA MÉLANINE VERSUS
oculaire qui ressemble à l’UAE induite par immunisation avec des
UVÉITE HUMAINE
antigènes rétiniens, avec des signes pathologiques proches de ceux
La comparaison de l’uvéite induite par endotoxine (UIE) et de décrits au cours de la choriorétinopathie de type birdshot, le
l’uvéite expérimentale induite par la mélanine (EMIU) avec l’uvéite syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et l’ophtalmie sympathique.
antérieure aiguë humaine fait l’objet du tableau 3-III. Ceci suggère que des mécanismes communs pourraient être en jeu
dans ces différentes affections [51].
UVÉITE SPONTANÉE L’UAE est un modèle pour les uvéites de l’homme associées aux
CHEZ LES SOURIS AIRE –/– gènes du complexe majeur d’histocompatibilité et présentant une
réponse immunologique aux antigènes rétiniens. Un modèle
On peut observer une uvéite spontanée chez des souris déficientes
humanisé d’UAE a été développé dans des souris transgéniques
en facteur de transcription AIRE. Ce facteur induit une expression
HLA-DR3, DR4, DQ6 et DQ8, qui ont développé une UAE après
ectopique dans le thymus de nombreux antigènes tissulaires. Cette
immunisation avec l’IRBP. Les souris HLA-DR3 ont développé une
expression induit une sélection négative du répertoire des cellules T
UAE sévère avec l’antigène S auquel les souris sauvages sont
dirigé contre les antigènes du soi. Ces souris, en particulier,
résistantes. Ce modèle pourrait représenter un nouveau modèle
n’expriment pas l’IRBP, l’antigène S et d’autres antigènes rétiniens
d’uvéite plus représentatif de la maladie humaine par rapport aux
au niveau thymique et développent des anticorps contre l’IRBP et
modèles existants [64].
une uvéite spontanée [110].
61
Première partie : Bases fondamentales
sées avec la β-gal à des souris transgéniques exprimant la β-gal de cellules T (TCR) spécifique de HEL. Cette grande susceptibilité à
dans la rétine. Il est suggéré que les barrières hémato-rétiniennes développer une auto-immunité serait liée à un défaut d’induction
et de l’épithélium pigmentaire de la rétine empêchent la tolérance d’une anergie suffisante des lymphocytes T dans la périphérie.
centrale aux protéines rétiniennes et que la tolérance périphérique Les résultats suggèrent que la tolérance dépend d’abord de la
est limitée par le drainage lymphatique réduit de la rétine normale délétion thymique et de la préservation de la barrière hémato-
exprimant peu le CMH de classe II. Les résultats de cet article sont rétinienne qui empêche le passage libre des lymphocytes [116].
en faveur de l’interprétation que la séquestration est le mécanisme
essentiel du privilège immunologique de la rétine. Souris transgénique HA-EUR
(Influenza Virus Hemagglutinin-Experimentally
Souris transgénique exprimant dans le cristallin Induced Uveoretinitis)
le lysozyme du blanc d’œuf de poulet Ce nouveau modèle repose sur l’expression stable dans la rétine de
Les protéines du cristallin sont des protéines séquestrées par souris d’un néoantigène, l’hémagglutinine (HA) du virus de la
l’absence de vascularisation et une capsule épaisse, ce qui suggère grippe par transfert de gène avec un AAV (Adeno-Associated Virus).
qu’elles pourraient être pathogéniques. L’injection de cristallines est Un mois plus tard, des cellules T activées spécifiques de HA sont
toutefois peu immunogène. Des souris transgéniques qui expriment transférées et une immunisation sous-cutanée avec l’antigène HA est
HEL (Hen Egg Lysozyme) sous le contrôle du promoteur de l’αA- effectuée. Tous les animaux développent une uvéite en dix à quinze
cristalline ont été développées. L’immunisation avec HEL en adju- jours. Des macrophages et des cellules T spécifiques de HA sont
vant complet de Freund n’a pas induit de réponse immune cellu- détectés dans les tissus oculaires. La déplétion en lymphocytes T
laire et humorale contre HEL. La protéine HEL a été détectée dans régulateurs CD4+CD25+ aggrave la maladie, tandis que des lym-
l’œil mais pas dans le sérum ni dans d’autres organes excepté le phocytes T régulateurs CD4+CD25+ spécifiques de HA administrées
thymus. La tolérance observée pourrait être une tolérance centrale par voie intraveineuse contrôlent la maladie. Ces cellules T régulatri-
due à la présence de faibles quantités d’HEL dans le thymus. Un ces ne sont pas détectables dans les ganglions périphériques. Le
mécanisme similaire pourrait être à l’origine de la tolérance néoantigène HA exprimé dans l’œil pourrait attirer et activer les
immune vis-à-vis des cristallines autologue du cristallin [70]. cellules T spécifiques de HA qui induisent les lésions rétiniennes.
Après une activation initiale dans les ganglions, les lymphocytes
Souris transgénique IRBP-HEL × TCR-HEL T spécifiques d’antigènes microbiens pourraient être réactivés dans
Une UAE spontanée a été observée chez des souris doublement l’œil et y être responsables des uvéites post-infectieuses.
transgéniques exprimant dans la rétine un néoantigène, le lyso- Ce modèle pourrait permettre une meilleure compréhension de
zyme du blanc de poulet (HEL) (sous la dépendance du promoteur la physiologie de l’uvéite et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeuti-
du gène de l’IRBP), avec des cellules CD4+ exprimant un récepteur ques [22].
62
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
L’UAE est un modèle de maladie auto-immune spécifique Les bactéries contenues dans l’adjuvant complet de Freund sont
d’organe médiée par les lymphocytes T CD4+ spécifiques de perçues comme un signal de « danger » et stimulent la génération
différents autoantigènes rétiniens. Les lymphocytes T activés de lymphocytes T sensibilisés contre l’autoantigène de la rétine
en périphérie réagissent avec l’autoantigène présent dans contenu dans l’émulsion immunisante. La réponse innée contre les
l’œil et prolifèrent in situ. Les cytokines secrétées par les lym- pathogènes bactériens induit une réponse immune inflammatoire
phocytes T attirent les macrophages dans les sites oculaires, importante accompagnée par une production massive de cytokines
induisent la destruction des tissus rétiniens par la libération IFNγ et TNFα qui est dirigée efficacement contre le pathogène et
de radicaux oxygénés, de métabolites nitrogénés, de cytoki-
nes et d’enzymes protéolytiques. contre l’antigène rétinien administré en même temps (cf. fig. 3-1).
Les cellules qui participent à la physiopathologie des uvéites Il en résulte une réaction inflammatoire conduisant à la destruction
sont les lymphocytes T CD4+ helpers (lymphocytes Th1, Th17) des tissus cibles. La nécessité d’ajouter des bactéries ou leurs
et les macrophages. Les lymphocytes Th agissent par sécré- produits comme adjuvant pour induire l’activation des lymphocytes
tion de cytokines, de chimiokines et par l’expression de spécifiquement dirigés contre des autoantigènes est liée à leur
récepteurs de chimiokines. Ces molécules sont divisées en capacité d’activer les TLR. Les molécules microbiennes servent de
deux types : ligand pour les TLR exprimés sur les cellules présentant l’antigène,
– les types Th1 et Th17 (considérés comme pro-inflamma-
toire) : cytokines IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-23, TNFα, IFNγ et conduisant à leur activation et induisant la capacité de présentation
IL-17 ; chimiokines CXCL9, CXCL10, CXCL11 et CCL5, et leurs d’antigènes aux lymphocytes T naïfs. Il s’ensuit dans ces modèles
récepteurs (CXCR3 et CCR5) ; expérimentaux d’uvéites une réponse auto-immune. Les ligands de
– le type Th2 (immunorégulateur) : cytokines IL-4, IL-5, IL-10, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9 émulsionnés en adjuvant
IL-13 ; chimiokines CCL8, CCL11, CCL17 et CCL1 et leurs complet de Freund ont permis d’induire une inflammation ocu-
récepteurs (CCR3, CCR4 et CCR8). laire [18] (cf. fig. 3-1).
63
Première partie : Bases fondamentales
signal de danger. Seule MyD88 est une molécule critique pour formée par les cellules épithéliales postérieures et les cellules
l’UAE. endothéliales vasculaires.
En outre, l’IL-1 et l’IL-18 induisent aussi leurs signaux d’activa- Dans le segment postérieur, les jonctions serrées sont présentes
tion en utilisant MyD88 ; les souris déficientes en récepteur à l’IL-1 entre les cellules endothéliales des vaisseaux rétiniens (barrière
(IL-1R) sont résistantes à l’UAE. Ceci montre que l’IL-1R est hémato-rétinienne interne) et entre les cellules de l’épithélium
nécessaire au déclenchement de l’UAE et suggère que l’absence de pigmentaire de la rétine (barrière hémato-rétinienne externe). La
signalisation en aval de IL-1R est responsable de la résistance à barrière interne de la rétine est constituée par les cellules endothé-
l’UAE chez les souris déficientes en MyD88 [125]. liales vasculaires entourées de cellules périvasculaires, telles que les
cellules musculaires lisses, les péricytes, les pieds des astrocytes et
Inhibition de c-Rel et réduction de l’UAE des cellules gliales de Müller et les cellules microgliales. Le contact
Il a été démontré que les souris déficientes en c-Rel — autre entre les pieds des astrocytes et des cellules de Müller est essentiel
membre, avec p50 et p65, de la famille NF-κB — sont résistantes à la formation des jonctions intercellulaires et au maintien de
à l’encéphalomyélite auto-immune et ne développent pas de l’intégrité de la structure de la barrière. La barrière externe, au
réponse Th1 [170]. L’administration orale de STA-5326, une petite niveau de la couche unicellulaire de l’épithélium pigmentaire de la
molécule dérivée d’une nouvelle triazine qui prévient la transloca- rétine, est maintenue par des jonctions serrées entre les cellules
tion nucléaire de c-Rel, a permis d’inhiber efficacement l’UAE, a polarisées sur la membrane de Bruch qui sépare les vaisseaux
réduit les niveaux sériques d’IL-12 et IL-23 (mesurés par sérologie choroïdiens fenestrés et la rétine externe. De plus, il existe une
de la sous-unité p40 commune à ces deux interleukines hétérodi- jonction adhérente au niveau de la membrane limitante externe
mériques) et l’expansion des cellules produisant l’IL-17, confirmant formée par les photorécepteurs et les cellules de Müller ainsi
le rôle important de la lignée Th17 dans l’UAE [126]. qu’une petite jonction serrée (tight-like junction).
■ STRUCTURE ET FONCTION
DES BARRIÈRES
Barrières hémato- Les jonctions serrées présentes au niveau des barrières empêchent
oculaires et inflammation le passage paracellulaire des molécules extracellulaires et des
cellules. Les jonctions serrées sont composées de protéines, princi-
palement les occludines et les claudines et les molécules d’adhé-
La membrane cytoplasmique est formée d’une double couche de
rence jonctionnelles (JAM, Junctional Adhesion Molecules). Les
phospholipides dans laquelle sont encastrées des protéines qui
occludines sont des protéines membranaires de 55,4 kDa qui
servent de liens entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire.
interagissent avec d’autres protéines structurales des jonctions
Outre ces fonctions structurelles, les protéines transmembranaires serrées comme les molécules ZO (Zonula Occludens Proteins), les
assurent des fonctions de récepteurs et de transporteurs de molécu- protéines de jonction communicantes et les protéines kinases C. Les
les, par transport passif (par un canal ou par un transporteur claudines sont des protéines transmembranaires dont la structure
spécifique comme les enzymes qui se lient à la molécule à est identique à celle des occludines. Les protéines JAM sont des
transporter) ou par transport actif grâce à des protéines porteuses membres de la superfamille des immunoglobulines et joueraient
qui permettent à une substance de traverser la membrane contre un rôle dans la diapédèse. Les protéines ZO (ZO1, ZO2, ZO3) sont
un gradient électrochimique en utilisant de l’énergie. des protéines membranaires périphériques, intracytoplasmiques,
La barrière hémato-tissulaire protège anatomiquement le cer- des jonctions serrées. Elles mettent en relation les jonctions serrées
veau et la rétine, tissus vulnérables qui n’ont pas la possibilité de se avec les protéines du cytosquelette.
réparer, des lésions induites par les cellules inflammatoires infiltran- Dans la rétine normale, deux structures distinctes forment la
tes. La fonction de barrière de la rétine se développe pendant la vie barrière physique : les jonctions serrées (tight junctions) et les
embryonnaire et est très sélective, en excluant les molécules autour jonctions d’ancrage (zonulae adherentes). La jonction serrée est une
de 300 kDa et l’infiltration de la rétine par la microglie six et douze structure péricellulaire apparaissant comme un réseau continu de
mois après la naissance respectivement [127, 128]. brins de scellement qui encerclent complètement la partie apicale
À l’âge adulte, les barrières limitent l’entrée des cellules et des des cellules adjacentes endothéliales ou épithéliales, bloquant le
molécules venant de la circulation sanguine dans les tissus oculai- passage paracellulaire des macromolécules et des cellules. Ces brins
res. Elles préservent l’homéostasie ionique et immunologique dans de scellement sont composés principalement de claudines et
le microenvironnement oculaire. La rupture de la barrière hémato- d’occludines qui sont liées via les protéines ZO aux protéines de
oculaire peut survenir au cours d’un traumatisme, de l’inflamma- signalisation (en particulier aux protéines kinases C, PKC) et à
tion, d’une parasynthèse, d’une maladie vasculaire. Elle conduit à l’actine du cytosquelette. Les protéines JAM (JAM-A et JAM-B) sont
un passage de protéines plasmatiques et de cellules inflammatoires localisées particulièrement au niveau de l’épithélium pigmentaire
dans les chambres antérieure et postérieure, responsables de la rétine et ont un rôle de maintien de la polarité cellulaire. La
d’œdème et de lésions rétiniennes. jonction d’ancrage est formée principalement de cadhérines (sur-
tout les VE-cadhérines) qui interagissent avec les caténines pour se
■ LOCALISATION DE LA BARRIÈRE lier au cytosquelette.
HÉMATO-OCULAIRE NORMALE
■ MÉCANISMES DE LA RUPTURE
Les barrières hémato-oculaires sont localisées dans le segment DES BARRIÈRES HÉMATO-
antérieur (barrière hémato-aqueuse) et dans le segment postérieur
OCULAIRES
(barrière hémato-rétinienne).
Dans le segment antérieur, au niveau du corps ciliaire, les La migration des leucocytes au travers de la barrière hémato-
jonctions occlusives ou serrées sont présentes entre les cellules rétinienne nécessite des modifications des leucocytes et des cellules
épithéliales non pigmentées et au niveau de l’iris ; la barrière est formant la barrière. Si les leucocytes et l’endothélium sont nor-
64
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
maux, ils ne traversent pas la barrière hémato-rétinienne. Mais si l’injection du LPS. Elles interagissent avec une affinité modérée
les leucocytes sont activés, ils peuvent induire une rupture transi- avec des motifs glucosidiques sialylés spécifiques présents sur
toire de la barrière. La question n’est pas résolue de savoir si la certaines des glycoprotéines de surface des leucocytes, telles que
rupture de la barrière est nécessaire pour que les cellules inflamma- PSGL-1 (P-Selectine Glycoprotein Ligand).
toires infiltrent les tissus ou bien si c’est l’infiltration tissulaire des La protéine ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) est un
cellules inflammatoires qui provoque la rupture de la barrière. membre de la superfamille des immunoglobulines et est exprimée
au niveau de la cornée, de l’épithélium pigmentaire de la rétine,
LA MIGRATION DES LEUCOCYTES de l’endothélium vasculaire de l’iris, du corps ciliaire, de la
AU TRAVERS DE LA BARRIÈRE
HÉMATO-RÉTINIENNE choroïde, de la rétine et sur les cellules gliales de la rétine. ICAM-
1, un des ligands pour la glycoprotéine LFA-1 (Lymphocyte Func-
Au site d’une infection ou d’une lésion oculaire ou au cours tion-associated Antigen 1), est exprimée sur l’épithélium du corps
d’une infection systémique, les macrophages et/ou les cellules
ciliaire six heures après l’injection du LPS. LFA-1 est une glycopro-
gliales de Müller et les astrocytes activés produisent des cyto-
kines et chimiokines inflammatoires et du NO qui activent les téine qui participe à l’adhérence des lymphocytes T et des cellules
cellules endothéliales des veinules : elles expriment des sélec- NK aux cellules cibles. Mac-1 (pour Macrophage 1) est une autre
tines et des ligands pour les intégrines et des chimiokines glycoprotéine, également dénommée CD11b/CD18, identique au
(fig. 3-11). La pénétration des leucocytes dans les tissus ocu- récepteur C3 du complément (CR3), qui induit l’adhérence et la
laires est liée à leur adhérence à l’endothélium vasculaire. migration des monocytes/macrophages et neutrophiles. Mac-1 et
L’attachement et le roulement des leucocytes à la membrane LFA-1 sont exprimés sur les cellules inflammatoires infiltrantes
des cellules endothéliales vasculaires sont les premières éta-
pes des phénomènes qui aboutissent à l’extravasation des leu- douze heures après l’injection du LPS. Le traitement par des
cocytes. Les sélectines induisent un faible attachement et anticorps monoclonaux anti-Mac-1 ou anti-ICAM-1 et anti-LFA-1 a
permettent le roulement des leucocytes sanguins de même réduit significativement l’expression de l’UIE et prévient le dévelop-
que celui des neutrophiles sur l’endothélium ; les intégrines pement de l’UAE, ce qui démontre le rôle de ces molécules dans
induisent leur attachement ferme et les chimiokines augmen- l’inflammation oculaire.
tent l’affinité des intégrines des neutrophiles et stimulent la L’expression de la protéine ELAM-1 (Endothelial Leukocyte Adhe-
migration des cellules à travers l’endothélium sur le site de
l’inflammation. sion Molecule 1) sur les cellules endothéliales induit l’attachement
des polynucléaires neutrophiles.
CD62L (ou L-sélectine) est une molécule d’adhérence exprimée
La figure 3-11 montre les mécanismes impliqués dans l’infiltra- sur les leucocytes qui agit comme récepteur de « homing » pour
tion des leucocytes au travers de la barrière hémato-rétinienne au l’entrée des leucocytes dans les tissus lymphoïdes secondaires via
niveau de l’endothélium vasculaire rétinien. L’interaction leucocyte- les veinules à haut endothélium. CD62L et CD44, une glycopro-
cellules endothéliale est induite habituellement par l’expression téine de surface qui est le récepteur de l’acide hyaluronique, sont
locale de sélectines exprimées par l’endothélium activé ; elles deux molécules d’adhérence majeures [130] : le traitement par des
induisent l’attachement et le roulement (« rolling ») des leucocy- anticorps monoclonaux anti-CD62L ou anti-CD44 a un effet immé-
tes (1). La migration des leucocytes est contrôlée par des chimioki- diat sur le nombre de leucocytes passant les barrières des vaisseaux
nes [129] qui induisent l’activation des leucocytes (2), conduisant à rétiniens.
un changement conformationnel des intégrines et permettant L’expression de PSGL-1 (ligand des sélectines) et LFA-1 (intera-
l’adhérence stable des leucocytes (3). Les chimiokines présentées gissant avec ICAM-1) est augmentée sur les cellules Th1 et Th2,
sur l’endothélium stimulent l’adhérence ferme des leucocytes en mais PSGL-1 est plus exprimée sur les Th1. CD44 est plus exprimée
augmentant l’affinité des intégrines, puis leur étalement et l’initia- sur les cellules Th2. Le recrutement préférentiel pour les cellu-
tion de la transmigration des leucocytes. La diapédèse au travers les Th1 est induit par l’interaction PSGL-1/sélectines, tandis que le
des cellules endothéliales et la pénétration dans le tissu rétinien se passage non sélectif des Th1 et Th2 à travers la barrière hémato-
produisent (4), stimulées par des cytokines et chimiokines pro- rétinienne est lié aux interactions CD44/CD44R et LFA-1/ICAM-1.
inflammatoires et des métalloprotéinases secrétées par les leucocy-
tes. Des altérations des molécules de la jonction serrée qui RÔLE DES CHIMIOKINES
contrôlent l’interaction entre les composants membranaires et le DANS L’EXTRAVASATION
cytosquelette des cellules endothéliales conduisent à la rupture de DES LEUCOCYTES
la barrière hémato-rétinienne (5). AU NIVEAU DE LA BARRIÈRE
HÉMATO-RÉTINIENNE
Les premiers signes de rupture des barrières sont trouvés très
précocement au niveau des veinules postcapillaires. L’aggravation Les chimiokines jouent un rôle clé dans l’attraction des cellules
ou la résolution de la réponse inflammatoire est influencée par les inflammatoires au site de l’infection ou de la lésion. Les récepteurs
cellules infiltrantes et résidentes. Les neutrophiles du sang, les des chimiokines portés par les leucocytes leur permettent de
monocytes et les lymphocytes T activés utilisent les mêmes méca- répondre à des signaux au niveau d’un tissu normal, permettant le
nismes de migration vers le site de l’infection. contrôle immunologique, ou d’un site inflammatoire. Il existe dix-
huit récepteurs (couplés aux protéines G) spécifiques de chimioki-
EXPRESSION DES MOLÉCULES nes qui induisent l’activation des leucocytes. Au niveau oculaire, les
D’ADHÉRENCE ET RECRUTEMENT chimiokines sont produites par les cellules résidentes (cellules
DES LEUCOCYTES épithéliales, endothéliales, fibroblastes, macrophages résidents et
Les sélectines P et E sont indispensables à l’induction et au cellules dendritiques, astrocytes et cellules de Müller) [131]. Les
développement de l’inflammation oculaire. Ce sont des molécules cellules inflammatoires (macrophages et neutrophiles) infiltrent les
d’adhérence d’expression précoce qui jouent un rôle dans le tissus dans les temps précoces de l’inflammation et les lymphocytes
roulement des leucocytes sur l’endothélium et qui sont exprimées T dans les stades tardifs. La production des chimiokines, dans le cas
sur l’endothélium vasculaire de l’iris/corps ciliaire quinze minutes d’une réponse Th1, est induite via les TLR ou les cytokines pro-
(P-sélectines) et sept à vingt-quatre heures (E-sélectines) après inflammatoires.
65
Première partie : Bases fondamentales
Fig. 3-11 Recrutement des leucocytes au niveau de l’endothélium vasculaire à travers la barrière hémato-rétinienne. Les macrophages et cellules
microgliales activés produisent des cytokines inflammatoires qui activent les cellules endothéliales vasculaires : celles-ci expriment alors
des sélectines, des ligands pour les intégrines et des chimiokines. L’interaction initiale entre les leucocytes et l’endothélium est induite
par les sélectines qui induisent l’attachement et le roulement (1). Les sélectines induisent un faible attachement, ce qui permet le rou-
lement des leucocytes sur l’endothélium. Si les récepteurs à protéine G des leucocytes reconnaissent des chimiokines à la surface de
l’endothélium, les leucocytes sont activés (2). Ceci induit un changement conformationnel des intégrines qui permet l’adhérence stable
à l’endothélium (3) et la migration à travers l’endothélium vers la rétine (4). Ces phénomènes sont stimulés par des chimiokines et
cytokines et induits par les métalloprotéinases de la matrice extracellulaire secrétée par les leucocytes. Il s’ensuit des altérations des
molécules régulatrices de la jonction serrée qui contrôlent les interactions entre les composants de la membrane et le cytosquelette des
cellules endothéliales, conduisant à la rupture de la barrière hémato-rétinienne (5). Les cellules résidentes (macrophages, astrocytes,
cellules gliales de Müller) et les cellules inflammatoires infiltrantes influencent probablement la progression ou la résolution de la
réponse inflammatoire.
L’entrée des cellules immunes et leur activation dans les tissus important dans la pathogénie de nombreuses maladies. On peut
sont un point capital de la réponse immune contre les pathogènes observer une augmentation de CCL3, CCL2, CCL5, CXCL9 et
et dans la pathogénie des réactions auto-immunes. La migration CXCL10 au début de l’UAE [132].
des cellules immunes dans les tissus cibles dépend du gradient de
chimiokines dans les sites inflammatoires. Les chimiokines sont de OBSERVATION DE L’INTERACTION
petits polypeptides (8 à 10 kDa), classés en quatre groupes selon LEUCOCYTES-ENDOTHÉLIUM
leur structure : CCL, CXCL, XCL CX3CL. La migration des leucocytes VASCULAIRE IN VIVO
induite par les chimiokines présentes sur l’endothélium vasculaire L’interaction entre les leucocytes et les cellules endothéliales vasculai-
repose sur l’expression des récepteurs correspondants sur les res a été évaluée in vivo à différents moments après l’injection du LPS.
leucocytes. Chaque population cellulaire exprime différents niveaux Une vasodilatation intense et un roulement des leucocytes sur l’endo-
de récepteurs de chimiokines. Les cellules Th1 expriment surtout thélium veineux postcapillaire de l’iris et au niveau de veines plus
CXCR3 et CCR5 ; les ligands principaux correspondant à ces grosses de la rétine sont observés dès quatre heures après l’injection
récepteurs sont CXCL9, CXCL10, CXCL11 et CCL5, connues comme de l’endotoxine. Ainsi, l’interaction endothélium-leucocyte précède
chimiokines de type Th1. Les cellules Th2 expriment CCR3, CCR4 et l’infiltration des cellules inflammatoires dans l’humeur aqueuse et le
CCR8 ; les ligands correspondants CCL8, CCL11, CCL17, CCL1, sont vitré. Au cours de l’UAE, la rupture des jonctions serrées est observée
connus comme des chimiokines de type Th2. Les chimiokines Th2 et le passage de leucocytes est observé au niveau des veinules où se
attirent aussi les granulocytes. Les cellules Th17 sont associées à produisent le passage et l’infiltrat tissulaire des leucocytes. La micros-
CCL6, CXCL2 (équivalent murin de l’IL-8), CCL7, CCL20 et CCL22. copie in vivo a permis l’analyse du trafic des leucocytes dans la
Au cours de l’UAE, seuls les monocytes CCR2+ peuvent pénétrer cornée, l’iris et la rétine dans les modèles animaux d’inflammation et
dans les sites inflammatoires. Les chimiokines jouent un rôle chez des patients [122] (pour revues voir : [129, 171]).
66
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
expérimentale les récepteurs de lectine C (CLR, C-type Lectin Receptors). Les cellules
dendritiques matures ont des effets complexes sur la réponse
immune. Elles peuvent être pathogènes mais aussi tolérogéniques
■ PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE en induisant des cellules Treg spécifiques de l’antigène. L’injection
AUX NIVEAUX SYSTÉMIQUE sous-cutanée à des souris immunisées par IRBP de cellules dendriti-
ET LOCAL ques matures stimulées in vitro par le LPS et produisant de l’IL-10
(CD-IL-10) et spécifiques de l’IRBP supprime l’UAE. Il y a chez ces
PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE souris une augmentation des Treg CD4+CD25+FoxP3+ dans le
DANS LE GANGLION DRAINANT ganglion drainant le site d’injection des cellules dendritiques. Des
LE SITE D’IMMUNISATION
cellules dendritiques produisant de l’IL-10 mais CMH II-négatives
L’immunisation par voie sous-cutanée avec l’autoantigène rétinien induisent des Treg sans protection contre l’UAE. De plus, dans ces
émulsionné en adjuvant complet de Freund induit, dans le gan- conditions, il n’y a pas d’augmentation de Treg exprimant la
glion drainant le site d’injection, la phagocytose de l’antigène et sa protéine d’adhérence CD62L (ou sélectine L). Ceci suggère qu’au
fragmentation en peptides par des cellules présentatrices d’anti- niveau du ganglion drainant, les cellules dendritiques matures
gène. Les cellules présentatrices d’antigène expriment les peptides produisant de l’IL-10 doivent présenter en outre l’antigène sur le
pathogènes à leur surface en association avec les molécules de CMH pour induire la mobilisation des Treg par CD62L au site de
classe II du CMH et les molécules de costimulation, permettant leur sensibilisation des cellules T effectrices, résultant en la suppression
reconnaissance par les récepteurs à l’antigène des lymphocytes T de l’auto-immunité [136].
(TCR). Les cellules présentatrices d’antigène produisent de l’IL-1 et
l’interaction des récepteurs à l’antigène et à l’IL-1 des lymphocy- LES CELLULES EFFECTRICES
tes T avec leurs ligands induit la sécrétion d’IL-2, qui stimule la DE L’UVÉITE AUTO-IMMUNE
EXPÉRIMENTALE
prolifération des lymphocytes T (cf. fig. 3-1).
L’élimination incomplète des cellules effectrices spécifiques
PRÉSENTATION INTRAOCULAIRE de la rétine conduit à la circulation de lymphocytes T n’ayant
DE L’ANTIGÈNE : MÉCANISME pas acquis la tolérance envers des antigènes rétiniens. Ces
D’AMPLIFICATION DE LA RÉPONSE cellules peuvent être activées lors de la rencontre avec des
antigènes provenant de la rétine ou des antigènes bactériens
Cellules gliales de Müller, astrocytes et réponse présentant une réaction croisée avec les antigènes rétiniens
immune locale (mimétisme moléculaire) dans le contexte d’un signal de dan-
ger. Ceci conduit à la différenciation de lymphocytes Th1 et
Les cellules gliales de la rétine (microglie, astrocytes, cellules de
Th17. Les macrophages activés produisent des cytokines, chi-
Müller), les cellules dendritiques et les cellules de l’épithélium miokines, molécules d’adhérence qui vont provoquer la rup-
pigmentaire de la rétine expriment les molécules du CMH des ture de la barrière hémato-oculaire et le passage intraoculaire
classes I et II [133]. Ceci suggère qu’une réactivation des lymphocytes des lymphocytes Th1/Th17, de polynucléaires neutrophiles et
activés peut s’opérer localement en présence de ces cellules, de macrophages dans les tissus oculaires. Une amplification
induisant une régulation positive ou négative de la réponse [134, 135]. de la réaction va se produire localement. Chaque type de cel-
Il a été rapporté que les astrocytes de la rétine induisent une lule non spécifique activée a un rôle dans la pathogénie de
prolifération des lymphocytes autoréactifs et une augmentation de l’UAE. Ainsi, la déplétion des macrophages et des granulocy-
tes prévient le développement de l’UAE. Ceci suggère que les
l’infiltration de lymphocytes T spécifiques de l’IRBP de phénotype
cellules de la réaction innée sont nécessaires au développe-
IL-17+ [133]. La prolifération de lymphocytes Th1/Th17 est amplifiée ment de l’inflammation. Simultanément, les antigènes réti-
localement. Cet effet a été observé uniquement avec des astrocytes niens libérés depuis les lésions rétiniennes vont migrer vers
de souris susceptibles et pas de souris réfractaires, ce qui suggère la rate, induisant la génération de cellules T régulatrices (Treg)
que les astrocytes pourraient avoir un rôle critique dans la patho- spécifiques des antigènes rétiniens. En association avec les
génie des uvéites [133]. Treg naturels libérés depuis le thymus, les Treg spécifiques
Deux autres types de cellules gliales, les cellules gliales de vont réguler l’activation des cellules effectrices et induire le
Müller et la microglie, peuvent induire ou inhiber l’inflammation retour à la tolérance (cf. fig. 3-1).
oculaire. Considérant la production in vitro de TNF et NO par les
cellules de Müller et de l’épithélium pigmentaire de la rétine, les
cellules de rats susceptibles (Lewis, Lewis × BN) synthétisent du TNF ■ CELLULES INTERVENANT
et du NO, alors que les souches réfractaires (BN, Long Evans) n’en DANS L’INDUCTION ET LE
produisent pas [103]. Dans les souches de rats et de souris suscepti- DÉVELOPPEMENT DE L’UVÉITE
bles, la microglie rétinienne Mac-1+CD45+ migre vers les photoré- AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE
cepteurs et produit du TNF et des peroxynitrites au début de l’UAE,
MASTOCYTES
puis se produit l’infiltration par des macrophages [13]. In vitro, la
réponse proliférative et la production d’IL-2 des lymphocytes T L’implication des mastocytes de l’uvée dans les stades initiaux de
induites par les cellules présentatrices d’antigène conventionnelles l’UAE a été rapportée [36] et confirmée par le fait que des drogues
sont inhibées par l’ajout de cellules de Müller ; une faible trypsina- bloquant la dégranulation des mastocytes, en déplétant les masto-
67
Première partie : Bases fondamentales
cytes de leurs médiateurs vasoactifs (médiateurs lipidiques tels que Récemment, un nouveau phénotype de cellules T a été décrit, le
leucotriène C4, prostaglandine D2) et des cytokines, atténuent phénotype Th17 qui produit la cytokine IL-17. Les Th17 sont une
l’UAE. Ces résultats suggèrent que la libération de médiateurs lignée propre, à côté des lymphocytes Th1 et Th2, et sont des
inflammatoires par les mastocytes induit des changements au effecteurs uvéitogéniques au cours de l’UAE [56, 139].
niveau des cellules endothéliales vasculaires, favorisant le dévelop- Le type Th17 implique des cytokines et chimiokines différentes
pement de l’inflammation et les lésions oculaires. De plus, au cours de voies Th1 et Th2. Le type Th17 est associé à l’IL-17A, IL-6,
de l’UAE, une association entre la sensibilité des rats à l’UAE et le TNFα, IL-17F et IL-22, ainsi qu’à des chimiokines et récepteurs de
nombre de mastocytes choroïdiens a été rapportée [37]. Il a été chimiokines, IL-8, CXCL8, CCR6, CCL20, CCL22, CXCL10 et
proposé que ces médiateurs vasoactifs facilitent les réponses CCL2 [56].
d’hypersensibilité retardée ; ce rôle a été confirmé au cours de Le rôle principal de l’IL-17 est la défense immune contre les
l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [38]. bactéries extracellulaires et les agents fongiques. L’IL-17 induit le
recrutement de neutrophiles et de macrophages au site de l’inflam-
CELLULES iNKT : RÉPONSE INNÉE mation et augmente l’expression de peptides antibactériens de la
ET ADAPTATIVE famille S-100 et β-défensine par les fibroblastes. Le rôle de l’IL-17
Les cellules NKT invariantes (iNKT, invariant Natural Killer T cells) sont a été démontré au cours de maladies auto-immunes expérimenta-
considérées comme une population innée de lymphocytes T. Les les induites par l’immunisation avec un autoantigène émulsionné
iNKT ont un répertoire TCR semi-invariant spécifique pour les en adjuvant complet de Freund, c’est-à-dire dans le contexte de
antigènes lipidiques, présentés par la molécule CD1d du CMH de produits bactériens (encéphalomyélite auto-immune expérimentale,
classe I. L’α-galactosylcéramide, un glycolipide synthétique dérivé arthrite induite par collagène, colite). Ainsi, le rôle de l’IL-17 dans
d’éponges marines, est un ligand des TCR des iNKT. D’autres l’auto-immunité pourrait provenir de son effet de défense anti-
ligands, tels que l’ α-glucuronosylcéramide et des glycosphingolipi- microbienne orienté vers une réponse aux antigènes du soi.
des de Sphingomonadaceae, ressemblent aux constituants des parois
cellulaires de certaines bactéries à gram négatif. Ces cellules iNKT IL-12 et IL-23 cytokines majeures de régulation
pourraient avoir un rôle important dans la réponse innée à de la réponse des lymphocytes T
certaines maladies infectieuses. D’autres travaux suggèrent un rôle Deux voies importantes sont impliquées dans la pathogénie de
régulateur et protecteur de ces cellules dans les modèles d’auto- l’UAE : les voies IL-12/Th1 et IL-23/IL-17.
immunité, comme l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, Découverte en 1989, l’IL-12 est une cytokine clé impliquée
l’UAE [137] et le diabète de type 1. L’interaction des TCR invariants dans les réponses effectrices de la réponse innée et adaptative,
de ces cellules avec l’ α-galactosylcéramide induit des cytokines de produite par les monocytes, les cellules dendritiques et les macro-
type Th1, comme l’IFNγ, et de type Th2, comme l’IL-4. phages activés. Jusqu’à présent, l’IL-12 était connue pour orienter
la génération de cellules Th1, stimulant la production d’IFNγ par
LYMPHOCYTES T (Th1, Th17) les cellules NK et les cellules CD8+. L’IL-12 était considérée comme
SPÉCIFIQUES DES ANTIGÈNES primordiale dans l’induction de l’UAE. Cependant, dans certaines
RÉTINIENS circonstances, la voie IL-12/IFNγ peut avoir un rôle inhibiteur plutôt
L’UAE est une maladie T-dépendante : elle ne peut pas être induite que pathogène — impliquant alors l’IFNγ dans l’induction de NO
chez des animaux déficients en cellules T. En revanche, elle peut et l’apoptose de T effecteurs [56]. Ces résultats contradictoires ont
être transférée par l’injection intraveineuse de 5 · 105 cellules T conduit à la découverte de l’IL-23.
spécifiques d’antigènes rétiniens provenant de donneurs immunisés L’IL-23 est un nouveau membre de la famille de l’IL-12. IL-23
à des receveurs compatibles non immunisés. Au cours de l’UAE, les et IL-12 sont des hétérodimères et possèdent une sous-unité
lymphocytes T activés pénètrent dans l’organe cible, produisent identique p40. Leurs récepteurs ont un commun la sous-unité IL-
des cytokines et chimiokines qui recrutent d’autres cellules inflam- 12Rβ1. L’IL-23 est nécessaire à l’induction de la maladie : sa
matoires responsables des lésions tissulaires (cf. fig. 3-1). En fait un neutralisation à la phase de début de l’UAE entraîne l’inhibition de
très petit nombre de lymphocytes T CD4+ spécifiques d’antigène l’UAE. Son rôle est médié par un sous-type de lymphocytes
(produisant de l’IFNγ) est suffisant localement pour induire l’UAE différent des lymphocytes Th1 et Th2, les cellules Th17, qui
(dix à quinze cellules T pathogènes activées) [138]. Ensuite, il y a induisent l’UAE en l’absence de l’IFNγ.
amplification des mécanismes effecteurs par un recrutement des Dans un protocole de transfert, une lignée de cellules Th1 peut
leucocytes de la circulation. De plus, des cellules non spécifiques induire l’UAE en l’absence de l’IL-17, et des cellules dendritiques
(granulocytes, macrophages) recrutées sur le site sont également pulsées avec l’IRBP nécessitent une réponse IFNγ, une réponse IL-
nécessaires au développement de la maladie. 17 seule ne peut induire l’UAE. Enfin, la déficience génétique en
Les cellules T polarisées dans le phénotype Th1 sécrètent IL-2 et IL-17 n’empêche pas la susceptibilité à développer l’UAE.
IFNγ et sont responsables de la réponse d’hypersensibilité retardée Ainsi, la réponse Th1 ou Th17 peut induire l’UAE et l’utilisation
et des lésions tissulaires dans les maladies auto-immunes. Les d’une voie ou une autre dépendrait du type de cellules présentant
cellules polarisées Th2 produisent IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 et IL-10 et l’antigène et de l’intensité de la stimulation des TLR.
induisent la réponse par anticorps. Les cellules Th2 ont été décrites Au cours des maladies humaines, l’IL-23 a été associée à
comme régulatrices négatives de l’inflammation, bien qu’elles l’arthrite [56]. La présence d’IL-23 a été détectée dans les formes
puissent induire la pathologie chez un hôte immunologiquement actives d’uvéite au cours du syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et
déprimé [23]. La dérégulation de la balance Th1/Th2 participe à la de la maladie de Behçet. Une relation de cause à effet est difficile
pathogénie des maladies auto-immunes. à établir [56].
Les cellules Th1 sont les cellules inductrices d’UAE par les
niveaux d’IFNγ élevés dans la rétine ; l’IL-12, qui oriente les Th17 versus Th1 dans l’auto-immunité
lymphocytes T effecteurs CD4+ vers un profil Th1, est nécessaire à Les deux lignées Th1 et Th17 induisent une pathologie oculaire
l’induction de l’UAE. Il a toutefois été montré que l’IL-12 peut légèrement différente. Les Th1 et Th17 expriment des marqueurs
diminuer l’UAE et que l’injection d’anticorps anti-IFNγ aggrave biologiques différents qui influencent leur migration et leur effet
l’UAE (cf. infra). Ainsi, le rôle de ces cellules est ambigu. pathogène pendant l’inflammation oculaire [92].
68
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
Régulation de l’UAE par la voie IFNγ/STAT1/l L-27 Le complément joue aussi un rôle important au cours de l’UAE :
Les lymphocytes Th commencent par produire de façon indifféren- la déplétion du complément par du venin de cobra diminue la
ciée les deux types de cytokines (Th1, Th2), puis leurs sécrétions se réponse inflammatoire [145]. Des souris déficientes en C3 ont une
polarisent vers les cytokines de type Th1 au moment de l’appari- UAE de sévérité réduite [146].
tion des symptômes. Les lymphocytes Th1 spécifiques sont activés
au niveau des ganglions lymphatiques qui drainent le site d’immu- ANTICORPS SÉRIQUES
nisation et produisent de l’IL-2, IL-12, IL-17, IFNγ, et TNFα. Dans le sérum de rats Lewis immunisés avec un extrait de rétine, le
Pendant l’UAE, il y a un pic d’IL-2 et d’IFNγ produits par les titre des anticorps fixant le complément a été le plus élevé au
lymphocytes Th1, qui diminue au moment de la guérison. début de la maladie pour décroître ensuite. Les anticorps IgE
L’IL-2 induit l’expansion des lymphocytes Th17. Ainsi se trouve pourraient être impliqués dans la période précoce de la maladie
justifié le traitement des uvéites chez l’homme par des anticorps par l’activation des mastocytes [147]. Cependant, les anticorps du
anti-IL-2R [140]. sérum provenant d’animaux présentant l’UAE ne peuvent induire
L’IFNγ, agissant par la voie de signalisation STAT1, augmente le seuls la maladie. Lorsque la barrière hémato-rétinienne est rompue,
taux d’IL-27, un membre de la famille de l’IL-12 exprimé constitu- les anticorps du sérum peuvent jouer leur rôle d’effecteur et leur
tivement dans les cellules ganglionnaires et les photorécepteurs de association avec des lymphocytes T pathogéniques peut amplifier
la rétine. Aux stades tardifs, l’IL-27 induite dans les cellules l’UAE [138].
rétiniennes agirait en antagonisant l’expansion des lymphocytes
Th17 induite par l’IL-23, entraînant la guérison de la maladie [139].
L’activation des lymphocytes Th2 spécifiques a lieu au niveau ■ MÉCANISMES IMPLIQUÉS DANS
de la rate, quand l’activité des Th1 diminue. Simultanément la LES DESTRUCTIONS
production d’IL-10 augmente. On passe alors à la phase de TISSULAIRES RÉTINIENNES
rémission.
STRESS OXYDATIF ET
INFLAMMATION OCULAIRE
INTERACTION DES
POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES Très précocement — cinq à sept jours après l’immunisation par les
AVEC LES MACROPHAGES autoantigènes rétiniens —, la formation de radicaux oxygénés et
nitrés est observée dans les mitochondries des photorécepteurs,
Les polynucléaires neutrophiles sont un composant clé de la
indiquant la présence d’un stress oxydatif. Ce stress oxydatif induit
réponse inflammatoire [95]. Ils participent au recrutement et à
la nitration des protéines mitochondriales et la peroxydation des
l’activation des cellules présentatrices d’antigènes. Ils augmentent
membranes lipidiques à l’origine de la migration de la microglie
ou inhibent l’expansion des lymphocytes et leur activation sur le
vers les photorécepteurs. Ceci suggère que le stress oxydatif
site de l’inflammation, dans les ganglions drainants et la rate. Les
pourrait être un phénomène précoce qui initie les lésions rétinien-
neutrophiles recrutent et activent les monocytes, les cellules dendri-
nes en attirant les cellules phagocytaires sur le site des lésions [148,
tiques et les lymphocytes ; les produits des monocytes, macro- 149]
. La réponse innée pourrait être la cause de lésions précoces,
phages et cellules T activent les neutrophiles. Les macrophages
avant l’arrivée de cellules T dans la rétine.
tissulaires phagocytent les neutrophiles apoptotiques et produisent
alors moins d’IL-23, ce qui stimule moins les lymphocytes T des
organes lymphoïdes à produire de l’IL-17. Ainsi, les polynucléaires MONOXYDE D’AZOTE (NO)
ET INFLAMMATION OCULAIRE
neutrophiles ont la capacité de détruire les tissus et également de
réguler indirectement la réponse inflammatoire [141]. Les stimuli inflammatoires et immunologiques induisent la produc-
tion de monoxyde d’azote (NO) via l’expression de la forme
inductible de la NO-synthase (iNOS). Le NO est synthétisé par divers
■ RÔLE DES ANTICORPS DU SÉRUM
types de cellules et résulte de la conversion de la L-arginine en
ET DES COMPLEXES IMMUNS
L-citrulline par l’action de la NOS. Il existe une isoforme constitutive
COMPLEXES IMMUNS et une isoforme inductible de NOS. La forme constitutive est
produite en faible quantité par les neurones et les cellules endothé-
Le rôle des complexes immuns dans la pathogénie des lésions
liales vasculaires. La forme inductible est produite sur de plus
oculaires observées au cours des uvéites est discuté. Ils sont
longues périodes de temps et induit des effets cytotoxiques contre
détectés au cours du syndrome de Behçet et dans l’œil. D’autres
des agents tels que microbes, virus, parasites et cellules tumorales
travaux suggèrent que la présence de complexes immuns dans le
L’isoforme inductible décrite d’abord dans les macrophages murins
sang de patients atteints de vasculite rétinienne améliore leur
est exprimée au niveau oculaire dans l’épithélium pigmentaire de
pronostic visuel [142].
la rétine et les cellules gliales de Müller de la rétine [150] in vitro et
au cours des rétinites à CMV chez les patients atteints de sida [151].
C3 ET UVÉITE AUTO-IMMUNE
Le NO apparaît comme un médiateur de l’inflammation très
Des produits d’activation du complément (C3b et C4b) ont été important (fig. 3-5 et 3-10). Les monocytes, macrophages et
trouvés dans l’œil de patients avec uvéite antérieure [143]. cellules endothéliales vasculaires sont pourvus de NO-synthase,
La présence et l’activation du complément jouent un rôle constitutive ou induite, ce qui leur permet de produire une grande
central dans l’uvéite antérieure auto-immune expérimentale quantité de NO, dont les rôles sont multiples. Il a été montré que
(EAAU) [144]. Chez les animaux déplétés en complément pendant le NO est impliqué dans la prolifération des lymphocytes, la
l’EAAU, une diminution de la production d’IFNγ, IL-10, IP-10, production du TNFα et l’activation du facteur de transcription
ICAM-1 et LECAM-1 est observée. Le taux de iC3b, un produit du NF-κB. Dans la physiopathologie de l’uvéite, la NO-synthase
clivage de C3, est augmenté dans l’œil au moment du pic de inductible semble avoir des actions ambivalentes. Elle catalyse la
l’EAAU et aussi le nombre de cellules exprimant C3, suggérant une production de NO qui est une des molécules responsables de
activation locale du complément. L’injection systémique d’un anti- l’infiltration cellulaire et de la destruction de la rétine, en particu-
C3 protège efficacement contre l’EAAU. lier des photorécepteurs, par formation d’un anion peroxyni-
69
Première partie : Bases fondamentales
trite [14] ; mais elle semble également indispensable à l’apoptose négative de l’activation de STAT6 et de l’expression de CCR7. Ces
des lymphocytes T activés Fas+, ce qui constitue un des mécanis- résultats suggèrent que SOCS1 régule l’expression de récepteurs de
mes permettant la guérison de l’uvéite [16]. chimiokines en inhibant les voies de signalisation STAT. Ceci
souligne son rôle de régulation du recrutement des cellules effectri-
NO et uvéite induite par endotoxine ces dans les tissus [173].
Au cours de l’inflammation oculaire induite par le LPS dans le Récemment, le rôle de STAT3 a été démontré dans le dévelop-
modèle d’UIE, une augmentation importante de l’expression des pement de la voie Th17 responsable de l’uvéite. Les lymphocytes
ARNm de la iNOS est détectée dans les tissus oculaires et l’injection Th17 sont les cellules infiltrantes les plus abondantes dans la rétine
d’un inhibiteur de la iNOS, le NG-nitro-L-arginine-méthylester (L- au début de la maladie et augmentent pendant la période aiguë,
NAME) inhibe la production de nitrite dans les milieux oculaires et alors que les Th2 augmentent pendant la période résolutive de
diminue l’inflammation oculaire [14]. Ceci démontre que la produc- l’UAE. Il a été montré que les souris CDA/STAT3–/– sont résistantes
tion de NO est importante dans la pathogénie de l’UIE. Pendant à développer l’UAE. Il existe chez ces souris une absence de
l’UIE, des taux élevés de NO sont détectés dans l’humeur aqueuse différenciation des Th17, avec une augmentation des cellules T
et le vitré. L’hybridation in situ avec des sondes ADN simple brin exprimant FoxP3, IL-10 et IFNγ. La voie de signalisation STAT3
pour la NOS a démontré l’expression d’ARNm de NOS-2 dans les pourrait être une cible intéressante pour la modulation de
cellules épithéliales de l’iris et du corps ciliaire six heures après l’UAE [155].
l’injection de LPS.
Des métabolites de l’acide arachidonique, PGE2, LTB4, subs-
■ CELLULES RÉGULATRICES
tance P, phospholipase A2, métalloprotéinases et Platelet Activating
DE L’UVÉITE AUTO-IMMUNE
Factor (PAF) sont impliqués dans l’initiation de l’UIE.
Le rôle de ces molécules dans l’UIE est confirmé par l’effet de la EXPÉRIMENTALE
dexaméthasone après administration systémique, topique ou par LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS
iontophorèse [152], ou l’effet du traitement simultané avec un inhibi-
teur de la 5-lipoxygénase et L-NAME [153]. La présence d’autoantigènes dans le thymus induit des lymphocy-
tes Treg CD4+CD25+ naturels [39]. Le niveau d’expression des
NO et macrophages dans l’uvéite auto-immune autoantigènes rétiniens dans le thymus règle l’intensité de l’UAE.
expérimentale En effet, le mécanisme de la résistance à l’UAE est l’élimination des
cellules effectrices et la génération de Treg CD4+CD25+ spécifiques
Au cours de l’UAE, les macrophages qui infiltrent les tissus rétiniens
de l’antigène [39] et non spécifiques [21]. Il a été proposé qu’au cours
tardivement — dix à quatorze jours après l’immunisation — sont
de l’UAE chez la souris induite par IRBP, les composants mycobac-
les cellules effectrices des lésions des photorécepteurs par leur
production de cytokines, d’enzymes protéolytiques et de radicaux tériens de l’adjuvant complet de Freund activeraient des Treg
libres. En effet, les radicaux NO et superoxyde se combinent en d’autres spécificités que l’IRBP et inhiberaient la génération de
produisant le peroxynitrite, très toxique, à l’origine des lésions cellules T effectrices spécifiques de l’IRBP par un effet « bystan-
observées au cours de l’UAE. La nitrotyrosine est une protéine de der » [21].
nitration induite par les peroxynitrites et est localisée dans les Il est à noter que, cliniquement, les uvéites se développent
photorécepteurs au cours de l’UAE. souvent secondairement à une infection. Il en résulterait une
En réponse à la sécrétion d’IFNγ par les lymphocytes T [123, 154], activation périphérique suivie du passage intraoculaire et une
les macrophages infiltrants et la microglie résidente de la rétine réactivation des lymphocytes T spécifiques d’antigènes microbiens
sont activés et produisent du NO. Le rôle du NO dans la exprimés dans la rétine comme cela a été montré [22]. L’injection
pathogénie de l’UAE est confirmé par le fait que : intraveineuse de lymphocytes T CD4+CD25+ spécifiques de l’anti-
– les souris déficientes en NO développent une UAE réduite [17] ; gène microbien a diminué l’UAE [22]. La déplétion des Treg CD25+
aggrave l’UAE [39] et l’administration de Treg spécifiques réduit
– le traitement avec un inhibiteur de la NO-synthase (NG-nitro-
l’uvéite [17]. Il est donc possible de moduler l’uvéite par des Treg
L-arginine méthylester, L-NAME) diminue l’UAE [123].
CD4+CD25+ [39].
L’élimination des macrophages par l’injection de liposomes
contenant un toxique pour les macrophages (dichlorométhylène Les mécanismes à l’origine de la résolution spontanée et des
diphosphonate) diminue l’UIE et le TNF dans l’humeur aqueuse, ce récurrences de l’UAE dépendent de nombreux facteurs de régula-
qui suggère un rôle important des macrophages dans l’inflamma- tion des lymphocytes T pathogéniques [57]. Le nombre des lympho-
tion oculaire. cytes T régulateurs CD4+CD25+ intraoculaires est augmenté
pendant la résolution de l’UAE et l’addition d’IL-10 dans l’humeur
aqueuse permet d’augmenter la fonction suppressive des lympho-
cytes CD4+CD25+ [119]. De plus, l’humeur aqueuse, qui contient de
Régulation de la réponse nombreuses molécules immunorégulatrices, inhibe l’activation des
lymphocytes T et la sécrétion de l’IFNγ [156], et convertit les
immune cellules T activées en cellules régulatrices produisant du TGFβ [157].
70
Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
comme l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale et le dia- buant à une activité de régulation induite par le TGFβ sécrété par
bète de type 1. l’épithélium pigmentaire de la rétine. In vitro, la microglie de rat
Les iNKT jouent un rôle important dans l’ACAID [158] (cf. chapi- stimulée par LPS et IFNγ produit du TNFα et du NO, production
tre 2). La fonction des iNKT semble corrélée à la susceptibilité à qui est diminuée par l’addition de TGFβ [163]. En cas de lésion ou de
développer des réponses immunes. Cependant, l’activation phar- stress immun, la microglie de la rétine ou du cerveau est activée,
macologique de ces cellules par différents ligands glycolipidiques exprime CD45, les molécules de costimulation, le CMH de classe II,
peut avoir un effet protecteur sur l’UAE ; ceci semble être en sécrète des cytokines, migre et phagocyte des cellules apoptoti-
relation avec une augmentation d’IFNγ produite par les cellules ques. La microglie pourrait avoir alors des activités régulatrices. En
iNKT et la diminution de la réponse adaptative Th1 et Th17 [137, 158]. effet, comme pour les macrophages en général, la phagocytose de
cellules apoptotiques par la microglie pourrait diminuer leur
MACROPHAGES capacité à présenter l’antigène [164], limitant ainsi les altérations
tissulaires dues à la réponse immune pendant la neurodégénéres-
Les macrophages participent à l’induction et à la régulation cence.
négative des lésions au cours de l’UIE [95, 159] et de l’UAE [160] grâce
à leur capacité à exprimer différents programmes fonctionnels en
IL-10 ET SUPPRESSION DE L’UVÉITE
réponse au microenvironnement tissulaire [161]. Ils peuvent acquérir
AUTO-IMMUNE EXPÉRIMENTALE
une polarisation « M1 » en réponse à des agents microbiens (LPS,
mycobactéries) et des cytokines, telles que IFNγ, avec des proprié- Cellules dendritiques et suppression de l’UAE
tés cytotoxiques et antitumorales. En revanche, sous l’effet des
Les cellules dendritiques sont des cellules régulatrices clés de la
glucocorticoïdes, de l’IL-4, IL-13, IL-10, ils acquièrent le phénotype
réponse immune. L’injection sous-cutanée dans la région cervicale
« M2 », ou « alternatively activated », avec des fonctions immuno-
de cellules dendritiques matures activées par LPS pulsées par le
régulatrices et protumorales.
peptide 1-20 de l’IRBP et produisant de l’IL-10 (IL-10-DC) sup-
Les lésions oculaires sont induites par la sécrétion de cytokines prime l’UAE induite par le peptide 1-20 de l’IRBP injecté dans la
pro-inflammatoires produites par les macrophages M1, telles que région inguinale. Cette suppression est corrélée à la présence de
le TNFα, IL-6, IL-1β, et aussi par des radicaux libres (NO), par des cellules T régulatrices CD4+CD25+FoxP3+ dans le ganglion drai-
médiateurs toxiques comme les peroxynitrites. Les macrophages
nant le site d’injection des cellules dendritiques. De plus, les IL-10-
M2 participent à la résolution de l’inflammation oculaire par la
DC nécessitent une présentation de l’antigène dans le contexte
sécrétion d’IL-10 et de TGFβ [95, 160].
CMH de classe II pour induire la circulation de cellules T régulatri-
Une réduction de l’UAE est observée après injection intravi- ces jusqu’au site d’activation des cellules T effectrices, où elles
tréenne de molécules agissant sur le phénotype des macrophages. suppriment la réaction auto-immune [136].
Les macrophages ayant phagocyté des nanoparticules contenant du
tamoxifène sont désactivés (réduction de la production de TNFα) Expression intraoculaire d’IL-10 et suppression
ou présentent un changement de phénotype (augmentation de de l’UAE
l’expression du TGFβ) qui réduit l’intensité de l’UAE [162]. L’injection
Un effet suppresseur de l’UAE a été clairement montré par la
intravitréenne de liposomes chargés en peptide vasoactif intestinal
production locale d’IL-10. Des expériences de thérapie génique ont
(VIP-Rh-Lip) protège contre l’UIE et l’UAE [159, 160]. Des VIP-Rh-Lip
été réalisées, consistant en l’injection intravitréenne à des rongeurs
sont détectés dans les macrophages intraoculaires et dans les
immunisés par un autoantigène de la rétine d’une construction
organes lymphoïdes. Dans les yeux traités par VIP-Rh-Lip, les
d’AVV (Adeno-Associated Virus) modifiée pour exprimer l’IL-10 ou
macrophages expriment TGFβ2, un faible niveau d’expression du
des cellules vivantes transfectées par cette construction [72, 106, 165, 166].
CMH de classe II et de NOS-2, et les cellules T expriment la
Cette expression locale forcée d’IL-10 protège les rongeurs de
caspase-3 activée avec préservation des photorécepteurs. Ceci
l’UAE et représente probablement un effet inhibiteur local sur des
suggère que l’effet thérapeutique de l’injection intravitréenne de
cellules effectrices pénétrant le microenvironnement oculaire. Ces
ces molécules thérapeutiques provient de la modulation de la
résultats sont en accord avec le fait que l’expression basale d’IL-10
fonction des macrophages et de la régulation de la fonction de
dans les yeux de cinq souches de rats est corrélée à leur résistance
présentation d’antigène des macrophages et des cellules dendriti-
à l’UAE [167]. L’étude de souris transgéniques exprimant l’IL-10 dans
ques dans les ganglions lymphatiques.
les cellules T (de manière inductible) ou dans les macrophages (de
manière constitutive) a montré que les cellules présentatrices
MICROGLIE ET INFLAMMATION
d’antigène de souris transgéniques exprimant constitutivement l’IL-
OCULAIRE
10 dans les macrophages activent moins efficacement les cellules T
Il existe deux populations distinctes de cellules myéloïdes : les naïves (priming inhibé). L’expression constitutive de l’IL-10 diminue
cellules périvasculaires et la microglie. Leur rôle en tant que l’UAE en supprimant le priming des cellules T spécifiques de
cellules présentatrices d’antigène, cellules effectrices ou immuno- l’antigène et en inhibant le recrutement ou la fonction des
modulatrices n’est pas clair. Contrairement au système nerveux leucocytes inflammatoires [168].
central, dans la rétine la majorité des cellules myéloïdes est
constituée de microglie. L’activation des macrophages induit leur CONCLUSION
adaptation aux signaux et les dirige vers des voies « classiques » et
« alternatives » impliquant IFNγ ou IL-4/IL-13, ou des réponses Les uvéites auto-immunes sont des affections graves qui
réparatrices. Les macrophages répondent aux signaux innés via les menacent la vision. Bien que l’œil soit organisé pour éviter
TLR, ou de désactivation via le TGFβ, CD47 et le récepteur à des réactions inflammatoires trop violentes, ses particularités
antigéniques le rendent sensible aux réactions immunitaires
CD200 (CD200R). Les cellules microgliales contrôlent la croissance
et auto-immunes. La physiopathologie de ces uvéites a été
neuronale et sont d’efficaces cellules phagocytaires. La réponse à la bien étudiée, notamment grâce à l’existence de modèles ani-
dégénérescence des photorécepteurs implique la migration de la maux satisfaisants. Ce sont aussi ces modèles qui ont permis
microglie et son accumulation. La microglie quiescente exprime d’élaborer des traitements capables d’inhiber soit l’inflamma-
peu CD45 et les molécules de costimulation, migre peu, contri- tion, soit les mécanismes immunitaires qui en sont la cause.
71
Première partie : Bases fondamentales
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Apport des modèles expérimentaux d’inflammation oculaire
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75
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Première partie : Bases fondamentales
C HAPIT RE 4
Classification
des micro-organismes
Principales espèces
d’intérêt médical responsables
d’uvéites infectieuses
F . R O Z E N B E R G , C. P O Y A R T , J. D U P O U Y - C A M E T
Chaque fois que l’homme attribue un nom à des objets, il fait un cellules T) ou des symptômes (chikungunya signifie « courbé » ou
classement. La taxonomie est l’ensemble des principes et théories « recroquevillé ») auxquels ils sont associés, du tissu dans lequel ils
qui permettent de classer et de valider le classement des organis- ont été initialement isolés (rhinovirus), du site géographique où ils
mes. Concernant les agents infectieux, cette classification s’est ont été découverts (virus du Nil occidental), du nom de leur
appuyée dans un premier temps sur des critères morphologiques, découvreur (Esptein-Barr), des initiales du patient chez lequel ils ont
puis sur des critères phénotypiques. Actuellement, la classification été mis en évidence (virus JC et virus BK), etc. En revanche, la
des micro-organismes repose sur des critères génétiques (acides classification des virus repose sur leurs propriétés communes ;
nucléiques, produits des gènes, etc.) [1]. Pour faciliter la compréhen- quatre caractéristiques simples sont utilisées : nature de l’acide
sion de ce chapitre, sont abordés successivement les virus, les nucléique, symétrie de la capside, présence ou non d’une enve-
bactéries, les parasites et les champignons et ce pour chacune des loppe, taille du virion. L’acide nucléique peut être un ADN double
sections développées. ou simple brin, un ARN double brin, ou un ARN simple brin de
polarité positive (directement traduit en protéines) ou négative (qui
nécessite la synthèse d’un ARN complémentaire de polarité positive
pour être traduit). La capside peut avoir une symétrie cubique ou
Classification hélicoïdale. Le virus peut être nu ou enveloppé d’une membrane
lipidique dérivée des membranes cellulaires. Enfin, la taille du
des micro-organismes virion varie entre 30 nm et 450 nm de diamètre. Cette classifica-
tion définit vingt-trois familles de virus infectant l’homme. Bien
■ VIRUS que l’on sache peu de chose sur l’ordre d’apparition des virus, on
observe que les similitudes morphologiques observées entre diffé-
Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires, dépendant rentes familles virales découlent de similitudes dans l’organisation
totalement d’un hôte vivant pour leur réplication. Le génome viral, de leurs génomes viraux. Actuellement, la classification des virus
composé soit d’ADN soit d’ARN, est répliqué et dirige la synthèse nouvellement découverts repose essentiellement sur l’analyse
des composants viraux dans une cellule hôte. Les particules virales de leurs séquences génomiques.
infectieuses (virions) sont produites dans la cellule par l’assemblage
de novo des composants nouvellement synthétisés.
■ BACTÉRIES
Nomenclature et classification des virus Sur la base de différents critères, les bactériologistes ont pu séparer
Le monde des virus est très diversifié et comprend des particules de les organismes procaryotes (Procaryota), qui regroupent les organis-
formes, de tailles et de compositions très différentes. La nomencla- mes unicellulaires ne présentant pas de noyau individualisé, en
ture des virus ne repose pas sur un principe unifié : leur nom deux domaines distincts : d’un côté les Archaebacteria et de l’autre
dérive de la maladie (virus de la rage, virus de la leucémie à les Eubacteria, où sont classées la majorité des bactéries pathogènes
77
Première partie : Bases fondamentales
d’intérêt médical. Les Eucaryotes (Eucarya ou Eukariota) regroupent de définir des amorces universelles pour son amplification et la
quant à eux l’ensemble des organismes unicellulaires ou multicellu- comparaison de sa séquence avec des banques de données de
laires à noyau individualisé — c’est dans ce super-règne que se référence permet de déterminer l’espèce [2].
trouvent les champignons et les parasites. De la même manière, après l’identification de l’espèce, les
Le règne est le premier niveau de classification. Viennent premières méthodes de typage bactérien étaient phénotypiques,
ensuite le domaine (Bacteria), le phylum, la classe, l’ordre, la par comparaison des antigènes de surface (sérotypie) ou analyse de
famille, le genre et l’espèce. Cette dernière constitue l’unité de la sensibilité à des bactériophages (lysotypie). Durant ces vingt
classification. Toutefois, il est souvent nécessaire de subdiviser une dernières années, de nombreuses méthodes de typage moléculaire
espèce en différentes sous-espèces (subspecies). ont été développées [4]. La valeur de ces méthodes dépend de leur
pouvoir de discrimination entre les isolats, de leur facilité et
Nomenclature et classifications des bactéries rapidité d’utilisation et de la reproductibilité des résultats entre
L’espèce, unité fondamentale de la classification, regroupe les différents laboratoires. Les méthodes considérées aujourd’hui
organismes qui possèdent de nombreux caractères communs. comme les plus fiables sont l’analyse des fragments de restriction
Cependant, à l’intérieur d’une même espèce, il est possible de de l’ADN chromosomique après migration en champ pulsé (pulso-
distinguer des souches et des clones. Une souche est la sous- type) et le Multilocus Sequence Typing (MLST), c’est-à-dire l’analyse
division d’une espèce. Un clone est une population descendant comparative des séquences nucléotidiques de quelques gènes dits
d’une même souche. Lorsque deux souches présentent plus de « de ménage » (housekeeping genes, bien conservés au sein d’une
96 % d’homologie entre leurs ADN, elles appartiennent à la même espèce mais dont le polymorphisme permet de typer des isolats).
espèce. De même, lorsque les séquences des gènes codant les ARN
ribosomiques 16S de deux souches présentent moins de 97 % ■ PARASITES
d’homologie, elles sont considérées comme appartenant à des
espèces distinctes. Les noms attribués aux bactéries n’ont pas de Les parasites sont des agents infectieux appartenant au super-règne
sens taxonomique. Ils donnent cependant une identité à une des Eukaryotes. La classification des parasites s’est complexifiée
souche bactérienne isolée d’un produit pathologique sans aucune dans la taxonomie moderne. Classiquement, il était facile de
ambiguïté. Pour les bactéries d’intérêt médical, le pouvoir patho- différencier les parasites végétaux (règne des champignons) des
gène reste l’un des critères de classification, supplantant parfois les parasites du règne animal (avec les sous-règnes protozoaires et
critères génétiques. Ainsi, par exemple, les Shigella spp. et les métazoaires). Chaque règne se subdivisait en embranchements,
souches de Escherichia coli appartiennent à la même espèce mais classes, ordres, familles, genre et espèces. Cette classification
portent des noms différents ; de même, Mycobacterium bovis, simple, fondée sur des caractéristiques phénotypiques est parfois
Mycobacterium africanum, Mycobacterium caprae, Mycobacterium obsolète. De fait, l’utilisation de l’outil moléculaire a permis de
microti et Mycobacterium tuberculosis sont des variants d’une seule réaliser des classifications phylogénétiques du vivant parfois diffici-
espèce et devraient être appelés Mycobacterium tuberculosis. En lement superposables avec les anciennes classifications. Le règne ou
raison de l’importance médicale de ces bactéries, leur nomencla- le sous-règne des protozoaires est très discuté actuellement. Dans
ture est maintenue. Toutes les espèces sont classées dans des ce règne étaient attachés les embranchements des amibes et des
genres qui représentent le rang hiérarchique le plus important. Les Apicomplexa (Plasmodium, Toxoplasma…). Ces embranchements sont
genres bactériens rassemblent des espèces génétiquement et phé- maintenant directement rattachés au super-règne des Eukaryotes.
notypiquement apparentées. Bien que variable en fonction des Les métazoaires comportent plusieurs embranchements dans les-
différents taxonomistes, la définition du genre pourrait avoir pour quels on retrouve des genres et des espèces parasites : embranche-
consensus : « groupe de souches présentant entre 30 % et 60 % ment des vers plats (Taenia, douves et schistosomes) et
d’homologie ADN-ADN ou 90 % à 94 % d’homologie des séquen- embranchement des vers ronds ou nématodes (Toxocara, Oncho-
ces des ADNr 16S » [2]. Malgré le caractère indiscutable des critères cerca…). Les champignons parasites se répartissent entre l’embran-
génétiques, les critères phénotypiques restent en bactériologie chement des ascomycètes (Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
médicale très utiles, ayant avant tout une utilité pratique dont la Fusarium…) et celui des basidiomycètes (Cryptococcus…). Les
finalité est de permettre au bactériologiste une identification microsporidies sont maintenant un embranchement particulier des
rapide. champignons.
Des méthodes de microbiologie classique développées au
e
XIX siècle, comme la coloration de Gram, aux approches moléculai-
res récentes fondées sur l’analyse des acides nucléiques, les micro-
biologistes ont développé de très nombreuses méthodes Principaux
d’identification et de typage des bactéries, mettant à profit leur
diversité [3]. En pratique, en bactériologie médicale de routine, micro-organismes
l’identification des bactéries repose avant tout sur des caractères
phénotypiques. La coloration de Gram, la morphologie, la mobi-
responsables d’uvéites
lité, la capacité à sporuler, la température de croissance, les besoins
nutritionnels, le mode respiratoire, l’utilisation des différentes ■ VIRUS
sources de carbone ou d’azote, la proportion en bases G/C
(G+C %) du génome. HERPESVIRUS
Ces méthodes peuvent être remplacées par une analyse molécu- Les herpesvirus, ou virus de la famille des Herpesviridae, sont les
laire, soit en utilisant des tests immunologiques, soit sur la base de pathogènes de loin le plus souvent identifiés dans les uvéites et
séquences d’ADN, par exemple après amplification par PCR, soit rétinites infectieuses des sujets immunocompétents ou immunodé-
encore sur la base des profils protéiques. Ces méthodes présentent primés des pays industrialisés. Il s’agit de virus dont le génome est
l’avantage de pouvoir être réalisées directement à partir d’un constitué d’ADN, contenu dans une capside à symétrie icosaédri-
échantillon biologique. Le gène codant l’ARN ribosomique 16S est que, elle-même enveloppée d’une membrane lipidique (fig. 4-1).
un des marqueurs d’espèce les plus utilisés : il est en effet possible Les herpesvirus partagent la capacité remarquable à persister sous
78
Classification des micro-organismes
Tégument ADN
linéaire
bicaténaire
Capside
Enveloppe
VIRUS DE LA RUBÉOLE
Le virus de la rubéole appartient à la famille des Togaviridae : c’est
un virus enveloppé d’environ 60 nm à 70 nm de diamètre, dont le
génome est un ARN simple brin de polarité positive, contenu dans
une capside à symétrie icosaédrique. Cette famille regroupe le
genre Alphavirus, qui comprend des virus responsables de fièvres
articulaires (chikungunya) et d’infections neuroméningées (virus des
encéphalites équines des États-Unis), et le genre Rubivirus dont le
seul représentant est le virus de la rubéole. L’homme est le seul
hôte du virus de la rubéole, dont il existe un seul sérotype et sept
génotypes. Le virus est responsable d’infections éruptives fébriles et
d’une fœtopathie caractérisée par des lésions oculaires. In vitro, le
virus peut établir une infection chronique sans détruire les cellules
et, in vivo, l’excrétion est prolongée plusieurs mois chez les enfants
ayant une infection congénitale. Le virus de la rubéole a été
Fig. 4-2 Assemblage et enveloppement. impliqué dans des uvéites [6].
79
Première partie : Bases fondamentales
VIRUS DE LA CHORIOMÉNINGITE
LYMPHOCYTAIRE
Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) a été le
premier virus découvert de la famille des Arenaviridae. Ces virus
causent des infections chroniques des rongeurs, qui excrètent le Fig. 4-5 Endophtalmie endogène à streptocoques.
virus de façon prolongée et infectent accidentellement l’homme s’il
inhale par aérosol les excrétats contaminés. Ce sont des virus Bacillus cereus et Bacillus licheniformis
enveloppés à capside hélicoïdale, dont le génome, un ARN biseg-
Ce sont des bacilles à gram positif, ubiquitaires car leurs spores leur
menté, a une organisation ambisens unique. Les manifestations les
confèrent une grande résistance. On en trouve dans les sols, qui
plus fréquentes chez l’homme, outre un syndrome grippal, sont
constituent le principal réservoir, dans l’eau de mer, dans l’eau
des méningites bénignes. De nombreux cas de transmission
douce et sur les plantes. On en trouve également dans les aliments
maternofœtale ont été décrits : l’atteinte oculaire de l’infection
et même dans les produits « stérilisés » alimentaires ou médicamen-
congénitale est liée à une réponse immunopathologique [8].
teux à cause de la thermorésistance des spores. Bacillus cereus
occasionne des intoxications alimentaires mais aussi, et surtout,
■ BACTÉRIES chez les sujets fragiles, des septicémies, méningites, infections
respiratoires et myonécroses.
BACTÉRIES À GRAM POSITIF
80
Classification des micro-organismes
sévère. Chez les sujets immunocompétents, B. henselae est l’agent souvent en forme de crochet. Le genre Leptospira contient deux
actuellement reconnu de la maladie des griffes du chat (fig. 4-6). espèces : Leptospira biflexa, saprophyte aquicole non pathogène, et
La culture de l’agent infectieux est possible mais difficile et lente Leptospira interrogans, divisé en vingt sérogroupes contenant au
(quinze jours) et n’est positive qu’au début de l’infection avant le total cent quatre-vingts sérovars. L’observation microscopique des
stade de suppuration. On peut également avoir recours à des leptospires dans le sang et le liquide cérébrospinal au début de la
techniques d’amplification génique (PCR). maladie ou plus tard dans les urines est possible mais difficile. La
culture est plus sensible, mais nécessite des milieux spéciaux. Des
techniques de biologie moléculaire par PCR ont été développées.
Le sérodiagnostic reste la meilleure méthode de diagnostic des
leptospiroses.
Treponema pallidum
Agent de la syphilis, T. pallidum est une bactérie mobile, de forme
hélicoïdale. T. pallidum est un germe très fragile qui ne survit pas
dans le milieu extérieur et qui est strictement adapté à l’homme. Il
n’a jamais pu être cultivé in vitro. Des techniques de biologie
moléculaire par PCR ont été développées et sont réalisées dans des
laboratoires de référence.
Borrelia
Les Borrelia sont des bactéries spiralées. Elles sont mobiles et
colorables par la méthode de Giemsa. Les caractères morphologi-
ques, antigéniques et bactériologiques ne suffisent pas pour distin-
Fig. 4-6 Neurorétinite stellaire au cours d’une maladie des griffes guer les différentes espèces du genre Borrelia ; aussi la classification
du chat.
est-elle fondée sur l’agent vecteur car il existe une relation étroite
entre une espèce d’arthropode et la souche de Borrelia qu’elle
Brucella transmet. Borrelia recurrentis est transmise par les poux ; Borrelia
hispanica, B. persica, B. duttoni et B. burgdorferi sont transmises par
Ce sont des coccobacilles à gram négatif, non capsulés, immobiles
des tiques, la dernière étant l’agent de la maladie de Lyme.
et non sporulés, poussant pauvrement et lentement sur les milieux
habituels. Le diagnostic de genre est aisé, mais celui en espèces et
biotypes est beaucoup plus difficile : il est réservé à des laboratoi- ■ PARASITES ET CHAMPIGNONS
res spécialisés comme le Centre national de référence et a un
intérêt épidémiologique. Les pathogènes les plus fréquemment impliqués dans des uvéites
« endogènes » sont Toxoplasma gondii, Toxocara canis, Taenia solium
Neisseria et d’autres vers parasites plus rares. Les champignons (Candida,
Le genre Neisseria comprend deux espèces qui ne sont pathogènes Aspergillus, Pneumocystis…) peuvent aussi être responsables d’uvéi-
que chez l’homme : Neisseria gonorrhoeae et Neisseria meningitidis. tes endogènes à l’occasion d’atteintes viscérales chez des immuno-
Ce sont des diplocoques à gram négatif, accolés par une face déprimés.
aplatie donnant aux éléments bactériens l’aspect de « grains de Les endophtalmies après traumatisme du globe oculaire (acci-
café ». Pour N. meningitidis, les polyosides capsulaires déterminent dentel ou chirurgical) ou port de lentilles de contact sont provo-
douze sérogroupes : A, B, C, X, Y, Z, 29E, W135, H, I, K et quées par Acanthamoeba et des champignons pathogènes, tels que
L. Quatre-vingt-dix pour cent des infections sont dues aux trois les Fusarium, Candida, Aspergillus.
premiers groupes A, B et C. En Europe et en France en particulier,
le groupe B est le plus fréquemment rencontré. Ces bactéries, PROTOZOAIRES
sensibles à la température et la dessiccation, poussent facilement
sur des milieux enrichis. Toxoplasma gondii
Toxoplasma gondii est l’agent principal des uvéites parasitaires. Il
Entérobactéries s’agit d’un parasite intracellulaire faisant intervenir le chat et les
La famille des Enterobacteriaceae comprend de nombreux genres félidés comme hôte définitif (fig. 4-7). L’homme se contamine par
bactériens répondant à la définition suivante : bacilles à gram ingestion d’eau ou de crudités souillées par des déjections de chat
négatif, aéroanaérobies, mobiles ou immobiles, facilement cultiva- ou par consommation de viande crue ou mal cuite (principalement
bles, fermentant le glucose, réduisant les nitrates en nitrites, de mouton) contenant des kystes (sacs remplis de formes infectan-
dépourvus d’oxydase. La famille comprend cent trente espèces tes) de toxoplasme. Un autre mode de contamination est le mode
actuellement répertoriées. Les espèces le plus communément iso- congénital et, si le programme national de surveillance de la
lées en bactériologie médicale appartiennent aux genres Citrobac- toxoplasmose congénitale a quasiment fait disparaître les formes
ter, Enterobacter, Escherichia, Hafnia, Klebsiella, Morganella, Proteus, graves cérébrales, il persiste néanmoins de fréquentes atteintes
Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella, Yersinia. oculaires. Différents génotypes de toxoplasme ont été identifiés : le
génotype II est responsable de la majorité des infections congénita-
SPIROCHÈTES les en France ; des génotypes particuliers (génotypes I ou génotypes
recombinants) observés en Amérique latine ou en Afrique semblent
Lepstospira fréquemment associés à des formes oculaires. La PCR et l’étude
Les leptospires sont des bactéries hélicoïdales flexibles et fines, sérologique comparative du sérum et de l’humeur aqueuse sont les
formées de dix-huit à trente tours de spires. Leurs extrémités sont tests diagnostiques les plus utiles [9].
81
Première partie : Bases fondamentales
Le bilan nécessaire pour faire le diagnostic d’une uvéite d’ori- pouvoir infectieux du virus : c’est une notion à prendre en
gine infectieuse comporte la pratique de tests indirects (séro- compte au cours du suivi évolutif des patients sous traitement.
logies) sur du sérum et de l’humeur aqueuse et la pratique de La quantification de la charge virale intraoculaire permet de
recherches directes (colorations, anticorps monoclonaux fluo- suivre l’efficacité du traitement antiviral. Le délai moyen de
rescents, cultures, biologie moléculaire) sur des prélèvements disparition de l’ADN viral des liquides intraoculaires sous
endoglobulaires, dont l’indication sera posée par l’ophtalmo- l’effet des traitements antiviraux n’est pas établi, mais les
logiste. Différents types de prélèvements peuvent être réali- données disponibles montrent une persistance de plusieurs
sés : grattage cornéen, ponction de la chambre antérieure de semaines au décours d’une nécrose rétinienne à VZV ou
l’œil, aspiration du vitré. Un facteur limitant est le faible HSV [12].
volume du prélèvement endoculaire, qui réduit le nombre Une résistance clinique au traitement antiviral peut théorique-
d’investigations possibles [10, 11]. ment découler soit d’un mauvais accès de la drogue au com-
Examen direct du produit pathologique partiment biologique, soit d’une résistance virologique. Celle-
Si le volume de prélèvement est suffisant, un examen micros- ci est définie par l’élévation des concentrations inhibant la mul-
copique après coloration de Gram est réalisé ; il pourra révéler tiplication virale. Les mutations de résistance les plus fréquen-
la présence des bactéries à gram positif ou négatif, cocci ou tes associées à la résistance phénotypique des HSV, VZV, CMV
bacilles, des levures ou des filaments mycéliens, des kystes sont cartographiées. Elles siègent dans les gènes codant les
d’Acanthamoeba. En général, le petit volume ne permet pas enzymes cibles des traitements antiviraux : thymidine kinase
sa réalisation et on privilégie la mise en culture et la réalisa- (HSV et VZV) ou phosphotransférase (CMV) et ADN polymé-
tion de tests diagnostiques directs fondés sur l’amplification rase [13]. L’ADN extrait des liquides intraoculaires peut être
amplifié pour analyser la séquence de ces gènes. Ces analyses
génomique par PCR (Polymerase Chain Reaction). Des milieux
sont encore du domaine de la recherche clinicobiologique.
de culture spécifiques seront réalisés en fonction de l’orienta-
Sérologies utiles au diagnostic étiologique
tion diagnostique, par exemple pour la recherche de myco-
Les sérologies suivantes seront demandées. Rickettsia spp.,
bactéries, de champignons ou d’amibes libres. Trois types
Coxiella burnetii, Bartonella henselae, Bartonella grahamii, Bor-
d’analyses fondées sur la PCR pourront êtres réalisés en rou-
relia burgdorferi, Leptospira spp., Treponema pallidum, Chla-
tine. Il s’agit de la détection de toute bactérie par amplifica-
mydia trachomatis, herpes simplex, cytomégalovirus,
tion du gène codant l’ARNr 16S, de la détection de tout
Toxoplasma gondii, toxocarose, cysticercose. Les techniques
champignon microscopique par amplification du gène codant
utilisées sont classiques, mais la comparaison des charges
l’ARNr 18S ou bien, plus simplement, par l’utilisation de cibles immunitaires et des profils de sécrétion par des techniques
spécifiques pour détecter des virus, le toxoplasme ou des ami- d’immunoempreinte entre le sérum et l’humeur aqueuse per-
bes libres. Il est également possible de réaliser une immuno- met d’objectiver une sécrétion locale d’immunoglobulines de
histochimie pour détecter certains pathogènes comme grande valeur diagnostique (coefficient de Goldmann-Witmer).
Bartonella henselae et Tropheryma whipplei, la bactérie respon- Pour les uvéites d’origine virale, le diagnostic sérologique est
sable de la maladie de Whipple. d’intérêt limité. En effet, les infections par les Herpesviridae
Concernant les virus, l’isolement à partir de l’humeur aqueuse sont très répandues dans la population générale : près de la
ou du vitré est impossible, pour des raisons méconnues — moitié des adultes en France ont des anticorps sériques diri-
volume d’échantillon insuffisant, faible charge virale, virus gés contre le CMV, les deux tiers contre HSV-1, plus de 90 %
intracellulaire, pouvoir infectieux réduit ? La recherche d’anti- contre VZV et EBV. Cependant, le résultat négatif d’un test
gènes viraux dans ces fluides biologiques n’a pas été dévelop- sérologique permet d’éliminer de façon certaine l’étiologie
pée. Les techniques de PCR sont donc les seules à privilégier. présumée virale d’une uvéite. Dans notre expérience, au sein
L’humeur aqueuse et le vitré n’hébergent aucun des Herpes- d’une population de patients adressés pour uvéite, on con-
viridae sous leur forme latente. La présence du génome de firme aussi souvent une étiologie virale par une PCR positive
l’un de ces virus dans l’humeur aqueuse ou le vitré est donc qu’on l’infirme par une sérologie négative (10 % à 15 % des
toujours secondaire à une réplication virale, témoignant d’une patients). Malgré la prévalence des infections par HSV et CMV,
infection active productive survenue de façon récente. La spé- il est donc justifié de contrôler ces sérologies au moins une
cificité des tests est donc excellente. La simple présence fois dans l’histoire d’un patient atteint d’uvéite présumée
d’ADN viral ne donne en revanche aucune indication sur le virale. Le dosage des anticorps dans l’humeur aqueuse a été
82
Classification des micro-organismes
décrit depuis les années cinquante. Au décours des uvéites ficient supérieur à 3 est considéré comme spécifique [14, 15].
virales, on observe dans l’humeur aqueuse une production Lorsqu’on ne peut pas effectuer les dosages d’IgG totales, on
d’anticorps spécifiquement dirigés contre le virus causal. Pour peut comparer les ratios humeur aqueuse/sérum d’IgG spéci-
démontrer cette synthèse intraoculaire, il faut comparer les fiques de différents agents pathogènes. Une synthèse intrao-
taux d’anticorps dans l’humeur aqueuse aux taux sériques. culaire est démontrée si le ratio humeur aqueuse/sérum des
Pour éviter toute erreur d’interprétation due à l’inflammation IgG spécifiques d’un virus est plus de trois fois supérieur au
— qui peut entraîner un transsudat protéique dans les fluides ratio des autres IgG testées. En pratique, le diagnostic molé-
intraoculaires —, on s’aide du dosage des taux d’IgG totales. culaire est privilégié à la phase aiguë de l’atteinte oculaire, le
Le coefficient de Goldmann-Witmer s’obtient en établissant diagnostic sérologique est intéressant à la phase tardive, au
le rapport des ratios d’IgG spécifiques de l’humeur aqueuse/ moins dix à quinze jours après le début des signes cliniques.
sérum et d’IgG totales de l’humeur aqueuse/sérum. Un coef-
NÉMATHELMINTHES
Autres nématodes
Ce sont souvent des parasites en impasse parasitaire chez
Toxocara canis, T. cati l’homme : Baylisascaris procyonis (parasite du raton laveur) et Ancy-
Les larves en impasse parasitaire chez l’homme de ce ver rond lostoma caninum, qui sont considérés comme responsables du
parasite de l’intestin du chat ou du chien peuvent migrer dans l’œil DUSN (Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis). Gnathostoma sp.
(fig. 4-8). Sa répartition géographique est cosmopolite. Le mode (parasite du chat, du chien, du porc) peut se retrouver dans l’œil
de contamination repose sur l’ingestion de crudités souillées ou de après consommation de chair animale crue (poisson…) sous les
terre ou de sable (jeunes enfants). Il peut y avoir des signes tropiques. Le diagnostic en est difficile car les sérologies spécifiques
généraux (fièvre) ou biologiques (hyperéosinophilie) associés mais ne sont pas disponibles en France. L’identification moléculaire est
pas obligatoirement. L’étude sérologique comparative du sérum et toutefois possible en utilisant l’amplification et le séquençage de
celle de l’humeur aqueuse, en particulier par immunoempreinte, cibles choisies sur l’ADNr 5S.
sont les tests diagnostiques les plus utiles [17].
PLATHELMINTHES
Cysticercose
La cysticercose est provoquée par le parasitisme des tissus par la
larve du ténia (ver plat) du porc Taenia solium. Exceptionnellement,
cette larve cysticerque est retrouvée dans l’œil. Le diagnostic
reposera sur des arguments sérologiques et anatomopathologi-
ques. La biologie moléculaire permet d’identifier avec certitude la
nature du parasite. La cysticercose ne sévit que dans des zones bien
particulières : elle est absente (a priori) de France métropolitaine,
mais elle est présente à la Réunion, Madagascar, Amérique latine
et dans les régions non musulmanes d’Asie et d’Afrique.
Autres plathelminthes
D’exceptionnelles uvéites ont été décrites au cours de la schistoso-
miase ou suspectées lors d’infections par des douves en Inde. De
rarissimes localisations de larves de vers plats (hydatidose, sparga-
nose…) ont été rapportées.
CHAMPIGNONS
Fig. 4-8 Toxocarose oculaire.
Candida albicans
Candida albicans est une levure commensale des muqueuses digesti-
Onchocerca volvulus ves et génitales de l’homme. Chez les grands immunodéprimés, il
Cette filaire exclusivement intertropicale (Afrique noire, Yemen, peut être source de septicémies qui se manifestent, entre autres,
Amérique latine) est transmise par la piqûre d’un moucheron noir par des lésions oculaires. Le diagnostic repose sur le contexte
(simulie) vivant le long des rivières rapides. Des programmes clinique et sur la mise en évidence en culture de cette levure. La
d’éradication à grande échelle (insecticide, distribution massive et détection d’anticorps est négative chez ces sujets immunodéprimés
gratuite d’ivermectine) ont fait disparaître ce parasite de nombreu- et il n’existe pas de technique fiable de détection antigénique.
83
Première partie : Bases fondamentales
84
DEUXIÈME PARTIE
Analyse générale
des uvéites
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Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
C HAPIT RE 5
Sémiologie et classification
des uvéites
A. P. B R É Z I N
L’analyse d’une uvéite ne se résume pas à l’examen de l’œil à la des entités très variées, allant de la réaction inflammatoire ou/et
lampe à fente. L’âge du patient, ses antécédents médicaux et les infectieuse à un corps étranger méconnu jusqu’aux lymphomes
éventuelles manifestations générales associées à l’inflammation ocu- intraoculaires (tableau 5-I). Dans certains cas, la frontière entre
laire constituent des éléments aussi essentiels pour la recherche de uvéite et pseudo-uvéite peut être incertaine : ainsi, les endophtal-
l’étiologie d’une uvéite que l’analyse détaillée des caractéristiques de mies postopératoires ne sont pas classiquement classées parmi les
l’inflammation oculaire. Cette sémiologie repose sur l’évaluation de uvéites ; toutefois, certaines formes d’endophtalmies, notamment à
multiples critères, dont celui du mode évolutif de l’inflammation, de sa germes lents, peuvent mettre en jeu des mécanismes d’hypersensi-
localisation, de son intensité ou de la réponse aux traitements. Une bilité à des antigènes bactériens et avoir des présentations et des
standardisation de cette analyse selon la nomenclature du groupe de modes évolutifs très comparables à ceux d’uvéites « classiques ».
travail international du SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature)
doit désormais être appliquée. Certains éléments sémiologiques, tels Tableau 5-I – Manifestations susceptibles d’être
que l’éventuel caractère « granulomateux » de l’inflammation ou la confondues avec une uvéite (« pseudo-uvéites »)
présence de signes spécifiques au fond d’œil, sont essentiels pour ou borderline.
arriver à un diagnostic étiologique. Pour de nombreuses entités, aucun Syndrome de dispersion pigmentaire (avec tyndall pigmenté en
examen complémentaire n’est disponible pour affirmer le diagnostic, chambre antérieure)
lequel repose donc seulement sur les éléments de l’examen clinique. Hyphéma
Certaines étiologies d’uvéite, systémiques ou localisées à l’œil, sont Hémorragie intravitréenne
définies par des critères internationaux mais, encore aujourd’hui, la Syndromes irido-cornéo-endothéliaux
classification de certaines formes d’uvéite dans un cadre diagnostique Corps étranger intraoculaire
indiscutable demeure difficile. Enfin, malgré une analyse sémiologique Endophtalmies *
rigoureuse, l’origine de certaines uvéites peut rester inconnue. Pathologie tumorale : rétinoblastome diffus, lymphome
intraoculaire, mélanome malin avec manifestations
inflammatoires, métastases choroïdiennes, autres tumeurs **
Pathologies vitréennes ou rétiniennes dégénératives et d’origine
génétique : amylose, vitréorétinopathies héréditaires, pattern
Démarche générale de dystrophies atypiques, dégénérescences tapéto-rétiniennes
atypiques, parfois avec manifestations inflammatoires associées
prise en charge des uvéites * La frontière entre endophtalmie et uvéite peut être difficile à tracer.
En particulier, les endophtalmies endogènes, les endophtalmies à ger-
mes lents ou mycotiques peuvent avoir d’authentiques présentations
d’uvéite. Par ailleurs, les rétinites virales à cytomégalovirus au cours des
La diversité de l’étiologie des uvéites et l’hétérogénéité de leur syndromes d’immunodépression sont fréquemment classées hors de la
catégorie des uvéites « habituelles ».
présentation rendent nécessaire une démarche codifiée pour que la ** Certaines manifestations d’origine paranéoplasique, telles que les
prise en charge soit optimisée (fig. 5-1). Comme pour toute CAR (Cancer-Associated Retinopathy) et les MAR (Melanoma-Associa-
pathologie complexe, les objectifs de cette démarche sont d’arriver ted Retinopathy), sont à classer parmi les uvéites.
87
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
Première étape
Analyse des manifestations
Analyse de la sémiologie oculaire
Recherche extraoculaires éventuelles
de l’étiologie
Deuxième étape
Retentissement Retentissement Sévérité des manifestations
Évaluation anatomique fonctionnel extraoculaires éventuelles
de la sévérité (synéchies, œdème (dont acuité visuelle, (signes neurologiques, articulaires,
et du retentissement maculaire…) champ visuel,...) auditifs…)
de l’uvéite
Troisième étape
Traitement fondé sur Traitement fondé sur
Prise en charge
les manifestations
ophtalmiques
± les manifestations
extraoculaires
thérapeutique
Uvéites
Premières
manifestations
d’uvéite
t
Premières
manifestations
systémiques Aucune Manifestations Manifestations
manifestation extraoculaires extraoculaires
extraoculaire asymptomatiques symptomatiques
Détection par
Premières examens
manifestations complémentaires
d’uvéite
t
Fig. 5-3 Types d’associations entre uvéite et manifestations extra-
oculaires.
Premières
manifestations
systémiques
par les uvéites postérieures isolées mais peut toutefois, assez
fréquemment, être précédée de symptômes généraux, allant de
Premières manifestations pseudo-grippales banales jusqu’à des méningo-
manifestations
d’uvéite encéphalites. La difficulté de cette distinction entre maladie ocu-
t laire isolée ou s’inscrivant dans un contexte général peut
également concerner des pathologies d’origine infectieuse. Ainsi, la
Premières toxoplasmose oculaire est toujours la conséquence d’une infection
manifestations toxoplasmique généralisée, que celle-ci soit congénitale ou
systémiques
acquise ; cependant, à l’exception de certaines formes congénitales
particulièrement sévères, les manifestations extraoculaires sont le
Fig. 5-2 Schémas d’association temporelle entre uvéite et manifes-
tations extraoculaires.
plus souvent absentes.
APPRÉCIER L’ORIGINE
ont été précédées d’une aphtose buccale, mais la mention de cette INFLAMMATOIRE, INFECTIEUSE
OU MIXTE DE L’UVÉITE
aphtose par le patient à son ophtalmologiste n’est pas fréquem-
ment spontanée. La distinction entre pathologie oculaire pure et Les manifestations oculaires regroupées sous la définition d’uvéite
atteinte s’inscrivant dans un contexte de maladie générale peut sont extrêmement diverses (tableau 5-III et fig. 5-4). Leur origine
être difficile. Ainsi, l’épithéliopathie en plaques est plutôt classée inflammatoire ou infectieuse est parfois évidente, en particulier dans
88
Sémiologie et classification
Tableau 5-II – Exemples de manifestations extraophtalmiques à rechercher chez un patient présentant une uvéite.
Signes à rechercher Étiologie possible de l’uvéite
Dermatologie Vitiligo, poliose Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
Érythème noueux Sarcoïdose
Pseudo-folliculite, hypersensibilité cutanée, aphtose Maladie de Behçet
cutanée
Stomatologie Aphtose Maladie de Behçet
ORL Surdité de perception Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada, syndrome de Cogan
Rhumatologie Douleurs lombaires inflammatoires Uvéite associée à l’HLA-B27
Arthrite du sujet jeune Arthrite idiopathique juvénile
Gastro-entérologie Diarrhées hémorragiques Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
Gynécologie, urologie Aphtose génitale Maladie de Behçet
Neurologie Signes méningés Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
Pneumologie Dyspnée Tuberculose, sarcoïdose
des contextes d’association à des manifestations extraoculaires. entité ; toutefois, les niveaux de preuve de cette association restent
Cependant, dans de nombreux cas, des mécanismes mixtes sont peu élevés. Pour d’autres affections, telles que la toxoplasmose,
susceptibles d’intervenir dans la physiopathogénie de l’uvéite. À malgré une origine infectieuse indiscutable, des mécanismes inflam-
titre d’exemple, la maladie de Eales est caractérisée par une uvéite matoires peuvent cependant contribuer à la physiopathogénie des
postérieure avec inflammation vasculaire rétinienne et zones d’isché- lésions oculaires. De l’identification de ces mécanismes mixtes
mie périphérique : de longue date, une hypersensibilité à Mycobac- découlent parfois des schémas thérapeutiques associant un traite-
terium tuberculosis a été invoquée dans la physiopathogénie de cette ment anti-infectieux à un traitement anti-inflammatoire.
Manifestations intraoculaires
d’aspect inflammatoire
Uvéites Pseudo-uvéites
Uvéites
dans le cadre Uvéites isolées sans
d’une pathologie manifestations systémiques
systémique
89
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
APPRÉCIER LE RETENTISSEMENT tions, l’œdème maculaire est la cause la plus fréquente d’atteinte
DE L’UVÉITE irréversible de la vision.
Lorsque l’uvéite s’inscrit dans un contexte de maladie générale, le
pronostic global de la maladie est la somme du retentissement des ■ ÉLABORER UNE DÉMARCHE
manifestations oculaires et du retentissement de celles affectant THÉRAPEUTIQUE FONDÉE
d’autres organes. Dans de nombreux exemples, l’œil constitue la
SUR UNE ANALYSE DU RAPPORT
cible dominante du pronostic de la maladie. Ainsi, dans une
BÉNÉFICES/RISQUES
maladie de Behçet associant aphtose, signes dermatologiques et
uvéite, les manifestations oculaires seront généralement celles La stratégie thérapeutique d’une uvéite est facilitée lorsque son
dictant les décisions thérapeutiques. En revanche, dans certains cas diagnostic étiologique est identifié. Dans ces cas, la démarche
moins fréquents de maladie de Behçet, les signes neurologiques thérapeutique peut généralement s’appuyer sur les données issues
peuvent conditionner le pronostic vital et être au premier plan des de séries de patients atteints du même type d’uvéite. Une
éléments sur lesquels repose la décision thérapeutique. stratégie thérapeutique structurée peut également être élaborée
Le pronostic proprement oculaire d’une uvéite est conditionné lorsque le diagnostic étiologique n’est pas posé : le point essentiel
d’une part par son retentissement anatomique, d’autre part par de la démarche doit être l’identification des objectifs du traite-
son retentissement fonctionnel (tableau 5-IV). Les corrélations sont ment, en partant d’une analyse la plus complète possible de l’état
généralement étroites entre les conséquences de l’uvéite sur les initial. Le traitement peut être à visée curative, visant à faire
structures oculaires et leur retentissement sur la vision. Cependant, disparaître les manifestations inflammatoires oculaires, ou préven-
dans quelques cas, des uvéites symptomatiques sur le plan anato- tif, visant à prévenir la survenue de récidives. Dans tous les cas, la
mique (par exemple, avec synéchies iridocristalliniennes) peuvent cible du traitement et les critères permettant de mesurer son
n’avoir aucun retentissement sur la vision. efficacité doivent avoir été envisagés. L’objectif peut être anatomi-
Le retentissement fonctionnel de l’uvéite s’apprécie par la que, visant à réduire le tyndall cellulaire, le flare ou les synéchies
mesure de l’acuité visuelle, mais également par l’évaluation en chambre antérieure et, en ce qui concerne le segment posté-
d’autres paramètres d’étude de la vision (fig. 5-5). Ainsi, certaines rieur, la hyalite, les vascularites rétiniennes, l’œdème papillaire ou
uvéites peuvent entraîner des altérations progressives du champ l’œdème maculaire. Le suivi fonctionnel est assuré de manière
visuel, des troubles de la vision des contrastes ou de la vision parallèle, en comparant l’évolution à la situation de l’évaluation
nocturne, tandis que l’acuité visuelle est préservée. Les questionnai- initiale.
res de qualité de vie, tels que celui élaboré par le National Eye La corticothérapie, particulièrement par voie générale et admi-
Institute (NEI VFQ-25), permettent d’apprécier le retentissement de nistrée de manière prolongée, est associée à une forte morbidité.
l’uvéite sur la vie quotidienne et diverses activités de la vie De même, chaque traitement d’épargne cortisonée est associé à ses
courante des patients. risques spécifiques de complication. Les décisions thérapeutiques
Les complications anatomiques des uvéites peuvent intéresser doivent donc être prises en évaluant le rapport bénéfices/risques
toutes les structures oculaires. Parmi l’ensemble de ces complica- des stratégies choisies.
90
Sémiologie et classification
Tableau 5-III – Étiologie des uvéites. Tableau 5-IV – Complications anatomiques des uvéites.
I. Principales uvéites habituellement associées à des Opacités cornéennes, kératites en bandelette
manifestations extraophtalmiques Synéchies
A. Maladies infectieuses Cataracte
Opacités vitréennes constituées
1. Infections bactériennes
Tuberculose Tractions vitréorétiniennes, déhiscences rétiniennes, décollements
Lèpre de rétine tractionnels
Syphilis Membranes épirétiniennes
Maladie de Lyme Décollements séreux rétiniens
Leptospirose Zones d’ischémie rétinienne
Maladie de Whipple
Brucellose Œdème maculaire
Rickettsioses Néovascularisation maculaire
Maladie des griffes du chat Cicatrices rétiniennes ou choriorétiniennes
2. Infections parasitaires Neuropathie optique, atrophie optique
Onchocercose Hypertonie oculaire, glaucome
3. Infections virales
Virus de la famille de l’herpès : le plus souvent
symptomatologie oculaire isolée
B. Affections d’origine inflammatoire
Uvéites associées à l’HLA-B27
Entérocolopathies inflammatoires chroniques Critères d’analyse
Sarcoïdose
Maladie de Behçet
Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
d’une uvéite : modes
Sclérose en plaques
Arthrite chronique juvénile
évolutifs et localisation
Syndrome de néphrite tubulo-interstitielle aiguë et uvéite
(TINU)
De nombreux critères peuvent être utilisés pour classer les uvéites
II. Principales uvéites habituellement non associées à des
manifestations systémiques
(tableau 5-V). Ces modes de classification des uvéites peuvent être
fondés sur l’âge du patient, sur les signes ophtalmologiques ou
A. Uvéites isolées d’origine infectieuse
selon les catégories étiologiques.
1. Uvéites isolées d’origine parasitaires
Toxoplasmose oculaire
Toxocarose oculaire
■ MODES ÉVOLUTIFS
2. Uvéites isolées d’origine mycotique
Histoplasmose présumée
Le mode évolutif des uvéites est défini selon les critères internatio-
3. Uvéites isolées d’origine virale
Segmentite herpétique
naux du SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) (tableau 5-VI).
Uvéite antérieure associée au virus de la varicelle et du Le mode de début de l’inflammation intraoculaire doit être analysé
zona selon son caractère soudain ou insidieux. La durée d’une poussée
Nécrose rétinienne aiguë est décrite comme limitée si sa durée est inférieure ou égale à trois
Uvéite associée à HTLV-1
B. Uvéites isolées d’origine inflammatoire
mois, ou persistante si l’inflammation est prolongée pendant plus
1. Segment antérieur
de trois mois. L’analyse combinée du mode d’installation de
Uvéite phacoantigénique l’inflammation et de sa durée permet de définir les uvéites selon
Syndrome de Posner-Schlossman leur caractère aigu ou chronique. Une uvéite aiguë est définie
2. Uvéite intermédiaire idiopathique, pars planite comme de début soudain et de durée limitée, telle que celle-ci est
3. Segment postérieur observée dans les cas les plus fréquents d’uvéites associées à l’HLA-
Choriorétinopathie de type birdshot B27. L’uvéite récidivante est par définition caractérisée par des
Épithéliopathie en plaques (EEP) épisodes répétés d’inflammation séparés par des périodes de calme
Choroïdite serpigineuse sans traitement pendant au moins trois mois. Enfin, le terme
Ophtalmie sympathique
d’uvéite chronique est réservé aux uvéites persistantes avec rechute
Choroïdite multifocale
dans les trois mois suivant une tentative d’interruption du traite-
Syndrome des taches blanches évanescentes
ment.
Autres causes rares d’uvéite postérieure
Uvéites compliquant les dégénérescences tapéto-
rétiniennes ■ LOCALISATION
C. Cyclite hétérochromique de Fuchs
D. Uvéites médicamenteuses La classification des uvéites selon leur localisation est fondée sur les
III. Uvéites associées aux sclérites recommandations de l’IUSG (International Uveitis Study Group)
revues par le SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature)
IV. Pseudo-uvéites
(tableau 5-VII). Cette classification anatomique repose sur l’analyse
1. Traumatismes, corps étranger intraoculaire
des sites atteints par l’inflammation et non pas sur celle des
2. Vitréorétinopathies héréditaires
complications structurelles éventuelles des uvéites. Cette notion
3. Pathologie tumorale
Rétinoblastome rejoint celle de « site primitif » d’inflammation endoculaire, sur
Lymphomes endoculaires lequel repose la classification anatomique, à distinguer d’éventuels
Manifestations oculaires des leucémies aiguës sites atteints par contiguïté.
Mélanome malin de la choroïde
Ainsi, une inflammation chronique du segment antérieur, com-
4. Endophtalmies
pliquée d’un œdème maculaire, doit continuer à être classée parmi
Endophtalmie chronique
les uvéites antérieures, malgré la complication structurelle ayant
Endophtalmies mycotiques
intéressé la rétine.
91
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
Tableau 5-VI – Classification des modes évolutifs des uvéites selon le SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature).
Catégorie Descriptif Remarque
Début Soudain
Insidieux
Durée Limitée Durée inférieure ou égale à 3 mois
Persistante Durée supérieure à 3 mois
Mode évolutif Aigu Épisode de début soudain et de durée limitée
Récidivant Épisodes répétés séparés de périodes de calme sans traitement
durant 3 mois ou plus
Chronique Uvéite persistante avec rechute dans les 3 mois suivant une
interruption du traitement
Tableau 5-VII – Classification anatomique des uvéites selon le SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature).
Type Site primaire de l’inflammation Entités
Uvéite antérieure Chambre antérieure Iritis
Iridocyclite
Cyclite antérieure
Uvéite intermédiaire Vitré Pars planite
Cyclite postérieure
Hyalite
Uvéite postérieure Rétine ou choroïde Choroïdite focale, multifocale ou diffuse
Choriorétinite
Rétinochoroïdite
Rétinite
Neurorétinite
Panuvéite Chambre antérieure, vitré, rétine ou choroïde
De même, une « uvéite intermédiaire » est définie comme une Enfin, la latéralité des poussées constitue un critère d’orientation
inflammation atteignant essentiellement le vitré. La présence essentiel de l’analyse sémiologique. Si les poussées sont bilatérales,
d’engainements vasculaires périphériques rétiniens ou d’un œdème le caractère bilatéral d’emblée, à retardement ou « à bascule » doit
maculaire ne change pas cette classification. Le terme de « pars être noté, ainsi que l’existence éventuelle d’un œil atteint de
planite » est utilisé pour désigner une forme particulière d’uvéite manière préférentielle (fig. 5-6).
intermédiaire pour laquelle des « œufs de fourmis » ou des « bou-
les de neiges » (snowballs) ou une « banquise » (snowbank) sont
observés en l’absence d’infection ou de maladie systémique identi-
fiée. Le terme de « pars planite » est donc associé au caractère
Sémiologie du segment
idiopathique de l’uvéite intermédiaire.
Associés à une uvéite antérieure ou intermédiaire, la présence
antérieur
d’un œdème ou celle d’une néovascularisation maculaire ne cons- Une uvéite antérieure peut cacher une inflammation du segment
tituent pas des éléments suffisants pour définir une panuvéite. De postérieur : un examen systématique minutieux du fond d’œil doit
même, l’association d’une inflammation en chambre antérieure à donc compléter l’analyse d’une uvéite antérieure. Lorsque le fond
une inflammation dans le vitré ne constitue pas une panuvéite, ce d’œil est masqué par une inflammation du segment antérieur,
terme devant être réservé à une inflammation primitive simultanée celui-ci doit être examiné dès que l’intensité de l’uvéite antérieure
de la chambre antérieure à la rétine et/ou à la choroïde. aura été réduite.
92
Sémiologie et classification
OD
OG
Exemples (formes habituelles) : choriorétinopathie de type birdshot, épithéliopathie en plaques, maladie de Vogt-Koyanagi-Harada….
OD
OG
Exemple (formes habituelles) : uvéites liées à l’HLAB27 (NB : Cependant, dans cette affection, un œil est statistiquement plus atteint que l’autre)
OD
OG
Exemple (formes habituelles) : cyclite de Fuchs (NB : Cependant, cette affection est bilatérale dans 5 % à 10 % des cas)
OD
OG
93
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
a b
c d
e f
Fig. 5-7 Types de précipités rétrodescemétiques. a. Aspect stellaire (cyclite hétérochromique de Fuchs). b. Distribution régulière jusqu’au sommet
de la cornée (cyclite hétérochromique de Fuchs). c. Précipités granulomateux (en « graisse de mouton »). d. Distribution en triangle à base
inférieure des précipités. e. Précipités non spécifiques. f. Précipités fins, fugaces (syndrome de Posner-Schlossman).
94
Sémiologie et classification
Grade Description
0 Absent
1+ Discret
2+ Modéré (détails de l’iris et du cristallin clairement
visibles)
3+ Marqué (détails de l’iris et du cristallin flous)
4+ Intense (humeur aqueuse fibrineuse ou
« plastique »)
95
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
a b
c d
e f
Fig. 5-10 Hypopions. a. Hypopion au cours d’une uvéite associée à l’HLA-B27. b. Hypopion au cours d’une maladie de Behçet. c. Hypopion discret,
visible en gonioscopie. d. Pseudo-hypopion révélant un rétinoblastome diffus. e. Hypopion tumoral au cours de l’acutisation d’une leu-
cémie myéloïde chronique. f. Hypopion au cours d’une uvéite médicamenteuse (rifabutine).
positionnement du patient devant la lampe à fente. Des hétérochro- patients à iris très clairs, cette hétérochromie de la cyclite de Fuchs
mies discrètes sont plus facilement mises en évidence à la lumière peut également n’apparaître que de manière différée : dans ces cas,
du jour ou avec un éclairage ambiant proche de celle-ci. Au cours chez des patients à iris bleus, l’iris de l’œil atteint peut apparaître
de la cyclite de Fuchs, l’iris le plus clair est habituellement celui plus bleu foncé, l’atrophie irienne progressive laissant apparaître
atteint par la maladie (fig. 5-11). Cette hétérochromie correspond à l’épithélium pigmentaire de la face postérieure de l’iris.
une atrophie irienne globale, plutôt progressive au cours de la
maladie (fig. 5-12) — la comparaison avec d’anciens clichés photo-
ATROPHIE SECTORIELLE
graphiques des patients peut apporter des éléments établissant cette
évolutivité. Chez les patients à iris foncés, l’hétérochromie évocatrice Une atrophie sectorielle de l’iris est parfois évidente, mais elle peut
de cyclite de Fuchs peut manquer ou n’apparaître qu’après plu- aussi être très discrète et doit donc être recherchée d’une manière
sieurs années, parfois après plusieurs décennies d’évolution. Chez les systématique visant à détecter une transillumination irienne après
96
Sémiologie et classification
SYNÉCHIES
IRIDOCRISTALLINIENNES
Les synéchies iridocristalliniennes correspondent à des zones
d’adhérence post-inflammatoire entre la face postérieure de l’iris
et la cristalloïde antérieure. Leur nombre et leur localisation
doivent être reportés sur un schéma lors de chaque examen ou
Fig. 5-12 Atrophie irienne au cours d’une cyclite de Fuchs. Transillu-
mination irienne diffuse, discrète.
faire l’objet d’un suivi photographique (fig. 5-14). Au cours de
certaines uvéites chroniques, les synéchies peuvent se constituer
à bas bruit, de manière progressive, sans rougeur ni douleur
oculaire. La progression des synéchies pour intéresser la circonfé-
avoir placé le rayon de la lampe à fente au centre de la pupille rence pupillaire complète expose à un risque de glaucome aigu
dans l’axe optique. Cette atrophie sectorielle est très évocatrice par blocage pupillaire (fig. 5-15). Ces hypertonies aiguës par
d’infection herpétique du segment antérieur. La surface de la zone blocage pupillaire ne doivent pas être confondues avec des
d’atrophie est d’autant plus vaste que les poussées ont été poussées d’inflammation hypertensive. Lorsque les zones syné-
nombreuses, prolongées et intenses (fig. 5-13). Dans les cas extrê- chiées menacent de s’étendre sur 360°, outre le traitement
mes, l’atrophie peut intéresser la quasi-totalité de la surface médical visant à contrôler l’inflammation intraoculaire, une
irienne. L’équateur du cristallin est fréquemment visible lorsque iridectomie périphérique préventive est indiquée (fig. 5-16). Les
celui-ci est en arrière des zones de transillumination. L’atrophie dépôts de pigment sur la cristalloïde antérieure, correspondant à
irienne est responsable d’une atonie pupillaire, dont les conséquen- des synéchies ayant lâché après dilatation pupillaire, ont la
ces peuvent aller d’une déformation discrète à une mydriase même valeur sémiologique que l’observation de synéchies
aréflexique. (fig. 5-17).
a b
Fig. 5-13 Atrophie sectorielle de l’iris au cours de segmentites herpétiques. a. Atrophie dans un quadrant. b. Atrophie diffuse.
97
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
Fig. 5-15 Séclusion pupillaire en voie de constitution par synéchies Fig. 5-16 Iridectomie périphérique préventive sur séclusion pupil-
sur presque 360˚. laire complète.
NODULES des nodules similaires peuvent être observés dans l’angle iridocor-
La présence de nodules iriens doit être recherchée avec attention, néen, parfois uniquement visibles en gonioscopie (fig. 5-20).
avant dilatation pupillaire. Les nodules de Koeppe, localisés au Quelle que soit leur localisation, ces nodules constituent un critère
bord pupillaire, sont plus fréquents que les nodules de Busacca, définissant le caractère « granulomateux » de l’uvéite antérieure ;
situés dans le stroma irien (fig. 5-18 et 5-19). Exceptionnellement, ils sont particulièrement évocateurs de sarcoïdose.
98
Sémiologie et classification
a b
Fig. 5-18 Nodules de Koeppe. a. Nodules de Koeppe isolés. b. Nodules de Koeppe associés à des nodules de Busacca.
99
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
■ CRISTALLIN
Une cataracte peut être la complication de toute inflammation
intraoculaire prolongée, ainsi que la conséquence d’une corticothé-
rapie. Cependant, la fréquence et la précocité de l’apparition
d’opacités cristalliniennes sont très variables selon la localisation et
l’intensité de l’uvéite. Dans l’étiologie des uvéites, la cyclite de
Fuchs est une cause de cataractes particulièrement précoces avec,
parfois, au minimum desvacuoles cristalliniennes présentes dès
l’examen initial (fig. 5-21). Les uvéites antérieures de l’enfant,
particulièrement celles compliquant les arthrites idiopathiques juvé-
niles, sont également rapidement compliquées de cataractes, habi-
tuellement sous-capsulaires postérieures. Après certaines poussées
d’uvéite antérieure de forte intensité avec flare élevé, la face
antérieure du cristallin peut être tapissée d’une membrane cycliti-
que recouvrant partiellement ou totalement l’aire pupillaire et
masquant le cristallin (fig. 5-22). Ces membranes tapissant la
cristalloïde antérieure peuvent entraîner des baisses d’acuité
Fig. 5-22 Membrane cyclitique dans l’aire pupillaire.
visuelle importantes, même lorsqu’en arrière les opacités cristalli-
niennes sont minimes.
La densité cellulaire est appréciée cliniquement par le phénomène de Tyndall, tandis que le flare traduit l’augmentation du taux de
protéines dans l’humeur aqueuse. Le développement de méthodes permettant une quantification standardisée de ces phénomènes
a été un objectif poursuivi de longue date. Utilisé en ophtalmologie depuis 1988, le laser flare meter a été conçu dans ce but.
CONCEPTION DU LASER FLARE METER
L’appareil comprend :
– une lampe à fente ;
– un laser diode (Kowa FM-500) ;
– un photomultiplicateur ;
– un ordinateur.
Le rayon laser est projeté dans la chambre antérieure, la diffraction du rayon est détectée dans une fenêtre d’échantillonnage par
un photomultiplicateur. Pour la mesure du flare, le rayon laser balaye verticalement la fenêtre de lecture sur 0,6 mm. Deux valeurs
de bruit de fond sont enregistrées pour chaque mesure. La valeur du flare, exprimée en photons par milliseconde (ph/ms), est
calculée après soustraction du bruit de fond moyen.
RÔLE DE L’OPÉRATEUR
La validité de chaque mesure doit être vérifiée par l’opérateur. Un écart inférieur à 15 % entre les deux valeurs de bruit de fond
enregistrées lors de chaque mesure est nécessaire pour que celle-ci soit fiable. Les mesures sont répétées (en général de cinq à quinze
fois par œil) et le résultat final exprimé par l’ordinateur est la moyenne (et la déviation standard) des résultats. L’opérateur a la
possibilité de sélectionner ou d’éliminer chaque résultat individuel pour le calcul de la valeur finale. Pour être interprété en toute
rigueur, les résultats doivent donc :
– être le fruit de mesures effectuées par un opérateur entraîné ;
– préciser le nombre de mesures individuelles ayant servi de base au calcul de la mesure finale ;
– préciser quels ont été les critères éventuels de rejet de certaines mesures individuelles ;
– toujours comporter la valeur de la déviation standard.
CORRÉLATION ENTRE LES VALEURS MESURÉES ET LA CONCENTRATION PROTÉIQUE DANS L’HUMEUR AQUEUSE
Études in vitro
Les travaux in vitro ont montré les relations linéaires suivantes :
Log (Concentration en albumine [mg/dl]) = 1,35 × Log (ph/ms) + 0,2
et
Log (Concentration en IgG [mg/dl]) = 1,23 × Log (ph/ms) – 0,17.
Quelle que soit la protéine considérée, la corrélation entre la concentration protéique et le résultat en ph/ms est significative
(p = 0,0001).
Études in vivo
Les études ont été réalisées en comparant des mesures au laser flare meter réalisées immédiatement avant une intervention pour
cataracte, avec la concentration protéique de l’humeur aqueuse prélevée par ponction de chambre antérieure en début d’intervention.
De même que pour les expériences in vitro, la corrélation entre les mesures biochimiques et les mesures au laser flare meter a
été établie avec p = 0,0001. La relation suivante a été établie :
Log (Concentration totale en protéines [mg/dl]) = 1,01 × Log (ph/ms) + 0,4.
▲
100
Sémiologie et classification
101
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
a b
Fig. 5-23 Haze vitréen. a. Haze 1+. b. Haze 2+. c. Haze 3+. d. Haze 4+. c d
Sémiologie du segment
postérieur
■ VITRÉ
L’analyse du vitré porte, comme celle de l’humeur aqueuse, d’une
part sur sa cellularité, d’autre part sur son trouble global, ou haze,
en rapport avec une augmentation du taux de protéines dans le
vitré. Une cotation standardisée du haze est utilisée, comme celle
du flare en chambre antérieure ; cette cotation repose sur la
comparaison entre la transparence avec laquelle le fond d’œil est
observé et des photographies de référence (fig. 5-23). En revanche,
il n’existe pas de consensus international pour la cotation de la
cellularité vitréenne. Celle-ci peut être appréciée dans le vitré, mais
également dans sa phase liquide en arrière d’un décollement
postérieur du vitré. Après une phase inflammatoire avec augmen-
tation de la cellularité vitréenne, un aspect de tyndall pigmenté
Fig. 5-24 Opacités vitréennes par pseudo-uvéite.
intravitréen est susceptible de persister. De même, des opacités
fibrillaires vitréennes peuvent continuer à être observées, alors que
l’inflammation active est résolutive. Ces particularités sont à l’ori-
gine des difficultés à établir une cotation de la cellularité vitréenne. ■ ATTEINTES INFLAMMATOIRES
Plusieurs causes de pseudo-uvéite (tableau 5-I) peuvent par ailleurs VASCULAIRES RÉTINIENNES
être responsables d’opacités vitréennes (fig. 5-24). Dans les cas de
lymphomes endoculaires, la discordance entre une cellularité Les atteintes inflammatoires rétiniennes peuvent être visibles à
vitréenne particulièrement dense et l’absence d’œdème maculaire l’examen du fond d’œil sous forme d’engainements blanchâtres
ou de signes de vascularites rétiniennes inflammatoires constitue un ou n’être détectées que par l’angiographie fluorescéinique
élément devant faire suspecter le diagnostic. (fig. 5-25 et 5-26). Bien que le terme de « vascularite » réponde
102
Sémiologie et classification
a b
Fig. 5-26 Vascularites rétiniennes analysées en angiographie fluorescéinique. a. à d. Intensité et diffusions périvasculaires c d
croissantes de 1 à 4+.
103
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
Fig. 5-27 Vascularites rétiniennes au pôle postérieur compliquées Fig. 5-29 Vascularites et ischémie rétinienne au cours de la maladie
d’œdème maculaire. de Eales.
Fig. 5-28 Zone focale de vascularite ischémique au cours de la mala- Fig. 5-30 Ischémie rétinienne aiguë au cours d’une rétinite nécro-
die de Behçet. sante (ARN, Acute Retinal Necrosis).
104
Sémiologie et classification
■ ŒDÈME MACULAIRE
Fig. 5-32 Analyse angiographique de l’œdème maculaire au cours d’uvéites. a. Œdème maculaire de grade 2. a b
b. Œdème maculaire de grade 4.
105
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
modèles d’OCT rend désormais difficile la définition de valeurs courbe de diminution de l’acuité visuelle par atrophie est plus
normatives comparables d’un appareil à un autre. Pour chaque abrupte que celle observée en cas d’œdème. Enfin, dans certains
machine, la déviation par rapport aux valeurs normales peut être cas, un œdème peut compliquer une atrophie débutante, donnant
définie à partir de l’étude d’une population témoin. Peut ainsi être ainsi l’illusion d’une pseudo-normalité maculaire.
considérée comme anormale toute mesure située au-delà du
95e percentile de l’épaisseur rétinienne moyenne mesurée dans une ■ NÉOVASCULARISATION
population de sujets témoins d’une tranche d’âge correspondante. SOUS-RÉTINIENNE MACULAIRE
Outre l’analyse quantitative de l’épaisseur maculaire, une ana-
lyse qualitative de la macula est indispensable. Sur l’OCT Stratus La néovascularisation sous-rétinienne maculaire est une complica-
(Carl Zeiss SA), la visualisation d’une ligne présumée correspondre tion potentielle de certaines étiologies d’uvéite postérieure. Sa
à la jonction entre les segments internes et externes des photoré- fréquence est très variable, allant de quelques cas occasionnels au
cepteurs à une valeur pronostique : l’absence de cette ligne est cours de la choriorétinopathie de type birdshot à la majorité des cas
associée à une acuité visuelle diminuée. au cours des syndromes de choroïdite multifocale et panuvéite
(fig. 5-34). Des uvéites de causes infectieuses, dont la toxoplasmose
avec foyer de localisation maculaire, peuvent également se compli-
■ ATROPHIE MACULAIRE quer de néovascularisation.
Une diminution de l’épaisseur maculaire par atrophie peut être
l’aboutissement de tout processus inflammatoire chronique intéres- ■ MEMBRANES ÉPIRÉTINIENNES
sant le segment postérieur. À un œdème maculaire uvéitique
L’inflammation intravitréenne prolongée constitue un important
prolongé peut faire suite une atrophie, constituant une séquelle
facteur de risque de développement d’une membrane épiréti-
fréquemment observée à la phase post-inflammatoire des uvéites.
nienne. Les uvéites intermédiaires chroniques sont l’une des formes
Cette atrophie est associée à un pronostic visuel défavorable, avec
d’uvéites pour laquelle cette complication est le plus fréquemment
une chute irréversible de l’acuité visuelle correspondant à des
observée. La présence d’une membrane épirétinienne peut rendre
dégâts structurels définitifs au niveau maculaire. La figure 5-33 difficile l’évaluation d’un œdème maculaire en OCT ou masquer
illustre de manière théorique la corrélation entre épaisseur macu- une atrophie rétinienne (fig. 5-35). Par ailleurs, les membranes
laire et acuité visuelle dans un contexte d’uvéite. La pente de la épirétiniennes peuvent pérenniser, par elles-mêmes, un œdème
maculaire ou/et des diffusions périfovéolaires, même après la
résolution de la phase inflammatoire d’une uvéite.
Acuité
visuelle
106
Sémiologie et classification
107
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
108
Sémiologie et classification
critères de jugement permet une appréciation globale de l’évolu- l’allèle HLA-B27. De même, chez un patient présentant des signes
tion des uvéites, sur laquelle les décisions thérapeutiques peuvent d’uvéite postérieure bilatérale avec taches caractéristiques au fond
être fondées. d’œil, le diagnostic de choriorétinopathie de type birdshot peut
être confirmé par la simple recherche de l’allèle HLA-A29.
Cependant, dans certains cas, aucun élément sémiologique
oculaire ou extraoculaire n’offre d’élément d’orientation. Cette
Stratégies de situation est particulièrement fréquente dans le contexte d’une
uvéite intermédiaire bilatérale chronique isolée du sujet jeune, où
prescription d’examens une étiologie est rarement identifiée : environ 80 % des cas y sont
complémentaires classés sous l’étiquette « idiopathique ». Dans les cas d’uvéite sans
aucun élément d’orientation, quelques examens complémentaires
systématiques peuvent être prescrits en première intention : numé-
La prescription d’examens complémentaires systématiques non ration-formule sanguine, sérologie syphilitique, radiographie de
orientés (ou « bilan standard ») chez tout patient présentant une thorax… Cependant, des examens complémentaires ne peuvent
uvéite constitue une stratégie inadaptée de prise en charge. La être prescrits « à titre systématique » que si la présentation de
variabilité des situations susceptibles d’être observées rend difficile l’uvéite est compatible avec l’étiologie recherchée par les explora-
l’élaboration d’une démarche type. Pour certaines uvéites, un tions proposées. Lorsque le retentissement fonctionnel et anatomi-
examen clinique seul, bien conduit, peut suffire pour affirmer que d’une uvéite est limité, par exemple dans le cas d’une uvéite
l’étiologie (tableau 5-XX). À l’opposé, de nombreux examens com- intermédiaire responsable de myodésopsies mais sans baisse
plémentaires peuvent être nécessaires pour aboutir au diagnostic d’acuité visuelle, ni œdème maculaire, le bénéfice d’examens
étiologique d’une uvéite sarcoïdosique. Dans cette situation, la complémentaires invasifs est très discutable. Dans ces cas, la
stratégie de prescription d’examens complémentaires comporte stratégie de prise en charge peut être de réserver ces examens
habituellement un crescendo, allant des examens les moins invasifs complémentaires aux cas où une évolution ophtalmologique défa-
(radiographie de thorax, dosage de l’enzyme de conversion, scan- vorable justifierait la mise en route d’un traitement par voie
ner thoracique…) aux examens les plus invasifs (fibroscopie bron- générale.
chique avec biopsies, lavage broncho-alvéolaire). Avant même
l’évaluation des rapports bénéfice/risque des traitements, la prise CONCLUSION
en charge d’une uvéite peut donc comporter une évaluation des
rapports bénéfice/risque ou bénéfice/pénibilité pour le patient des L’analyse sémiologique d’une uvéite conditionne la démarche
diagnostique, puis thérapeutique. Les situations sont trop
examens complémentaires à prescrire dans la démarche de prise en
hétérogènes pour permettre la définition d’une démarche de
charge. Ainsi, des examens invasifs, tels qu’une ponction de recherche étiologique généralisable à toutes les formes
chambre antérieure, ne sont prescrits que si leurs résultats sont d’inflammation intraoculaire. La prescription d’examens
attendus de manière décisive pour influencer une décision théra- complémentaires doit être raisonnée, fondée sur les hypothè-
peutique. ses découlant de l’examen clinique. L’examen clinique peut
Si l’analyse des caractéristiques sémiologiques de l’uvéite a été suffire à poser un diagnostic, tandis qu’à l’opposé certaines
simple, un examen complémentaire unique peut suffire au dia- formes d’uvéite nécessitent des explorations invasives pour
que leur étiologie soit identifiée. Les chapitres suivants pré-
gnostic. Ainsi, l’étiologie d’une uvéite antérieure aiguë unilatérale
sentent un panorama détaillé de l’état actuel des connaissan-
chez un patient présentant des signes fonctionnels évocateurs de ces concernant les différentes entités à l’origine des uvéites.
spondylarthrite peut être confirmée par la simple recherche de
109
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
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110
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
C HAPIT RE 6
Épidémiologie
J.- B. D A U D I N
Les données épidémiologiques sur l’uvéite ont longtemps été rares une prévalence des uvéites supérieure, de l’ordre de sept cent
et incomplètes, notamment en raison du manque d’une définition quatorze cas pour 100 000 habitants, avec une forte prévalence
commune sur le terme d’uvéite et de ses différentes entités des uvéites d’origine infectieuse, notamment dues à la leptospirose
cliniques. La proposition de classification de l’International Uveitis et la tuberculose, expliquée par le caractère tropical du climat et
Study Group a néanmoins permis aux ophtalmologistes du monde des conditions socio-économiques précaires [10].
entier de standardiser leur description clinique, première étape de Au cours de la dernière décennie, il n’existe qu’une seule étude
toute étude épidémiologique. Il reste cependant assez difficile de épidémiologique de grande ampleur étudiant l’incidence et la
se faire une idée globale de l’épidémiologie des uvéites en raison prévalence des uvéites dans le monde occidental. Il s’agit d’une
des multiples facteurs de variation, comme le site géographique, le étude épidémiologique nord-américaine publiée en 2004 par Gritz
contexte génétique, les facteurs environnementaux, le mode de et al. ayant montré que l’incidence et la prévalence des uvéites
recrutement des patients ou les critères diagnostiques de l’enquête dans le nord de la Californie étaient respectivement de 52,4 et
étiologique. Les études et revues épidémiologiques doivent donc 115,3 cas pour 100 000 habitants [2]. Les données proviennent
être comprises comme une « photographie » de l’état des connais- d’une étude rétrospective et multicentrique (vingt et un centres
sances valable à une période donnée dans un endroit donné. ophtalmologiques appartenant à six communautés médicales cou-
La distribution des causes des uvéites varie ainsi nettement en vrant la baie de San Francisco et la région de Sacramento) portant
fonction des pays et cette variabilité est retrouvée pour presque sur une population de plus de 700 000 patients et réalisée sur une
tous les types anatomiques. Les maladies de système et les période de douze mois. Le choix des six communautés cibles
infections pour lesquelles une localisation oculaire est possible ont retenues pour cette étude a été effectué non pas de façon aléatoire
une prévalence différente selon les régions du monde, ce qui mais de façon à fournir un échantillon de patients le plus représen-
influence directement la distribution des causes d’uvéites selon la tatif possible de la population générale du nord de la Californie,
population étudiée. celle-ci ne pouvant être appréhendée comme une entité unique
Les uvéites surviennent à tout âge, avec un pic de fréquence chez mais correspondant davantage à un ensemble de communautés
des individus en âge de travailler, et ont un retentissement socio- aux origines démographiques, ethniques et socio-économiques
économique important. Ce sont des maladies potentiellement graves diverses.
et responsables de 10 % des causes de cécité dans les pays industria- Les autres résultats importants de cette étude sont, d’une part,
lisés et jusqu’à 20 % dans certaines régions de pays en développe- l’observation d’une incidence trois fois supérieure à celle observée
ment, notamment dans les pays où certaines infections, comme la par la précédente et jusqu’alors seule étude nord-américaine sur le
leptospirose ou l’onchocercose, demeurent endémiques [1]. sujet, publiée en 1962 par Darrell et al. (incidence de dix-sept
cas pour 100 000 habitants et par an) [11], et, d’autre part et de
façon surprenante, l’observation dans une analyse stratifiée en
fonction de l’âge que les personnes âgées présentaient le plus fort
Épidémiologie générale : taux d’uvéites. Dans cette étude, l’observation d’une augmentation
générale de l’incidence des uvéites par rapport aux études plus
incidence et prévalence anciennes est probablement vraie. Cependant, le fait que le taux
globales des uvéites d’uvéites le plus élevé ait été observé parmi les personnes âgées
laisse perplexe, eu égard aux données généralement publiées —
qui situent majoritairement le pic d’incidence entre trente et
Dans les pays occidentaux, l’incidence des uvéites serait de dix-sept quarante ans, correspondant aux patients développant un premier
à cinquante-deux cas pour 100 000 habitants par an et leur préva- épisode d’uvéite antérieure aiguë associée ou non à l’antigène
lence de trente-huit à deux cent quatre cas pour 100 000 habi- HLA-B27 — et à l’expérience quotidienne des spécialistes de
tants [2-8]. En Europe, la seule étude épidémiologique d’envergure l’inflammation oculaire. Il est possible que le dénominateur dans
est finlandaise et date du début des années quatre-vingt. Cette ce sous-groupe ait été artificiellement diminué, car l’observation
étude, portant sur une population de plus de 450 000 personnes, d’un taux d’uvéites si élevé chez les personnes âgées demeure
trouve une incidence de 22,6 cas pour 100 000 habitants et par an surprenant.
et une prévalence de 75,4 cas pour 100 000 habitants [9]. En Inde, Il est vraisemblable que les conclusions de l’étude conduite par
une étude épidémiologique portant sur une importante commu- Gritz, la plus complète réalisée à ce jour, puissent être étendues à
nauté urbaine du sud du pays de 3 500 000 habitants a montré l’ensemble de cette région du nord de la Californie et peut-être
111
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
même à l’ensemble de cet État. L’extrapolation de ces chiffres à maladie de Behçet représentent souvent la première cause d’uvéite
d’autres régions des États-Unis est en revanche discutable et, de dans ces pays.
façon quasiment certaine, les résultats de cette étude ne sont pas Les facteurs génétiques influencent également fortement la
transposables à d’autres pays. Cependant, des études d’incidence distribution de certaines causes d’uvéites dans les populations. Ceci
et de prévalence comme celle-ci sont très rares dans le domaine de est particulièrement vrai pour les uvéites associées à certains
l’uvéite et permettent de fournir des informations épidémiologi- antigènes du système HLA, comme les uvéites antérieures associées
ques précieuses tant pour les cliniciens que pour les experts en à l’antigène HLA-B27 ou la choriorétinopathie de type birdshot
santé publique ; les nombreuses séries de cas collectés dans des associée à l’antigène de classe I HLA-A29. En effet, la distribution
centres de référence tertiaire ne peuvent s’y substituer. Les études des différents allèles de classe I et de classe II varie selon l’ethnie et
portant sur des séries de cas ont toutefois un autre objectif, au l’origine géographique de la population considérée. La plus faible
moins aussi important pour le clinicien : elles consistent à détailler prévalence de l’antigène HLA-B27 parmi les populations asiatiques
la répartition des uvéites en fonction de leurs caractéristiques comparativement aux populations d’origine caucasienne explique
cliniques et étiologiques, ceci afin de guider le clinicien dans sa en grande partie la fréquence plus faible des uvéites associées à
démarche diagnostique. La connaissance de cette répartition per- l’antigène HLA-B27 en Asie comparativement aux pays occiden-
met au clinicien d’évaluer la probabilité avec laquelle une étiologie taux. Quant à la maladie de type birdshot, tous les patients sont
spécifique est associée à un phénotype clinique ou à un scénario porteurs de l’antigène HLA-A29 et il n’existe à ce jour aucun cas
donné. Cependant, ce type d’étude ne permet souvent pas bien documenté de patient d’origine non caucasienne atteint de la
d’appréhender l’incidence et la prévalence globales des uvéites maladie. L’influence d’une répartition inhomogène des sous-types
dans un bassin de population donné. HLA-A*2901 et HLA-A*2902 dans différentes populations pourrait
jouer un rôle dans les disparités de fréquence.
En raison de la mondialisation et de la tendance aux migrations
de populations, notamment des pays en développement vers les
Influence des facteurs pays développés, le contexte ethnique et l’origine géographique
du patient doivent être pris en considération dans l’établissement
environnementaux de la liste des diagnostics les plus probables.
et génétiques
La distribution des types d’uvéites, de leurs associations cliniques et Répartition des uvéites
de l’étiologie dans une population donnée est fortement influencée
par une variété de facteurs génétiques, géographiques, environne- selon le sexe et l’âge
mentaux et socio-économiques. Les exemples les plus remarqua-
bles incluent notamment [1] : Si on considère l’ensemble des uvéites, toutes causes confondues, le
– la distribution géographique de l’onchocercose, ou « cécité sex-ratio est homogène dans la majorité des grandes séries interna-
des rivières », parasitose véhiculée par un insecte, la simulie, qui a tionales (sex-ratio hommes/femmes de 1,2/1 à 0,7/1). Ce ratio varie
longtemps été la première cause d’uvéite dans certaines régions en réalité fortement en fonction de l’étiologie. L’équipe de
d’Afrique intertropicale avant que le programme de lutte contre M.D. Becker a récemment publié, en 2009, la plus grande cohorte
l’onchocercose en Afrique de l’Ouest (OCP), lancé en 1974 par de patients consécutifs (n = 1 916) pris en charge dans un centre
l’Organisation mondiale de la Santé, ne permette de réduire la de référence tertiaire (Heidelberg, Allemagne) sur une période de
prévalence de la maladie à moins de 5 % de la population de ces cinq ans (2001-2006) (Jakob et al., 2009 [3]). Même après ajuste-
régions. Cette parasitose sévit également en Amérique centrale et ment pour la distribution du sexe dans l’ensemble de la cohorte,
dans le nord de l’Amérique du Sud ; l’uvéite associée à la maladie de Behçet atteignait plus fréquem-
– la distribution de la leptospirose dans certaines régions tropi- ment les hommes (84,6 %) que les femmes, tout comme l’hétéro-
cales, notamment en Asie et plus particulièrement dans le sud de chromie de Fuchs (73,9 %), l’uvéite associée à la spondylarthrite
l’Inde, où elle représente environ 10 % de l’étiologie des uvéites et ankylosante (76,8 %), ainsi que l’uvéite liée à la présence de
constitue la première cause d’uvéite infectieuse ; l’antigène HLA-B27 (55,8 %). En revanche, la sclérose en plaques
– la distribution du syndrome d’histoplasmose oculaire présu- était plus fréquemment observée chez les femmes (57,4 %), tout
mée limitée presque exclusivement à certaines régions des États- comme la choriorétinopathie de type birdshot (71,5 %). Dans la
Unis, notamment à l’Ohio et aux vallées du fleuve Mississipi. Bien cohorte publiée en 2006 par Monnet et al. de quatre-vingts patients
que cette cause d’uvéite soit aujourd’hui très discutée, dans les atteints de choriorétinopathie de type birdshot, le pourcentage de
séries historiques d’uvéites en Amérique du Nord ce syndrome a femmes est de 64 %. Concernant la maladie de Behçet, la prédomi-
représenté de 2 % à 9 % de l’étiologie des uvéites postérieures ; nance de l’atteinte masculine est également retrouvée dans les
– la distribution des uvéites associées au rétrovirus oncogène régions où la maladie représente la première cause d’uvéite (66 %
HTLV-1 (découvert au Japon en 1980) dont les zones de forte d’hommes en Turquie, 83 % en Arabie Saoudite).
prévalence sont le sud du Japon, la région caraïbe, l’Afrique Les causes les plus fréquentes observées dans la cohorte de
centrale et l’Amérique du Sud. La séroprévalence est de quinze à Becker et al. et leur sex-ratio sont résumés dans le tableau 6-I.
vingt millions de personnes à travers le monde (3 % de la popula- Selon les séries, l’âge moyen auquel apparaît la première
tion des Antilles françaises sont porteurs du virus contre 0,003 % en manifestation d’uvéite varie de trente-trois ans à quarante-quatre
France métropolitaine). Une uvéite est observée chez environ 15 % ans. La grande majorité des séries rapporte des fréquences plus
des patients infectés. Elle représente l’une des premières causes faibles d’uvéites chez les enfants et les personnes âgées comparati-
d’uvéite dans certaines zones géographiques du sud du Japon ; vement aux adultes en âge de travailler. La figure 6-1 montre la
– la relativement forte prévalence de la maladie de Behçet le distribution des uvéites en fonction de l’âge dans la cohorte de
long de l’ancienne route de la soie (bassin méditerranéen, Turquie, Becker (Jakob et al., 2009 [3]), cette distribution étant superposable
Moyen-Orient, Chine, Japon), expliquant que les uvéites liées à la à celle de la plupart des autres cohortes occidentales.
112
Épidémiologie
Tableau 6-I – Étiologie, distribution anatomique et sex-ratio des uvéites les plus fréquentes de la cohorte de M.D. Becker
[3]
(Heidelberg, Allemagne, période : 2001-2006 ; Jakob et al., 2009 ).
[2-8, 13]
Tableau 6-II – Fréquence selon la localisation anatomique de l’uvéite dans les principales études occidentales .
113
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
114
Épidémiologie
gie est avérée ou présumée, on distingue classiquement trois patients souffraient d’une atteinte infectieuse et l’autre moitié d’une
grands groupes nosologiques : atteinte immunologique non infectieuse, ce qui représente respecti-
– les uvéites d’origine infectieuse ; vement 31,8 % et 34,2 % de l’ensemble des cas [4]. Dans les pays
– celles associées à une maladie de système ; en développement, la proportion d’uvéites idiopathiques est supé-
– les uvéites limitées à l’œil et présumées d’origine immunolo- rieure aux séries occidentales et représente souvent plus de la moitié
gique. des cas. Lorsqu’il existe une orientation étiologique, les uvéites
Ainsi, Becker et al., parmi les uvéites pour lesquelles une infectieuses sont majoritaires (30 % à 50 % de l’étiologie).
orientation étiologique a pu être mise en évidence (59,1 % des cas), Au sein de chaque groupe de la classification anatomique, il est
observent 25,8 % d’uvéites associées à une maladie de système, également possible de proposer cette subdivision. Les tableaux 6-III
20,3 % de causes oculaires isolées et 13,3 % de causes infectieuses à 6-VI montrent la répartition des causes d’uvéites antérieures,
(Jakob, 2009 [3]). Bodaghi et al., dans ce groupe avec orientation intermédiaires, postérieures et des panuvéites dans les principales
étiologique (67,5 % des cas), ont observé que près de la moitié des cohortes européennes publiées à ce jour.
Tableau 6-III – Fréquence des principales causes d’uvéite antérieure dans différents pays européens.
Jakob, 2009 [3] Bodaghi, 2001 [4] * Kazokoglu, 2008 [13] Rothova, 1992 [6]
Pays Allemagne France Turquie Pays-Bas
Infections HSV, VZV 8,5 % 31,1 % 3,8 % 4,5 %
Tuberculose – 4,9 % – –
Bactériennes autres ** 0,8 % 2,3 % – –
Maladies Associées au HLA-B27 15,4 % 17,4 % 4% 22 %
de système AJI 6,8 % 9,5 % 2,4 % 2%
Sarcoïdose 3,3 % 6,8 % 0,4 % 5%
Maladie de Behçet – 0,7 % 31,3 % –
Sclérose en plaques 0,7 % 0,4 % – –
Hétérochromie de Fuchs 11,3 % 9,5 % 6,7 % 8%
Idiopathiques 30,1 % 13,6 % 46,8 % 33 %
* Uvéites chroniques sévères (sous-estimation des uvéites antérieures bénignes).
** Lyme, rickettsiose…
AJI, arthrite juvénile idiopathique.
Tableau 6-IV – Fréquence des principales causes d’uvéite intermédiaire dans différents pays européens.
Jakob, 2009 [3] Bodaghi, 2001 [4] Kazokoglu, 2008 [13] Rothova, 1992 [6]
Pays Allemagne France Turquie Pays-Bas
Maladies Sclérose en plaques 10,3 % 10,8 % – –
de système Sarcoïdose 7,8 % 2,9 % 5% 9%
Infections Lyme 3,4 % 2,9 % – –
Tuberculose – 1,4 % 2,5 % –
Rickettsiose – 1,4 % – –
Idiopathiques 53,7 % 75,5 % 92,4 % 84 %
Tableau 6-V – Fréquence des principales causes d’uvéite postérieure dans différents pays européens.
Jakob, 2009 [3] Bodaghi, 2001 [4] Kazokoglu, 2008 [13] Rothova, 1992 [6]
Pays Allemagne France Turquie Pays-Bas
Infections Toxoplasmose 24,7 % 39 % 15,8 % 49 %
Syphilis – 3% – –
Tuberculose 3,9 % 0,5 % 1,3 % 1%
Lyme 2,7 % – – –
Maladies Sarcoïdose 2,3 % 1,5 % 0,6 % 9%
de système Maladie de Behçet 2,7 % 5% 41,7 % 1%
Birdshot 5,4 % 20,5 % – –
MEWDS 1,9 % 1,5 % – –
Idiopathiques 29 % 16,5 % 26,4 % 25 %
MEWDS, syndrome des taches blanches multiples évanescentes.
Tableau 6-VI – Fréquence des principales causes de panuvéite dans différents pays européens.
Jakob, 20094] Bodaghi, 2001 [4] Kazokoglu, 2008 [13] Rothova, 1992 [6]
Pays Allemagne France Turquie Pays-Bas
Maladies Sarcoïdose 10,9 % 10,5 % 0,8 % 19 %
de système Maladie de Behçet 12,6 % 13,9 % 53,8 % 3%
Vogt-Koyanagi-Harada 3,4 % 5,9 % 2,3 % –
Infections Toxoplasmose 11,8 % 9,9 % 5,9 % –
Tuberculose 4,2 % 6,8 % 0,5 % 2%
ARN 6,7 % 4,3 % 1,4 % 5%
Ophtalmie sympathique – 2,8 % 0,2 % –
Idiopathiques 31,1 % 37,6 % 28,1 % 30 %
ARN, nécrose rétinienne aiguë virale.
115
Deuxième partie : Analyse générale des uvéites
En raison de la taille importante de la cohorte, l’équipe de de cas bilatéraux s’applique aux uvéites antérieures, intermédiaires
M.D. Becker a pu attribuer une probabilité diagnostique à une et aux panuvéites ; en revanche, deux tiers des uvéites postérieures
présentation clinique donnée d’uvéite en fonction notamment de sa sont unilatérales. Comme chez l’adulte, les uvéites antérieures
localisation anatomique, de son caractère uni- ou bilatéral, de l’âge (aiguës ou chroniques) sont les plus fréquentes (30 % à 58 % des
et du sexe du patient (Jakob, 2009 [3]). Bien que ces probabilités cas), suivies par les uvéites postérieures (14 % à 30 % des cas), les
soient issues de leur cohorte et ne soient pas directement transposa- uvéites intermédiaires (10 % à 27 % des cas), puis les panuvéites
bles à d’autres bassins de population, ces calculs peuvent constituer (5 % à 14 % des cas).
une aide précieuse à une meilleure appréhension des causes les plus Compte tenu du faible nombre de cas rapportés dans la plupart
probables selon le scénario rencontré. En effet, la distribution des des études, les données publiées permettent encore difficilement
associations le plus fréquemment observées est assez similaire entre d’établir avec précision les fréquences relatives des principales
les différentes séries européennes. Ainsi, l’association systémique la causes d’uvéites pédiatriques. Comme chez l’adulte, l’étiologie
plus probable devant une uvéite antérieure est celle d’une spondy- varie fortement selon le lieu de l’étude (tableau 6-VII). Dans la plus
larthropathie, tous types confondus. En prenant en considération le grande série nord-américaine publiée à ce jour, portant sur cinq
caractère alternant de l’uvéite, le sexe masculin et l’âge (adulte), la cent soixante-dix-sept uvéites pédiatriques, les uvéites les plus
probabilité s’élève à 40 %. Devant une uvéite antérieure unilatérale
fréquentes étaient les uvéites idiopathiques (28,8 %), suivies des
chez une personne de plus de soixante-cinq ans, la probabilité
uvéites associées à l’arthrite juvénile idiopathique (20,9 %) puis
d’une origine herpétique s’élève à 38 %, en raison notamment des
des pars planites (17,1 %) [17]. Dans la plupart des séries occidenta-
complications fréquentes du zona à cet âge. Chez une femme âgée
les récentes, lorsque l’étiologie est déterminée, les uvéites associées
de plus de soixante-cinq ans, une uvéite antérieure bilatérale est
à une maladie de système (30 % à 50 %) sont plus fréquentes que
associée à la sarcoïdose dans 7,1 % des cas. Une uvéite intermé-
les uvéites infectieuses (6 % à 25 %). Lorsqu’une association est
diaire bilatérale chez une femme est liée à la sclérose en plaques
retrouvée, après l’arthrite juvénile idiopathique, il faut mentionner
dans 13,1 % des cas et à la sarcoïdose dans 11,1 % des cas. Devant
les uvéites associées aux spondylarthropathies (3 % à 7 %), la
une panuvéite bilatérale, les principales causes sont représentées par
la toxoplamose (30,6 %), la sarcoïdose (15,9 %) et la maladie de sarcoïdose du jeune enfant, la maladie de Behçet et le syndrome
Behçet (15,9 %). Devant une panuvéite unilatérale, les rétinites TINU. La première cause infectieuse est la toxoplasmose oculaire
virales nécrosantes (22,2 %) et la tuberculose (8,6 %) sont les (2 % à 20 % des cas selon les pays), suivie de la toxocarose
causes les plus fréquentes. oculaire (1 % à 3 % des cas), de la tuberculose, des kérato-uvéites
herpétiques et des rétinites virales nécrosantes.
Au sein de leur cohorte, Becker et al. ont estimé à 42,6 % la
probabilité d’une arthrite juvénile idiopathique en cas d’uvéite
Cas particuliers antérieure bilatérale chez un patient âgé de moins de seize ans et
à 35,7 % cette probabilité en cas d’uvéite antérieure unilatérale [3].
des uvéites de l’enfant Les uvéites antérieures associées à l’arthrite juvénile idiopathique
sont plus fréquentes chez les filles, notamment lorsqu’il s’agit
Les uvéites de l’enfant sont nettement moins fréquentes que celles d’une forme oligoarticulaire, que la maladie rhumatologique a
de l’adulte. Elles représentent 2 % à 13 % des uvéites prises en débuté tôt, avec un facteur rhumatoïde négatif et des anticorps
charge dans des centres tertiaires [16-18]. Leur incidence serait de 4,3 antinucléaires positifs. De même, dans leur cohorte, ces auteurs
à 6,9 cas pour 100 000 enfants par an en Amérique du Nord et en évaluent à 68,8 % la probabilité d’une toxoplasmose oculaire
Europe ; leur prévalence est estimée à trente cas pour 100 000 devant une uvéite postérieure unilatérale.
enfants. La plupart des séries occidentales retrouvent une légère Les pseudo-uvéites chez l’enfant sont rares mais il convient de
prédominance féminine (53 % à 55 %). L’âge moyen au diagnos- toujours considérer chez le jeune enfant la possibilité d’un rétino-
tic varie entre huit et dix ans selon les études : 40 % des cas blastome, notamment dans sa forme infiltrante diffuse, le xantho-
surviennent entre six et dix ans, 30 % entre onze et quinze ans et granulome juvénile (histiocytose) en cas de lésion irienne avec
25 % avant l’âge de cinq ans. Les uvéites de l’enfant semblent plus hyphéma à répétition et, enfin, une atteinte du segment antérieur
souvent bilatérales que chez l’adulte (70 % à 80 % d’uvéites d’origine leucémique à type d’hypopion cellulaire bilatéral chez
bilatérales contre 30 % à 60 % chez l’adulte). Cette prédominance l’enfant plus âgé.
Tableau 6-VII – Répartition des uvéites chez l’enfant dans différents pays.
Smith, BenEzra, De Boer, Kadayifcilar, Edelsten, Kump,
2009 [17] 2005 [19] 2003 [20] 2003 [21] 2003 [22] 2004 [18]
Nombre de patients n = 527 n = 276 n = 123 n = 219 n = 249 n = 269
Pays États-Unis Israël Pays-Bas Turquie Angleterre États-Unis
(Illinois, Oregon) (Massachusetts)
Uvéites antérieures 44,6 % 13,4 % 36 % 43,4 % 70 % 56,9 %
Uvéites intermédiaires 28 % – 24 % 11,9 % – 20,8 %
Uvéites postérieures 14,4 % – 19 % 31 % 30 % 6,3 %
Panuvéites 12,9 % – 21 % 13,7 % – 16 %
AJI 21 % 14,9 % 20 % 13,2 % 47 % 33 %
Idiopathiques 29 % 25,4 % 53,7 % 36 % 44 % 51,7 %
AJI, arthrite juvénile idiopathique.
116
Épidémiologie
117
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TROISIÈME PARTIE
Uvéites
d’origine infectieuse
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 7
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Uvéites tuberculeuses
bactér
ienne
s
La tuberculose est une maladie qui a marqué l’humanité. Des due à un agent infectieux, juste après le sida [9]. Comme c’est
études génétiques récentes suggèrent que l’espèce humaine est souvent le cas, ce sont les pays en voie de développement qui
infectée par le Mycobacterium tuberculosis depuis la préhistoire [1, 2]. payent le plus lourd tribut à la pandémie. En Afrique, par exemple,
Ces millénaires de coévolution ont sans doute permis à ce patho- l’incidence ne se stabilise pas mais continue à augmenter. Ce fait
gène de trouver une réponse particulièrement efficace à nos est en rapport avec l’épidémie de sida, puisque le risque de
mécanismes de défense, lui permettant d’infecter un très grand développer la tuberculose est fortement accru chez les patients
nombre d’individus. En 1997, 1,86 milliard de personnes étaient infectés par le VIH [10]. Toute immunosupression augmente
touchées [2]. Néanmoins, une minorité d’entre eux développent une d’ailleurs le risque de développer une tuberculose, comme l’atteste
tuberculose active. En effet, chez l’immense majorité des patients, la fréquence plus élevée d’infection chez les patients greffés ou
le Mycobacterium tuberculosis survit à l’intérieur de macrophages, chez les patients traités par corticostéroïdes dans le cadre d’affec-
confinés au sein de granulomes. On parle alors de tuberculose tions rhumatismales ou pulmonaires [11, 12]. Les patients traités par
latente. Ainsi, à l’heure actuelle, nous assistons à la situation agents biologiques sélectifs, tels que les anti-TNF, n’échappent pas
étrange dans laquelle un pathogène infecte un tiers de la popula- à la règle [13, 14].
tion mondiale, en ne causant une maladie que chez 10 % de ces La précision des données épidémiologiques sur la tuberculose
individus. Malheureusement, il semble, comme l’indique la récente systémique contraste avec les chiffres concernant les atteintes
apparition de souches résistantes aux antibiotiques, que le Myco- oculaires. L’incidence des uvéites tuberculeuses peut ainsi aller de
bacterium tuberculosis continue à s’adapter et que l’histoire soit loin 0,39 % à 18 % [15]. Ces variations importantes sont dues, d’une
d’être finie [3]. L’Organisation mondiale de la Santé a d’ailleurs part, à des variabilités géographiques propres à la maladie et,
déclaré la tuberculose « problème de santé planétaire urgent » dès d’autre part, à des critères diagnostiques différents selon les
1993 [4]. Pourtant, la tuberculose, lorsqu’elle est correctement études. Le diagnostic d’une uvéite tuberculeuse pose en effet
diagnostiquée, peut être efficacement traitée. différents problèmes. La démonstration d’une infection intraocu-
Pour toutes ces raisons, la découverte d’une tuberculose active laire nécessite la mise en évidence du Mycobacterium tuberculosis à
ou latente chez un patient atteint d’uvéite nous apparaît comme un partir de spécimens oculaires ; elle est donc rarement obtenue,
élément important mais devant être interprété avec prudence. En étant donné le risque et la difficulté des biopsies intraoculaires. Si
effet, si, dans le cas d’une tuberculose active, la sanction antibio- les techniques de PCR, en amplifiant des traces du génome de
thérapeutique s’impose, la situation est plus complexe quand il mycobactéries à partir de liquide oculaire, permettent de pallier à
s’agit d’une tuberculose latente. Il est en effet possible chez de tels ce problème, elles sont encore peu standardisées et uniquement
patients que l’uvéite soit secondaire à une infection intraoculaire disponibles dans certains centres [16]. Beaucoup d’études sur les
uvéites tuberculeuses reposent par conséquent sur la démonstration
par les mycobactéries ; il a été aussi postulé qu’elle puisse être due
de l’association d’une tuberculose systémique active ou latente
à une réaction d’hypersensibilité de l’hôte contre des antigènes
(imagerie thoracique, culture d’expectoration, réaction à la tuber-
microbiens [5]. Bien entendu, il est également possible que l’uvéite
culine…) avec une uvéite.
et la tuberculose latente soient deux événements purement indé-
pendants. Bien que cette situation soit fréquente dans certaines
régions du globe, la prise en charge de tels patients demeure un
sujet de controverse.
Physiopathologie
■ INFECTION PULMONAIRE
Épidémiologie La contamination a lieu lorsqu’une personne saine inhale des
particules contenant des mycobactéries ayant été disséminées par
On estime qu’un tiers de la population humaine est infecté par le la toux d’un patient atteint de tuberculose pulmonaire. Une fois à
Mycobacterium tuberculosis [6]. Si l’incidence de la maladie est en l’intérieur des poumons, les bacilles sont phagocytés par les
train de se stabiliser, les chiffres restent encore forts inquiétants [7]. macrophages alvéolaires. Malheureusement, tous ne sont pas effi-
Les estimations les plus récentes montrent que pour la seule année cacement dégradés par les lysosomes et certains survivent au sein
2004, il y a eu 8 millions de nouveaux cas et 1,7 million de des macrophages. Ces derniers peuvent rester au niveau pulmo-
morts [8]. La tuberculose est ainsi la deuxième cause de mortalité naire ou migrer au niveau d’autres organes [17]. L’interaction du
121
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
■ PHYSIOPATHOLOGIE
DES UVÉITES TUBERCULEUSES
Dans de très rares cas, l’œil peut être la voie d’entrée (tuberculose
Fig. 7-1 Uvéite antérieure granulomateuse. Elle est caractérisée par
oculaire primaire). Dans l’immense majorité des cas, les bactéries de multiples précipités rétrocornéens inférieurs en « graisse
atteignent l’intérieur de l’œil par dissémination hématogène de mouton » et des synéchies iridocornéennes.
(tuberculose oculaire secondaire). À ce niveau, une réaction granu-
lomateuse classique se développera, avec formation de granulomes
caséeux à cellules géantes. Une nécrose de la rétine et de
l’épithélium pigmentaire adjacent peut survenir. Une étude récente ■ UVÉITES POSTÉRIEURES
a par ailleurs montré la présence de mycobactéries au sein de ET PANUVÉITES
l’épithélium pigmentaire de la rétine, suggérant que ces cellules
pouvaient servir de réservoir pour le pathogène [21]. TUBERCULES CHOROÏDIENS
La réaction inflammatoire secondaire à l’infection joue égale- Les tubercules choroïdiens, dits de Bouchut, sont la manifestation
ment un rôle important dans le développement des uvéites tuber- intraoculaire la plus fréquente d’une tuberculose systémique [29, 30].
culeuses. Beaucoup d’auteurs considèrent d’ailleurs que certaines Ils ont la forme de nodules ayant une taille allant d’un huitième à
formes cliniques d’uvéites tuberculeuses, comme les vascularites, un diamètre papillaire et sont souvent dispersés au niveau du pôle
sont essentiellement dues à une réaction d’hypersensibilité contre postérieur (fig. 7-2). Lorsque les lésions sont actives, la rétine
les antigènes mycobactériens [15, 22, 23]. Cette hypothèse est étayée alentour peut être un peu œdematiée. Néanmoins, il n’y a
par les quelques cas ou une uvéite à fait suite à la vaccination du généralement pas ou peu d’inflammation associée du segment
patient par le BCG ou un test à la tuberculine [24, 25]. De même, antérieur ou du vitré. Lors de l’angiographie à la fluorescéine, les
plusieurs modèles d’uvéites expérimentales fondés sur l’injection tubercules choroïdiens sont hypofluorescent aux temps précoces et
périphérique d’antigènes rétiniens requièrent l’administration hyperfluorescents aux temps tardifs [29]. En phase de résolution, les
d’adjuvant de Freund contenant des mycobactéries tuées [26] (cf. bords des granulomes sont plus nets et les lésions peuvent se
chapitre 3). pigmenter.
122
Uvéites tuberculeuses
Fig. 7-2 Tubercules choroïdiens dans le cadre d’une tuberculose miliaire . Ils se présentent sous forme de multiples petits nodules au niveau du
pôle postérieur, dont la taille moyenne est d’un demi-diamètre papillaire, de couleur jaunâtre, à bords nets, rarement associés à une
inflammation vitréenne.
Fig. 7-3 Lésions de type choroïdite serpigineuse. Patient de 26 ans avec lésions de tuberculose pulmonaire, intradermoréaction et QuantiFERON
positifs. L’image du fond d’œil montre de larges plages de lésions anciennes grisâtres aux contours nets et des lésions actives jaunâtres
aux bords flous. Lors de l’angiographie à la fluorescéine, ces dernières sont typiquement hypofluorescentes au centre avec une hyper-
fluorescence des bords aux temps tardifs. Contrairement à la choroïdite serpigineuse, ces lésions n’ont pas comme point de départ la
région juxtapapillaire et ne sont pas en continuité avec les anciennes cicatrices choroïdiennes.
123
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
généralement pas de réaction inflammatoire du segment antérieur, restent débattus et l’hypothèse d’une hypersensibilité tuberculini-
mais une très discrète vitrite peut être présente. La pathogénie de que demeure plus que jamais d’actualité [15]. Les deux yeux sont
l’affection reste un sujet de controverse [33]. L’association entre la généralement touchés et une inflammation du vitré avec formation
choroïdite serpigineuse et la tuberculose a été proposée il y a plus d’opacités en « boules de neige » est souvent présente. Des hémor-
de trente ans [34]. Plus récemment, Gupta V. et al. ont décrit sept cas ragies rétiniennes et prérétiniennes, une néovascularisation réti-
de tuberculose oculaire s’étant présentés comme des choroïdites nienne, une neurorétinite, des lésions choroïdiennes et un
serpigineuses [35]. Le diagnostic de tuberculose oculaire reposait sur décollement rétinien peuvent être associés. Le tableau peut donc
la présence d’une intradermoréaction positive, des lésions actives prendre la forme d’une maladie de Eales avec occlusions vasculai-
ou inactives à la radiographie de thorax et la mise en évidence de res périphériques, néovascularisation et hémorragies vitréennes
Mycobacterium tuberculosis fondée sur une PCR positive à partir de récurrentes. Il n’est d’ailleurs pas impossible que cette maladie soit
liquide oculaire ou une culture positive après expectoration ou des une des manifestations de la tuberculose oculaire [37, 38].
preuves anatomopathologiques à l’examen de coupes de ganglions
lymphatiques. Les patients étaient par ailleurs améliorés par un ■ ENDOPHTALMIES
traitement associant des antituberculeux et des stéroïdes. De
même, Mackensen et al. ont montré que 52 % de leurs patients Dans certains cas, la tuberculose oculaire peut se présenter sous la
atteints de choroïdite serpigineuse avaient un test au QuantiFERON forme d’une infection intraoculaire sévère. La paupière peut être
positif et qu’un quart d’entre eux s’améliorait après traitement épaissie, la conjonctive très infiltrée et la chambre antérieure le
antituberculeux [36]. Ces données suggèrent que certains patients siège d’une réaction inflammatoire marquée avec, éventuellement,
atteints de choroïdite serpigineuse ont en réalité une tuberculose formation d’un hypopion. Un abcès sous-conjonctival avec fistule
active ou que les mécanismes auto-immunitaires aboutissant à la peut éventuellement se former [39]. Suite à une vitrite intense, le
maladie sont déclenchés et entretenus par la bactérie (hypersensibi- fond d’œil est généralement impossible à voir [32, 39]. Le diagnostic
lité tuberculinique). peut être posé par la mise en évidence d’une tuberculose systémi-
que ou à partir de prélèvements intraoculaires. Le pronostic visuel
est très souvent mauvais et bon nombre de cas décrits se terminent
VASCULARITES RÉTINIENNES
par l’énucléation de l’œil atteint.
De nombreux cas de vascularite rétinienne ont été attribués à la
tuberculose. Comme c’est le cas pour les autres types d’uvéites ■ ATTEINTE DU NERF OPTIQUE
tuberculeuses, le diagnostic est souvent présomptif (fig. 7-4). En
ET DES VOIES VISUELLES
effet, ce n’est qu’assez récemment que Gupta A. et al. ont pu
mettre en évidence, par PCR, le génome de mycobactéries dans le Le nerf optique peut être touché de multiples façons au cours de la
vitré de patients atteints de vascularite rétinienne [22]. Malgré cela, tuberculose. Des tuberculomes peuvent se développer au niveau de
les mécanismes impliqués dans le développement des lésions la tête du nerf optique mais également le long des voies optiques,
Fig. 7-4 Vascularite hémorragique. Femme âgée de 61 ans avec une tuberculose pulmonaire active. La vascularite et la papillite ont bien évolué
après traitement par antituberculeux et méthylprednisolone à dose dégressive. Par ailleurs, les zones ischémiques ont été photocoagulées
au laser.
124
Uvéites tuberculeuses
notamment au niveau optochiasmatique [40, 41]. Une névrite optique des symptômes pulmonaires, une atteinte granulomateuse, ou qui
est présente dans 30 % des cas de méningoencéphalites tubercu- répondent mal à un traitement par stéroïdes.
leuses [42]. Un œdème papillaire pouvant mener à une atrophie
optique est aussi fréquemment retrouvé dans cette forme particu- ■ IMAGERIE THORACIQUE
lièrement grave de tuberculose. Un tableau clinique de neuroréti-
nite classique avec œdème papillaire et étoile maculaire et des La radiographie de thorax demeure un test de dépistage incontour-
lésions d’arachnoïdite opticochiasmatique ont aussi été rappor- nable, même si elle peut être normale chez 15 % des patients
tés [43]. ayant une tuberculose prouvée. Des lésions parenchymateuses,
médiastinales et pleurales peuvent être observées. Au niveau
parenchymateux, il s’agit principalement de consolidations préfé-
rentiellement localisées au niveau des lobes supérieurs dans les
Diagnostic réactivations mais pas dans les tuberculoses primaires. C’est égale-
ment dans les réactivations qu’on retrouvera les cavités caractéristi-
ques. Le scanner CT et le PET-scan peuvent aider à mettre en
Mis à part les tubercules choroïdiens, aucune manifestation clinique
évidence des adénopathies médiastinales, qui peuvent parfois être
n’est pathognomonique. Le diagnostic de tuberculose oculaire
les seules lésions pulmonaires présentes [46]. Chez les patients
reposera donc souvent sur la mise en évidence d’une infection
présentant une tuberculose latente, la radiographie de thorax est
systémique latente ou active chez un patient ayant séjourné dans
souvent normale, mais peut aussi montrer des lésions suggestives
une région à haute prévalence ou ayant été en contact avec des
d’anciennes tuberculoses (nodules pulmonaires parfois calcifiés,
sujets tuberculeux. Plus rarement, la présence de mycobactéries (ou
cicatrice fibrosées, bronchiectasies…).
de leur génome) pourra être directement démontrée à partir de
prélèvements oculaires. Il est donc important de connaître les
différentes techniques permettant le diagnostic d’une tuberculose ■ TESTS DE LIBÉRATION
active ou latente. D’INTERFÉRON γ
Les tests de libération d’IFNγ (Interferon Gamma Release Assays,
■ INTRADERMORÉACTION IGRA) ont récemment émergé comme un complément ou même
une alternative à l’IDR dans le diagnostic des infections à Mycobac-
L’intradermoréaction (IDR), aussi dénommée Mantoux test ou tuber-
terium tuberculosis [47]. Ils tirent bénéfice du fait que la délétion
culin skin test par les Anglo-Saxons, est depuis 1910 le test
caractéristique de la souche vaccinale BCG contient deux protéines
diagnostique de référence en matière de tuberculose. Il consiste en
très antigéniques : ESAT-6 et CFP-10. Une réaction contre ces
l’injection intradermique d’un dérivé protéinique purifié (DPP,
antigènes est donc absente chez les sujets vaccinés par le BCG et
5 unités de tuberculine) issu d’une culture de Mycobacterium tuber-
signe par conséquent une infection par Mycobacterium tuberculosis.
culosis tués. Les sujets ayant été en contact avec des Mycobacterium
Le test se fait par une simple prise de sang dans laquelle la réaction
tuberculosis vont développer une réaction d’hypersensibilité retar-
antigénique est estimée par la mesure de la production d’interfé-
dée. Le diamètre de l’induration est mesuré quarante-huit à
ron γ. Trois tests sont actuellement disponibles : T-SPOT-TB (Oxford
soixante-douze heures plus tard. Malheureusement, le DPP contient
Immunotec, Abingdon, UK), QuantiFERON-TB Gold et QuantiFERON-
des antigènes qui sont aussi présents dans le vaccin BCG et
TB Gold « in-tube » (Cellestis, Carnegie, Australia). Chacun d’entre
exprimés par des mycobactéries non pathogènes et il existe des
eux comprend un contrôle interne qui mesure la production d’IFNγ
faux positifs chez les patients vaccinés depuis moins de 10 ans,
en réponse à une stimulation par phytohaemagglutinine (PHA). Ce
comme chez ceux infectés par une mycobactérie non tubercu-
contrôle est particulièrement intéressant dans le dépistage de
leuse [44]. Par ailleurs, des faux négatifs peuvent aussi être observés
patients traités par immunosuppresseurs. En effet, chez ces
chez les patients immunocompromis, tôt dans la tuberculose ou
patients, il permet d’être certain qu’un résultat négatif (absence de
dans la tuberculose disséminée. L’interprétation d’une IDR est donc
production d’IFNγ) n’est pas dû à une incapacité des lymphocytes T
parfois délicate. On considère en général que lorsque l’induration
à produire la cytokine (absence de réponse à la PHA). Dans une
est de moins de 5 mm, le résultat est négatif, tout comme lorsque
telle situation où il n’y a pas de production d’IFNγ en réponse aux
la mesure se situe entre 5 mm et 10 mm, sauf si le patient est
antigènes mycobactériens et à la PHA, le test est qualifié d’indéter-
immunodéprimé, s’il a eu un contact récent avec un patient
miné. Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur,
tuberculeux ou s’il y a des lésions à l’imagerie thoracique. Entre
entre 2 % et 12 % des QuantiFERON-TB Gold et QuantiFERON-TB
10 mm et 15 mm, le résultat est positif si le patient vient d’une
Gold « in-tube » seront indéterminés et ne permettront donc pas de
région à haute prévalence ou s’il a un travail à haut risque
conclure si le patient présente une infection latente par Mycobacte-
(travailleur de la santé). Toute mesure supérieure à 15 mm est à
rium tuberculosis. Lorsque le T-SPOT-TB est utilisé la sensibilité est
interpréter comme un résultat positif. Chez les patients ayant été
encore accrue.
vaccinés par le BCG, les résultats sont particulièrement difficiles à
analyser pour des mesures limites entre 10 mm et 15 mm, qui
peuvent être des faux positifs [15]. Enfin, même si le test est positif, ■ MISE EN ÉVIDENCE DIRECTE ET
cela n’implique pas toujours qu’il y ait un lien de cause à effet INDIRECTE DE MYCOBACTÉRIES
entre une infection par Mycobacterium tuberculosis et la présence
d’une uvéite, surtout si le patient ne présente pas de manifestations Microscopie
systémiques de la tuberculose. À cet égard, Rosenbaum et Wernick Une coloration de Ziehl-Neelsen ou à l’auramine permet de mettre
ont démontré qu’un patient atteint d’uvéite ayant une IDR positive en évidence les bacilles sur différents types de prélèvements. Dans
à une chance sur cent d’avoir une tuberculose active [45]. Néan- le cas des fluides, malheureusement, la sensibilité est limitée
moins, la probabilité augmente significativement si le patient puisqu’il est estimé que pour qu’une expectoration soit positive, il
provient d’un pays à forte prévalence. Le contexte clinique est faut un million de micro-organismes/ml [15]. Par conséquent, il n’y
donc primordial. Ces auteurs recommandent d’ailleurs de réaliser a que dans les cas d’endophtalmies que ce test peut s’avérer utile
une IDR uniquement chez les patients qui présentent des signes ou à partir d’un prélèvement oculaire.
125
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Uvéite
IDR+, Rx Thorax +/- IDR+ ( BCG-),Rx Thorax +/- IDR douteuse ou BCG+
BK pulmonaire et/ou BK pulmonaire et/ou Bilan pneumologie et IDR et RxTh
extrapulmonaire positif extrapulmonaire négatif radiologique douteux
Recherche BK en intraoculaire
Positif Négatif
(PCR, culture)
Traitement d’épreuve
Uvéite tuberculeuse
Trithérapie de deux semaines
Positive Négative
Uvéite tuberculeuse
présumée
126
Uvéites tuberculeuses
Traitements BIBLIOGRAPHIE
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thérapeutiques ont été proposés et peuvent êtres adaptés en
117 : 1738-1745.
fonction du pays d’origine du patient. Une quadrithérapie de deux [3] Shah NS, Pratt R, Armstron L et al. Extensively drug-resistant
mois (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol) suivie tuberculosis in the United States, 1993-2007. JAMA 2008, 300 : 2153-
par une bithérapie (isoniazide et rifampicine) de quatre à sept mois 2160.
est donc recommandée [50] (tableau 7-I). Une corticothérapie à dose [4] WHO. Tuberculosis. Who fact sheet No 104. WHO, Geneva, 2002.
dégressive (à partir d’1 mg/kg de méthylprednisolone) de quelques [5] Bansal R, Gupta A, Gupta V et al. Role of anti-tubercular therapy
semaines peut être associée si la réponse à l’antibiotique est in uveitis with latent/manifest tuberculosis. Am J Ophthalmol 2008,
insuffisante. Le protocole est identique (à l’exception éventuelle de 146 : 772-779.
la mise en route de la corticothérapie) dans le cas où le pathogène [6] Dye C, Scheele S, Dolin P et al. Consensus statement. Global bur-
n’est pas mis en évidence au niveau oculaire mais où une tubercu- den of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by
lose systémique est démontrée. Dans les cas, malheureusement country. WHO global surveillance and monitoring project. JAMA
1999, 282 : 677-686.
beaucoup plus nombreux, d’uvéite tuberculeuse présumée reposant
[7] Lonnroth K, Raviglione M. Global epidemiology of tuberculosis:
sur l’association d’une uvéite avec une tuberculose latente, le
prospects for control. Semin Respir Crit Care Med 2008, 29 : 481-491.
traitement ne fait pas l’objet d’un consensus. Une possibilité est de
[8] Maartens G, Wilkinson RJ. Tuberculosis. Lancet 2007, 370 : 2030-
suivre le protocole du traitement de la tuberculose latente et de 2043.
proposer soit une monothérapie à base d’isoniazide (pendant six à [9] Young DB, Perkins MD, Duncan K et al. Confronting the scien-
neuf mois), soit une bithérapie isoniazide et rifampicine (pendant six tific obstacles to global control of tuberculosis. J Clin Invest 2008,
mois) en ajoutant éventuellement une corticothérapie dégressive [51, 52]. 118 : 1255-1265.
De nombreux auteurs sont cependant nettement plus agressifs, en [10] Corbet EL, Marston B, Churchyard GJ et al. Tuberculosis in sub-
particulier chez les patients indiens chez qui on observe des saharan Africa: opportunities, challenges, and change in the era of
Mycobacterium tuberculosis plus résistants : ils prescrivent un schéma antiretroviral treatment. Lancet 2006, 367 : 926-937.
de traitement de tuberculose systémique (quadrithérapie suivi de [11] Falagas ME, Voidonika PT, Angelousi AG. Tuberculosis in
bithérapie), éventuellement prolongé, ou des protocoles intermé- patients with systemic rheumatic or pulmonary diseases treated with
diaires souvent en association avec une corticothérapie [5, 15, 53, 54]. glucocorticosteroids and the preventive role of isoniazid: a review of
the available evidence. Int J Antimicrob Agents 2007, 30 : 477-486.
Tableau 7-I – Traitement de l’uvéite tuberculeuse. [12] Munoz P, Rodriguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis
infection in recipients of solid organ transplants. Clin Infect Dis 2005,
Uvéite tuberculeuse démontrée Uvéite tuberculeuse présumée 40 : 581-587.
Quadrithérapie pour 2 mois Sévère [13] Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with
– Isoniazide 5 mg/kg max – Traitement identique à infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J
300 mg/j + Vit B6 250 mg/ l’uvéite tuberculeuse Med 2001, 345 : 1098-1104.
sem démontrée [14] Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illu-
– Rifampicine 10 mg/kg Modérée minate an old topic. Rheumatology (Oxford) 2005, 44 : 714-720.
max 600 mg/j – Isoniazide 5 mg/kg max
– Pyrazinamide 20 à [15] Gupta V, Gupta A, Rao NR. Intraocular tuberculosis-an update.
300 mg/J + Vit B6 250 mg/
35 mg/kg max 2 g/j sem pendt 9 mois Surv Ophthalmol 2007, 52 : 561-587.
– Éthambutol, en cas de OU [16] Cunningham ET. TB or not TB? The perennial question. Br J
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max 1 600 mg/j 300 mg/j + Vit B6 250 mg/ [17] Pieters J. Mycobacterium tuberculosis and the macrophage:
Suivie par bithérapie pour sem et Rifampicine 10 mg/ maintaining a balance. Cell Host and Microbes 2008, 12 : 399-407.
7 à 10 mois kg max 600 mg/j pendt
– Isoniazide 5 mg/kg max 6 mois [18] Tufariello JM, Chan J, Flynn JL. Latent tuberculosis: mecha-
300 mg/j + Vit B6 250 mg/ Corticothérapie à dose nisms of host and bacillus that contribute to persistent infection. Lan-
sem dégressive à adapter selon la cet Infect Dis 2003, 3 : 578-590.
– Rifampicine 10 mg/kg réponse du patient [19] El-Sadr WM, Tsiouris SJ HIV-associated tuberculosis: diagnostic
max 600 mg/j and treatment challenges. Semin Respir Crit Care Med 2008, 29 : 525-
Corticothérapie à dose 531.
dégressive à adapter selon la
réponse du patient [20] Cooper AM, Dalton DK, Steward TA et al. Disseminated tuber-
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CONCLUSION tion of Mycobacterium tuberculosis in the retinal pigment epithelium.
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Même si les chiffres varient parfois fortement d’une série à
l’autre, il est clair que la tuberculose est une cause importante [22] Gupta A, Gupta V, Arora S et al. PCR-positive tubercular retinal
d’uvéite. Malheureusement, le diagnostic d’une uvéite tuber- vasculitis. Clinical characteristics and management. Retina 2001, 21 :
culeuse reste un défi dans la plupart des cas. En effet, elles 435-444.
surviennent souvent dans le cadre d’une tuberculose latente [23] Knox DL. Retinal syphilis and tuberculosis. In : Ryan SJ, ed.
et parfois sans signe ophtalmologique clinique pathognomo- Medical Retina. Mosby-Year Book, St-Louis, 1994 : 1633-1641.
nique. La radiographie de thorax et l’IDR doivent donc faire [24] Spratt A, Key T, Vivian AJ. Chronic anterior uveitis following
partie du bilan classique des patients atteints d’uvéites. bacilli Calmette-Guérin vaccination: molecular mimicry in action? J
Lorsqu’une origine tuberculeuse est suspectée, tous les efforts Pediatr Ophthalmol Strabismus 2008, 45 : 252-253.
doivent être faits pour essayer de mettre le Mycobacterium [25] Burgoyne CF, Verstraeten TC, Friberg TR. Tuberculin skin-test
tuberculosis en évidence ; un traitement d’épreuve vaut la induced uveitis in the absence of tuberculosis. Graefes Arch Clin Exp
peine d’être envisagé au moindre doute. Ophthalmol 1991, 229 : 232-236.
127
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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128
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 8
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Lèpre et œil
bactér
ienne
s
N. D U C H Â T E A U
bactériologique Immunité
Forme tuberculoïde
Normale
Forme lépromateuse
Déficiente
BAAR + +++
La méthode classique repose sur la détection au microscope d’un Lésion Granulome organisé Macrophages activés
bacille acido-alcoolo-résistant sur biopsie cutanée ou mouchage histologique
Peau Taches hypochromiques Épaissie par lépromes,
insensibles, infiltration face déformée
« léontiasis »
Œil Atteinte de la surface Atteinte intraoculaire
oculaire
Autres ± +++
organes
Origine Afrique (90 %) Asie (50 %)
Manifestations
systémiques
La lèpre est une maladie chronique qui évolue lentement. Les
manifestations varient principalement selon le statut immunitaire
Fig. 8-1 Atteinte des mains par la lèpre.
du patient (tableaux 8-I à 8-III).
129
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 8-2 Madarose à la paupière inférieure et nodules scléraux . Fig. 8-4 Kératite ponctuée superficielle secondaire au syndrome sec
oculaire et à l’exposition (lagophtalmie).
130
Lèpre et œil
Sensibilité
Nombre de Manifestations Signes
Auteurs Lieu Lagophtalmie cornéenne Cataracte
patients oculaires totales d’uvéite
anormale
Dana, 1994 [9] États-Unis 61 – 11 % 16 % 7% 16 %
Ffytche, 1992 [10] Roumanie 45 64 % 25 % 24 % 19 %
Daniel, 2002 [11] Inde 301 44 % 4,2 % 53 % 4,6 % 12,6 %
Bhagavat, 2004 [12] Népal 58 57 % 10,3 % 15,5 % 24,1 % 5,2 %
131
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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132
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 9
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Uvéites syphilitiques
bactér
ienne
s
Y . G U E X - C R O S I E R , J. D . V A U D A U X
Bien connue dès le Moyen Âge sous la dénomination de « grande En revanche, la syphilis congénitale a diminué de façon pro-
vérole », de « mal de Naples » ou de « mal des Francs », la syphilis gressive et régulière de 1991 à 1999. La diminution moyenne a
est une affection qu’il ne faut jamais oublier d’évoquer. Celle-ci été de 22 % par année pour atteindre une incidence moyenne de
doit impérativement être recherchée devant une uvéite persistante 14,3 cas pour 100 000 naissances en 1999 [6].
ne répondant pas à un traitement anti-inflammatoire ou même
devant toute uvéite dont l’étiologie n’est pas évidente.
La syphilis est une maladie causée par le Treponema pallidum,
bactérie spiralée appartenant à l’ordre des Spirochoetales [1]. L’ordre Physiopathogénie
des Spirochoetales comprend trois familles : les Brachyspiraceae, les
Leptospiraceae et les Spirocheteae. La famille des Spirochetae com- Le Treponema pallidum est une bactérie mesurant 5 µm à 15 µm de
prend deux genres : Borrelia et Treponema. longueur et moins de 0,18 µm de largeur [7]. La transmission se fait
Le genre Treponema comprend les agents de la syphilis, maladie avant tout par contact sexuel durant le premier et le deuxième
vénérienne causée par le Treponema pallidum subsp. pallidum, et stade de la maladie (syphilis acquise) ; mais il peut également
des tréponématoses non vénériennes, ou syphilis endémiques, s’agir de transmission lors de transfusion sanguine ou lors de
telles que le bejel (Treponema pallidum subsp. endemicum), le contact direct avec le tréponème. Une transmission placentaire ou
« pian » (Treponema pallidum subsp. pertenue) et la « pinta » (Trepo- durant la naissance est également possible (syphilis congénitale). La
nema carateum), observée sporadiquement en Amérique centrale et transmission se fait par contact direct avec les lésions actives des
Amérique du Sud. Les formes endémiques de la syphilis de nature lèvres, de la cavité orale, des seins ou sur les parties génitales.
non vénérienne se rencontrent principalement dans les pays d’Afri- L’infection se propage par le système lymphatique et le système
que, du Moyen-Orient, de l’Europe centrale, de l’Afrique intertro- sanguin dans les heures ou les jours qui suivent le contact.
picale, de l’Indonésie, de l’Amazonie et de l’Amérique du Sud. Ces Pratiquement tous les organes peuvent être touchés, y compris les
différentes formes de tréponématoses endémiques se distinguent yeux et le cerveau. La bactérie se divise toutes les 30 à 33 heures.
avant tout par la clinique [2]. Les tests standards de laboratoire, tels
que le VDRL, TPHA et le FTA-Abs, ne permettent pas de différen-
cier ces formes endémiques des formes vénériennes de la syphilis.
Ce chapitre est consacré principalement aux tréponématoses véné- Immunité et syphilis
riennes.
L’immunité acquise lors du contact avec la syphilis ne confère pas
une protection absolue contre une infection ultérieure [7]. L’immu-
nité humorale ne confère qu’une immunité partielle et la réponse
Épidémiologie cellulaire joue également un grand rôle lors de l’infection. Sa
couche externe riche en phospholipides confère à la bactérie une
L’uvéite syphilitique est une maladie rare puisqu’elle n’est reportée protection relative n’offrant que peu d’antigènes de surface.
de nos jours que dans 0,1 % à 1,7 % des cas d’uvéites dans les Durant la phase de latence, les individus infectés sont le plus
plus grandes séries [3, 4]. À l’échelle mondiale, la prévalence de la souvent asymptomatiques. Seuls 30 % à 35 % des patients vont
syphilis a régulièrement diminué depuis la découverte de la développer un stade ultérieur de la maladie. Aux stades avancés de
pénicilline en 1945 jusqu’en 1980. Cette tendance s’est inversée la maladie, la réponse immunitaire joue un rôle important dans la
entre 2001 et 2003 : selon les données du CDC (Center for Disease physiopathogénie.
Control), le nombre de cas de syphilis est passé respectivement de
2,1 cas pour 100 000 à 2,7 cas pour 100 000 habitants. Cette aug-
mentation a été observée principalement chez les hommes. Elle
s’explique avant tout, chez les patients infectés par le VIH, par
Syphilis de l’adulte
l’introduction des trithérapies (HAART) associée à une augmenta-
tion des tendances à risque des groupes homosexuels, dans La maladie a été subdivisée en cinq stades cliniques : la période
lesquels une augmentation de 1 400 % a été observée [5]. d’incubation, la syphilis primaire, la syphilis secondaire, la syphilis
133
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
latente et la syphilis tertiaire. Lors des phases précoces, la fré- SYPHILIS CONGÉNITALE
quence de transmission de la maladie est estimée entre 30 % et PRÉCOCE
60 % des contacts sexuels. La syphilis primaire est caractérisée par À la naissance, toute lésion cutanée suspecte doit être examinée
le chancre, correspondant au lieu où le Treponema pallidum pénètre par microscopie sous fond noir. Il faut rechercher en particulier la
dans la peau ou les muqueuses. Il s’agit d’une ulcération génitale présence d’un pemphigus palmoplantaire, de syphilides érythéma-
ou extragénitale se présentant comme un ulcère induré, associé topapuleuses, d’une ostéochondrite syphilitique, du coryza précoce
dans 70 % à 80 % des cas à des adénopathies localisées. Le ou d’un ictère néonatal, qui sont des manifestations précoces de la
chancre est habituellement observé dans 30 % à 60 % des cas ; il syphilis. Elles sont fréquemment associées à une atteinte viscérale
peut aussi être douloureux ou non induré [5, 8]. La guérison du profonde comprenant des adénopathies diffuses, une orchite ou
chancre prend en général entre trois et six semaines mais peut une ovarite, une méningite aseptique, une anémie, une protéinurie
durer parfois jusqu’à six mois [5]. Dans certaines formes, des ou un syndrome néphrotique.
ulcérations multiples peuvent être observées et faire évoquer à tort
le diagnostic d’herpès génital [9]. SYPHILIS CONGÉNITALE
TARDIVE
Le stade secondaire correspond à la dissémination de l’infection.
La maladie est marquée par la fièvre, les arthralgies, l’asthénie. Les Les manifestations tardives résultent d’une atteinte congénitale
manifestations systémiques sont diverses, comme les lymphadéno- précoce méconnue. Les signes caractéristiques sont la présence de
pathies, une hépatosplénomégalie avec hépatite, une glomérulo- la dystrophie dentaire de Hutchinson, caractérisée par une défor-
néphrite, une périostite, la méningite et l’uvéite [5, 10]. Les mation des deux incisives supérieures de la seconde dentition — le
manifestations cutanées comprennent le rash cutané, avec des bord libre de la dent est creusé par une encoche en coup d’ongle,
lésions maculaires ou maculopapulaires associées à des lésions la face antérieure de la dent est abrasée en biseau, la dent est
squameuses (syphilides), le condyloma latum, les ulcérations ora- ovoïde et plus large à sa base qu’à son bord libre. La kératite
les [10]. En l’absence de traitement, un patient sur quatre a des interstitielle est relativement fréquente, observée dans environ
50 % des cas (fig. 9-1) ; elle apparaît habituellement entre six et
épisodes récurrents de manifestations au stade secondaire de la
douze ans. La surdité est présente dans 5 % des cas.
syphilis associées à des éruptions cutanées récurrentes, des ulcéra-
tions de la bouche et de la fièvre.
La phase latente comprend la phase latente précoce (caractéri-
sée par des phases de récurrence de la phase secondaire) et la
phase latente tardive sans récidive. La définition de la syphilis
latente précoce diffère selon la définition du CDC ou de l’OMS : la
phase latente précoce survient, selon la définition du CDC, lorsque
l’infection a été acquise dans l’année précédente ; selon la défini-
tion de l’OMS, lorsque l’infection est survenue dans les deux ans
suivant la primo-infection.
Environ 35 % des patients présentant une syphilis latente
tardive vont développer une forme tertiaire de la syphilis. La phase
tertiaire ou tardive comprend la neurosyphilis, la syphilis cardio-
vasculaire et la forme de gomme syphilitique. Des critères précis
existent pour la définition de la neurosyphilis. La période d’incuba-
tion est généralement de cinq à douze ans pour la syphilis
méningovasculaire et de dix à vingt ans pour la forme parenchy-
mateuse, correspondant à une infiltration de la moelle épinière
(tabes dorsalis) ou à une infiltration du cerveau (general paralysis of
the insane) et, très rarement, à une atteinte des deux [10]. La forme
cardiovasculaire apparaît habituellement quinze à trente ans après Fig. 9-1 Kératite interstitielle chez une patiente présentant une sur-
la primo-infection et peut toucher tous les gros vaisseaux. Elle peut dité. Noter la présence de vaisseaux « fantômes » ( ghost
vessels). Le bilan révèle la présence d’un VDRL faiblement
se compliquer d’anévrisme. Les gommes syphilitiques apparaissent positif et de TPHA positif.
environ douze ans après la primo-infection [10].
134
Uvéites syphilitiques
Le diagnostic se fait par microscopie à fond noir afin de PCR ET PCR EN TEMPS RÉEL
distinguer le Treponema pallidum des tréponèmes saprophytes ; cet Grimprel et al. ont démontré que la PCR avait une sensibilité de
examen peut être complété par une immunofluorescence [5]. La 100 % par rapport au test d’infectivité du lapin lors du diagnostic
technique de microscopie à fond noir a été développée pour de la syphilis [14]. Lorsqu’une PCR est effectuée sur des lésions
diagnostiquer la syphilis puisque le T. pallidum était trop petit pour génitales, Lin et al. ont obtenu une spécificité de 95,8 % et une
être mis en évidence par microscopie optique conventionnelle. spécificité de 95,7 % sur cent douze ulcères génitaux [15]. Une
L’utilisation de la PCR dans la phase précoce de la maladie s’est détection par PCR en temps réel (real time-PCR) du tréponème a
également révélée un examen de choix (cf. infra). également pu être récemment effectuée dans un prélèvement du
vitré lors de deux cas de choriorétinite [16].
DIAGNOSTIC SÉROLOGIQUE
BILAN COMPLÉMENTAIRE
Différents tests permettent le diagnostic de la syphilis. Classique- LORS DE SYPHILIS
ment, il faut distinguer les tests non spécifiques, tels que le test du Le diagnostic de syphilis implique la recherche active des autres
VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) qui est un test reposant maladies vénériennes telles que le VIH.
sur la détection de l’antigène cardiolipidique, et les tests spécifi-
ques de la maladie, comme le TPHA (Treponema pallidum Hemag-
glutination Assay), le FTA-Abs (Fluorescent Treponemal Antibody-
Absorption test), les tests ELISA, le test de Nelson, ou test d’immo- Atteinte oculaire
bilisation des tréponèmes — test pratiquement abandonné
puisqu’il nécessite le maintien de tréponèmes vivants sur animaux lors de la syphilis
infectés. De nombreuses maladies comme le lupus érythémateux
disséminé peuvent donner un faux positif lors du test du VDRL La syphilis apparaît comme le grand imitateur, pouvant simuler
(tableau 9-I). toutes les maladies tant sur le plan cutané que sur le plan oculaire.
Les sérologies de la syphilis sont négatives jusqu’à une à quatre De plus, le patient est totalement asymptomatique pendant la
semaines après la formation du chancre. Les sérologies peuvent phase de latence, avant l’apparition des symptômes oculaires, qui
être négatives lors de la primo-infection jusqu’à quatre-vingt-dix sont le plus souvent non spécifiques.
jours après l’exposition. Le test du VDRL est utilisé également lors Les manifestations oculaires de la syphilis apparaissent principa-
du suivi de la maladie après traitement, tandis que les tests lement après la phase secondaire de la maladie ; elles sont
résumées dans le tableau 9-II. La présence d’une dilatation des
spécifiques resteront toujours positifs.
capillaires de l’iris (roséole de l’iris) doit faire suspecter une syphilis.
Il s’agit d’un signe précoce de la maladie puisqu’il apparaît au
Tableau 9-I – Causes de faux positifs lors de tests début du stade secondaire, soit dans les six semaines après
sérologiques (non tréponémiques et tréponémiques ; l’apparition du chancre primaire [17]. Environ 5 % des patients
d’après Margo, 1992 [7]). atteints de syphilis secondaire ont des manifestations oculaires de
Endocardite bactérienne la maladie [18], tandis que la syphilis ne représente que 0,1 % à
Mononucléose infectieuse 2,5 % de toutes les uvéites [19]. Si toutes les parties de l’œil
Lèpre
peuvent être affectées, une uvéite antérieure est fréquemment
Leptospirose
Maladie de Lyme observée [19, 20] : une analyse portant sur vingt-deux cas consécutifs
Causes
Lymphogranulome vénérien de syphilis a montré que 75,9 % d’entre eux présentaient une
Malaria uvéite antérieure aiguë au moment du diagnostic [21]. Dans cette
infectieuses Oreillons
Pneumonie à mycoplasmes série, la plupart des uvéites antérieures étaient non granulomateu-
Psittacose
Scarlatine
Tuberculose
Tableau 9-II – Manifestations oculaires de la syphilis.
Hépatite virale 1. Kératite
Âge avancé 2. Sclérite
Maladie chronique hépatique
Maladies du collagène 3. Conjonctivite granulomateuse
Causes non Injection intraveineuse de stupéfiants 4. Uvéite
infectieuses Lupus érythémateux a. Antérieure
Transfusions sanguines multiples b. Intermédiaire
Grossesse c. Postérieure
Cancer systémique i. Atrophie choriorétinienne
ii. Choriorétinite diffuse
iii. Pseudorétinite pigmentaire
iv. Choriorétinopathie postérieure syphilitique placoïde
PONCTION LOMBAIRE v. Neurorétinite
vi. Rétinite nécrosante
Devant une atteinte oculaire, la ponction lombaire fait partie des d. Panuvéite
examens de routine, une atteinte du système nerveux central 5. Atteinte rétinienne
a. Décollement de rétine exsudatif
pouvant s’observer à n’importe quel stade de la maladie. Une
b. Décollement de rétine tractionnel
neurosyphilis est présente chez 5 % à 10 % des patients. Elle se c. Déchirure géante
présente sous la forme d’une méningite aseptique associée à une d. Néovascularisation choriorétinienne
leucocytose (plus de 5 leucocytes/µl), une protéinorachie et un test 6. Neuropathie optique
a. Névrite optique
du VDRL positif [13]. Le test du VDRL a toutefois une faible b. Papillite
sensibilité : un test négatif dans le liquide céphalorachidien n’exclut c. Atrophie du nerf optique
pas une neurosyphilis [6]. 7. Syndrome d’effusion uvéale
135
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
ses (62,1 %). La plupart de ces patients présentaient une atteinte ment être associées [27]. La présence d’un décollement séreux
oculaire lors de la phase de latence (précoce ou tardive) de la rétinien associé à des exsudats lipidiques peut également prendre
maladie. Le stade de la maladie lors du diagnostic est certainement la forme d’une neurorétinite [28] dont le diagnostic différentiel est
un élément qui va influencer la proportion d’uvéite antérieure ou principalement l’hypertension artérielle, la maladie des griffes de
postérieure. Selon une autre étude de Barile et Flynn, 46 % des chat, la maladie de Lyme, la leptospirose, la toxoplasmose, la
patients ont une atteinte granulomateuse, alors que 25 % ont une tuberculose et les maladies virales [29]. La survenue d’une mem-
atteinte non granulomateuse initialement [22]. Une uvéite posté- brane néovasculaire d’origine inflammatoire s’observe également
rieure a été observée chez 13,7 % des patients et une panuvéite comme une complication de la syphilis (fig. 9-4). Les atteintes
chez 27,5 % des patients. vasculaires sont fréquemment observées lors de syphilis. Un bilan
Selon Anshu et al., les manifestations les plus fréquemment extensif lors d’une thrombose veineuse ou d’atteintes artérielles
observées sont une hyalite dans 65,4 % des cas, une papillite dans nécessite également la recherche de la syphilis [30]. La syphilis est
27,5 % des cas, une vasculite artérielle et veineuse dans 13,7 % des fréquemment associée aux autres infections sexuellement transmis-
cas et une choriorétinite dans 13,7 % des cas [21]. Lors d’uvéites sibles (gonocoque, Chlamydiae, VIH). Lorsque le sida est déclaré, la
postérieures, une uvéite antérieure est également observée dans maladie se développe beaucoup plus rapidement et tend à évoluer
54 % des cas selon Browning [23]. Une rétinite est présente dans vers la neurosyphilis [31].
54 % des cas, ainsi qu’un engainement vasculaire dans 29 % des
cas et un œdème de la papille dans 13 % des cas. Un décollement
séreux rétinien est également hautement suggestif d’une syphilis [23].
La choriorétinite syphilitique survient tant dans les formes
congénitales que dans les formes acquises de l’adulte. Elle peut
Traitement
prendre des aspects variés, allant de la choriorétinite multifocale ou
diffuse aux formes de rétinite isolée. La choriorétinite multifocale Le traitement de choix de la syphilis est la pénicilline G. Le choix de
ou diffuse peut prendre des aspects multiples. Elle est habituelle- la voie d’administration et de la durée du traitement dépend avant
ment bilatérale mais peut aussi être asymétrique. Le vitré est tout du stade de la maladie (tableau 9-III). Lors d’une atteinte
modérément infiltré et est associé à des zones grisâtres ou jaunâtres oculaire associée avec lésion choriorétinienne, le traitement doit
localisées principalement, mais non exclusivement, au pôle posté- être assimilé à celui de la neurosyphilis [32]. Le traitement de choix
rieur [24]. Gass a décrit la présence de larges lésions maculaires ou est alors la pénicilline en intraveineux, 3 à 4 millions d’unités six
juxtapapillaires de type placoïde avec une atteinte de l’épithélium fois par jour pour dix à quatorze jours. En raison de la réaction de
pigmentaire [25]. Ces lésions apparaissent jaunâtres ou grisâtres et Jarish-Herxheimer, un traitement simultané par corticoïdes a égale-
sont associées à des degrés divers de hyalite ; elles sont fréquem- ment été proposé par Danesh-Meyer et al. [33]. Une reaction
ment associées à des zones d’atrophie de l’épithélium pigmentaire intraoculaire marquée associant une forte hyalite peut, lors d’une
(fig. 9-2a). En angiographie fluorescéinique, celles-ci apparaissent réaction de type Jarish-Herxheimer, entraîner la formation de
comme des taches focales, ou « leopard spots ». Ces images appa- déchirures géantes aboutissant à un décollement de rétine parfois
raissent avant tout comme des zones d’hyper- et d’hypofluores- bilatéral [34]. Le traitement anti-inflammatoire pourra être diminué
cence (fig. 9-2b). Avant l’apparition de zones focales d’atrophie progressivement sur plusieurs mois en fonction de la réponse à
rétinienne, l’angiographie fluorescéinique peut s’avérer parfaite- l’inflammation oculaire. Dans certaines formes de vascularite, le
ment normale et seules des zones hyperfluorescentes sont visibles traitement par corticoïdes doit être associé à un traitement immu-
aux temps tardifs de l’angiographie au vert d’indocyanine [26] nosuppresseur pour éviter le traitement au long cours avec de
(fig. 9-3). Des zones de décollement séreux rétinien peuvent égale- fortes doses de corticoïdes.
a b
Fig. 9-2 Neurosyphilis. Patient de quarante ans atteint de surdité présentant une diminution rapidement progressive de la vision de l’œil gauche.
a. L’examen du fond d’œil révèle la présence d’un œdème maculaire cystoïde avec une rétine d’aspect « poivre et sel ». Le bilan révèle
une atteinte compatible avec une neurosyphilis. Sérologies : VDRL et TPHA positifs. Ponction lombaire : VDRL et TPHA positifs. b. Angio-
graphie fluorescéinique ; temps tardif de l’examen (10 minutes, 14 secondes). Noter la présence de multiples lésions hypofluorescentes
associées à un œdème maculaire cystoïde.
136
Uvéites syphilitiques
a b
c
a b
Fig. 9-4 Membrane néovasculaire chez un patient atteint de syphilis . a. Photographie du fond d’œil. Des altérations maculaires sont présentes.
Noter en temporal supérieur une zone grisâtre correspondant à une membrane néovasculaire visible lors de l’angiographie. b. Angio-
graphie fluorescéinique confirmant la présence d’une membrane néovasculaire visible à 50 secondes. La lésion a régressé après l’intro-
duction d’un traitement antibactérien et anti-inflammatoire par corticoïdes.
137
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
[10]
Tableau 9-III – Recommandations pour le traitement de la syphilis (d’après French, 2009 ).
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138
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C HAPIT RE 10
Uvéite
s liées
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Uvéites dues
bactér
ienne
s à la maladie de Lyme
L . C A S P E R S , P . L E F È B V R E , B. K A D Z , F . W I L L E R M A I N
La maladie de Lyme est la maladie par morsure de tique la plus l’année ; les formes rencontrées sont l’arthrite, la neuroborréliose
fréquente dans l’hémisphère nord. Elle est due à un spirochète de tardive et l’acrodermite chronique atrophiante.
la famille des Borreliae (Borrelia burgdorferi sensu lato). Afzelius a Les différentes espèces de Borreliae ont une distribution géogra-
décrit un érythème migrant au début du XXe siècle [1] mais ce n’est phique propre et un tropisme tissulaire propre. Les trois espèces
qu’en 1975 que la maladie fut décrite pour la première fois aux sont retrouvées en Europe, tandis que seul Borrelia burgdorferi sensu
États-Unis dans la ville de Lyme, d’où elle tire son nom. Ce n’est stricto est retrouvé aux États-Unis. Toutes les espèces peuvent
que plus tard que William Burgdorfer fit le lien entre la maladie et donner une atteinte articulaire de type mono- ou oligoarthrite non
le spirochète responsable qu’il baptisa de son nom [2]. érosive des grosses articulations des membres (genou) transitoire
ou chronique. Borrelia burgdorferi sensu stricto donne préféren-
tiellement une arthrite, Borrelia afzelii une acrodermite chronique
atrophiante et Borrelia garinii une neuroborréliose de type
Pathogénie : méningoradiculite, polyneuropathie périphérique, encéphalite,
encéphalomyélite. Ces trois espèces comprennent au moins sept
infections à Borreliae sérotypes ospA. L’ospA type 1 est retrouvé dans 33 % des prélève-
ments synoviaux et définit Borrelia burgdorferi sensu stricto ; l’ospA
type 2 est retrouvé dans 84 % des prélèvements cutanés et dans
Le complexe Borrelia burgdorferi sensu lato comporte plusieurs 29 % des prélèvements synoviaux, il définit Borrelia afzelii ; les ospA
espèces dont au moins trois sont retrouvées pathogènes chez types 3 à 7 sont retrouvés dans 69 % des prélèvements de liquide
l’homme : Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii et Borrelia cérébrospinal et dans 38 % des prélèvements synoviaux, ils définis-
afzelii. Une quatrième, plus récemment mise en évidence, est le sent Borrelia garinii [3, 6].
génotype A14S [3]. La bactérie est inoculée à l’homme par une
tique, qui trouve son réservoir parmi les cervidés, les suidés, les
oiseaux (Borrelia garinii), les reptiles et les rongeurs (Borrelia afzelii).
La transhumance et la migration participent à la dissémination de
la tique [3, 4].
Épidémiologie
Le seul vecteur de Borreliae pathogènes pour l’homme est la
La maladie est retrouvée exclusivement dans l’hémisphère nord, en
tique du complexe Ixodes ricinus, parmi lequel on retrouve Ixodes
Europe centrale et en Scandinavie, aux États-Unis, en Asie du Nord
ricinus (Europe), Ixodes scapularis et Ixodes pacificus (États-Unis), et
et plus rarement dans le Maghreb. En Belgique, les zones endémi-
Ixodes persulcatus (Asie) [5].
ques sont les provinces de Namur, de Luxembourg, du sud de
Cette tique se retrouve entre 35° et 60° de latitude nord en Liège, du Limbourg, d’Anvers, et du sud du Hainaut [7]. En France,
Europe et entre 30° et 55° de latitude nord aux États-Unis, et à la borréliose est particulièrement fréquente en Alsace [4].
des altitudes inférieures à 1 000 à 1 500 m [6]. Le climat propice au Le recensement de la maladie de Lyme n’étant pas obligatoire,
développement de la tique est tempéré, ni trop humide ni trop l’incidence annuelle est estimée à environ 65 000 cas en Europe,
ensoleillé. 16 500 cas aux États-Unis, 3 500 en Asie et sept dans le Maghreb,
Les infections dépendent donc des saisons. Les infections aiguës soit un total annuel d’environ 85 000 cas. Les experts estiment que
sont contractées préférentiellement de fin mai à fin juin, période l’incidence réelle est trois fois supérieure, menant le nombre de
qui conjugue l’activité de la tique (quiescente en période froide) et nouveaux cas par an à 250 000 dans le monde. L’augmentation de
celle des hommes (balades en forêt et dans les parcs, cueillette de l’incidence peut être mise en rapport avec le réchauffement de la
baies ou de champignons). Les premiers symptômes sont visibles planète qui est bénéfique aux arthropodes [8].
après la période d’incubation, soit en juin et juillet pour l’érythème L’incidence annuelle moyenne en Europe centrale est de 100 à
migrant, en août-septembre pour la neuroborréliose. En fonction 200 nouveaux cas pour 100 000 habitants, de 12,6 pour
des pays, cette période peut s’étaler de mai à août-septembre. Les 100 000 habitants en Belgique entre 1999 et 2006, de 8,2 pour
infections chroniques peuvent se rencontrer tout au long de 100 000 habitants en France entre 1999 et 2000 et de 200 pour
139
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
100 000 habitants en Alsace [4, 6]. Aux États-Unis, l’incidence STADE DE L’INFECTION DISSÉMINÉE
annuelle moyenne est de 29,2 cas pour 100 000 habitants [9]. PRÉCOCE (STADE II)
En Europe, les pays les plus touchés sont, par ordre décroissant, Ce stade survient de quelques jours à quelques mois après la
la Slovénie, la Suède, la Lituanie, la Tchéquie, l’Estonie, la Suisse, morsure. Il se retrouve chez 30 % à 60 % des patients en l’absence
l’Allemagne, la Lettonie, la Finlande, la Hongrie, la Belgique, la de prise en charge thérapeutique. Ses caractéristiques majeures sont
Slovaquie, la Pologne, l’Espagne, la France, la Croatie, la Bulgarie, les manifestations cutanées (érythème chronique migrant et multi-
la Norvège, la Serbie et le Monténégro, les Pays-Bas, le Danemark, ples), articulaires (mono- ou oligoarthrites), nerveuses périphériques
l’Irlande, la Grande-Bretagne, l’Islande, le Portugal et l’Italie. Aux (atteinte radiculaire des nerfs) ou centrales (méningoencéphalites),
États-Unis, dix états comptabilisent 93 % des infections recensées : cardiaques (troubles de la conduction et cardiomyopathies) et, bien
par ordre décroissant, le Connecticut, Rhode Island, le Delaware, sûr, ophtalmiques [15]. À ce stade, il peut en effet survenir des
New York, le New Jersey, la Pennsylvanie, le Wisconsin, le conjonctivites, des épisclérites, des sclérites, des kératites interstitiel-
Massachusetts, le Maryland et le Minnesota. En Asie, il s’agit les, des uvéites, des névrites optiques, des paralysies oculomotrices
principalement de la partie asiatique de la Russie (Oural, Sibérie, et des myosites orbitaires [16-27] (tableau 10-I).
est de la Russie), l’incidence étant très basse en Turquie, Chine,
Corée et Japon. En Afrique du Nord, de rares cas sont retrouvés au Tableau 10-I – Manifestations oculaires de la maladie
Maroc, en Algérie, en Tunisie et à Madère [6]. de Lyme.
On retrouve la tique aussi bien dans les régions boisées que
Atteinte de la surface Conjonctivite
dans les parcs urbains. La prévalence de la maladie n’est pas plus oculaire Épisclérite
importante en milieu rural qu’en milieu urbain. Les personnes à Kératite interstitielle
risque sont les gardes forestiers, les militaires, les fermiers, les Sclérite antérieure et postérieure
Uvéite Antérieure granulomateuse
chasseurs, les professions d’extérieur en général. Cependant, la
Intermédiaire
majorité des cas sont contractés lors de vacances, loisirs, sport en Postérieure : vascularite, choroïdite
zones boisées. multifocale
Panuvéite
Il y a une faible prépondérance féminine de la maladie en
Manifestations neuro- Nerf optique : névrite optique,
Europe (54 % à 60 %), tandis qu’aux États-Unis les hommes sont ophtalmologiques neurorétinite, œdème papillaire
atteints dans environ 52 % des cas. La distribution de la maladie et musculaires Nerfs oculomoteurs
est bimodale : le pic le plus important concerne les individus de Manifestations orbitaires Myosite
cinquante ans à soixante-quatre ans ; un pic moindre affecte les Œdème périorbitaire
enfants de cinq ans à neuf ans.
La durée du contact entre la tique et son hôte est importante STADE DE L’INFECTION CHRONIQUE
pour la transmission de l’infection. Selon les études américaines, la (STADE III)
transmission ne peut se faire qu’après un temps de contact de Les manifestations de ce dernier stade surviennent des mois voire
quarante-huit heures ; des études européennes ont toutefois mis en des années après l’infection initiale et se caractérisent par des
évidence que la transmission était possible déjà après huit heures manifestations cutanées (acrodermatite chronique atrophiante),
de contact. Les nymphes, plus petites et plus nombreuses que les articulaires (arthrite chronique), neurologiques, cardiaques et ocu-
tiques femelles, sont plus à même de rester longtemps en contact laires. Ce stade concerne 10 % des patients non traités [28]. De
avec l’hôte. La quantité de Borreliae présentes dans le tube digestif nombreux cas d’uvéite seraient tardifs [15]. Karma et al. ont retrouvé
de la tique est également une donnée importante pour l’infection cinq patients (sur six) avec des manifestations tardives de maladie
de l’hôte. On estime le risque de développer des symptômes après de Lyme oculaire ; elles étaient survenues de deux à six ans après
une morsure de tique à 2 % à 4 %. En Europe, une séroconversion l’infection par Borrelia [29]. Plusieurs auteurs suggèrent que les cas
sans borréliose symptomatique est fréquente, menant à un taux de tardifs sont sans doute sous-diagnostiqués, étant donné la faible
séropositivité élevé [6]. positivité voire la négativité des sérologies [15, 29-33].
Les causes de ces manifestations tardives peuvent trouver une
explication simple en cas d’absence de traitement, mais ne sont pas
Présentation clinique entièrement élucidées puisque l’éradication du germe par une
antibiothérapie bien menée ne permet pas toujours d’éviter ces
de la maladie de Lyme stigmates tardifs [34]. La raison invoquée fait appel à des mécanis-
mes auto-immuns [35].
Le syndrome post-Lyme, qui demeure une entité très controver-
La maladie est divisée classiquement en trois phases, définies par le sée, consisterait en une réaction douloureuse chronique post-
temps écoulé entre la morsure de tique et l’apparition des symptô- infectieuse qui s’apparente à la fois à la fibromyalgie et au
mes [10-12]. Il existe aussi des infections asymptomatiques : un taux syndrome de fatigue chronique. L’imputabilité directe de Borrelia,
non négligeable de patients asymptomatiques se sont révélés quoique suspectée, reste encore à prouver.
séropositifs pour les IgG spécifiques à Borrelia burgdorferi.
140
Uvéites dues à la maladie de Lyme
que pour la maladie de Lyme a montré que 48 % des patients une kératite stromale [43]. Dans la série de sept cas d’uvéites
atteints d’uvéite considérée comme idiopathique avaient une séro- présentée par Karma et al., un cas était une uvéite antérieure [29]. Il
logie positive, tandis que, parmi les patients sans uvéite, on ne s’agissait d’un cas d’uvéite antérieure bilatérale survenue six ans
trouvait que 5 % de positivité. Les auteurs concluaient donc que la après l’infection par B. burgdorferi dont l’évolution a été favorable
maladie de Lyme était une cause d’uvéite « idiopathique » ou non sans traitement systémique avec une persistance d’une acuité
diagnostiquée dans les zones endémiques [36]. Une étude améri- visuelle à 20/15.
caine évaluant des patients dans une zone non endémique arrivait
à des conclusions différentes. Elle rapportait quatre patients avec UVÉITE INTERMÉDIAIRE
des sérologies positives mais des western blots négatifs et concluait
Les inflammations du vitré paraissent être très fréquentes dans les
que des sérologies positives chez les patients avec uvéite avaient de
uvéites dues à la maladie de Lyme. Elles semblent surtout être
fortes chances de représenter des faux positifs [37]. Même dans des
associées à des uvéites postérieures ou des panuvéites et vasculari-
zones endémiques, le dosage des anticorps anti-Borrelia ne devrait
tes [29]. Elles peuvent être associées à un œdème maculaire et un
être fait que dans les cas d’uvéite d’origine indéterminée ayant une
œdème papillaire [44] (fig. 10-1). Le vitré peut avoir un aspect
histoire clinique ou des signes extraoculaires de borréliose, en
opaque diffus, présenter des « œufs de fourmis » ou être fibreux
particulier chez les patients ayant des uvéites dont l’aspect est
organisé [20, 29]. La vitrite est souvent associée à d’autres signes
compatible avec une maladie de Lyme, par exemple en cas de
postérieurs [29]. Nous avons rapporté deux cas tardifs d’uvéite
vitrite [19].
intermédiaire chez des patients présentant des signes systémiques
La fréquence de l’uvéite au sein des patients souffrant d’une
de maladie de Lyme. Le premier cas avec « œufs de fourmis » au
maladie de Lyme oculaire a été évaluée par Mikkilä, qui retrouvait
niveau de la partie inférieure de la base du vitré ainsi que du
dix cas d’uvéites dans une série de vingt cas de maladie de Lyme
snowbanking au niveau de la pars plana inférieure, sans atteinte
oculaire [15].
maculaire, vasculaire ni papillaire. L’évolution a été rapidement
favorable après traitement [20]. Le second cas était celui d’une
■ PHYSIOPATHOLOGIE patiente suivie en neurologie pour céphalées depuis quatre ans
avec vitrite, œdème maculaire, vascularite périphérique et chute
L’inflammation peut être due à une atteinte secondaire immune ou bilatérale de vision sans inflammation du segment antérieur et des
due à l’infection directe des tissus intraoculaires par les spirochè- papilles. L’évolution sous traitement a été favorable du point de
tes [18]. Des études expérimentales ont montré une dissémination vue inflammatoire mais les cicatrices post-œdème maculaire cys-
hématogène des spirochètes dans le vitré, suite à une inoculation toïde ont été responsables d’une altération de la vision [20].
intrapéritonéale [38]. Dans un cas dont le diagnostic avait été celui
d’endophtalmite, un organisme dont l’aspect était celui de Borrelia
burgdorferi a pu être détecté par examen histopathologique an sein
des tissus intraoculaires [24]. Chez un patient séropositif pour la
maladie de Lyme, la PCR pour l’endoflagelline de B. burgdorferi a
été retrouvée positive dans le vitré et le liquide cérébrospinal [29].
S’il est donc bien établi que les spirochètes peuvent atteindre
l’intérieur de l’œil, les mécanismes par lesquels ils pénètrent la
barrière hémato-rétinienne restent incompris — comme c’est le cas
pour l’invasion du système nerveux central [39].
B. burgdorferi a été clairement impliquée, chez l’animal, dans le
développement de phénomènes auto-immunitaires cardiaques et
articulaires [40]. Si, chez l’humain, de nombreux arguments plaident
en faveur de tels mécanismes, aucune équipe n’a encore pu le
démontrer et la controverse reste vive [41]. Au niveau oculaire, il a Fig. 10-1 OCT d’un cas d’uvéite due à la maladie de Lyme. Un œdème
été proposé que des réactions croisées entre des antigènes de maculaire cystoïde et un décollement rétinien séreux sont
B. burgdorferi et des autoantigènes rétiniens puissent être impli- observables.
quées dans le développement de la maladie de type birdshot. Ce
point fait toujours l’objet de débats [42], néanmoins cette hypothèse
est plutôt aujourd’hui discréditée. Ainsi, on ne sait toujours pas si UVÉITE POSTÉRIEURE
les manifestations chroniques de la maladie de Lyme, surtout celles
qui persistent après un traitement antibiothérapeutique, représen- Vascularites rétiniennes
tent la persistance de l’agent infectieux ou des mécanismes auto- Les vascularites rétiniennes peuvent être uni- ou bilatérales [20, 29].
immunitaire. Dans une série de sept patients avec uvéites, six avaient des signes
de vascularite rétinienne et de vitrite [29]. Elle était en général
■ TYPES D’UVÉITES OBSERVÉS associée à un œdème papillaire. Elle peut accompagner une uvéite
DANS LA MALADIE DE LYME intermédiaire. Un retard de circulation peut être observé à la
fluoroangiographie et les artères autour du nerf optique peuvent
être occluses. Sept cas de vascularite rétinienne avec preuve
UVÉITE ANTÉRIEURE
clinique et sérologique de maladie de Lyme ont été rapportés par
L’uvéite antérieure peut avoir un aspect non granulomateux avec Leys et al. [45]. Trois patients présentaient une perte soudaine de
des fins précipités rétrodescemétiques, mais elle a plus souvent un vision. On pouvait observer un engorgement veineux, des hémor-
aspect granulomateux et peut se présenter avec des synéchies ragies, des infiltrats périveineux et des taches blanches rétiniennes
postérieures et des nodules sur le stroma irien. Elle peut également (fig. 10-2). Des occlusions artérielles étaient observées chez deux
être accompagnée de snowbanking [31]. L’uvéite antérieure, en patients. Quatre patients avaient une association d’uvéite chroni-
particulier les précipités rétrodescemétiques, peut être associée à que, d’œdème maculaire et de vasculite rétinienne et de néovais-
141
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
se sont étendues pendant cinq ans. Ces mêmes auteurs avaient déjà
rapporté que les cas de neurorétinites, incluant ce dernier cas, ne
répondent pas du tout aux antibiotiques. Ces auteurs concluent que
la non-réponse au traitement suggère une persistance de l’inflam-
mation ou même une persistance de l’infection de la neurorétine
par Borrelia.
Fig. 10-3 Lésions choriorétiniennes multifocales périphériques dans une uvéite due à une maladie de Lyme.
142
Uvéites dues à la maladie de Lyme
Tableau 10-II – Les différents tests microbiologiques et leur sensibilité en fonction des stades cliniques de la maladie
de Lyme.
143
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
égale, voire supérieure, au test conventionnel sur lysat cellulaire. en anticorps est lente à apparaître et que les sérologies peuvent se
Les tests utilisés doivent couvrir les antigènes des espèces de négativiser après traitement antibiothérapeutique (même ina-
Borrelia du pays concerné. En cas d’analyse du liquide cérébrospi- dapté). La disparition des anticorps ne permet cependant pas
nal, le rapport des anticorps du liquide céphalo-rachidien sur les d’évaluer la réponse thérapeutique [3]. Il existe aussi certainement,
anticorps sériques doit être réalisé. en Europe, d’authentiques borrélioses séronégatives dans les cas où
Le tableau 10-II présente, en fonction des stades cliniques de la les critères sérologiques utilisés étaient ceux validés aux États-Unis.
maladie, les différents tests microbiologiques et leur sensibilité. La Au stade chronique de la maladie, les tests sérologiques ne
sensibilité des méthodes de détection des anticorps est fonction du permettent pas de distinguer une infection chronique évolutive
stade évolutif : 20 % à 50 % au stade primaire, avec une prédomi- d’une infection passée, sauf en cas d’apparition d’IgM contre une
nance d’IgM ; 70 % à 90 % au stade secondaire, avec une autre protéine de B. burgdorferi.
prédominance d’IgM pour les cas plus récents et d’IgG pour les cas
plus chroniques ; près de 100 % au stade tertiaire, avec en général
uniquement des IgG [3].
Les taux d’IgM ne sont détectables qu’une à trois semaines Stratégie thérapeutique et
après le début de la maladie chez 50 % des patients ; autrement
dit, près de 50 % des patients ont une sérologie négative à ce évolution après traitement
stade [49]. Ce n’est que dans un second temps (trois à quatre
semaines plus tard) qu’une seconde sérologie pourra se positiver. À ■ STADES PRÉCOCES
ce stade une antibiothérapie, même inadéquate, peut bloquer la
réponse immune, rendant le patient séronégatif de manière perma- Lors des formes typiques avec érythème migrant, l’antibiothérapie
nente et ce en dépit d’une infection active à B. burgdorferi [58]. per os de courte durée prévient en général l’apparition de complica-
Sans traitement, le taux d’IgM est maximal en six à huit tions extracutanées. Actuellement (tableau 10-III), on recommande
semaines, puis diminue progressivement jusqu’à disparaître. Néan- les classes d’antibiotiques suivantes : tétracyclines, pénicillines,
moins, la synthèse d’IgM peut se maintenir plusieurs mois ou céphalosporine de deuxième génération. On notera que la doxy-
même réapparaître dans certaines formes chroniques de la mala- cycline est contre-indiquée chez l’enfant et la femme enceinte.
die, traduisant souvent une réactivation de l’infection (contre un Le traitement de l’uvéite due à la maladie de Lyme repose sur
autre antigène), ce qui suggère que le spirochète reste vivant dans l’association d’un traitement local de l’inflammation intraoculaire et
l’organisme durant toute la maladie [59]. sur une antibiothérapie systémique. Le premier choix est la doxy-
Les taux d’IgG ne sont pas mesurables avant six à huit semaines. cycline 100 mg deux fois par jour per os pour une durée de trois
Cette synthèse peut persister des années, même après la guérison, semaines minimum. En cas d’uvéite sévère, de neuroborréliose
mais généralement disparaît, surtout après une antibiothérapie associée, de résistance ou de récidive, une antibiothérapie par voie
adaptée. intraveineuse est préférée, le premier choix étant la ceftriaxone 2 g
L’interprétation des données sérologiques doit donc être prudente par jour en une prise pour un minimum de trois semaines [5]. Une
et tenir compte des données cliniques. En effet, la présence d’IgM ne corticothérapie systémique est alors souvent associée [60].
signifie pas obligatoirement une infection aiguë, mais peut refléter
également une réactivation au cours de la phase chronique. ■ STADE CHRONIQUE
La séropositivité est non significative à elle seule d’une maladie
de Lyme sans contexte clinique. Un taux non négligeable de Les formes chroniques restent difficiles à traiter et nécessitent une
patients asymptomatiques se sont révélés séropositifs pour les IgG antibiothérapie au long cours (tableau 10-III). Pour les cas plus
spécifiques à B. burgdorferi (zones d’endémie, à la suite d’un compliqués ou atypiques, le traitement étant affaire de spécialistes,
contact asymptomatique avec le germe ou parce que les sujets ont il sera adapté au cas par cas mais repose globalement sur les
présenté la maladie de Lyme des années auparavant). mêmes familles d’antibiotiques, seules diffèrent les doses, la durée
Une sérologie négative n’exclut pas non plus la maladie de et la voie d’administration. On se référera à l’avis du praticien
Lyme en présence d’un contexte clinique évocateur car la réponse compétent dans ce domaine le cas échéant.
144
Uvéites dues à la maladie de Lyme
■ ÉVOLUTION BIBLIOGRAPHIE
SOUS TRAITEMENT
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[3] Wilske B. Epidemiology and diagnosis of Lyme borreliosis. Mini
mois voire des années) [61]. En cas de persistance des symptômes, il Review. Ann Med 2005, 37 : 568-579.
faudra d’abord s’assurer que l’antibiothérapie a été bien adaptée. [4] Cornet M. Maladie de Lyme. Institut Pasteur. 2008.
Si tel est le cas, il faudra évoquer la possibilité d’une maladie www.pasteur.fr/ip/easysite/go/03b-00000j-0hm/presse/fiches-sur-les-
intercurrente (transmission par les tiques Ixodes d’autres agents maladies-infectieuses/maladie-de-lyme.
pathogènes) ou même à la possibilité d’une co-infection [62, 63]. Il ne [5] Labalette P. Maladie de Lyme. In : Uvéite. B. Bodaghi, P.
faudra pas exclure non plus dans ces cas une infection active LeHoang (ed.). Elsevier-Masson, Paris, 2009 : 286-289.
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intracellulaires ou à l’inefficacité du système immunitaire à les matol 2009, 37 : 31-50.
éliminer [64]. En effet, Borrelia est principalement un pathogène [7] Clément J. Lyme epidemiology in Belgium. 2002 Lyme borreliosis
extracellulaire mais peut parfois survivre en intracellulaire [65]. C’est reference center.
cette persistance de manifestations tardives en dépit du traitement http://www.sbimc.org/2002/spring/Clement/sld001.htm.
[8] Schwaiger K, Bauer J. [Epidemiology of emerging and resurging
qui a aussi fait évoquer l’hypothèse de manifestations inflammatoi-
vector-borne diseases with special attention to climate change in Ger-
res auto-immunes [66, 67]. Devant des symptômes persistants, en
many (review).] Berl Munch Tierarztl Wochenschr 2009, 122 : 141-
pratique la difficulté principale sera donc de différencier une 160.
affection active difficilement accessible à l’antibiothérapie, de phé- [9] Bacon RM. Lyme Disease. Morbidity and Mortality Weekly
nomènes auto-immuns. Or, aucun test de laboratoire ne permet de Report 2007, 56 : 573-576.
différencier ces deux situations. Après traitement, une réversion www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5623a1.htm.
sérologique peut survenir ; à l’inverse, une montée significative du [10] Marques AR. Lyme disease : an update. Curr Allergy Asthma Rep
taux d’anticorps et/ou l’apparition de nouvelles bandes au western 2001, 1 : 541-549.
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facteurs de risque et de signes ou symptômes associés) per- [26] Mastrianni JA, Galetta SL, Raps EC et al. Isolated fascicular
met de cibler les patients chez qui une sérologie sera deman- abducens nerve palsy and Lyme disease. J Neuroophtalmol 1994, 14 :
dée. En effet, étant donné les risques de faux positifs, un 2-5.
dépistage systématique chez tous les patients atteints d’uvéite [27] Carvounis PE, Mehta AP, Geist CE. Orbital myositis associated
nous semble à éviter. Une antibiothérapie bien conduite per- with Borrelia burgdorferi (Lyme disease) infection. Ophthalmol 2004,
mettra d’améliorer la situation chez un grand nombre de 111 : 1023-1028.
patients. Malheureusement, les formes persistantes, en parti- [28] Donta ST. Late and chronic Lyme disease. Med Clin North Am
culier les neurorétinites, sont difficiles à prendre en charge. 2002, 86 : 341-349.
145
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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146
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 11
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Leptospirose et uvéites
bactér
ienne
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N. D U C H Â T E A U
147
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
148
Leptospirose et uvéites
exposées et sur des précautions d’hygiène pour les baignades, la [6] Pappachan JM, Mathew S, Thomas B et al. The incidence and cli-
pêche et les sports nautiques. Un vaccin tué anti-leptospire existe nical characteristics of the immune phase eye disease in treated cases
pour l’homme, efficace et bien toléré. of human leptospirosis. Indian J Med Sci 2007, 61 : 441-447.
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La leptospirose existe dans le monde entier. L’uvéite associée an epidemic outbreak of leptospirosis. Am J Ophthalmol 1997, 124 :
à une leptospirose est probablement très sous-diagnostiquée
71-79.
du fait du délai entre les signes systémiques et oculaires. Des
progrès sont nécessaires pour améliorer le diagnostic para- [9] Barkay S, Garzozi H. Leptospirosis and uveitis. Ann Ophthalmol
clinique, en particulier pour augmenter la spécificité et 1984, 16 : 164-168.
l’accessibilité des tests. [10] Rathinam SR, Namperumalsamy P, Cunningham ET Jr. Sponta-
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149
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 12
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Maladie de Whipple et œil
bactér
ienne
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Épidémiologie
La maladie de Whipple est une affection systémique rare (un cas
par an par million), à prédominance masculine (sex-ratio : 3/1),
touchant préférentiellement les personnes dans leur cinquième
décennie.
Physiopathologie
L’agent étiologique est Tropheryma whippelii, actinomycète à gram
Fig. 12-1 Maladie de Whipple . Coloration à l’acide périodique de
positif, de découverte récente, ubiquitaire — il est considéré par
Schiff (PAS) positive d’une biopsie duodénale (grandis-
certains comme appartenant à la flore buccale normale. Une sement : × 100).
déficience de l’immunité à médiation cellulaire de type Th1 est (Cliché : d’après J. Le Scanff, I. Durieu, Maladie de Whip-
probablement en cause dans le déclenchement de la maladie. ple, AKOS (Traité de Médecine [5-0453])
Tropheryma whippelii persiste alors dans les macrophages du duodé-
num [1].
Diagnostic biologique
L’endoscopie digestive haute révèle une muqueuse altérée ; les Manifestations oculaires
biopsies permettent de mettre en évidence des macrophages
PAS+ (diagnostic histologique, peu sensible ; fig. 12-1). Le diagnos-
de la maladie de Whipple
tic biologique est confirmé par PCR (ARN 16 S de Tropheryma
whippelii [2]) ou par immunohistochimie (anticorps spécifiques). L’atteinte oculaire est rare au cours de la maladie de Whipple,
concernant environ 6 % des patients [3]. Elle survient généralement,
de manière tardive, chez des sujets qui présentent aussi des signes
digestifs ou neurologiques.
Manifestations
systémiques MANIFESTATIONS INTRAOCULAIRES
Les inflammations intraoculaires les plus fréquemment décrites
dans la littérature sont des hyalites, des rétinites et des choroïdites.
La maladie de Whipple associe des signes de malabsorption D’autres manifestations sont possibles, dont des kératites et des
digestive (perte de poids, diarrhée, douleurs abdominales) à des hémorragies rétiniennes. Un cas d’uvéite secondaire à une maladie
arthropathies. Fièvre, sudations nocturnes, toux sèche, hyperpig- de Whipple a associé une atteinte postérieure comportant une
mentation cutanée, etc. sont d’autres signes associés à l’atteinte hyalite bilatérale chronique à un œdème maculaire cystoïde, des
systémique. Arthralgies et myalgies isolées aux articulations péri- précipités nodulaires rétiniens et une néovascularisation de la
phériques précèdent souvent le diagnostic de nombreuses années. papille, avec une atteinte antérieure mimant une sarcoïdose et
Des signes neurologiques sont présents dans 10 % à 40 % des comportant précipités rétrodescemétiques et nodules iriens [4].
cas : troubles cognitifs, anomalies des mouvements oculaires, Playford a rapporté un cas de vascularite rétinienne due à une
céphalées, lésions cérébrales focales, etc. réaction de Jarisch-Herxeimer [5].
151
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
152
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 13
Uvéite
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Brucellose et uvéite
bactér
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N. D U C H Â T E A U
MANIFESTATIONS
Le sérodiagnostic par test d’agglutination (séroagglutination de OPHTALMOLOGIQUES
Wright) est considéré positif si le titrage est supérieur ou égal à L’uvéite est la forme la plus fréquente de brucellose oculaire [5]. Il peut
1/160e. Les cultures à partir du sang ou de moelle osseuse sur un s’agir d’une uvéite antérieure granulomateuse, intermédiaire, posté-
milieu spécial pendant six semaines peuvent être utilisées à la rieure de type choroïdite multifocale ou d’une panuvéite [6]. L’uvéite
phase aiguë. La PCR est rapide, de bonne sensibilité et spécifi- postérieure et la panuvéite sont de moins bon pronostic [1]. Les
que [2]. Les tests sérologiques sur liquides intraoculaires (séroag- complications de l’uvéite sont les principales causes de baisse d’acuité
glutination et coefficient de Goldmann-Witmer) peuvent être visuelle : cataracte, glaucome, maculopathie. Un cas d’endophtalmie
proposés en cas de doute diagnostique [3]. endogène à Brucella militensis a été rapporté en 1990 [7]. D’autres
atteintes ophtalmologiques ont été décrites : dacryoadénite, conjoncti-
vite, épisclérite, kératite nummulaire, altérations du vitré, phtise
bulbaire, atrophie optique, membrane néovasculaire, décollement de
Manifestations rétine tractionnel, décollement de rétine exsudatif [4].
systémiques MANIFESTATIONS
NEURO-OPHTALMOLOGIQUES
La maladie est souvent asymptomatique et évolue en trois phases : Le nerf optique ou les paires crâniennes responsables de la motilité
phase aiguë septicémique, phase secondaire avec manifestations oculaire peuvent être atteints en cas de brucellose, entraînant un
focalisées, phase chronique. œdème papillaire ou une diplopie. Dans la littérature, ce sont
153
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
LA BRUCELLOSE
• Épidémiologie : Prévention
– la maladie est présente dans des régions en voie de déve-
loppement (Amérique centrale et latine, pourtour méditerra- Il s’agit d’une maladie à déclaration obligatoire.
néen), endémique au Pérou, au Koweit, en Arabie Saoudite ;
La prévention repose sur la surveillance des cheptels (abattage
– elle touche l’adulte jeune.
• Physiopathologie : des troupeaux infectés), la pasteurisation des produits laitiers et des
– zoonose due à un bacille à gram négatif : Brucella militensis mesures d’hygiène strictes pour les professions exposées à risque
ou Brucella abortus ; de contamination. Le vaccin contre la brucellose (laboratoires
– transmission à l’homme : exposition professionnelle, con- Mérieux) a été abandonné en 1995.
sommation de laitages non pasteurisés, viande crue.
• Diagnostic biologique : CONCLUSION
– séroagglutination de Wright ;
– culture (six semaines) ; Il n’existe pas de forme typique de la brucellose oculaire. Il
– PCR : rapide, de bonnes sensibilité et spécificité ; s’agit donc d’un diagnostic différentiel d’uvéite infectieuse à
– en cas de doute : tests sérologiques sur liquides intraoculai- évoquer dans les zones d’endémie. Par ailleurs, tous les
res (séroagglutination et coefficient de Goldmann-Witmer). patients atteints de brucellose systémique devraient avoir un
• Manifestations systémiques : examen ophtalmologique systématique pour diminuer le ris-
– brucellose aiguë bactériémique, ou « fièvre ondulante de que de cécité.
Malte » : fièvre accompagnée de sueurs, d’un malaise et de
céphalées, altération de l’état général, myalgies, arthralgies,
douleurs testiculaires ; BIBLIOGRAPHIE
– brucellose secondaire : asthénie prolongée isolée ou mani-
festations focalisées (spondylodiscite, sacro-iliite, arthrite de [1] Rolando I, Olarte L, Vilchez G et al. Ocular manifestations asso-
hanche) ou neuroméningées (méningite à liquide clair pseu- ciated with brucellosis: a 26-year experience in Peru. Clin Infect Dis
dotuberculeuse, méningoencéphalite, méningomyéloradicu- 2008, 46 : 1338-1345.
lite au contact d’un foyer osseux vertébral) ; [2] Morata P, Queipo-Ortuno MI, Reguera JM et al. Development and
– brucellose chronique, caractérisée par une expression dou- evaluation of a PCR-enzyme-linked immunosorbent assay for diagno-
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focale (foyers quiescents osseux, neuroméningés ou viscéraux). [3] Rolando I, Vilchez G, Olarte L et al. Brucellar uveitis: intraocular
• Manifestations oculaires : fluids and biopsy studies. Int J Infect Dis 2009, 13 : e206-e211.
– uvéite, dont choroïdite et endophtalmie endogène ; [4] Gungur K, Bekir NA, Namiduru M. Ocular complications associa-
– signes neuro-ophtalmologiques ; ted with brucellosis in an endemic area. Eur J Ophthalmol 2002, 12 :
– autres : kératite nummulaire, dacryoadénite, décollement 232-237.
de rétine exsudatif, conjonctivite, épisclérite. [5] Al-Kaff AS. Ocular Brucellosis. Int Ophthalmol Clin 1995, 35 :
• Traitement : 139-145.
– doxycycline 100 mg deux fois par jour pendant six semai- [6] Tabbara KF, al-Kassimi H. Ocular brucellosis. Br J Ophthalmol
nes avec streptomycine 15 mg/kg par jour ou 1 g par jour pen- 1990, 74 : 249-250.
dant trois semaines ; [7] Al Faran MF. Brucella melitensis endogenous endophthalmitis.
– ou : doxycycline 100 mg deux fois par jour et rifampicine Ophthalmologica 1990, 201 : 19-22.
600 mg à 1 200 mg par jour pendant six semaines ; [8] Tunc M, Durukan H. Bilateral severe visual loss in brucellosis.
– une corticothérapie locale ou générale est parfois nécessaire. Ocul Immunol Inflamm 2004, 12 : 233-236.
• Prévention :
– déclaration obligatoire ;
– surveillance des cheptels : abattage des troupeaux infectés ;
– consommation de produits laitiers pasteurisés ;
– protection des professionnels exposés contre les risques de
contamination par des mesures d’hygiène.
154
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 14
Uvéite
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Rickettsioses et œil
bactér
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L. J E A N J E A N , P. P A R O L A
155
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
[3-19]
Tableau 14-I – Rickettsies décrites comme pathogènes pour l’œil .
Tableau 14-II – Répartition géographique pourtour méditerranéen, mais elle peut aussi survenir en Europe
[27]
des rickettsioses avec atteinte oculaire décrite . centrale et en Afrique centrale et du Sud. En France, elle est
Europe Fièvre boutonneuse méditerranéenne, fièvre
endémique dans le sud du pays. Quelques cas sont occasionnelle-
boutonneuse à Rickettsia massiliae, LAR, ment diagnostiqués ailleurs en France quand des Rh. sanguineus ont
typhus murin pu survivre dans les habitations humaines. Toutes les tranches
Asie LAR, typhus murin, typhus des broussailles d’âge sont touchées. C’est une maladie saisonnière estivale, parti-
Océanie Fièvre du Queensland, typhus des broussailles, culièrement pendant les mois les plus chauds en juillet et août.
typhus murin
Après une incubation asymptomatique d’environ six jours, le
Afrique Fièvre boutonneuse méditerranéenne, fièvre
boutonneuse à Rickettsia massiliae, LAR, typhus patient présente brutalement un tableau clinique associant une
murin fièvre élevée, une éruption maculopapuleuse et une escarre d’ino-
Amérique Fièvre pourprée des montagnes Rocheuses, culation (tache noire). L’escarre est indolore. Le rash cutané
typhus murin survient généralement deux à trois jours après la fièvre. Il est
initialement maculeux, puis secondairement maculopapuleux et
généralisé mais épargne habituellement le visage. L’amélioration
clinique survient après quarante-huit heures de traitement. Il existe
Manifestations oculaires des formes sévères, potentiellement létales, de fièvre boutonneuse
des rickettsioses méditerranéenne dans 5 % à 6 % des cas. Elles sont liées à une
vascularite diffuse. On relève ainsi des manifestations rénales,
neurologiques, cardiovasculaires et des phlébites.
Les rickettsioses ont en commun certains symptômes. On peut Les atteintes ophtalmiques ont été décrites par plusieurs équi-
ainsi retrouver dans ce groupe de pathologies : une fièvre, une pes [11, 13, 17]. L’article de référence est celui de Kairallah qui a publié
éruption et une escarre après une piqûre de tique. une série d’atteintes du segment postérieur d’origine rickett-
sienne [9]. Le but de cette série était de caractériser les manifesta-
■ FIÈVRE BOUTONNEUSE tions cliniques ophtalmiques de l’atteinte à R. conorii. Trente
patients atteints de fièvre boutonneuse méditerranéenne ont été
MÉDITERRANÉENNE
inclus. Tous les patients ont bénéficié d’un examen ophtalmologi-
La fièvre boutonneuse méditerranéenne (FBM) est provoquée par que complet et d’une angiographie à la fluorescéine. Sur les trente
Rickettsia conorii [25]. Quatre sous-espèces du complexe R. conorii ont patients : vingt-cinq patients (83,3 %) présentaient une atteinte
en fait été proposées en 2005. Il s’agit de R. conorii subsp. conorii, unilatérale (n = 5) ou bilatérale (n = 20) du segment postérieur
l’agent de la fièvre boutonneuse méditerranéenne, R. cono- rapportée à R. conorii. Sur ces vingt-cinq patients, seize (64 %) ne
rii subsp. israelensis, R. conorii subsp. caspia et R. conorii subsp. indica, présentaient aucun symptôme oculaire. Les auteurs ont retrouvé
toutes responsables de maladies dont les caractéristiques épidémio- des atteintes diverses du segment postérieur : hyalite modérée
logiques ou cliniques diffèrent sensiblement [26]. (quarante-cinq yeux, soit 75 %), lésions rétiniennes blanchâtres
Le vecteur est la tique brune du chien, Rhipicephalus sanguineus. (dix-huit yeux, soit 30 %, fig. 14-2), engainements vasculaires (cinq
Il s’agit d’une maladie urbaine et péri-urbaine, endémique dans le yeux, soit 8,3 %), hémorragies intrarétiniennes (quatorze yeux, soit
156
Rickettsioses et œil
■ FIÈVRE DU QUEENSLAND
L’agent est Rickettsia australis, qui est transmise par Ixodes holocy-
clus, I. tasmani et I. cornuatus. La fièvre du Queensland survient dans
l’est de l’Australie, de juin à novembre. Le début est brutal avec un
tableau de fièvre, de céphalées, de myalgies, de rash maculopapu-
leux ou vésiculeux, d’escarre d’inoculation et d’adénopathies. Des
Fig. 14-2 Rétinite à Rickettsia conorii ; multiples taches blanches.
cas graves sont décrits (défaillance rénale, purpura fulminans,
pneumopathie sévère). Une atteinte oculaire a été décrite en 1998
par Lukas [13]. L’atteinte oculaire comportait une baisse d’acuité
visuelle bilatérale. L’examen à la lampe à fente révélait une
23,3 %), hémorragies sous-rétiniennes (deux yeux, soit 3,3 %), hyperhémie conjonctivale. Le fond d’œil mettait en évidence une
décollements séreux rétiniens (trois yeux, soit 5 %), étoile macu- hyalite modérée associée à de multiples petits infiltrats blanchâtres
laire (deux yeux, soit 3,3 %), œdème maculaire cystoïde (un œil, prédominant au pôle postérieur. Il était également mis en évidence
soit 1,7 %), œdème papillaire (un œil, soit 1,7 %), occlusion d’une une hémorragie rétinienne près de l’artère temporale inférieure de
branche de l’artère centrale de la rétine (un œil, soit 1,7 %), l’œil droit. L’angiographie montrait des signes d’œdème papillaire
vascularite rétinienne (vingt-sept yeux, soit 45 %), multiples points mais pas de signes de vascularite.
blanchâtres choroïdiens (dix yeux, soit 16,7 %). Il a été trouvé une
néovascularisation au niveau d’un œil au cours du suivi. Les ■ FIÈVRE POURPRÉE
atteintes du segment postérieur se sont améliorées en trois à dix DES MONTAGNES ROCHEUSES
semaines et l’acuité visuelle finale fut 10/10 chez quarante-deux
des quarante-cinq patients (92,3 %). Il a été décrit également des La fièvre pourprée des montagnes Rocheuses (FPMR) est décrite
remaniements de l’épithélium pigmentaire (neuf yeux, soit 15 %). dans tous les États-Unis continentaux et dans certains pays d’Amé-
Une autre série d’atteintes oculaires au cours d’infections rickett- rique centrale et d’Amérique du Sud [30, 31]. Elle est provoquée par
siennes a été rapportée par Alio. Il était objectivé une vascularite Rickettsia rickettsi. Les tiques Dermacentor andersoni et D. variabilis
rétinienne dans 55,9 % des cas (artérielle et/ou, de manière plus sont les principaux vecteurs aux États-Unis, mais Rhipicephalus
fréquente, veineuse) [4]. Khairallah a également décrit une neuro- sanguineus a été récemment impliqué. Les cas surviennent à la fois
pathie optique ischémique antérieure aiguë d’origine rickett- dans les zones rurales et urbaines, pendant la période d’avril à
sienne [10]. Mendivil a quant à lui rapporté le premier cas confirmé septembre. La durée d’incubation est en moyenne de sept jours. Il
d’endophtalmie endogène à R. conorii [14]. Enfin, il a également été n’y a généralement pas d’escarre au site d’inoculation. Les symptô-
décrit une kératite infectieuse rickettsienne [3]. Les auteurs évoquent mes sont non spécifiques : on observe une fièvre élevée, des
le rôle possible des larmes durant la phase de dissémination adénopathies importantes, des céphalées et parfois une asthénie,
systémique. Ils ont traité par tétracyclines topiques avec une bonne des myalgies, des nausées et des vomissements, une anorexie, des
efficacité. douleurs abdominales et des diarrhées. Le rash n’apparaît qu’au
Les atteintes ophtalmiques lors d’une infection à R. conorii sont troisième jour de fièvre. Il est érythémateux puis érythématopapu-
fréquentes, variées, touchent essentiellement le segment posté- leux et d’évolution centrifuge. L’aspect classique chez 60 % à 80 %
rieur, restent souvent asymptomatiques et sont de bon pronostic des patients consiste en des lésions pétéchiales diffuses, incluant en
visuel. De telles atteintes oculaires chez un patient présentant une outre les paumes et les plantes. Des manifestations variées à type
fièvre et/ou une éruption cutanée, vivant ou ayant fréquenté une d’atteinte neurologique, pulmonaire, de défaillance rénale, de
zone d’endémie, surtout au cours du printemps ou de l’été, myocardite et de nécrose des extrémités peuvent être observées. Il
doivent faire évoquer une infection à R. conorii. a également été décrit plusieurs cas d’atteintes oculaires. On peut
observer lors de l’examen ophtalmologique : des précipités rétro-
■ FIÈVRE BOUTONNEUSE cornéens, un tyndall cellulaire de chambre antérieure, une hyalite
modérée, un œdème papillaire, des hémorragies péripapillaires et
À RICKETTSIA MASSILIAE
une vascularite rétinienne. Au cours de l’évolution, il a été
Rickettsia massiliae, dont les vecteurs sont Rhipicephalus sanguineus, également décrit une étoile maculaire bilatérale [18, 19]. Il a égale-
Rh. turanicus, Rh. muhsamae, Rh. lunulatus, Rh. sulcatus, est décrite ment été rapporté un nodule irien chez un patient atteint de fièvre
en Europe du Sud et en Afrique. Bien que cette rickettsie soit très pourprée des montagnes Rocheuses. D’après les auteurs, ce nodule
fréquemment retrouvée dans les tiques du genre Rhipicephalus, irien pourrait être un équivalent du nodule typhique du système
seuls deux cas humains ont été décrits, dont un avec une atteinte nerveux central rapporté lors de l’autopsie de patients atteints de
oculaire [16, 28]. Le patient présentait de manière bilatérale des typhus [6]. Les facteurs de risque de gravité sont : l’âge, un délai de
lésions de rétinite d’aspect blanchâtre entourées d’hémorragies plus de cinq jours entre le début des symptômes et le traitement,
intrarétiniennes. Il était également noté un décollement séreux un traitement par une molécule autre que les tétracyclines et un
rétinien maculaire (fig. 14-3 et 14-4). L’angiographie montrait une déficit en G6PD.
157
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 14-3 Rétinite avec atteinte maculaire chez un patient atteint d’une infectio n à Rickettsia massiliae. a. Fond d’œil, œil gauche. a b c
Hyalite modérée et trois lésions blanchâtres hémorragiques dont une maculaire. On objective un œdème maculaire d e
associé. b. Fond d’œil, œil droit. Hyalite minime, lésion blanchâtre hémorragique en périphérie. c. Angiographie g
f h
à la fluorescéine, œil gauche ; temps tardifs. Vascularite occlusive. d. OCT, œil gauche. Décollement séreux i
du neuroépithélium. e. OCT, œil droit. Normal. f. Éruption cutanée toujours présente trois semaines après
le début des troubles ophtalmiques. g. à i. Escarres d’inoculation.
Il s’agit de la plus sévère des rickettsioses liées aux tiques : elle frontale inflammatoire, un œdème de l’hémiface et des céphalées.
est potentiellement mortelle [32]. Comme il n’existe pas de vaccin, la Il était relevé des adénopathies douloureuses rétroauriculaires et
seule prévention possible est d’appliquer des mesures personnelles cervicales. L’examen ophtalmologique demandé pour baisse
de protection contre les piqûres de tiques. d’acuité visuelle permit de mettre en évidence une lésion maculaire
blanchâtre correspondant à une zone d’ischémie rétinienne induite
par une vascularite occlusive objectivée par angiographie à la
■ LAR (LYMPHANGITIS-
fluorescéine (fig. 14-5). Il n’y avait pas de notion de piqûre de
ASSOCIATED RICKETTSIOSIS)
tique malgré une promenade en Camargue quelques jours aupara-
Ce tableau clinique est provoqué par Rickettsia sibirica mongolitimo- vant. La patiente présenta une éruption cutanée palmoplantaire et
nae, dont les vecteurs potentiels sont Hyalomma anatolicum excava- fut mise sous azithromycine 500 mg par jour pendant dix jours
tum, H. asiaticum et H. truncatum [33]. Quelques cas ont été rapportés avec une bonne évolution clinique. Le diagnostic microbiologique
et la bactérie a été détectée chez des patients ou dans des tiques a été réalisé par le Centre national de référence des rickettsioses de
sur le pourtour méditerranéen, en Mongolie intérieure, en Afrique Marseille. Les sérologies ont été prélevées en phase aiguë puis en
du Sud et en Afrique subsaharienne. La survenue a lieu de mars à phase de convalescence (un mois après l’apparition des symptô-
juillet. L’incubation est d’environ cinq jours. On retrouve des mes) et se sont révélées négatives. Les cultures de la biopsie de
escarres, unique ou multiples, seules ou associées à une lymphan- l’escarre sont également revenues négatives. C’est finalement grâce
gite, des adénopathies régionales douloureuses, ainsi qu’une fiè- à l’ADN rickettsien extrait de la biopsie de l’escarre et mis en
vre, des céphalées, des myalgies et un rash maculopapuleux. C’est évidence par PCR que le diagnostic put être posé.
une maladie peu fréquente (douze cas décrits) et bénigne. Toute- Si les antibiotiques de première intention sont les cyclines et les
fois, une atteinte ophtalmique a récemment été rapportée chez une fluoroquinolones, les macrolides sont une alternative lors de la
femme enceinte [5]. La patiente présentait une fièvre, une escarre grossesse.
158
Rickettsioses et œil
a b
c
159
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
[27, 47]
Tableau 14-III – Méthodes diagnostiques en cas de suspicion de rickettsioses .
160
Rickettsioses et œil
que 3 et d’un personnel qualifié [40]. Au Centre national de prélèvements avant de débuter une antibiothérapie. Elle peut être
référence des rickettsioses, il est réalisé une technique de centrifu- envoyée en carboglace pour culture ou à – 20 °C pour PCR, voire
gation sur tubes « bijou », en utilisant un tapis cellulaire de en alcool. Si elle est formolée, seule l’anatomopathologie sera
fibroblastes. Les prélèvements le plus souvent reçus sont : le sang possible. Si la tique est retrouvée, elle peut être envoyée pour
(qui doit être prélevé sur tubes héparinés), les biopsies cutanées et culture si elle est toujours vivante ou pour PCR si elle est morte.
les tiques.
161
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
CONCLUSION [24] Raoult D et al. Incidence, clinical observations and risk factors
in the severe form of Mediterranean spotted fever among patients
Les atteintes oculaires rickettsiennes sont multiples, d’évolu-
admitted to hospital in Marseilles 1983-1984. J Infect 1986, 12 : 111-
tion souvent favorable. Il est cependant important de connaî-
116.
tre les atteintes oculaires des rickettsioses qui ne sont pas
rares et parfois asymptomatiques. Il convient donc de les [25] Rovery C, Raoult D. Mediterranean spotted fever. Infect Dis Clin
rechercher systématiquement lors d’une infection rickett- North Am 2008, 22 : 515-530, ix.
sienne avérée. Inversement, l’ophtalmologiste doit garder à [26] Zhu Y et al. Proposal to create subspecies of Rickettsia conorii
l’esprit la possibilité d’une rickettsiose devant une atteinte du based on multi-locus sequence typing and an emended description of
segment postérieur, surtout si elle s’associe à une fièvre et/ou Rickettsia conorii. BMC Microbiol 2005, 5 : 11.
une éruption cutanée, étant donné les complications viscéra- [27] Renvoise A, Raoult D. [An update on rickettsiosis.]. Med Mal
les sévères qu’elle peut occasionner. Il est important dans ces Infect 2009, 39 : 71-81.
cas de rechercher systématiquement à l’examen clinique des [28] Vitale G et al. Rickettsia massiliae human isolation. Emerg Infect
signes spécifiques d’une infection rickettsienne (tiques, Dis 2006, 12 : 174-175.
escarre d’inoculation, rash cutané), afin d’orienter rapide- [29] Rolain JM et al. In vitro susceptibilities of 27 rickettsiae to 13
ment la stratégie diagnostique. antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42 : 1537-1541.
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162
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 15
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Maladie des griffes du chat et œil
bactér
ienne
s
M.- B. R O U G I E R
La maladie des griffes du chat (cat scratch disease des Anglo-Saxons) Les Bartonella sont des bactéries, parasites stricts des mammifè-
est une maladie infectieuse d’origine bactérienne pouvant s’asso- res, considérées comme des bactéries intracellulaires facultatives.
cier à des signes oculaires. Elle a été décrite pour la première fois Ce sont de petits bacilles ou des cocco-bacilles à gram négatif,
en France en 1950 par Debré et al. [1] sous la forme d’une aérobies, polymorphes, non acido-alcoolo-résistants, le plus sou-
lymphadénopathie régionale subaiguë et bénigne secondaire à un vent immobiles, de 1 µm à 1,2 µm de longueur sur 0,5 µm à
contact avec un chat. Elle peut apparaître également dans la 0,6 µm de diamètre. Elles peuvent être cultivées dans des milieux
littérature sous la dénomination de maladie des griffures du chat additionnés de 5 % de sang frais (de mouton ou de lapin) incubés
ou syndrome des griffures du chat ou fièvre du chat (cat scratch à 35 °C en atmosphère humide enrichie en CO2.
fever) ou lymphoréticulose bénigne d’inoculation (benign inoculation
Pour la plupart, ces bactéries ont un tropisme marqué pour les
lymphoreticulosis). Depuis les années quatre-vingt-dix, elle suscite
érythrocytes. Toutefois, B. bacilliformis, B. quintana et B. henselae
un intérêt croissant, tant sur le plan clinique que bactériologique et
sont aussi retrouvées dans la peau, le tissu osseux et les cellules
épidémiologique. Cependant, l’histoire débute certainement beau-
endothéliales. On dénombre dix-neuf espèces différentes de barto-
coup plus tôt. S’il a été retrouvé du génome de Bartonella henselae,
nelles ; huit se sont déjà montrées pathogènes pour l’homme
bactérie identifiée comme étant l’agent infectieux en cause, dans la
cavité pulpaire de chats domestiques morts entre le XIIIe et le (tableau 15-I) : une espèce sud-américaine, B. bacilliformis, et sept
e [2]
XVI siècle , ce sont Henri Parinaud en 1889, avec le syndrome
autres présentes en Europe et en France, B. clarridgeiae, B. eliza-
oculoglandulaire de Parinaud, et Theodor Leber en 1916, avec la bethae, B. grahamii, B. henselae, B. quintana, B. vinsonii subsp.
neurorétinite stellaire idiopathique de Leber, qui sont les premiers arupensis et B. vinsonii subsp. berkhoffii [8, 9]. Deux principaux
à avoir approché la maladie au plus près, sans avoir fait le lien génogroupes de B. henselae ont été identifiés chez l’homme et le
avec un contact avec les chats. Ces derniers, réservoirs principaux chat : Houston-1 (ou génogroupe I) et Marseille (ou géno-
de la bactérie, sont plus de huit millions en France et cinquante- groupe II). Mais, avec les progrès du diagnostic génétique, chaque
sept millions aux Etats-Unis : la maladie des griffes du chat est génogroupe a pu être divisé en deux génotypes [10] : le génogroupe
potentiellement une zoonose en voie d’extension. Houston-1 comprend le génotype Houston-1 et le génotype ZF-1 ;
le génogroupe Marseille regroupe les génotypes Marseille et Cal-1.
Cette liste vient d’être complétée par une série de nouvelles
espèces découvertes et il est probable que cette dernière sera
Taxonomie rapidement remise à jour [11].
et bactériologie
Tableau 15-I – Bartonellae reconnues comme pathogènes
pour l’homme.
La taxonomie des bartonelles (du nom du microbiologiste argentin
Alberto Leopoldo Barton) est en pleine évolution et l’identification Bartonelles Réservoir Infections
de la bactérie responsable de la maladie des griffes du chat a été B. henselae Chat Maladie des griffes du chat, œil,
le sujet de nombreuses controverses. Initialement, la bactérie angiomatose bacillaire, péliose
incriminée dans la maladie des griffes du chat était Afipia felis [3], hépatique
rapidement abandonnée pour être remplacée par Rochalimaea B. bacilliforme Homme Fièvre d’Oroya, verruga perruana
B. quintana Homme Fièvre des tranchées, endocardite
henselae [4]. Parallèlement, Rochalimaea henselae était incriminée
B. elizabethae Rongeur Endocardite
dans l’angiomatose bacillaire, maladie vasculoproliférative surve-
B. vinsoni subsp. Chien Endocardite
nant chez le sujet immunodéprimé [5, 6]. Puis, à la suite d’analyse berkhoffii
génotypique montrant la proximité entre Rochalimaea henselae et B. vinsoni subsp. Rongeur Endocardite
Bartonella [7], Rochalimaea henselae a été rebaptisée et elle porte arupensis
aujourd’hui le nom de Bartonella henselae (en l’honneur de la B. clarridgeiae Chat Maladie des griffes du chat a minima
bactériologiste D.M. Hensel). B. grahamii Rongeur Œil
163
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 15-1 Maladie des griffes du chat : modes de contamination possibles . La puce, porteuse de Bartonella henselae, infecte le chat qui lui-même
pourra infecter une puce indemne. L’homme, et plus encore l’enfant, au contact du chat sera contaminé par une griffure du chat ou
une piqûre de puce. Une contamination directe par une tique est également possible en dehors de tout contact avec un chat. La
contamination de l’œil par simple contact entre lui et une main sale qui vient de caresser un chat est évoquée comme à l’origine du
syndrome oculoglandulaire de Parinaud.
164
Maladie des griffes du chat et œil
Il s’agit de la forme typique de la maladie des griffes du chat, la Il s’agit essentiellement d’endocardites survenant chez des patients
plus évocatrice d’infection à Bartonella henselae. La lésion initiale est porteurs de valvulopathie, aortique essentiellement. Bartonella hen-
une papule érythémateuse au site d’inoculation, apparaissant trois selae serait responsable de 3 % des endocardites [33, 34].
à dix jours après. Elle évolue vers une lésion vésiculeuse puis
croûteuse et persiste entre une et trois semaines. L’adénopathie MANIFESTATIONS CUTANÉES
dans le territoire de la plaie est généralement volumineuse,
Elles ne surviennent que chez 5 % des patients infectés. Outre la
douloureuse, d’allure pseudo-inflammatoire, pouvant exceptionnel-
lésion papulaire initiale au site d’inoculation, des urticaires, des
lement évoluer vers la fistulisation. Cette adénopathie survient une
granulomes annulaires, un érythème noueux ou des manifestations
à trois semaines après l’inoculation. Parmi les patients, 85 % n’ont
de purpura vascularitique ont été décrits. Enfin, la peau est le site
qu’une seule adénopathie, le plus souvent dans le creux axillaire et
de prédilection de l’angiomatose bacillaire survenant chez le sujet
l’épitrochlée (46 %), plus rarement le cou (26 %) ou l’aine
immunodéprimé par le VIH ; cliniquement, elle ressemble à une
(17,5 %). Ces localisations préférentielles sont liées au fait que
lésion de sarcome de Kaposi.
l’inoculation se fait le plus souvent au niveau des mains [30]. Les
signes généraux sont peu marqués : fièvre, syndrome grippal,
nausée, anorexie. La recherche minutieuse de la petite plaie ATTEINTES OSSEUSES
d’inoculation est importante, car elle peut éviter d’orienter le Il s’agit de lésions ostéolytiques touchant le plus souvent les
diagnostic vers une adénopathie tumorale. vertèbres, mais des cas isolés d’atteinte sur les autres os du
squelette ont été rapportés [30].
FIÈVRE AU LONG COURS
La maladie des griffes du chat devient une cause de plus en plus FORMES PSEUDO-TUMORALES
fréquente de fièvre prolongée ; chez l’enfant, elle serait même la
troisième cause après les infections à virus d’Epstein-Barr et l’ostéo- La présence d’adénopathies dans un contexte fébrile et d’altération
myélite [31]. Certains des patients n’auraient pas de contact retrouvé de l’état général peut être évocatrice de lymphome, surtout
avec les chats, ce qui incite à faire une sérologie de Bartonella lorsque les adénopathies sont cervico-occipitales ou abdominales.
henselae dans ces cas de fièvre au long cours, surtout si elle est La présence d’une hépatosplénomégalie peut renforcer cette orien-
associée à des douleurs abdominales, 30 % de ces patients ayant tation diagnostique [35]. D’autres organes (sein, pancréas, pharynx,
une atteinte hépatosplénique [30]. etc.) peuvent être le siège d’une masse évocatrice de lésion
tumorale, alors qu’elle est secondaire à Bartonella henselae. Une
étude prospective sur quatre cent cinquante-quatre patients se
ATTEINTE HÉPATOSPLÉNIQUE
présentant en ORL pour des adénopathies cervicales ou occipitales
La présentation la plus fréquente associe fièvre et syndrome a montré que 13,4 % des cas étaient en relation avec une maladie
inflammatoire biologique, amaigrissement, avec des micro-abcès des griffes du chat pour 11,5 % d’origine néoplasique [36].
du foie et ou de la rate ; des cas de rupture splénique ont été
décrits. Les enzymes hépatiques sont normales. L’imagerie abdomi-
nale est essentielle dans le diagnostic. Les manifestations peuvent CAS ISOLÉS
se poursuivre jusqu’à six mois. Une forme particulière touche le Des cas isolés ont été rapportés en hématologie (anémie hémolyti-
sujet immunodéprimé : la poliose bacillaire du foie, qui correspond que et purpura thrombopénique), en néphrologie (glomérulo-
à une atteinte sélective des capillaires hépatiques. Elle entre dans le néphrite) et pneumologie (pneumonie ou pleurésie).
165
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Signes oculaires
La maladie des griffes du chat est une infection généralement
bénigne pouvant s’accompagner de lésions oculaires. L’œil est
d’ailleurs l’organe non lymphoïde le plus souvent touché au cours
de la maladie. On décrit deux grands tableaux cliniques : le
syndrome oculoglandulaire de Parinaud et les atteintes postérieu-
res. Celles-ci surviennent généralement après les signes généraux,
mais ces derniers peuvent parfois faire défaut. Au cours des
atteintes postérieures, le signe clinique le plus fréquent est la baisse
d’acuité visuelle, mais aussi la perception de flashs lumineux,
myodésopsies et photophobie. Il n’y a pas de douleur oculaire.
■ SYNDROME OCULOGLANDULAIRE
DE PARINAUD
Fig. 15-2 Aspect typique de neurorétinite associant un volumineux
Il s’agit de la forme la plus fréquente d’atteinte oculaire au cours
œdème papillaire à des exsudats disposés en étoile autour
de la maladie des griffes du chat et de celle qui, historiquement, a de la macula.
été décrite la première. Elle toucherait 3 % à 5 % des patients
infectés [37]. Les patients se plaignent de sensation de corps
étranger, de rougeur oculaire et de gonflement palpébral. Des
sécrétions muqueuses sont fréquentes. La conjonctive, tarsale,
bulbaire ou palpébrale est le siège de lésions granulomateuses
ulcérées et nécrotiques qui mesurent entre 0,3 cm et 2 cm. Elles
disparaissent en quelques semaines, généralement sans laisser de
cicatrice mais une opalescence à l’endroit du granulome peut
s’observer [27]. Une adénopathie satellite, de siège pré-auriculaire,
sous-mandibulaire ou cervical haut, est caractéristique du tableau.
Dans 10 % des cas, elle suppure et nécessite une aspiration à
l’aiguille, ce qui permettra une analyse en PCR. Sinon, elle involue
lentement en plusieurs mois. Le mode de contamination reste mal
connu, une contamination directe de l’œil par la main a été
évoquée.
Un cas de syndrome oculoglandulaire de Parinaud secondaire à
une infection par Bartonella quintana a été rapporté [28]. Il existe
également d’autres causes de conjonctivite granulomateuse pou-
vant s’apparenter au syndrome oculoglandulaire de Parinaud,
comme la tularémie, la tuberculose, la syphilis et l’infection aiguë à
Chlamydia trachomatis [38]. Un cas d’infection à HSV-1 a été décrit [39].
■ NEURORÉTINITE
166
Maladie des griffes du chat et œil
■ LÉSIONS
CHORIORÉTINIENNES
Fig. 15-4 Neurorétinite au cours d’une maladie des griffes du chat
au stade tardif. L’œdème papillaire a quasiment disparu ; Si la neurorétinite est reconnue comme étant la présentation la plus
seuls les exsudats persistent. fréquente des atteintes postérieures, certains, comme Solley [29], ont
retrouvé de façon prépondérante dans une série rétrospective
des foyers blancs rétiniens ou choroïdiens. Ces foyers sont de
taille réduite (fig. 15-6 et 15-7), inférieurs à un diamètre
La prévalence de la neurorétinite au cours de la maladie des papillaire, pouvant parfois avoir une localisation plus superfi-
griffes du chat n’est pas connue avec précision ; elle est évaluée à cielle, au niveau de la rétine interne, et provoquer une occlusion
1 % à 2 % des patients [27]. Parmi les patients présentant une de branche artérielle ou veineuse (fig. 15-8). Le mécanisme
neurorétinite, deux tiers auraient une trace sérologique d’infection invoqué est d’ordre mécanique. Une étude biopsique sur un cas
à Bartonella henselae [46]. isolé a mis en évidence au sein des lésions du Bartonella
167
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 15-6 Patiente atteinte de maladie des griffes du chat avec deux Fig. 15-7 Deux foyers rétiniens associés à une neurorétinite au cours
foyers, un choriorétinien en interpapillomaculaire et l’autre d’une maladie des griffes du chat.
plus superficielle le long de l’arcade temporale supérieure .
a b
Fig. 15-8 Neurorétinite et occlusion vasculaire rétinienne . a. Stade précoce d’une neurorétinite associée à deux petits foyers c d
blancs (flèches). b. Trois semaines après, l’étoile maculaire est apparue et l’œdème a régressé. Le foyer inférieur,
sur le trajet d’une branche de l’artère temporale inférieure, a provoqué une occlusion en aval. c. et d. Angiographie
correspondante aux temps précoce (c) et tardif (d) qui confirme l’occlusion artérielle.
168
Maladie des griffes du chat et œil
henselae [47]. Sur l’angiographie à la fluorescéine, ces foyers Tableau 15-IV – Signes oculaires de la maladie des griffes
entraînent initialement un blocage du colorant et une imprégna- du chat, leurs explorations diagnostiques et diagnostic
tion sur les temps tardifs. Si la présence de ces foyers en différentiel.
association à la neurorétinite est fortement évocatrice de maladie Signes cliniques Explorations Diagnostic
des griffes du chat, ils peuvent être isolés, ce qui rend le différentiel
diagnostic plus difficile [44]. Syndrome Prélèvement si Syphilis, tularémie,
oculoglandulaire suppuration de tuberculose,
de Parinaud l’adénopathie Chlamydia
■ UVÉITE ANTÉRIEURE, trachomatis
HYALITE Neurorétinite OCT, angiographie, Syphilis, maladie de
± ponction lombaire Lyme, toxoplasmose,
Une hyalite modérée peut accompagner la neurorétinite, mais elle tuberculose,
sarcoïdose
n’est pas constante. De même, il peut y avoir une uvéite antérieure
Foyers Angiographie Syphilis,
de type non granulomateuse. Un cas simulant une maladie de choriorétiniens toxoplasmose,
Vogt-Koyanagi-Harada a aussi été décrit [48]. tuberculose,
sarcoïdose, MEWDS
Uvéite et hyalite
■ OCCLUSIONS VASCULAIRES OACR/OVCR Angiographie Behçet
RÉTINIENNES OACR, occlusion de l’artère centrale de la rétine ; OVCR, occlusion de
la veine centrale de la rétine ; MEWDS, syndrome des taches blanches
Les occlusions vasculaires rétiniennes sont la conséquence de évanescentes.
l’obstacle provoqué par un foyer rétinien sur le trajet du vaisseau,
artère (fig. 15-9) ou veine, et peuvent entraîner des hémorragies
rétiniennes satellites. Plus rarement, il peut s’agir d’une vascularite on retiendra essentiellement la sarcoïdose, la neuropathie optique
occlusive. Une authentique occlusion de la veine centrale de la ischémique antérieure aiguë et, dans les atteintes bilatérales,
rétine peut également compliquer un œdème papillaire volumi- l’hypertension intracrânienne.
neux [29]. Enfin, en cas d’association d’occlusions de l’artère et de la Les foyers rétiniens peuvent prendre l’aspect d’un syndrome des
veine centrales de la rétine, un glaucome néovasculaire peut taches blanches évanescentes (MEWDS).
survenir [49]. Les occlusions vasculaires peuvent s’apparenter à celles de la
maladie de Behçet.
Diagnostic biologique
Les Bartonella sont des bactéries parasites des hématies capables de
se multiplier dans des cellules et hors de celles-ci (intracellulaires
facultatives). Le diagnostic de maladie des griffes du chat doit être
confirmé par des examens bactériologiques. Il est possible de
Fig. 15-9 Occlusion d’une branche artérielle secondaire à l’obstacle
créé par un foyer de Bartonella henselae.
réaliser deux types de prélèvements : sanguin, avec analyse du
sérum, et/ou hémocultures d’une part, biopsies d’organes touchés
d’autre part. Les échantillons sont transportés à température
ambiante les vingt-quatre premières heures ; au-delà, ils doivent
■ DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES
être congelés à – 20 °C. Les hémocultures doivent être directement
MANIFESTATIONS POSTÉRIEURES
transportées dans la carboglace à – 20 °C.
La neurorétinite, avec ou sans foyers rétiniens, n’est pas pathogno- Il est possible de faire des cultures (gélose au sang frais et
monique de la maladie des griffes du chat. D’autres affections incubation pendant quatre à six semaines dans une atmosphère
doivent être envisagées (tableau 15-IV), surtout si les sérologies enrichie en CO2) mais les résultats sont décevants car la culture
répétées sont négatives ou l’évolution inhabituelle. Ainsi, les difficile. L’étude anatomopathologique ne peut s’envisager que sur
sérologies de la toxoplasmose, de la syphilis et de la maladie de du matériel de ponction de ganglion infecté. Ainsi, les méthodes
Lyme doivent être systématiquement associées à celle de la mala- diagnostiques essentiellement pratiquées sont la sérologie et la PCR.
die des griffes du chat devant toute neurorétinite (fig. 15-10). On À l’heure actuelle, le diagnostic par PCR de maladie des griffes
n’oubliera pas que certaines bartonelles (B. elizabethae, B. grahamii) du chat en France se fait dans un laboratoire spécialisé de biologie
peuvent aussi provoquer une neurorétinite, ce qui impose un moléculaire à l’hôpital de la Timone à Marseille. Pour la sérologie
excellent dialogue avec le laboratoire de bactériologie [50, 51]. De sanguine, les méthodes utilisées sont l’immunofluorescence indi-
même, on recherchera une éventuelle tuberculose, surtout chez des recte et la méthode ELISA ; elles détectent le titre d’IgG et d’IgM.
patients potentiellement exposés. Parmi les causes non infectieuses, L’examen par PCR repose sur l’analyse des séquences du gène
169
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a
b
c
codant l’ARNr 16S commun à toutes les bartonelles ; le typage des taux faible entre vingt-cinq et vingt-huit semaines [19]. On comprend
sous-espèces se fera plus précisément par l’analyse des gènes gltA que les sérologies puissent être initialement négatives et ne se positiver
et rpoB. Cette PCR peut se faire sur du sang [53] mais surtout sur des que plusieurs semaines après le début des signes [29, 53, 55] ;
prélèvements variés en fonction de la clinique : humeur aqueuse – il existe des communautés antigéniques entre différentes
bien évidemment, mais aussi ganglion, peau, abcès cutané, etc. [54]. espèces de Bartonella, notamment entre B. henselae et B. quintana,
Toute la difficulté réside dans l’interprétation de ces résultats, ou avec d’autres bactéries (Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci,
en raison de nombreux paramètres peu contrôlables : Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetti), à l’origine de réactions
– il faut tenir compte de la cinétique des anticorps. Il a été montré croisées ;
que les anticorps apparaissent dans les premières semaines qui suivent – il a été montré que les différentes souches de B. henselae
l’apparition de l’adénopathie (zéro à seize semaines) et reviennent à un n’ont pas la même sensibilité aux différentes techniques [56] ;
170
Maladie des griffes du chat et œil
171
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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Maladie des griffes du chat et œil
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173
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 16
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Endophtalmies et uvéites :
bactér
ienne
s diagnostic différentiel
et associations
P .- L . C O R N U T , C H . C H I Q U E T
L’endophtalmie peut être définie comme une réponse inflamma- une uvéite et inversement. Ainsi, le tableau clinique de l’endoph-
toire à une invasion oculaire bactérienne, fongique ou parasi- talmie chronique, infection postopératoire à part entière, se rap-
taire [1]. L’endophtalmie exogène bactérienne est une affection proche de celui d’une uvéite corticodépendante et est
grave compliquant une chirurgie oculaire réglée (postopératoire) fréquemment source d’errance diagnostique et de confusion avec
ou un traumatisme oculaire perforant. Sa survenue s’effectue dans certaines uvéites non infectieuses. À l’inverse, certains tableaux
la plupart des cas sur un mode aigu en postopératoire immédiat et
inflammatoires stériles, notamment les uvéites à hypopion, les
son diagnostic est alors aisé. Plus rarement, le tableau est moins
inflammations secondaires à la présence de résidus cristalliniens
stéréotypé et beaucoup plus trompeur. L’endophtalmie peut être
postopératoires ou les syndromes toxiques post-chirurgicaux, peu-
chronique, l’infection se déclarant à distance de la chirurgie
initiale. L’endophtalmie peut être endogène, résultant d’une locali- vent être pris à tort pour des endophtalmies.
sation septique oculaire secondaire à une dissémination bacté- Ce chapitre s’organise autour des principaux types d’endophtal-
rienne ou fongique à partir d’un foyer infectieux extraoculaire. La mies et de leurs diagnostics différentiels (tableau 16-I). Sa lecture
sémiologie de l’uvéite et celle de l’endophtalmie sont dans certains devrait être simplifiée grâce au tableau récapitulatif (tableau 16-IV)
cas peu distinctes, l’endophtalmie pouvant être prise à tort pour proposé en conclusion.
175
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
I – Inflammations infectieuses
176
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
177
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
évoquer le diagnostic en cas d’inflammation inhabituelle survenant res et parfois de l’implant. L’étude en microscopie électronique
au décours d’une capsulotomie postérieure. permet d’analyser les biofilms développés sur les implants et les
Il s’agit d’une inflammation granulomateuse, évoluant à bas résidus capsulaires afin d’identifier les germes au sein des macro-
bruit, caractérisée par une baisse d’acuité visuelle modérée (83 % phages et des résidus cristalliniens [16].
des cas au-dessus de 1/20), une rougeur oculaire modeste et une
absence fréquente de douleur. Le signe physique le plus spécifique Étiologie
est la présence de plaques blanches situées entre la capsule L’étiologie est infectieuse bactérienne ou fongique (cf. supra). Les
postérieure et l’implant, prédominant en périphérie du sac (parfois facteurs favorisants sont essentiellement la faible pression d’oxy-
masquées par une dilatation médiocre) et correspondant à des gène (pour les bactéries anaérobies), la présence d’une capsule
amas de cellules inflammatoires, de résidus cristalliniens et de postérieure et de masses cristalliniennes. Il s’agit ainsi essentielle-
bactéries séquestrées (fig. 16-4). Ce signe est très fréquent en cas ment d’une maladie du pseudophake, favorisée par la réalisation
d’atteinte à P. acnes et peut se rencontrer également dans les d’une capsulotomie postérieure, mais des cas d’endophtalmie de
infections fongiques [4]. Ces plaques sont classiquement absentes en type chronique ont également été décrits dans les suites de
cas d’infection à S. epidermidis. Elles peuvent également être traumatismes oculaires, de trabéculectomie et de mise en place
localisées au niveau de l’endothélium cornéen [12]. Par ailleurs, d’implant de Molteno.
l’inflammation de la chambre antérieure se caractérise par la
présence de précipités rétrocornéens granulomateux (30 % à Traitement
80 %) — excepté dans certaines atteintes fongiques —, un tyndall Il n’existe pas de consensus concernant le traitement des endoph-
cellulaire et protéique constant, un hypopion (30 % à 60 %), des talmies chroniques. La décision thérapeutique interviendra après
nodules iriens et/ou des précipités sur la face antérieure de réflexion et sans urgence, en s’appuyant sur un arsenal thérapeuti-
l’implant. La pression intraoculaire est fréquemment élevée. L’exa- que dont la mise en œuvre ira crescendo en fonction de la gravité
men du segment postérieur montre systématiquement la présence du tableau et des traitements déjà entrepris.
d’un tyndall vitréen cellulaire, parfois associé à des voiles vitréens Le traitement médical est indiqué en première intention, avec
plus ou moins denses et à des signes de vascularite. injection intraoculaire d’antibiotiques. Les molécules utiles sont la
Un hypopion marqué, une hyalite intense, l’absence de rémis- vancomycine, active sur les principaux germes en cause (P. acnes,
sion voire l’aggravation sous corticothérapie locale orienteront vers staphylocoques à coagulase négative, Streptococcus, Corynebacte-
une atteinte fongique [4]. rium), associée à la ceftazidime ou la clindamycine (1,5 mg) [17].
L’amphotéricine B (5 à 10 µg/0,1 ml) sera utilisée en cas de
Examens paracliniques suspicion d’atteinte fongique ou en seconde intention après l’échec
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence d’un d’une antibiothérapie antibactérienne. La clairance rapide des
agent infectieux sur les prélèvements intraoculaires (humeur antibiotiques administrés en chambre antérieure fait préférer la
aqueuse, vitré, résidus capsulaires). Les cultures bactériennes aéro- voie intravitréenne dans la plupart des cas, seule modalité d’admi-
bies et anaérobies (brain-heart infusion, ou bouillon cœur-cervelle, nistration intraoculaire permettant d’obtenir des concentrations
hémocultures pédiatriques de type Bactec) devront bénéficier d’une efficaces maintenues suffisamment dans le temps [18]. L’injection
incubation prolongée supérieure à deux semaines pour permettre intravitréenne peut être associée à un lavage du sac capsulaire à
la croissance des bactéries à développement lent, le délai de l’aiguille [19].
positivité moyen étant de dix jours pour P. acnes [13]. Un ensemen- Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont utiles par voie locale
cement sur milieux d’incubation fongiques de type Sabouraud avec, en règle générale, une très bonne corticosensibilité initiale
devra être également effectué. (hormis en cas d’atteinte fongique), source d’errance diagnostique,
Les techniques de biologie moléculaire comme la PCR, panbac- avec le risque d’une corticodépendance. La place de la corticothé-
térienne ou spécifique (pour S. epidermidis, P. acnes, Candida), pour- rapie générale ou intravitréenne n’est pas actuellement définie.
ront également être utiles pour améliorer le rendement L’antibiothérapie systémique privilégie l’utilisation de molécules
diagnostique (jusqu’à 80 % des cas dans l’humeur aqueuse et dotées d’une bonne pénétration intracellulaire, type clarythromy-
90 % dans le vitré) [14, 15]. Les recherches microbiologiques seront cine 500 mg par jour [20] pendant une semaine puis 250 mg par
également réalisées systématiquement à partir des débris capsulai- jour pendant trois semaines. Les molécules antifongiques adminis-
Fig. 16-4 Endophtalmie chronique. Noter les plaques capsulaires blanchâtres caractéristiques.
178
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
Évolution
La résolution de l’inflammation est obtenue dans 50 % des cas
environ en l’absence d’explantation et dans la quasi-totalité des cas Inflammations
après explantation. Le choix de l’option thérapeutique initiale
conditionne le risque de rechute mais n’affecte pas le pronostic
infectieuses endogènes :
visuel dans la mesure où il n’a pas été observé de différence de
pronostic visuel selon les différentes options thérapeutiques. Cette
endophtalmie endogène
conclusion reste cependant à confirmer car elle se base uniquement
sur des études rétrospectives. DÉFINITION
Le pronostic fonctionnel est en général bon du fait de la faible L’endophtalmie endogène désigne une infection endoculaire surve-
virulence des germes en cause et de l’amélioration presque systé- nant par voie hématogène, par opposition à l’endophtalmie exo-
matique sous traitement (fig. 16-5) [13, 21]. L’acuité visuelle finale est gène qui résulte d’une contamination microbienne réalisée à
supérieure à 5/10 dans 50 % des cas après endophtalmie chroni- travers une brèche de la paroi du globe. L’atteinte oculaire est
que à P. acnes. donc secondaire à une septicémie disséminée à partir d’un foyer
infectieux général ou d’une injection intraveineuse de produits
Principaux diagnostics différentiels contaminés par un agent infectieux. Il s’agit d’une infection sévère
Il faudra essentiellement éliminer une uvéite phacoantigénique, sur les plans visuel et vital, dont le diagnostic est souvent retardé,
une endophtalmie aiguë de survenue retardée, une malposition de en particulier lorsque les patients ne présentent pas de signes
l’implant responsable d’inflammation (iris chafing by intraocular lens généraux associés. Le traitement des endophtalmies endogènes est
implant malposition). difficile et imparfaitement codifié.
Fig. 16-5 Endophtalmie chronique. a. Le diagnostic est évoqué en période postopératoire de chirurgie de la cataracte, avec inflammation a b
de chambre antérieure (précipités rétrodescemétiques granulomateux, tyndall cellulaire et protéique) associée à une hyalite.
b. Après traitement par vitrectomie postérieure, capsulectomie et injection intravitréenne d’antibiotiques.
179
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
PHYSIOPATHOLOGIE
L’endophtalmie endogène est liée à un processus infectieux métas-
tatique secondaire à une dissémination microbienne hématogène à
partir d’un foyer infectieux extraoculaire ou faisant suite à l’admi-
nistration intraveineuse d’une solution contaminée [22]. De façon
plus anecdotique, une dissémination neurogène ou méningée
(infection fongique du système nerveux central disséminée le long
du nerf optique [23]) a été rapportée.
Les lésions histologiques causées par l’embole septique peuvent
être directes (liées à la nature infectieuse de l’embole) ou indirectes
(liées à l’occlusion vasculaire parfois associée). L’embole septique
se localise primitivement au niveau des vaisseaux de l’iris, du corps
ciliaire, de la rétine ou de la choroïde. En fonction de la virulence
du germe, de la charge de l’inoculum et du statut immunitaire de
l’hôte, l’embole pourra être rapidement détruit ou donner nais-
sance à un micro-abcès formé d’agents infectieux et de leucocytes
polynucléaires, dont la croissance pourra s’accompagner d’un
Fig. 16-6 Endophtalmie endogène bilatérale gravissime avec fonte
envahissement des tissus environnants avec colonisation de
purulente oculaire à Enterococcus. La patiente décédera de
l’humeur aqueuse ou du vitré environnant par contiguïté. défaillance multiviscérale.
Les infections endogènes bactériennes sont préférentiellement
de localisation rétinienne ou ciliaire, le vitré constituant secondaire-
ment le compartiment de croissance préférentiel pour le dévelop- Endophtalmie endogène bactérienne
pement de l’abcès. L’infection à Aspergillus se caractérise par un
Les bactéries impliquées sont majoritairement des bactéries à Gram
envahissement vasculaire choroïdien et rétinien associé à une
positif avec, par ordre de fréquence : Staphylococcus aureus [26],
nécrose rétinienne hémorragique [24]. L’Aspergillus se multiplie pré-
Streptococcus pneumoniae et S. viridans (préférentiellement après
férentiellement dans l’espace sous-rétinien du fait d’un rôle proba-
méningite et endocardite, respectivement), Listeria monocytogenes,
blement favorisant de l’épithélium pigmentaire à l’origine de la
Bacillus cereus (principalement en cas de toxicomanie par voie
production d’une protéine inhibant la production de superoxydes
intraveineuse) [31]. Les bactéries à Gram négatif sont moins fré-
par les leucocytes polynucléaires neutrophiles (principaux agents de
quemment impliquées (moins de 30 %) et comprennent principale-
défense anti-aspergillaire). L’abcédation résultante est souvent uni-
ment Klebsiella pneumoniae, plus rarement Escherichia coli,
que et large contrairement aux infections à Candida, caractérisées
Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis (dont l’incidence est
par un envahissement secondaire du vitré, plus propice au dévelop-
en diminution), Haemophilus influenzae et Serratia marcescens.
pement du champignon à partir des foyers choriorétiniens [24] : les
L’implication des bactéries à Gram négatif est plus fréquemment
abcès candidosiques choriorétiniens sont ainsi petits et multiples.
rapportée en Asie, Klebsiella pneumoniae représentant ainsi le germe
En fonction de la localisation initiale de l’atteinte puis de
mis en cause dans 61 % des endophtalmies endogènes au Japon,
l’extension, les infections endogènes oculaires sont ainsi classées en
faisant suite le plus souvent à un abcès hépatique [25, 31, 32]. Les
infections antérieures (focales ou diffuses, limitées au segment
infections plurimicrobiennes (3 % [25]) et les mycobactéries (Myco-
antérieur), infections postérieures (focales, de types choroïdites,
bacterium tuberculosis) sont rares.
rétinites, choriorétinites et rétinochoroïdites, ou diffuse avec enva-
L’endophtalmie endogène bactérienne survient très fréquem-
hissement vitréen) et, enfin, panophtalmie en cas d’atteinte anté-
ment sur un terrain prédisposé (60 % à 90 % des cas [4]), diabète
rieure et postérieure diffuse.
le plus fréquemment [26], suite de chirurgie invasive (abdominale),
d’endoscopie, cathétérisme vasculaire prolongé, hémodialyse,
ÉPIDÉMIOLOGIE immunosuppression (infection par le VIH, immunosuppression
L’endophtalmie endogène est une affection exceptionnelle qui médicamenteuse), cancer, drépanocytose ou lupus érythémateux
représente 2 % à 8 % des endophtalmies [4, 25-28]. disséminé. Un foyer infectieux primitif est retrouvé dans 90 % des
L’endophtalmie endogène peut toucher un seul œil ou les deux cas [26]. Il s’agit alors le plus fréquemment d’une endocardite (46 %
(fig. 16-6), l’atteinte du second œil pouvant survenir simultané- des cas) [26], un foyer infectieux génito-urinaire, dentaire, hépati-
ment ou à distance [26]. Il n’existe pas de consensus épidémiologi- que, biliaire, intestinal, méningé ou pulmonaire [25, 26].
que quant à la latéralité préférentielle de l’embolisation septique : Dans un certain nombre de cas, la contamination s’effectue par
préférentiellement gauche pour certains [25] ou droite selon d’autres voie intraveineuse directe en cas d’injection de solutions injectables
auteurs [29]. Pour expliquer cette éventuelle latéralisation préféren- contaminées [33] ou de stupéfiants.
tielle des emboles septiques, deux hypothèses sont proposées. Le
flux sanguin en provenance de l’aorte, plus direct dans l’artère Endophtalmie endogène fongique
carotide commune gauche que dans le tronc artériel brachiocépha- L’atteinte peut être fongique — jusqu’à 50 % des cas d’endophtal-
lique à l’origine de l’artère carotide commune droite, expliquerait mies endogènes recensées dans certaines séries, liée alors dans la
une atteinte préférentielle de l’œil gauche. Le flux sanguin en plupart des cas aux levures du genre Candida (80 %) (C. albicans
provenance de la carotide interne plus direct dans l’artère ophtal- principalement, C. tropicalis, C. stellatoidea, C. parapsilosis, C. krusei
mique droite que dans la gauche expliquerait l’atteinte préféren- plus rarement) ou liée aux champignons filamenteux du genre
tielle de l’œil droit. Aspergillus [34] (A. fumigatus principalement, A. glaucus). Les autres
L’endophtalmie endogène survient volontiers chez un patient d’âge atteintes fongiques sont exceptionnelles (principalement Blastomy-
moyen, de cinquante ans, de sexe masculin (sex-ratio de 2) [25, 30]. ces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histo-
Sur le plan microbiologique, les agents infectieux en cause sous plasma capsulatum, Paelomyces lilacinus, Pseudallescheria boydii,
nos latitudes sont principalement bactériens, plus rarement fongiques. Sporothrix schenckii, Trichosporon cutaneum).
180
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
Le type de champignon ou de levure en cause dépend des hypertonie intraoculaire avec œdème cornéen, hyalite ; fig. 16-7).
facteurs de risque du patient. L’atteinte endogène candidosique Certains signes orientent vers l’origine endogène : hyalite en
survient en général sur un terrain de néoplasie, de diabète, de « collier de perles » classique en cas d’atteinte fongique, nodules
cathétérisme prolongé (plus de deux semaines), de long séjour en de Roth et foyers choriorétiniens, abcès sous-rétinien ou rétro-
unité de soins intensifs, d’hyperalimentation parentérale, d’immu- hyaloïdien avec pseudo-hypopion éventuel. Classiquement, les
nosuppression, de neutropénie (500 cellules/ml et moins), d’anti- atteintes bactériennes sont plus rapidement évolutives que les
biothérapie prolongée [4, 24, 30]. L’infection à Candida peut être atteintes fongiques.
également d’origine iatrogène (contamination des flacons de dex- En fonction de la topographie du processus intraoculaire,
trose 5 %) [22] ou secondaire à une toxicomanie intraveineuse. En l’endophtalmie endogène est qualifiée d’antérieure (focale ou
cas d’immunodépression ou de neutropénie, les espèces présentes diffuse), de postérieure (focale ou diffuse) ou de panophtalmie [29].
dans le réservoir digestif prédomineront : Candida glabrata, C. albi- L’endophtalmie endogène antérieure bactérienne est caractérisée
cans, C. tropicalis. En cas de cathétérisme prolongé, il existe une par une réaction cornéoconjonctivale en générale légère ou modé-
augmentation de prévalence de Candida parapsilosis, C. guillermondii rée. En cas d’atteinte focale, des microabcès iriens seront notés. En
et C. famata en provenance de la flore cutanée. L’incidence rappor- cas d’atteinte diffuse, un hypopion et, parfois, une discrète hyalite
tée d’endophtalmie ou de rétinite chez les patients atteints de antérieure sont observés. L’endophtalmie endogène bactérienne
candidémie est variable, oscillant entre 2 % [35] et 45 % [36]. Cette postérieure associe une réaction antérieure a minima associée ou
variabilité peut être liée aux différents critères diagnostiques utilisés non (atteinte focale) à une réaction vitréenne d’intensité variable.
(infection choriorétinienne avec ou sans lésion vitréenne) et au En cas d’atteinte focale, il existera des foyers rétiniens blanchâtres
traitement antifongique plus précoce et systématique réalisé en cas localisés. L’atteinte diffuse se manifeste par des hémorragies péri-
de candidémie. Les infections à Aspergillus se rencontrent volontiers vasculaires, des infiltrats inflammatoires, des emboles localisés et
chez les patients immunodéprimés après transplantation cardiaque, une nécrose rétinienne diffuse. La panophtalmie endogène bacté-
pulmonaire ou hépatique, endocardite, leucémie, neutropénie, rienne combine une atteinte antérieure et postérieure marquée
pneumopathie chronique avec corticothérapie prolongée ou utilisa- avec œdème palpébral, ptosis et limitation fréquente des mouve-
tion de drogues par voie intraveineuse [24, 26]. ments oculaires. Un œdème palpébral marqué et une exophtalmie
orienteront vers la présence d’une cellulite orbitaire associée.
Endophtalmie endogène du sujet sain Certains signes orientent plus spécifiquement vers une étiologie
De façon exceptionnelle, l’endophtalmie endogène peut survenir bactérienne ou fongique. Des exsudats brunâtres de chambre
chez un sujet sain en l’absence de facteur de risque. Il faudra alors antérieure avec infiltrat annulaire cornéen blanchâtre sont évoca-
suspecter plus spécifiquement un des germes suivants : Listeria teurs d’infection à Bacillus. Un hypopion pupillaire et/ou un abcès
monocytogenes [37], Pseudomonas aeruginosa [38], Histoplasma capsula- sous-rétinien font suspecter Klebsiella. La présence de lésions sous-
tum (en zone d’endémie) [39-41], Aspergillus [42-44], Haemophilus rétiniennes avec hémorragie chez un sujet immunodéprimé oriente
influenzae, Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae [4]. vers une atteinte à Nocardia [45], qui peut se compliquer d’abcès
sous-rétinien pouvant évoluer vers la constitution d’un pseudo-
SIGNES CLINIQUES hypopion, également possible en cas d’atteinte à Klebsiella pneumo-
L’atteinte endogène est bilatérale dans 15 % à 25 % des cas — la niae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus viridans, Staphylococcus
bilatéralisation est plus fréquente en cas d’infection à Escherichia aureus, Toxocara, Candida ou Aspergillus. Une atteinte neurologique
coli, Neisseria ou Klebsiella. Les signes sont ceux de toute inflamma- à type de syndrome méningé avec paralysie des nerfs crâniens,
tion intraoculaire. Le terrain de survenue, l’interrogatoire minu- anomalies pupillaires et neuropathie optique est possible en cas
tieux, l’éventuelle altération fébrile de l’état général, l’examen d’infection à Nesseiria meningitidis. L’infection candidosique se
somatique complet indispensable au bilan d’uvéite sévère devront manifeste volontiers par la présence de condensations intravitréen-
orienter vers le diagnostic, qui est en règle générale posé alors que nes inflammatoires en chapelets (notamment dans le vitré posté-
le foyer infectieux extraoculaire primitif est déjà connu. Dans de rieur) en regard de foyers choriorétiniens crémeux multiples,
rares cas, le diagnostic oculaire précède le diagnostic du foyer profonds et bien circonscrits (fig. 16-8). L’infection commence
infectieux causal, il s’agit alors souvent d’endophtalmie à Klebsiella habituellement sous forme de choroïdite focale suivie d’envahisse-
pneumoniae ou à Listeria monocytogenes survenant chez un sujet
sain.
Signes fonctionnels
Parfois absents chez l’enfant, les signes fonctionnels se manifestent
sur le plan oculaire et sur le plan général.
Les signes ophtalmologiques incluent la douleur (66 %, accom-
pagnée fréquemment de céphalées), la rougeur, la baisse de
l’acuité visuelle, les myodésopsies, qui surviennent volontiers dans
la semaine suivant l’apparition de l’infection générale. Les signes
fonctionnels sont habituellement plus bruyants dans les endophtal-
mies bactériennes que dans les atteintes fongiques [26, 31].
Sur le plan général, les signes de sepsis avec malaise général,
nausée, perte d’appétit ou perte de poids, douleurs abdominales,
fièvre, frissons sont présents dans plus de 50 % des cas d’infection
bactérienne [26].
181
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
ment rétinien puis vitréen. L’atteinte du segment antérieur révèle cultures conventionnelles bactériennes et fongiques sont associées
déjà une infection avancée, notamment s’il existe des précipités si possible aux techniques de biologie moléculaire (PCR). L’analyse
rétrocornéens [36]. Un hypopion, des nodules iriens, une sclérite, microbiologique combine idéalement cultures bactériennes aéro-
une vascularite et une neuropathie optique peuvent apparaître bies et anaérobies, cultures fongiques sur milieu de Sabouraud,
dans les cas les plus sévères. En cas d’aspergillose, l’évolution est PCR panbactérienne et PCR fongiques Candida et Aspergillus sur
volontiers plus fulminante avec baisse d’acuité visuelle rapidement prélèvement de vitré. En cas de prélèvement isolé d’humeur
progressive, douleurs oculaires importantes, présence de foyers aqueuse, le volume recueilli sera trop faible pour permettre la
choriorétiniens confluents à bords moins bien limités, avec abcéda- réalisation de tous les tests, ne permettant bien souvent qu’une
tion sous-rétinienne ou rétro-hyaloïdienne, hémorragies intraréti- recherche bactérienne ou fongique mais pas l’association des
niennes et hyalite associées [46]. Dans les cas les plus graves, un deux. La PCR panbactérienne et les PCR spécifiques sont utiles
hypopion rétro-hyaloïdien ou sous-rétinien, une nécrose rétinienne pour la détection de bactéries à croissance lente et l’analyse des
de pleine épaisseur avec hémorragies intrarétiniennes pourront se prélèvements oculaires de patients préalablement traités par anti-
développer. L’endophtalmie endogène à Histoplasma capsulatum se biothérapie [48].
manifeste par une inflammation choriorétinienne sévère, avec Dans les atteintes fongiques, les analyses mycologiques effec-
décollement de rétine exsudatif et/ou tractionnel [47]. tuées sur le vitré prélevé sont en général positives, alors que celles
L’enfant est préférentiellement touché par Nesseiria meningitidis, effectuées sur les échantillons sanguins sont en général négatives
Haemophilus influenzae et Candida albicans. lors du diagnostic ophtalmologique — la septicémie à l’origine de
la localisation oculaire étant généralement transitoire [50]. L’examen
SIGNES PHYSIQUES direct avec colorations spécifiques (Musto, noir chlorazole, Calco-
EXTRAOCULAIRES fluor) est rapide (réponse en une à deux heures) et peut être réalisé
Sur le plan général, l’examen somatique complet recherche la sur les prélèvements si la quantité le permet, au prix d’une
présence d’un foyer infectieux superficiel ou profond : auscultation moindre sensibilité que la culture, de l’ordre de 30 % ou 40 %.
cardiaque à la recherche d’un souffle valvulaire d’endocardite Cet examen direct permet d’orienter le diagnostic vers une levure
infectieuse ; examen neurologique à la recherche d’un syndrome ou un champignon filamenteux. Les cultures réalisées sur milieux
méningé, d’une paralysie des nerfs crâniens, d’anomalies pupillai- spécifiques de Sabouraud avec des températures d’incubation de
res ; examen des aires ganglionnaires à la recherche d’adénoméga- 27 °C et 35 °C ont une sensibilité variant entre 54 % et 69 % et
lies ; palpation abdominale à la recherche d’une masse hépatique, un délai de positivité de vingt-quatre à quarante-huit heures pour
d’une splénomégalie ; examen cutané à la recherche de signes les levures et de deux à cinq jours pour les champignons filamen-
infectieux superficiels, de points de ponctions veineuses répétés teux [51, 52]. L’analyse du vitré sera souvent négative en cas d’infec-
évocateurs de toxicomanie ; examen articulaire à la recherche de tion à Aspergillus [24], du fait de la croissance du champignon dans
signes d’arthrite. l’espace sous-rétinien. En cas de candidose, les prélèvements
oculaires peuvent être négativés par le traitement systémique [53].
L’intérêt du test du β-D-glucan dans le vitré (dont les taux sont
SIGNES PARACLINIQUES
élevés en cas d’infection à Candida) a été souligné récemment [54].
Le bilan paraclinique est oculaire et général. Le glucan est un composant de la paroi de nombreuses espèces de
micromycètes [55]. L’absence de contamination du vitré par des
Examens microbiologiques oculaires champignons à l’état normal rend ce test intéressant et probable-
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence de ment plus sensible que lorsqu’il est réalisé sur des échantillons
l’agent infectieux causal sur les prélèvements microbiologiques sanguins ou tissulaires. Plusieurs techniques de PCR fongiques sont
d’humeur aqueuse ou de vitré, positifs dans 36 % à 73 % des cas disponibles, notamment en PCR-temps réel (sonde d’hybridation
d’atteinte bactérienne selon les séries [25, 26, 29, 31]. Les prélèvements FRET ou sonde d’hydrolyse Taqman), permettant un résultat
intraoculaires concernent préférentiellement le vitré (meilleur ren- rapide (en deux ou trois heures) et quantitatif. Les PCR fongiques
dement diagnostique comparativement à l’humeur aqueuse) [48]. ont été évaluées sur les prélèvements d’humeur aqueuse ou de
Les prélèvements vitréens issus de vitrectomie seraient plus renta- vitré [51, 56, 57, 59-62] pour Candida et Aspergillus. Il s’agit le plus
bles que ceux obtenus après biopsie vitréenne à l’aiguille [49]. Les souvent de PCR panfongiques avec analyse de la séquence des ITS
Fig. 16-8 Photographie du fond d’œil d’une patiente immunodéprimée présentant une candidose systémique et oculaire bilatérale
(prise d’immunosuppresseurs).
182
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
(Internal Transcribed Spacer, régions divergentes et spécifiques) et de Le statut immunitaire du patient sera contrôlé : des sérologies
l’ADN ribosomal 5,8S. Une PCR nichée peut être réalisée après PCR VIH, syphilis, VHB, VHC seront systématiquement réalisées après
panfongique afin de détecter rapidement le génome de Candida, accord du patient. Le schéma vaccinal antitétanique sera vérifié et
Aspergillus ou Fusarium [61]. La sensibilité et la spécificité de ces éventuellement complété en cas de plaie cutanée.
techniques ne sont cependant pas encore définitivement détermi-
nées selon les différents types de prélèvements et de patients. Autres examens paracliniques
Les examens d’imagerie systématiquement utiles sur le plan géné-
Examens microbiologiques sanguins ral sont la tomodensitométrie thoracique, l’échographie cardiaque,
l’échographie et/ou la tomodensitométrie abdominopelvienne. La
Les examens biologiques généraux comprennent la réalisation
scintigraphie au gallium 67 et la tomographie d’émission par
systématique d’hémocultures répétées aérobies et anaérobies. Des
positron (PET-scan) pourront utilement compléter la recherche de
hémocultures sont également réalisées sur milieu de Sabouraud
foyers septiques profonds passés inaperçus. L’imagerie cérébrale
(lyse, centrifugation, automates avec culture agitée) avec une
est systématique en cas de signes neurologiques associés (fig. 16-9
sensibilité d’environ 50 % à 77 % pour la détection de Candida [63]. et 16-10).
L’antigénémie Aspergillus et Candida peut être également recher- L’analyse du segment postérieur en échographie B est utile en
chée. Pour Candida, la détection de l’antigène mannane [64] ren- cas de trouble de transparence du segment antérieur, afin de
force la suspicion diagnostique ; les résultats sont plus précoces que quantifier l’atteinte vitréenne et déceler des lésions choriorétinien-
les techniques mycologiques classiques et donnent des renseigne- nes (décollement choroïdien, abcédation choroïdienne ou sous-
ments utiles sur l’évolution ; il existe cependant près de 14 % de rétinienne, tractions vitréorétiniennes) (fig. 16-11) [70] et la tomo-
faux positifs [65]. Globalement, la détection de l’antigénémie Can- densitométrie orbitaire est indiquée en cas de signes évocateurs
dida [66, 67] présente une sensibilité de 60 % et une spécificité de d’extension orbitaire.
80 %. Pour Aspergillus, la sensibilité de l’antigénémie est de 50 %
et sa spécificité de 99 % (Platelia test) [68]. La recherche d’anticorps, ÉTIOLOGIE
souvent négative chez les immunodéprimés, présente un intérêt L’étiologie est infectieuse bactérienne ou fongique. Le tableau 16-
pour le suivi en cinétique de la multiplication des antigènes II résume les principaux germes en cause.
cibles [69] ; leur présence peut toutefois être due à une colonisation
et ainsi ne pas être pathogène. TRAITEMENT
Fig. 16-9 Clichés d’IRM cérébrale d’un patient présentant une endophtalmie endogène unilatérale et une encéphalite multi-abcédée a b c
à Peptostreptococcus. Abcès multiples intracérébraux prédominant au niveau de la substance blanche, lésion de la tête du
corps calleux, lésion au niveau du septum interventriculaire, ventriculite de la corne postérieure droite. a. Séquence T1 après injection
de gadolinium. Rehaussement (hypersignal) en « cocarde ». b. Séquence T2. Lésions hyper-intenses limitées par des zones hypo-intenses
caractéristiques de l’accumulation de radicaux libres. c. Diffusion. Hypersignal caractéristique de la restriction du coefficient de diffusion
liée à la baisse de mobilité de l’eau (pus).
183
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a b
Fig. 16-10 Clichés anatomopathologiques du même patient qu’en fig. 16-9 après biopsie stéréotaxique . a. Parenchyme cérébral gliotique (★) et
contenu purulent du foyer abcédé adjacent ( ✶). (Coloration HES ; grandissement : × 100.) b. Contenu purulent du foyer d’abcédation
avec amas de germes (✶). (Coloration HES ; grandissement : × 400.)
(Clichés de C. Salon, CHU de Grenoble).
a b
Fig. 16-11 Échographie B d’un patient présentant une endophtalmie endogène bilatérale à streptocoque β-hémolytique du groupe G. a. Il existe
une hyalite importante avec décollement postérieur du vitré et décollement choroïdien. b. La hyalite est particulièrement dense.
184
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
Tableau 16-III – Antibiothérapie générale probabiliste en fonction du terrain et de la topographie de l’atteinte systémique
(selon P. Pavese, clinique universitaire des maladies infectieuses, CHU de Grenoble).
Traitement général mécanisme d’action est identique à celui des imidazoles (inhibition
de la C14-α-déméthylase), avec une meilleure tolérance mais de
TRAITEMENT ANTIBACTÉRIEN SYSTÉMIQUE nombreuses interactions médicamenteuses.
Le traitement médical général inclut une antibiothérapie par voie Le voriconazole, dérivé synthétique du fluconazole, fait partie
systémique pendant au moins deux à quatre semaines. L’antibio- des nouveaux triazolés. Il agit en inhibant la 14-α-stérol déméthy-
thérapie cible avant tout le foyer causal général : elle sera probabi- lase, une enzyme du cytochrome P450 fongique. Cette inhibition
liste adaptée au terrain et à la topographie de l’atteinte générale entraîne une déplétion en ergostérol affectant l’intégrité de la
(tableau 16-III). Bien que la pénétration intraoculaire des antibioti- membrane des cellules fongiques. L’inhibition de cette enzyme
ques délivrés par voie systémique soit augmentée par l’atteinte provoque aussi une accumulation de précurseurs stérols toxiques.
inflammatoire de la barrière hémato-oculaire [29], on privilégie si Le voriconazole possède un spectre antifongique élargi (Aspergillus,
possible l’utilisation d’un antibiotique à bonne pénétration intra- Candida, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Fusarium, Histo-
oculaire. plasma, Scedosporium) avec une action contre certains champignons
TRAITEMENT ANTIFONGIQUE SYSTÉMIQUE résistants au fluconazole et à l’itraconazole (Candida glabrata et
L’amphotéricine B à la dose de 0,5 mg/kg à 1 mg/kg par jour est C. krusei notamment). Les effets indésirables les plus souvent signa-
efficace sur la plupart des champignons : Candida, Cryptococcus lés sont l’apparition de troubles visuels dans près d’un cas sur trois
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Histoplasma — flou visuel, trouble de la perception des couleurs, photophobie,
capsulatum, Aspergillus et Fusarium. Son mode d’action est fondé sur disparaissant habituellement spontanément en l’espace de soixante
la fixation du principe actif sur une fraction stérolique de la minutes —, d’éruptions cutanées (6 %), de nausées (6 %), de
membrane du champignon, provoquant des modifications de la vomissements (4,8 %), de perturbations de la fonction hépatique.
perméabilité membranaire. L’amphotéricine B est responsable de Il peut être administré par voie orale (200 mg par pour), intravei-
nombreux effets indésirables (douleurs sur le trajet veineux, throm- neuse (6 mg/kg en douze heures) et intravitréenne. La posologie
bophlébite locale, fièvre, frissons, douleurs articulaires et muscu- doit être adaptée à la fonction hépatique.
laires, protéinurie, hématurie, insuffisance rénale aiguë, La caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine font partie
vomissements, douleurs abdominales). Une forme liposomale a été d’une classe d’antifongiques récemment développée : les échino-
récemment développée, avec l’avantage d’une moindre toxicité candines. La caspofungine agit par inhibition non compétitive de la
rénale mais dotée d’une plus faible pénétration intraoculaire. synthèse de 1,3-β-D-glucane, qui est un polysaccharide essentiel de
En cas de candidose, le fluconazole peut être utilisé en première la paroi des agents pathogènes fongiques, non présent dans la
intention à la dose de 400 mg le premier jour puis 200 mg par cellule des mammifères. L’inhibition de la synthèse du glucane est
jour. Son mécanisme d’action différent repose sur une inhibition à l’origine d’une instabilité osmotique et de la lyse de la mem-
sélective de la C 14-déméthylase dépendante du cytochrome P450 brane fongique. La caspofungine est active sur Candida, Aspergillus
fongique, qui intervient au niveau de la transformation du lanosté- et Pneumocystis carinii, inactive sur Cryptococcus, Fusarium et Tricho-
rol en ergostérol, essentiel à la survie de la membrane fongique. Le sporon. Il n’existe pas de résistance acquise décrite. Utilisée à la
fluconazole n’affecterait pas ou peu le cytochrome P450 des posologie de 70 mg par jour le premier jour puis 50 mg par jour
cellules des mammifères. Beaucoup mieux toléré et doté d’une les jours suivants, sa tolérance est excellente. Les effets indésirables
meilleure pénétration intraoculaire que l’amphotéricine B, le fluco- rapportés font état de fièvres, d’irritation veineuse, de troubles de
nazole est actif sur Candida albicans et Cryptococcus neoformans mais la fonction hépatique.
inactif sur Candida glabrata et C. krusei. Une adaptation des posolo- Des associations d’antifongiques peuvent être discutées, notam-
gies à la fonction rénale est nécessaire. ment dans les aspergilloses invasives (amphotéricine B et échinocan-
L’itraconazole est un antifongique à large spectre pouvant dines) et les cryptococcoses (5-fluorocytosine et amphotéricine B).
également être utile en cas d’endophtalmie fongique. Il appartient Le coût élevé et le risque d’effets indésirables réservent la
à la classe des triazolés et est actif sur les dermatophytes, les gestion d’un tel traitement à des cliniciens spécialistes en maladies
levures (Candida sp., Cryptoccocus neoformans, Pityrosporum sp.), infectieuses.
Aspergillus, Histoplasma sp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix
schenckii, Fonsecaea sp., Cladosporium sp., Blastomyces dermatidis. En Antibiothérapie intravitréenne
revanche Fusarium, Acremonium et les Mucorales sont habituelle- Le recours aux injections intravitréennes d’antibiotiques (vancomy-
ment peu sensibles ou résistants. Administré par voie orale à la cine 1 mg/0,1 ml et ceftazidime 2 mg/0,1 ml en première inten-
dose de 200 mg à 400 mg par jour en une ou deux prises, son tion) [25] sera systématique en cas d’atteinte bactérienne du
185
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
segment postérieur. Le traitement devra être répété du fait de la Les principales indications de vitrectomie sont : l’atteinte
demi-vie courte des antibiotiques intravitréens [18]. Bien que son vitréenne et/ou choriorétinienne importante, la non-réponse au
efficacité fonctionnelle ne soit pas statistiquement prouvée, l’injec- traitement médical et/ou l’atteinte maculaire. L’intérêt de la vitrec-
tion intravitréenne semble réduire la probabilité d’éviscération [25]. tomie postérieure dans ce contexte est multiple : apporter une
En cas d’atteinte fongique, l’injection l’intravitréenne de 5 μg preuve microbiologique, réduire la charge microbienne, limiter la
d’amphotéricine B (doses cumulatives toxiques pour la rétine) est concentration en endo- et exotoxines et permettre une meilleure
recommandée de façon systématique, hormis en cas d’atteinte distribution des antibiotiques ou des antifongiques dans la cavité
vitréenne [49].
minime. De récentes publications font état de l’utilisation de
voriconazole administré par voie intravitréenne à la dose de
ÉVOLUTION
100 μg/0,1 ml avec une bonne tolérance rétinienne [72]. Plus récem-
ment, l’injection intravitréenne de caspofungine 100 μg/0,1 ml a Le pronostic des endophtalmies endogènes dépend du terrain et de
été testée avec succès chez le lapin, tant sur le plan clinique la rapidité de prise en charge : l’acuité visuelle finale est limitée au
qu’histopathologique [73]. maximum à 1/200 dans 60 % des cas et un geste radical d’énu-
cléation est conduit dans 30 % des cas [29]. Les facteurs de mauvais
Anti-inflammatoires pronostic sont liés au mauvais état général de l’hôte, au fréquent
L’intérêt de la corticothérapie est controversé [25] et systématique- retard diagnostique et thérapeutique, à la sévérité de l’atteinte
oculaire initiale (acuité visuelle effondrée, hypopion, hyalite dense,
ment contre-indiqué en cas de sepsis non contrôlé. La cortico-
atteinte rétinienne du pôle postérieur, ischémie rétinienne asso-
thérapie intravitréenne ne semble pas s’accompagner d’une
ciée) [49] ainsi qu’à la virulence de l’agent causal.
exacerbation des signes infectieux en cas d’atteinte fongique
En cas d’atteinte liée à un germe à Gram négatif, le pronostic
lorsqu’elle est associée à l’administration intravitréenne d’amphoté-
est sombre, excepté en cas d’infection à Haemophilus ou Nesseiria.
ricine B [74, 75]. Les infections à Klebsiella pneumoniae aboutissent à une acuité
visuelle inférieure à « compte les doigts » dans 75 % des cas [32].
Vitrectomie En cas d’atteinte liée à un germe à Gram positif, le pronostic est
Le rôle bénéfique de la vitrectomie postérieure a été rapporté en cas meilleur, en dehors d’une atteinte postérieure diffuse causée par
d’endophtalmies endogènes bactériennes [25] et fongiques [76], avec Bacillus, Staphylococcus aureus ou Streptococcus.
une probabilité trois plus importante pour le groupe d’yeux vitrec- L’atteinte oculaire fongique à Candida est de bon pronostic si la
tomisés d’obtenir une acuité visuelle utile et une réduction par trois prise en charge est agressive et précoce, avec 82 % d’acuités
du risque de la nécessité d’une éviscération/énucléation [25]. visuelles supérieures ou égales à 1/10 et jusqu’à 76 % d’acuités
a b
c
186
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
visuelles supérieures ou égales à 5/10 [49] (fig. 16-12). Les atteintes à ENDOPHTALMIES ET UVÉITES
champignons filamenteux sont de mauvais pronostic, avec moins de Endophtalmie exogène
25 % d’acuités visuelles supérieures ou égales à 1/10 [49] ; le pronos- L’endophtalmie exogène, ou panuvéite infectieuse par inva-
tic est très péjoratif en cas d’infection à Histoplasma capsulatum [47]. sion bactérienne, fongique ou parasitaire, doit être évoquée
Les complications oculaires comprennent : la cataracte, le glau- devant tout tableau inflammatoire survenant dans les suites
come néovasculaire, la neuropathie optique, l’œdème maculaire d’une chirurgie oculaire ou d’un traumatisme. Le pronostic
final est lié à une prise en charge thérapeutique rapide et
cystoïde et le décollement de rétine [30]. adaptée. Les diagnostics différentiels peuvent être discutés,
Sur le plan général, la mortalité des patients atteints de comme le syndrome toxique, mais ne doivent pas retarder
candidémie est de 58 % [77]. La mortalité des patients atteints l’antibiothérapie intravitréenne dans un contexte postopéra-
d’endophtalmie endogène bactérienne varie de 5 % (donnée issue toire. L’endophtalmie chronique est sous-diagnostiquée,
considérée le plus souvent comme une inflammation post-
de plusieurs études rétrospectives [25]) à 32 % (donnée issue d’une
opératoire corticodépendante. L’identification de la bactérie
étude prospective [78]). ou du champignon responsable et un traitement spécifique
sont indispensables pour en éviter les complications.
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Endophtalmie endogène
L’endophtalmie endogène peut être confondue initialement avec L’endophtalmie endogène désigne une infection endoculaire
(par ordre de fréquence) [25] : une uvéite antérieure aiguë, une survenant par voie hématogène. Elle doit être également sys-
tématiquement évoquée chez tout patient à risque présentant
uvéite dysimmunitaire non infectieuse (notamment maladie de
une uvéite postérieure ou une panuvéite. Les facteurs de ris-
Behçet, uvéite associée au HLA-B27), une kérato-uvéite herpétique, que, recherchés à l’interrogatoire, sont communs (diabète,
une crise de glaucome aigu, une panuvéite infectieuse bactérienne cancer, immunodépression, cathétérisme) ou diffèrent en
ou parasitaire (toxoplasmose, toxocarose, tuberculose, Pneumocystis partie selon la nature bactérienne (chirurgie abdominale, dré-
carinii, Treponema pallidum) ou virale (CMV, HSV, VZV, EBV), une panocytose, lupus) ou fongique (soins intensifs, alimentation
parentérale, neutropénie, antibiothérapie prolongée, trans-
tumeur choroïdienne, une cellulite orbitaire ou une pseudotumeur plantation, endocardite). Une antibiothérapie probabiliste,
inflammatoire. Chez l’enfant, il faut évoquer un rétinoblastome et systémique et intraoculaire sera envisagée selon les facteurs
les uvéites dysimmunitaires non infectieuses. de risque et le foyer bactérien causal.
187
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Endotoxines thermorésistantes
Certaines endotoxines provenant de bactéries à Gram négatif
présentes dans les bains de décontamination souillés ou contami-
nant les instruments réutilisables sont résistantes à la chaleur de la
stérilisation — les bactéries sont détruites par la chaleur mais pas
leurs lipopolysaccharides. Une fois réintroduites dans l’œil, ces
endotoxines sont à l’origine d’effets toxiques [94].
Métaux oxydés
Des résidus métalliques oxydés peuvent être libérés à partir du
métal composant la partie centrale des instruments dont la couche
chromée est détériorée lors de la stérilisation au gaz plasma. Des
particules de zinc et de cuivre oxydé sont alors libérées dans l’œil
à des concentrations toxiques [95, 96]. Cet effet toxique peut égale-
ment être exceptionnellement lié à la présence de métaux dans la
Fig. 16-13 Syndrome toxique post-chirurgie de la cataracte. Souf- vapeur d’eau utilisée pour la stérilisation (en cas d’utilisation d’eau
france endothéliale avec plis descemétiques. du robinet au lieu d’eau dé-ionisée) [97].
188
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
a b
c
Résidus de viscoélastique ionisée, changement des bains tous les jours pour limiter les risque
La présence de substance viscoélastique dénaturée et séquestrée de prolifération bactérienne et d’endotoxination ;
dans les embouts réutilisables des sondes d’irrigation-aspiration – le respect des règles d’utilisation des produits injectés dans
l’œil (absence de conservateurs, concentration adaptée, dilution
peut résulter d’un défaut de rinçage lors de la stérilisation. Ces
dans du BSS et non dans de l’eau stérile) ;
résidus exercent une toxicité directe ou indirecte en servant de
– la déclaration à la pharmacovigilance de tout effet indésirable
support au dépôt de détergents. La conservation des instruments
suspecté ou avéré.
en milieu humide entre la chirurgie et le processus de stérilisation
limite ce risque [98]. Traitement curatif
Implants intraoculaires En cas d’inflammation postopératoire inhabituelle, la règle de
précaution impose de prendre en charge le patient en suspectant
Les cas rapportés sont le plus souvent de survenue plus retardée. une endophtalmie et de réaliser une injection intravitréenne d’anti-
Les résidus de polissage ou de liquide de conservation [99] ont été biotique. En effet, le diagnostic de TASS est souvent réalisé a
incriminés dans la survenue d’effets toxiques, en général réversi- posteriori devant l’amélioration rapide de l’état clinique, la négati-
bles sous traitement anti-inflammatoire à forte dose [99, 100]. vité des examens microbiologiques et l’identification de la cause
après enquête.
Antibiotiques intracamérulaires L’adjonction d’une corticothérapie locale intensive à la dose
Toute injection intracamérulaire per-opératoire ou postopératoire initiale d’une goutte par heure en association à la voie sous-
immédiate d’antibiotique à visée prophylactique est susceptible de conjonctivale permet en général d’obtenir une amélioration rapide
présenter des effets toxiques, dont la sévérité est fonction du type en cas de TASS.
de molécule et des doses utilisées. Aux concentrations usuelles, la
céfuroxime ne semble pas présenter de toxicité évidente [101]. ÉVOLUTION
L’évolution est fonction du type et de la concentration du principe
TRAITEMENT toxique introduit dans la chambre antérieure, ainsi que de la
rapidité d’introduction du traitement anti-inflammatoire corti-
Traitement préventif coïde :
Le traitement préventif repose sur : – en cas de TASS minime, l’évolution est rapidement favorable
– l’éducation des personnels médicaux et paramédicaux ; au bout de quelques jours (fig. 16-15) ;
– l’utilisation d’instruments à usage unique ; – en cas de TASS modéré, l’évolution est prolongée pendant
– la protocolisation de la stérilisation des instruments réutilisa- plusieurs semaines à quelques mois, avec risque d’œdème cornéen
bles avec rinçage soigneux des parties creuses à l’eau stérile et dé- résiduel et d’hypertonie intraoculaire chronique ;
189
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 16-15 Syndrome toxique post-chirurgie de la cataracte . a. Endothélite et dépôts lenticulaires. b. Résolution sous traitement a b
corticoïde local.
– en cas de TASS sévère, la chronicisation de l’inflammation peut de cette entité (fig. 16-16). Aucun signe n’est spécifique de ce
s’accompagner, entre autres, d’œdème maculaire cystoïde, de tableau qui reste un diagnostic d’élimination, suspecté a posteriori
mydriase aréactive, d’hypertonie intraoculaire réfractaire et d’œdème devant l’évolution clinique et la négativité des résultats des prélè-
cornéen chronique avec opacification cornéenne irréversible. vements microbiologiques intraoculaires. L’endophtalmie non
infectieuse survient principalement après injection intravitréenne de
SURVEILLANCE triamcinolone. Son incidence est alors estimée entre 0,5 % et 2 %
des injections [103, 104]. La physiopathologie de l’atteinte est contro-
La surveillance postopératoire étroite permet le dépistage précoce
versée. L’hypothèse du rôle pro-inflammatoire des conservateurs
de cette complication dont les premiers signes peuvent apparaître
présents dans la solution injectée a souvent été incriminée [105], bien
très rapidement ou à distance de la chirurgie (en règle générale
que de récentes études retrouvent des taux comparables d’inflam-
moins d’une semaine après).
mation après utilisation de formes avec ou sans conservateurs [106].
Au décours d’un TASS, il faudra exercer une surveillance au
long cours de la pression intraoculaire. Une hypertonie secondaire
ENDOPHTALMIE INFECTIEUSE
à la trabéculite ou à l’apparition de synéchies antérieures périphé-
riques peut survenir à distance de la phase aiguë. La surveillance Il s’agit d’une endophtalmie aiguë qui survient principalement entre
du déficit endothélial induit sera effectuée à l’aide du microscope le troisième et le dixième jour, se manifestant par une baisse
spéculaire. d’acuité visuelle, une douleur, une rougeur importante, un hypo-
pion blanc jaunâtre et une hyalite d’aggravation progressive
(fig. 16-17 et 16-18). Le tableau clinique peut être trompeur
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
lorsque le principe actif injecté est un corticoïde retard de type
Les principaux diagnostics différentiels du syndrome toxique du acétate de triamcinolone, la réaction inflammatoire pouvant être
segment antérieur sont : limitée par l’effet de la cortisone injectée [107]. Son incidence a été
– l’endophtalmie postopératoire ; drastiquement réduite par le respect des règles d’asepsie chirurgi-
– l’inflammation postopératoire (chirurgie compliquée) ; cale et par l’utilisation systématique d’un blépharostat. Le diagnos-
– les résidus cristalliniens intraoculaires ; tic de certitude repose sur la mise en évidence d’un agent infectieux
– l’uuvéite récidivante.
■ INFLAMMATIONS NON
INFECTIEUSES APRÈS INJECTION
INTRAVITRÉENNE
190
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
191
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Dans cette section sont regroupées sous la dénomination « uvéi- tations cliniques et de l’efficacité du traitement de cette infection,
tes à hypopion » l’ensemble des affections non infectieuses suscep- la sérologie syphilitique doit toujours faire partie du bilan systéma-
tibles d’être à l’origine d’un hypopion. tique de toute uvéite. La présence d’un hypopion contrastant avec
une chambre antérieure par ailleurs calme peut être observée en
PHYSIOPATHOLOGIE cas de toxocarose ; l’hypopion est alors formé de leucocytes
polynucléaires éosinophiles entourés de cellules épithélioïdes, de
La nature du dépôt est fonction de son origine étiologique :
cellules géantes, de lymphocytes et de fibroblastes [111]. Une uvéite
– en cas d’atteinte inflammatoire ou infectieuse, l’hypopion sera
concerne 5 % des patients après dix ans d’évolution de l’infection
principalement formé de protéines, de fibrine, de débris de tissus
à Mycobacterium leprae et 20 % des patients après vingt-cinq ans
et de cellules inflammatoires dégénérées (polynucléaires neutrophi-
d’évolution ; la survenue d’un hypopion est alors fréquente et
les principalement) libérés lors de la phase active de l’inflamma-
l’atteinte a souvent tendance à se chroniciser [112]. Un hypopion
tion ;
peut être observé compliquant une uvéite antérieure ou une
– en cas d’atteinte microbienne, des micro-organismes vivants endophtalmie endogène en rapport avec la brucellose ; cette
ou morts seront également présents ; infection est marquée par la survenue de sévères perturbations
– en cas d’atteinte tumorale, le sédiment sera principalement systémiques dans les suites d’un syndrome grippal touchant les
constitué de cellules tumorales (pseudo-hypopion) ; individus travaillant au contact d’animaux d’élevage. Bien que les
– en cas d’atteinte cornéenne superficielle, l’hypopion sera en uvéites herpétiques sévères s’accompagnent rarement d’hypo-
général stérile, à l’exception des kératites fongiques profondes. pion [113], toute réaction inflammatoire sévère doit faire suspecter la
La prévalence des uvéites à hypopion est variable en fonction des possibilité d’une infection virale et l’examen du FO doit éliminer
séries et des critères diagnostiques retenus pour sa définition. une nécrose rétinienne virale.
192
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
fermeture de l’angle sera redressé par l’examen de l’œil adelphe, L’ophtalmie sympathique doit être évoquée chez tout patient ayant
qui recherche une étroitesse de la chambre antérieure, ainsi que des antécédents de traumatisme oculaire et qui présente une uvéite
par l’examen en biomicroscopie ultrasonore. granulomateuse au niveau de l’œil controlatéral.
193
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a c
b
194
Tableau 16-IV – Principales caractéristiques des affections à évoquer pour le diagnostic différentiel des endophtalmies.
Diagnostic
Physiopathologie Terrain Mode de survenue Clinique Diagnostic positif Traitement Évolution
différentiel
Endophtalmie aiguë Infectieuse Postopératoire Aigu Œil rouge, Prélèvements IVT d’antibiotique Aiguë +
(bactérienne, Avant 6 semaines douloureux, baisse microbiologiques ± vitrectomie Fonction du germe
rarement fongique) postopératoires d’acuité visuelle, intraoculaires et de la rapidité de
(pic à J6) hypopion, prise en charge
membrane, hyalite
Endophtalmie aiguë Infectieuse Postopératoire Aigu de type Prélèvements cf. endophtalmie Aiguë ++
de survenue retardée (bactérienne) (chirurgie filtrante, À plus de 6 semaines endophtalmie aiguë microbiologiques aiguë et traitement En général très
traumatique, postopératoires intraoculaires et de de la porte d’entrée rapide en l’absence
suture abcédée) (plusieurs mois ou surface de surface de traitement
années, en général) (antibiotiques
fortifiés)
Endophtalmie Infectieuse Postopératoire Chronique Inflammation Prélèvements Pas de consensus Chronique avec +++
chronique (bactérienne, (phakoexérèse) À plus de 6 semaines granulomateuse microbiologiques Escalade progressive rechute en l’absence
fongique postopératoires torpide avec (P. acnes, de l’IVT de traitement
exceptionnellement) (plusieurs semaines poussées aiguës staphylocoques à d’antibiotique vers Bon pronostic si
± inflammatoire ou mois) Plaques blanches coagulase négative) l’explantation prise en charge
capsulaires adaptée
Endophtalmie Infectieuse Post-traumatique Aigu Signes cliniques Prélèvements cf. endophtalmie Aiguë ++
post-traumatique (bactérienne ou masqués par microbiologiques aiguë Fonction des
fongique) l’inflammation post- atteintes
traumatique traumatiques
associées
Endophtalmie Infectieuse Immunodéprimé Variable Généraux (sepsis) Prélèvements Général Générale : fonction ++
endogène (bactérienne ou Toxicomane Bactérien : aigu Oculaires (en microbiologiques (antibiothérapie du terrain et du type
fongique) Nosocomial Fongique : fonction de la intraoculaires et intraveineuse) et de sepsis
progressif nature et de la généraux oculaire (IVT Oculaire : type
topographie de d’antibiotique endophtalmie aiguë
l’infection) ± vitrectomie)
Uvéite Inflammatoire Postopératoire Très variable : en Inflammation Diagnostic Préventif (per- Chronicisation en +
phakoantigénique (phakoexérèse fonction du patient, traînante, d’élimination opératoire) l’absence de
compliquée) du traitement hypertonie Anti-inflammatoire traitement avec
postopératoire intraoculaire ± reprise chirurgicale hypertonie
intraoculaire et
œdème maculaire
cystoïde
Inflammation Inflammatoire Postopératoire Progressif Inflammation Diagnostic Préventif (per- Chronicisation en ++
d’origine mécanique mécanique (implant de traînante d’élimination opératoire) l’absence de
liée à l’implant chambre antérieure Repositionnement traitement
ou de sulcus) ± explantation
Syndrome toxique Inflammatoire Postopératoire Aigu en de type Diagnostic Préventif (per- Régressif sous ++
(TASS) toxique (chirurgie du postopératoire endophtalmie aiguë d’élimination opératoire) traitement
segment antérieur) immédiat Œdème de cornée et Anti-inflammatoire Risque de mydriase
hypertonie ou d’hypertonie
fréquents intraoculaire
Segment postérieur séquellaire
normal
Inflammation Inflammatoire Postopératoire Aiguë Type endophtalmie Diagnostic de type Rapidement +
après injection (injection Non infectieuse : aiguë a minima d’élimination endophtalmie aiguë régressif sous anti-
intravitréenne intravitréenne) à J2 (diagnostic inflammatoire
Infection : plutôt d’élimination)
à J6
195
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
Tableau 16-IV – Principales caractéristiques des affections à évoquer pour le diagnostic différentiel des endophtalmies. (suite)
196
Diagnostic
Physiopathologie Terrain Mode de survenue Clinique Diagnostic positif Traitement Évolution
différentiel
Ophtalmie Inflammatoire Post-traumatique Variable Uvéoméningite Contexte Corticoïde, Variable ++
sympathique ou postopératoire Liquide immunosuppresseurs
cérébrospinal
Uvéite à hypopion Inflammatoire Tableaux variables, fonction de l’étiologie : +
– causes inflammatoires générales (maladies de système : HLA-B27, Behçet ; infections : syphilis, toxocarose, lèpre, brucellose, virus
herpès)
– causes inflammatoires locales (kératites infectieuses ou non, hypertonie aiguë)
– uvéites à hypopion médicamenteuses (rifabutine)
Lymphome Tumorale Sujet de plus de Torpide Hyalite IL-10 Chimiothérapie Pronostic vital +++
55 ans corticorésistante, IRM ± radiothérapie réservé
taches blanches Cytologie vitréenne
Rétinoblastome Tumorale Enfant Strabisme Pseudohypopion Histologie Chimiothérapie Surveillance de l’œil +++
Leucocorie tumoral Étude cytogénétique ± radiothérapie adelphe
± énucléation Pronostic vital
engagé
IVT, injection intravitréenne ; TASS, Toxic Anterior Segment Syndrome, syndrome toxique du segment antérieur.
Uvéites liées aux infections bactériennes
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Endophtalmies et uvéites : diagnostic différentiel et associations
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199
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 17
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Toxoplasmose oculaire
parasi
taires
E. D E L A I R , A. P. B R É Z I N
Toxoplasma gondii :
généralités
Toxoplasma gondii est un protozoaire, parasite intracellulaire obliga-
toire, de la famille des Apicomplexes, appartenant à la classe des
Sporozoaires. La première identification du parasite a été effectuée
en 1908 par Nicolle et Manceaux, à l’Institut Pasteur de Tunis,
dans le gondi, un rongeur nord-africain [1].
■ CYCLE DU PARASITE
201
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
LA TOXOPLASMOSE OCULAIRE
202
Toxoplasmose oculaire
■ VIRULENCE SELON LES SOUCHES infectés par le VIH retrouvait une séroprévalence globale de 27 %,
variant de 9 % dans le groupe des moins de vingt ans à 67 % dans
Des virulences différentes selon les souches de Toxoplasma gondii le groupe des plus de soixante ans [23].
ont été soupçonnées de longue date. Les techniques de biologie
moléculaire ont permis une classification des souches par étude de
polymorphismes de restriction (RFLP) [16].
Aujourd’hui, les souches sont classées en trois types [17]. Le
type I correspond aux souches virulentes (RH, par exemple), les
types II et III à des souches non virulentes (ME49, Prugniaud,
CEP…). En analysant les souches impliquées dans des cas de
toxoplasmose humaine (congénitale ou cérébrale), il a été démon-
tré que 70 % des souches identifiées étaient de type II [18]. Une
étude analysant douze prélèvements vitréens — pratiqués en cas de
formes graves ou atypiques de toxoplasmose oculaire — a retrouvé
huit souches de type I (ou apparentées au type I), une souche de
type III et trois souches de type II [19].
■ ÉPIDÉMIOLOGIE
SÉROPRÉVALENCE
La fréquence de la toxoplasmose est très variable d’un pays à
l’autre et même selon les régions (tableau 17-I et fig. 17-5). Les
habitudes alimentaires peuvent expliquer ces prévalences différen-
tes. Ainsi, en Europe, la séroprévalence chez les femmes enceintes
varie de 11 % en Norvège à 43,8 % en France [20-22]. Dans toutes Fig. 17-5 Séroprévalence de la toxoplasmose en France. (Données
les populations étudiées, la séroprévalence augmente avec l’âge. issues de l’enquête nationale périnatale DGS/Inserm/RNSP,
En Angleterre, une étude chez cinq cents patients asymptomatiques 2003.)
203
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 17-I – Séroprévalence de la toxoplasmose de cataracte et de nécrose rétinienne plus ou moins étendue.
selon les pays. L’analyse histologique retrouvait la présence de kystes au niveau
des couches internes de la rétine (couche des cellules ganglionnai-
Pays Référence Séroprévalence
res, couche nucléaire interne) et du nerf optique, mais jamais au
France Berger, 2008 [20] 43,8 %
niveau de la choroïde, du vitré ou du cristallin [33].
Suisse Zuber, 1995 [22] 46 %
Autriche Sukthana, 1999 [112] 30 %
Danemark Lebech, 1999 [113] 28 % MODÈLES PAR INJECTION
Royaume-Uni Allain, 1998 [114] 18 % DIRECTE INTRAOCULAIRE
Norvège Jenum, 1998 [21] 11 % Les différents modèles utilisant l’injection directe de tachyzoïtes ou
Australie Walpole, 1991 [115] 35 % de kystes dans l’espace suprachoroïdien ou intrarétinien produisent
États-Unis Jones, 2001 [24] 22,5 %
une rétinochoroïdite aiguë sans encéphalite. Ces modèles ont été
Brésil Guimaraes, 1993 [116] ; 25,8 % * à 77,5 % **
Cerqueira, 1998 [117] utilisés chez des lapins et des singes [34, 35]. L’extrapolation des
* Zones de faible endémie. ** Zones de forte endémie. résultats chez l’homme est discutable, puisque l’atteinte oculaire
humaine est le plus souvent due à la réactivation de kystes
intrarétiniens.
Aux États-Unis, l’analyse de 17 658 sujets pris au hasard dans la
population retrouvait une séroprévalence de 22,5 % (intervalle de
MODÈLES PAR INJECTION
confiance de 95 % : 21,1-23,9) [24]. Le risque de contamination INTRAPÉRITONÉALE
augmentait avec l’âge, était plus important chez les immigrés et
était corrélé à un bas niveau d’éducation ou à des conditions de vie Des souris ou des hamsters ont été infectés de manière chronique
précaires. par injection intrapéritonéale de kystes de souches peu virulentes
(par exemple, la souche ME49) [36]. L’atteinte oculaire a pu être
réactivée en quinze à trente jours chez des souris en les immunodé-
PRÉVALENCE ET INCIDENCE
DE LA TOXOPLASMOSE OCULAIRE primant par injection d’anticorps monoclonaux anti-CD4+ et anti-
CD8+ [37]. En traitant ces souris avec des anticorps anti-IFNγ ou anti-
La prévalence de la toxoplasmose oculaire dans la population
TNFα, les lésions oculaires étaient beaucoup plus importantes et les
générale est une notion encore mal évaluée.
parasites plus abondants (fig. 17-6). Les lésions observées dans ces
L’analyse d’une consultation d’ophtalmologie hospitalière à
Paris retrouvait en 1995 environ un cas de toxoplasmose oculaire
parmi mille consultants [25]. Une étude réalisée dans la région
londonienne a eu pour objectif de répertorier tous les cas de
rétinochoroïdite active d’origine toxoplasmique pendant un an, à
partir de neuf centres (deux centres de référence dans la prise en
charge des uvéites ont été exclus). L’incidence calculée de la
rétinochoroïdite toxoplasmique active était de 0,4 pour 100 000
par an (intervalle de confiance de 95 % : 0,1-0,7) pour les patients
nés en Angleterre et de 57 pour 100 000 par an pour les patients
nés en Afrique de l’Ouest [26]. Des enquêtes comparables en Écosse
et en Irlande du Nord retrouvaient respectivement une incidence
de 0,35 et 0,63 pour 100 000 par an [27]. Deux études aux États-
Unis retrouvaient des cicatrices choriorétiniennes évocatrices chez
0,6 % de la population [28, 29]. Au sud du Brésil, dans une région où
la séroprévalence est particulièrement élevée, des cicatrices chorio-
rétiniennes évocatrices étaient retrouvées chez 18 % des sujets
examinés [30].
Dans la plupart des études, la toxoplasmose est la cause la plus
fréquente d’uvéite postérieure chez les sujets immunocompétents,
représentant de 18 % à 49 % des cas [31].
■ MODÈLES EXPÉRIMENTAUX
DE TOXOPLASMOSE OCULAIRE
MODÈLES DE TOXOPLASMOSE
CONGÉNITALE a
Fig. 17-6 Toxoplasmose expérimentale. Modèle murin b
Des modèles murins de toxoplasmose congénitale ont été obtenus d’infection par injection intrapéritonéale de souche
ME49. a. Latence : kyste toxoplasmique quiescent. Architec-
en pratiquant une injection sous-cutanée de kystes issus de souches ture choriorétinienne normale autour du kyste. b. Réactiva-
peu virulentes chez des souris en gestation [32]. Les souriceaux tion : kyste toxoplasmique rompu et inflammation rétino-
sacrifiés à seize semaines présentaient des lésions oculaires à type choroïdienne.
204
Toxoplasmose oculaire
modèles expérimentaux sont très variables, allant d’une unique calcifications intracrâniennes, retard psychomoteur) ou oculaires
zone de rétinochoroïdite bien limitée, à de vastes zones de nécrose majeures (microphtalmie, cataracte, vastes foyers de rétinochoroï-
rétinienne [38]. Ces modèles confirment le rôle majeur de l’interfé- dite), tandis que les infections plus tardives se manifestent par des
ron γ dans le contrôle de l’infection et dans la formation des kystes, signes cliniques moins importants, voire inexistants, à la naissance.
via la conversion des tachyzoïtes en bradyzoïtes.
Des phénomènes inflammatoires autoréactifs ont été soupçonnés ■ PROGRAMME FRANÇAIS
dans la physiopathologie des rétinochoroïdites toxoplasmiques. Ces
DE PRÉVENTION
résultats confirmeraient les données obtenues chez des patients
DE LA TOXOPLASMOSE
atteints de toxoplasmose oculaire pour lesquels des réponses lym-
CONGÉNITALE
phocytaires contre des autoantigènes rétiniens ont été observées [39].
SUIVI SÉROLOGIQUE
En France, un programme national de prévention des toxoplasmo-
Prise en charge ses congénitales, reposant sur des textes législatifs, a été instauré
depuis 1978. Ce programme impose aux femmes un dépistage
des toxoplasmoses sérologique obligatoire lors de l’examen prénuptial et/ou prénatal
pour les femmes enceintes [49]. Toutes les femmes séronégatives au
congénitales en France cours de ce dépistage doivent faire l’objet d’une surveillance
sérologique mensuelle jusqu’à l’accouchement, afin de diagnosti-
■ PRIMO-INFECTION quer une séroconversion (fig. 17-7).
ET GROSSESSE
PRISE EN CHARGE
Le risque de transmission de T. gondii au fœtus est limité aux cas DES SÉROCONVERSIONS
de primo-infection maternelle au cours d’une grossesse et corres- MATERNELLES
pond en France à 15,1 cas pour mille [21]. Les quelques exceptions En cas de séroconversion maternelle, les examens ont pour but la
à cette règle sont extrêmement rares, comportant seulement recherche d’une infection fœtale. Le diagnostic anténatal de toxo-
environ une dizaine d’observations publiées [40-45]. Certains de ces plasmose congénitale repose sur une amniocentèse pratiquée à
cas exceptionnels étaient associés à des terrains particuliers, notam- partir de la dix-huitième semaine d’aménorrhée et au moins quatre
ment chez des patientes immunodéprimées par le VIH ou sous semaines après la date présumée de l’infection maternelle. La
corticothérapie [46, 47]. En pratique, la constatation d’une sérologie présence du parasite dans le liquide amniotique est recherchée par
toxoplasmique positive avant le début d’une grossesse permet de PCR. Un résultat positif prouve l’infection congénitale. Une recher-
rassurer une femme quant à son risque de transmettre la maladie che de toxoplasme par inoculation à la souris est encore réalisée de
à son fœtus. manière concomitante. La sensibilité combinée des méthodes utili-
sées pour le diagnostic anténatal de toxoplasmose congénitale
varie de 64 % à 95 % selon les séries [50, 51].
■ RISQUE DE TRANSMISSION
MATERNOFŒTALE SELON
PRISE EN CHARGE
LE TERME DES INFECTIONS FŒTALES
En cas de primo-infection toxoplasmique au cours de la grossesse,
Interruption thérapeutique de grossesse
le risque de transmission au fœtus croît avec le terme (tableau 17-
Lorsque l’infection fœtale est prouvée, la sévérité des lésions
II). Des modifications de la production locale d’interleukines pour-
cérébrales est évaluée en recherchant des calcifications intracrânien-
raient avoir un rôle dans l’augmentation de la perméabilité
nes et des dilatations ventriculaires à l’échographie. Devant des
placentaire au parasite au cours de l’évolution de la grossesse.
formes particulièrement sévères de toxoplasmose congénitale, une
interruption thérapeutique de grossesse peut être proposée. L’inter-
Tableau 17-II – Fréquence et sévérité de l’infection fœtale ruption thérapeutique est particulièrement discutée lors d’infections
au cours des primo-infections toxoplasmiques maternelles,
selon le stade de la grossesse (d’après Desmonts et toxoplasmiques en début de grossesse, associées quasiment systé-
Couvreur [118]). matiquement à des lésions oculaires et/ou cérébrales sévères [52, 53].
205
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Certificat prénuptial
Recommandations ➝ Résultats d’une sérologie toxoplasmique
préconceptionnelles
à généraliser
IgG– IgG+
Sérologie positive
Sérologie négative
206
Toxoplasmose oculaire
les modalités thérapeutiques pré- et postnatales éventuellement la naissance par l’association pyriméthamine-sulfadiazine, 74 %
utilisées (tableau 17-III). présentaient des lésions choriorétiniennes. La localisation était
maculaire dans 54 % des cas, mais une baisse d’acuité visuelle
TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES bilatérale n’était retrouvée que chez 29 % des enfants. Des études
NON TRAITÉES françaises retrouvaient des lésions choriorétiniennes dans 28 % à
44 % des cas traités de manière postnatale uniquement [57-59].
Une étude prospective, comportant dix-huit enfants atteints de
toxoplasmose congénitale n’ayant reçu aucun traitement, retrouvait
des lésions choriorétiniennes chez tous les enfants suivis depuis la TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES
naissance, après un recul moyen de onze ans [54]. Dans ce groupe, les TRAITÉES DE MANIÈRE PRÉ-
ET POSTNATALE
lésions maculaires étaient présentes dans 76 % des cas (dont 23 %
bilatérales). En présence de cicatrices maculaires bilatérales, une La fréquence et la sévérité des manifestations ophtalmiques rappor-
acuité visuelle supérieure à 5/10 était conservée sur l’un des yeux tées dans la littérature (tableau 17-III) sont variables et peuvent
atteints dans environ la moitié des cas. Dans ces formes « histori- être imputées à des différences dans les modalités thérapeutiques
ques », non traitées, sévères, le pronostic visuel peut être également utilisées. Dans certains cas, les traitements anténatals étaient encore
lié au développement d’une cataracte, à un décollement de rétine, à limités à la spiramycine ; dans d’autres séries, l’association pyrimé-
une phtise du globe ou à une atrophie optique. La même équipe a thamine-sulfadiazine était utilisée. Globalement, les pourcentages
évalué, au cours d’une étude prospective longitudinale réalisée sur de lésions choriorétiniennes ou d’atteinte fonctionnelle sévère
vingt-cinq enfants, le taux d’apparition d’une nouvelle lésion chorio- varient de 9 % à 31 % [50, 59, 60]. Les études rapportant les plus
rétinienne à 72 % après un suivi moyen de 5,7 ans [55]. La nouvelle faibles pourcentages de lésions choriorétiniennes sont celles pour
lésion était centrale dans 52 % des cas. Une autre étude d’enfants lesquelles le traitement in utero et celui pendant la première année
non traités montrait le doublement de l’incidence des rétinochoroïdi- de vie ont comporté l’association pyriméthamine-sulfadiazine [61].
tes entre la naissance et l’âge de vingt ans [56].
RECOMMANDATIONS DE SUIVI
TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES OPHTALMOLOGIQUE
TRAITÉES EN POSTNATAL
L’examen ophtalmologique doit être réalisé dans la période post-
Aux États-Unis, dans une cohorte d’enfants pour laquelle la détec- natale immédiate, puis avec une périodicité régulière. Nous exami-
tion de la toxoplasmose congénitale avait été néonatale, traités dès nons ces enfants à trois, six, douze, dix-huit et vingt-quatre mois,
Tableau 17-III – Influence du traitement pré- et postnatal sur la gravité des lésions oculaires de la toxoplasmose
congénitale.
Baisse d’acuité
Enfants Lésions Lésions
Traitement Suivi visuelle sévère Durée du suivi
infectés choriorétiniennes maculaires
Référence prénatal postnatal ou cécité
(mère) (enfant) n n Total (moyenne ;
n n (%)
(% ; % bilatérales) (% ; % bilatérale) extrêmes)
Mets, 1996 [54] Aucun Aucun 18 18 (100) 13 (76 ; 23) 9 (50 ; 28) 160 ans (11 ; 3-24)
Aucun P/S (1) 76 56 (74) 39 (54 ; 41) 17 (22 ; 29) 189 ans (5 ; 3-10)
Couvreur, 1985 [57] Aucun P/S/Spi (2) 172 49 (28) 9 (74 ; 0) # NP (2-11 ans)
Guerina, 1994 [58] Aucun P/S *** 39 12 (30) 8 (20) NP 115 ans (3 ; 1-6)
Villena, 1998 [59] Aucun P/S * 44 14 (44) 5 (11 ; 2) NP NP
Aucun P/S ** 18 2 (11) NP NP NP
P/S * P/S ** 11 1 (9) 0 NP NP
Peyron, 1996 [60] P/S/Spi (3) P/S (4) 121 37 (31) NP 10 (8,3 ; 0) (12 ans ; 5-22)
ou Spi seule
Dunn, 1999 [48] P/S/Spi (3) P/S (5) 153 33 (21,5) NP 8 (5,2 ; 0) NP
ou Spi seule
Daffos, 1988 [61] P/S/Spi (6) P/S/Spi (2) 15 2 (13) 0 NP (11 mois ; 3-30)
Hohlfeld, 1989 [50] P/S/Spi (3) P/S/Spi (2) 54 9 (17) 1 (1,8) 0 (19 mois ; 1-48)
ou Spi seule ou Spi seule
(9 cas) (7 cas)
(1) Groupe A : pyriméthamine 1 mg/kg par jour pendant 2 mois puis 1 mg/kg tous les deux jours pendant 10 mois + sulfadiazine 100 mg/kg par jour
pendant 1 an.
Groupe B : pyriméthamine 1 mg/kg par jour pendant 6 mois puis 1 mg/kg tous les deux jours pendant 6 mois + sulfadiazine 100 mg/kg par jour pendant
1 an.
(2) Cures alternées : pyriméthamine 0,5 à 1 mg/kg tous les deux jours + sulfadiazine 50 à 100 mg/kg par jour pendant 21 jours, puis spiramycine 50 à
100 mg/kg par jour pendant 4 semaines (1 à 5 cures pendant la première année de vie).
(3) Cures alternées : pyriméthamine 50 mg par jour + sulfadoxine (ou sulfadiazine) 3 g par jour pendant 21 jours, puis spiramycine 9 millions d’unités
par jour pendant 21 jours, jusqu’à l’accouchement.
(4) Pyriméthamine 6 mg/5 kg tous les dix jours + sulfadoxine 125 mg/5 kg tous les dix jours pendant 1 an.
(5) Pyriméthamine 3 mg/kg tous les trois jours + sulfadiazine 75 mg/kg par jour pendant 21 jours, puis spiramycine 9 millions d’unités par jour pendant
5 semaines, puis (4).
(6) Spiramycine 3 g par jour jusqu’à confirmation de l’infection fœtale, puis : groupe A (6 cas), pyriméthamine 25 mg tous les dix jours + sulfadoxine
500 mg tous les dix jours + spiramycine 3 g par jour jusqu’à l’accouchement ; ou : groupe B (9 cas), cures alternées (3).
* Pyriméthamine 1,25 mg/kg tous les quinze jours + sulfadoxine 25 mg/kg tous les quinze jours pendant 12 mois (ou jusqu’à l’accouchement en cas
de traitement maternel).
** Pyriméthamine 1,25 mg/kg tous les quinze jours + sulfadoxine 25 mg/kg tous les quinze jours pendant 24 mois.
*** Pyriméthamine 1 mg/kg par jour + sulfadiazine 100 mg/kg par jour pendant 12 mois.
#
Seules les nouvelles lésions apparues au cours du suivi sont prises en compte (soit 14 cas).
Spi, spiramycine ; P/S, pyriméthamine-sulfadiazine ; NP, non précisé.
207
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
puis tous les ans jusqu’à l’âge de sept ans. Au cours de ces de l’infection était acquise dans 35,5 % des cas, congénitale dans
examens, des explications sont régulièrement données aux enfants 8 % et inconnue dans 56,5 % [67]. Dans une étude rétrospective
et aux parents concernant les signes fonctionnels éventuels qui portant sur quatre cent vingt-cinq cas de toxoplasmose oculaire,
devraient les alerter en cas de poussée. nous avons pu démontrer, en nous fondant sur les données du
Les examens initiaux doivent impérativement être réalisés à programme de prévention de la toxoplasmose congénitale, que
l’ophtalmoscope indirect et les lésions reportées sur un schéma l’infection était d’origine acquise dans 23,5 % des cas, congénitale
précis. dans 14,6 % et restait indéterminée dans 61,9 % [68]. À partir de
l’étude statistique d’épidémies de toxoplasmose acquise et des taux
de prévalence des toxoplasmoses congénitales, pour certains
auteurs, jusqu’à deux tiers des cas de toxoplasmose oculaire
Toxoplasmoses seraient d’origine acquise [69].
208
Toxoplasmose oculaire
HYALITE
L’intensité de la hyalite doit être cotée selon une échelle standardi-
sée [74]. L’inflammation vitréenne prédomine en regard du foyer
actif de rétinochoroïdite. La hyalite est occasionnellement absente,
notamment en cas de foyer profond de toxoplasmose oculaire. En
cas de hyalite intense, prolongée, une membrane épirétinienne
peut se constituer, avec des brides s’insérant sur le foyer ou sa
périphérie.
ANGIOGRAPHIE
La présence de clichés angiographiques permet de disposer d’ima-
ges de référence pour le suivi du fond d’œil, notamment pour
apprécier l’évolution lors d’une suspicion de récidive. Non systéma-
a
Fig. 17-8 Forme typique de toxoplasmose oculaire au fond d’œil. Fig. 17-10 Évolution d’un foyer de toxoplasmose oculaire. b
Foyer actif blanchâtre, satellite d’une lésion pigmentée. a. Aspect initial. b. Aspect cicatriciel.
209
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
actives sont caractérisées par un effet « masque » au temps précoce. papillite associée est fréquente, révélée sous forme d’une diffusion
Celui-ci est suivi par une hyperfluorescence, débutant à la périphé- précoce du colorant suivie d’une augmentation et d’une persis-
rie du foyer et progressant de manière centripète au cours de la tance tardive de l’hyperfluorescence. Un œdème maculaire cys-
séquence angiographique (fig. 17-11). Les vascularites par conti- toïde, même à distance du foyer de toxoplasmose active, peut
guïté sont visibles sous forme d’une hyperfluorescence des parois aussi compliquer une inflammation sévère.
vasculaires, augmentant aux temps tardifs. Les lésions cicatricielles
pigmentées entraînent un effet « masque » persistant. Un liseré TOMOGRAPHIE EN COHÉRENCE
OPTIQUE
hyperfluorescent autour des lésions est régulièrement observé. Une
L’OCT permet d’observer une coupe in vivo des lésions de toxoplas-
mose oculaire. Les foyers cicatriciels sont caractérisés par une
atrophie rétinienne au site des lésions (fig. 17-12). L’OCT est
également utile pour détecter et pour quantifier un décollement
séreux rétinien compliquant une toxoplasmose oculaire active
(fig. 17-13) ou une néovascularisation.
a
b
c
a
Fig. 17-11 Aspect d’une toxoplasmose oculaire compliquée Fig. 17-12 Aspect en OCT de foyers cicatriciels de toxoplasmose ocu-
b
d’occlusion artérielle en angiographie à la laire. a. Image de la coupe en OCT. b. Cliché couleur du
c
fluorescéine. a. Cliché couleur. b. Temps précoce. fond d’œil. c. Coupe OCT : amincissement rétinien au site
c. Temps tardif. de la cicatrice toxoplasmique.
210
Toxoplasmose oculaire
a b
c d
Fig. 17-13 Aspect en OCT d’une toxoplasmose oculaire avec décollement séreux rétinien. a. Foyer actif satellite d’une lésion ancienne pigmentée.
b. Temps tardif de l’angiographie fluorescéinique : bulle de décollement séreux rétinien. c. Coupe en OCT : décollement séreux rétinien.
d. Aspect cartographique : zone d’augmentation de l’épaisseur rétinienne globale.
a b
Fig. 17-14 Rétinochoroïdite toxoplasmique. a. Foyer de rétinochoroïdite toxoplasmique juxtapapillaire d’aspect cicatriciel. b. Le foyer est responsa-
ble d’un scotome de Jensen.
211
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 17-15 Toxoplasmose oculaire compliquée de néovascularisation choroïdienne. a. Cliché couleur. b. Angiographie a b
au vert d’indocyanine.
Fig. 17-16 Toxoplasmose oculaire compliquée d’occlusion vasculaire. a. Occlusion artérielle. b. Occlusion veineuse. a b
OCCLUSIONS VASCULAIRES
RÉTINIENNES
Des occlusions vasculaires rétiniennes, artérielles ou veineuses,
peuvent compliquer une toxoplasmose oculaire (fig. 17-16). Le
trajet des vaisseaux occlus peut être directement situé sur le foyer
de toxoplasmose active ou uniquement contigu au site de la
rétinochoroïdite toxoplasmique [80-82]. L’angiographie à la fluores-
céine permet alors de confirmer l’occlusion, d’en préciser ses
limites et ses caractéristiques. La photocoagulation de territoires
ischémiques est indiquée.
MEMBRANES ÉPIRÉTINIENNES
Compliquant une hyalite prolongée, les membranes épirétiniennes
s’insèrent sur les foyers de toxoplasmose ou à proximité de ces
lésions (fig. 17-17). Des tractions secondaires importantes peuvent
entraîner des déchirures, des syndromes de traction maculaire avec Fig. 17-17 Toxoplasmose oculaire compliquée de membrane épiréti-
métamorphopsies ou des œdèmes maculaires. Ces cas peuvent nienne.
justifier une ablation chirurgicale des membranes, à distance de la
phase d’inflammation active de rétinochoroïdite.
hyalite est fréquemment modérée. Le décollement peut s’étendre à
distance du foyer et entraîner une baisse d’acuité visuelle s’il atteint
DÉCOLLEMENTS SÉREUX RÉTINIENS
la macula. Les décollements séreux sont confirmés par l’angiogra-
Le décollement séreux rétinien est une complication de foyers de phie, avec une hypofluorescence par effet « masque » aux temps
rétinochoroïdite présumés plus profonds que les cas typiques. La précoces et un remplissage progressif hyperfluorescent à limites
212
Toxoplasmose oculaire
nettes, correspondant au décollement, aux temps tardifs. L’OCT est INFECTION CONGÉNITALE
particulièrement utile pour suivre la réapplication de ces décolle- À CYTOMÉGALOVIRUS (CMV)
ments sous traitement. L’acronyme TORCH (TOxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes)
est utilisé par les Anglo-Saxons pour rappeler l’étiologie des
DÉCOLLEMENTS DE RÉTINE infections congénitales sévères. Parmi elles, l’infection congénitale
à cytomégalovirus est susceptible d’entraîner des lésions maculaires
Les déchirures rétiniennes peuvent être situées à proximité des
parfois comparables aux lésions de toxoplasmose congénitale [85].
foyers actifs ou cicatriciels de rétinochoroïdite toxoplasmique
(fig. 17-18). Dans d’autres cas, notamment après une hyalite
intense et prolongée, des brides vitréennes sont responsables de VIRUS DE LA CHORIOMÉNINGITE
déchirure ou de décollements tractionnels (fig. 17-19) [83, 84]. LYMPHOCYTAIRE (LCMV)
L’infection à LCMV est transmise par les souris ou les hamsters.
L’infection congénitale est responsable de manifestations pseudo-
toxoplasmiques, avec hydrocéphalies, calcifications cérébrales et
vastes lésions du fond d’œil, généralement bilatérales [86]. Des cas
plus tardifs avec manifestations oculaires isolées ont également été
décrits [87].
TOXOCAROSE
Liées à une infection par un nématode, Toxocara canii, les manifes-
tations de la toxocarose sont habituellement assez facilement
distinguables des toxoplasmoses oculaires. La localisation primaire
de la lésion peut être intravitréenne, intra- ou sous-rétinienne. La
hyalite est souvent beaucoup plus intense qu’au cours des toxoplas-
moses oculaires. L’évolution habituelle non traitée se fait vers une
croissance majeure de la hyalite, avec réactions tractionnelles
vitréorétiniennes à partir de la lésion.
UVÉITES POSTÉRIEURES
NON INFECTIEUSES
Des granulomes sarcoïdosiques, en particulier péripapillaires, peu-
vent simuler une toxoplasmose oculaire. Une rétinite liée à une
maladie de Behçet peut également être confondue avec une
toxoplasmose, en particulier lorsqu’une hyalite dense masque les
détails du fond d’œil.
■ EXAMENS
Fig. 17-19 Décollement de rétine tractionnel sur brides vitréennes
secondaires à un vaste foyer de rétinochoroïdite toxoplas- COMPLÉMENTAIRES
mique.
Le diagnostic de toxoplasmose oculaire est essentiellement clini-
que. Étant donné la prévalence des anticorps antitoxoplasmiques
en France, la sérologie est un examen de faible spécificité pour le
■ PSEUDO-TOXOPLASMOSES diagnostic d’une toxoplasmose oculaire. En revanche, sa sensibilité
OCULAIRES est de 100 %, à l’exception des syndromes très rares entraînant un
déficit de la production d’immunoglobulines ; en dehors de ces
De nombreuses causes d’uvéite postérieure peuvent simuler une cas, une sérologie toxoplasmique négative élimine donc une
forme atypique de toxoplasmose oculaire. Certaines étiologies ci- toxoplasmose oculaire.
dessous font partie des diagnostics différentiels régulièrement En cas de doute diagnostique, l’analyse de l’humeur aqueuse
évoqués. peut contribuer au diagnostic de toxoplasmose oculaire.
213
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
SANG PÉRIPHÉRIQUE production locale d’anticorps. Une première étude portant sur
mille trente-cinq cas de rétinochoroïdite pour lesquelles une origine
Sérologie toxoplasmique était cliniquement suspectée, retrouvait un coeffi-
L’étude combinée des IgG et des IgM permet généralement cient supérieur à 2 dans 34 % des cas [91]. Grâce à l’amélioration
d’apprécier le caractère ancien ou récent de l’infection par Toxo- des techniques de détection des anticorps, la sensibilité actuelle de
plasma gondii. Les techniques de dépistages sont l’ELISA, l’hémag- la méthode est estimée à 70 % et sa spécificité est proche de
glutination et l’immunofluorescence indirecte. Des techniques 100 % [92].
complémentaires (agglutination différentielle, ELIFA, mesure de Le coefficient peut être faussement négatif dans les circonstan-
l’avidité des IgG, western blot) peuvent contribuer à préciser la date ces suivantes :
d’une séroconversion, notamment pendant la grossesse [88]. – toxoplasmose généralisée avec un taux d’anticorps circulants
élevé ;
PCR – importante réaction inflammatoire intraoculaire avec une rup-
La recherche directe du parasite dans le sang par une technique ture massive de la barrière hémato-aqueuse ;
d’amplification de l’ADN n’a pas d’intérêt en pratique courante, – phase précoce de la toxoplasmose oculaire.
sauf dans des cas exceptionnels de toxoplasmoses graves chez des Pour que la sensibilité de la technique soit optimale, il n’est donc
patients à des stades avancés d’immunodépression [89]. pas recommandé d’effectuer la ponction de chambre antérieure
avant deux à trois semaines d’évolution d’une rétinochoroïdite.
HUMEUR AQUEUSE Le coefficient de Desmonts reste la technique de référence pour
Dans certaines circonstances, notamment devant des rétinochoroï- le diagnostic biologique de la toxoplasmose oculaire.
dites atypiques compatibles avec une toxoplasmose oculaire,
l’étude de l’humeur aqueuse peut contribuer au diagnostic. La Autres techniques : recherche des IgA,
ponction de chambre antérieure permet un prélèvement de 0,2 ml western blot, PCR
à 0,3 ml d’humeur aqueuse. Les risques associés à la ponction de La recherche d’IgA spécifiques dans l’humeur aqueuse a été
chambre antérieure sont faibles, mais une plaie de la capsule proposée pour améliorer la sensibilité de la détection d’une
antérieure du cristallin reste possible, notamment chez un patient production locale d’anticorps spécifiques.
jeune, en cas de mouvement brutal intempestif lors de la ponction Le western blot permettrait également de mettre en évidence la
(fig. 17-20). Ses indications doivent donc être limitées aux cas où synthèse locale d’anticorps antitoxoplasmique, en comparant les
un doute diagnostique est présent, lorsque les résultats sont blots obtenus à partir du sérum et à partir de l’humeur aqueuse.
susceptibles d’influencer une décision thérapeutique. Une synthèse locale est affirmée en cas de différence de profils de
bandes entre l’humeur aqueuse et le sérum [93].
Dans quelques cas, la présence du parasite dans l’humeur
aqueuse a pu être affirmée par la détection de l’ADN de Toxoplasma
gondii amplifié par PCR [94]. Selon les études, entre 31 % et 46 %
des échantillons d’humeur aqueuse étaient positifs en PCR [95, 96]. En
revanche, chez les patients immunodéprimés, la technique de PCR
pourrait être plus sensible que la recherche d’une production locale
d’anticorps.
Certains auteurs proposent une combinaison des techniques
disponibles pour améliorer la sensibilité globale de l’analyse de
l’humeur aqueuse. Une étude combinée de ces techniques retrou-
vait une sensibilité de 65 % pour la production intraoculaire d’IgG,
de 52 % pour la production d’IgA et de 27 % pour la PCR [97]. La
sensibilité globale de la combinaison des tests (au moins un test
positif) était de 91 %. Dans une autre étude, la combinaison de
trois techniques (coefficient de Desmont, western blot et PCR)
augmentait la sensibilité à 97 % [98].
Fig. 17-20 Ponction de chambre antérieure compliquée : impact de
l’aiguille sur la cristalloïde antérieure.
■ TRAITEMENT
214
Toxoplasmose oculaire
La durée du traitement doit être fonction de l’évolution, avec traitement et une interruption doit être recommandée en cas de
un arrêt du traitement lorsque le retour à un état suffisamment non survenue de manifestations cutanées.
inflammatoire est obtenu. La durée de l’inflammation est habituel- La clindamycine peut être proposée en tant qu’alternative aux
lement fonction de la surface du foyer. La durée de l’inflammation sulfamides, en association avec la pyriméthamine. Ses effets secon-
autour d’un foyer de rétinochoroïdite toxoplasmique est fonction daires sont essentiellement digestifs, entraînant dans les cas les plus
de sa taille, empiriquement de trois ou quatre semaines par graves des colites pseudomembraneuses. La clindamycine a égale-
diamètre papillaire. ment été proposée en injections péri-oculaires [104] ; la posologie
Le processus de cicatrisation des foyers est centripète. Lorsqu’un
était de 50 mg par injection, quotidiennement pendant cinq jours
traitement a été prescrit, celui-ci peut être interrompu à partir de
puis deux fois par semaine.
l’obtention d’une couronne cicatricielle à la périphérie du foyer.
Corticothérapie
MÉTHODES
Le but des corticoïdes est la limitation de la réaction inflammatoire,
Molécules antiparasitaires (tableau 17-V) vitréenne ou périlésionnelle, associée aux foyers de rétinochoroï-
La pyriméthamine et la sulfadiazine sont les molécules antitoxoplas- dite toxoplasmique [105]. Leur utilisation ne peut être proposée que
miques de référence. Leur mode d’action est synergique, bloquant sous traitement antiparasitaire en cours, de préférence débuté
la synthèse des acides nucléiques du parasite par inhibition du quarante-huit heures auparavant. La posologie de la corticothéra-
métabolisme de l’acide folique. Ces molécules sont actives sur les pie est variable selon l’intensité de la réaction inflammatoire et la
tachyzoïtes mais n’ont pas d’efficacité sur les bradyzoïtes. Le localisation du foyer. Dans les cas habituels, celle-ci est débutée à
cotrimoxazole a un mode d’action comparable, avec une activité 0,5 mg/kg par jour de prednisone, avec une décroissance progres-
moindre sur le métabolisme de l’acide folique de T. gondii [99]. La sive. Dans certains cas particulièrement sévères avec risque immé-
clindamycine agit également sur les tachyzoïtes. L’azithromycine diat pour la fonction visuelle (fig. 17-21), la corticothérapie peut
est de plus en plus largement utilisée dans le traitement de la être proposée en bolus intraveineux de 500 mg de méthylpredni-
toxoplasmose oculaire [100]. La molécule est active contre les sone, relayés par la prednisone per os.
tachyzoïtes ; son action in vitro sur les bradyzoïtes semble beaucoup
plus limitée in vivo. Une étude randomisée a démontré une
efficacité similaire de l’association pyriméthamine-sulfadiazine et
l’association pyriméthamine-azithromycine dans le traitement de la
toxoplasmose oculaire, pour une fréquence et une sévérité moindre
des effets secondaires pour la seconde [101]. Il est par conséquent
tout à fait licite de proposer l’association pyriméthamine-azithromy-
cine en traitement de première intention. L’atovaquone semble
aujourd’hui la molécule ayant un des meilleurs potentiels d’action
in vivo, tant sur les tachyzoïtes que sur les bradyzoïtes [102, 103].
Le traitement classique antitoxoplasmique, par pyriméthamine
et sulfadiazine, se caractérise par ses effets secondaires fréquents.
Une supplémentation en folates doit être systématiquement asso-
ciée (acide folinique, 25 mg per os, deux fois par semaine). Les
complications redoutées sont surtout immunoallergiques, essentiel-
lement cutanées ou hématologiques. Une surveillance de la numé-
ration-formule sanguine tous les sept ou dix jours est donc
indiquée sous traitement. Une diurèse suffisante doit être assurée,
si possible alcaline, pour prévenir le risque de précipitation urinaire
de la sulfadiazine. Les patients doivent être informés des risques du Fig. 17-21 Foyer maculaire de toxoplasmose oculaire.
215
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
INDICATIONS NOUVEAU-NÉ
Les toxoplasmoses congénitales relèvent d’un traitement antitoxo-
Selon la localisation plasmique systématique pendant une durée d’un an, y compris
La localisation des lésions est l’élément déterminant essentiel de la lorsque le fond d’œil est normal. Les foyers de rétinochoroïdite
décision thérapeutique devant une toxoplasmose oculaire. Un active détectés lors de l’examen néonatal peuvent nécessiter
sondage auprès d’experts a confirmé que l’indication d’un traite- l’adjonction d’une corticothérapie transitoire.
ment était quasiment unanime en cas de lésion maculaire ou
périmaculaire, tandis que des décisions d’abstention thérapeutique SUJETS ÂGÉS
étaient majoritaires en cas de localisation périphérique [106]. Nous La toxoplasmose oculaire du sujet âgé est non exceptionnelle [109].
traitons systématiquement tout foyer situé à moins de deux La présentation des foyers est fréquemment atypique, avec des
diamètres papillaires du point de fixation ou à moins d’un lésions de taille supérieure à trois diamètres papillaires, parfois
diamètre papillaire du bord papillaire en temporal ou à moins d’un multifocales ou diffuses. Des formes sévères peuvent être confon-
demi-diamètre papillaire en nasal du bord de la papille. Sauf cas dues avec une nécrose rétinienne d’origine virale [110].
particuliers, notamment en cas de réaction inflammatoire vitréenne Dans ces cas, le caractère extensif des lésions justifie un
majeure, nous ne traitons pas les foyers périphériques à partir des traitement dont la durée doit souvent être prolongée.
arcades vasculaires.
TOXOPLASMOSE OCULAIRE EN ZONE TROPICALE
Par ailleurs, les indications thérapeutiques sont modulées selon
Les formes acquises de toxoplasmose oculaire des régions tropica-
l’inflammation vitréenne, la taille du foyer et, surtout, la tolérance
les du globe, notamment au Brésil, sont particulièrement sévères.
aux traitements.
Dans ces cas, les indications thérapeutiques peuvent être élargies
au-delà des localisations justifiant habituellement un traitement.
Selon le terrain
L’objectif thérapeutique est la prévention de l’évolution vers une
ALLERGIES forme extensive de toxoplasmose oculaire.
Les réactions d’intolérance mineure, sensibles aux thérapeutiques
adjuvantes, doivent être distinguées des réactions immunoallergi- Traitement préventif
ques vraies justifiant l’arrêt du traitement classique. Une seule étude retrouve l’intérêt d’un traitement préventif sur la
En cas d’allergie aux sulfamides, la clindamycine est utilisable fréquence des récidives de toxoplasmose oculaire. Dans cette
en association avec la pyriméthamine. Dans d’autres cas, lorsque étude, cent vingt-quatre patients présentant des récidives de toxo-
l’indication du traitement est absolue, le recours à des molécules plasmose oculaire ont été suivis pendant vingt mois. La moitié des
n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette patients ont reçu un traitement par cotrimoxazole (triméthoprime
indication (azithromycine, atovaquone) peut être discuté. 160 mg, sulfaméthoxazole 800 mg), un comprimé tous les trois
jours [111]. Dans le groupe des patients traités, le taux de récidives
IMMUNODÉPRIMÉS était de 6,6 %, alors qu’il était de 23,8 % dans celui des patients
Avant l’avènement des thérapeutiques antirétrovirales hautement n’ayant reçu aucun traitement préventif.
actives, la toxoplasmose oculaire était une complication fréquente En cas de récidives fréquentes (à partir de deux poussées par
de l’infection par le VIH, presque exclusivement observée chez des an) de choriorétinite toxoplasmique avec menace maculaire, un
patients présentant moins de 50 lymphocytes CD4+/mm3. Les traitement préventif peut être préconisé, pour une durée d’un à
foyers étaient fréquemment nécrotiques, multifocaux ou extensifs, deux ans.
parfois bilatéraux [107]. L’association à une toxoplasmose cérébrale
était retrouvée dans 29 % des cas et des coinfections rétiniennes
avec le CMV étaient fréquentes. En l’absence de cicatrices chorioré- BIBLIOGRAPHIE
tiniennes « classiques » adjacentes aux foyers actifs, le diagnostic
différentiel entre rétinite à CMV et toxoplasmose oculaire de [1] Nicolle C, Manceaux L. Sur une infection à corps de Leishman (ou
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l’immunodéprimé était souvent difficile [108].
766.
Chez les patients immunodéprimés présentant une toxoplas- [2] Mineo JR, Kasper LH. Attachment of Toxoplasma gondii to host
mose oculaire, l’indication thérapeutique antiparasitaire est systé- cells involves major surface protein, SAG1 (p30). Exp Parasitol 1994,
matique. Les corticoïdes sont déconseillés. Un traitement 79 : 11-20.
antiparasitaire doit être poursuivi à dose d’entretien (demi-dose) [3] Carruthers VB, Giddings OK, Sibley LD. Secretion of micronemal
tant qu’une restauration immunitaire suffisante n’est pas obtenue. proteins is associated with toxoplasma invasion of host cells. Cell
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menace immédiate de la fonction visuelle doivent justifier un
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219
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 18
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Toxocarose oculaire
parasi
taires
P. O L L É
Wilder fut le premier, en 1950, à parler de la présence de larves ■ LE PARASITE ET SON CYCLE
de nématodes dans les yeux d’enfants énucléés pour suspicion de
Le parasite est un helminthe (ver) de la classe des Nématodes (vers
rétinoblastome. Le petit nombre de cas publiés ne reflétait pas la
ronds), qui ne devient adulte que chez le chien et dont les larves
véritable fréquence de la maladie, du fait d’un manque d’études
sont en impasse parasitaire chez l’homme. Il vit dans le duodénum
épidémiologiques mais surtout du fait de la difficulté à établir le et le jéjunum du chien. La femelle pond jusqu’à 200 000 œufs non
diagnostic [1]. embryonnés. Ceux-ci, pendant deux semaines, selon les conditions
Vers 1980, les progrès des analyses biologiques (particulière- climatiques, s’embryonnent et contiennent une larve infestante
ment immunologiques) dans les liquides intraoculaires ont permis (L2). Pendant plusieurs années (environ deux ans), les œufs vont
de mieux diagnostiquer la maladie sans recours à l’énucléation. Les résister grâce à leur coque et se fixer sur les végétaux, les doigts…
études démographiques sont peu nombreuses mais montrent qu’il Le cycle se fait dans l’organisme du chien. Les parasites adultes se
s’agit d’une maladie rare, le plus souvent unilatérale, dont le trouvent dans les déjections des chiens. L’homme se contamine en
diagnostic est fondé sur les renseignements cliniques. La maladie absorbant les œufs embryonnés ou les larves [1]. Les jeunes enfants
est à l’origine d’une inflammation intraoculaire difficile à traiter en se contaminent en portant à la bouche la terre ou le sable souillés
raison du manque de pénétration intraoculaire des divers antipara- par les déjections.
sitaires et de leur efficacité très variable. L’usage des médicaments
antiparasitaires reste d’ailleurs controversé puisque ceux-ci sont ■ HISTORIQUE
susceptibles de provoquer une réaction immunologique sévère, liée La toxocarose oculaire chez l’homme est une maladie reconnue
à la libération massive de fractions antigéniques issues de la larve seulement depuis cinquante ans.
morte. L’inflammation intraoculaire intense répond inconstamment John et al., en 1771, furent les premiers à décrire la possibilité
à une corticothérapie locale ou générale et peut parfois perdurer. d’infestation oculaire par un nématode puis Nordmann en 1832
La vitrectomie à la pars plana fait partie des moyens thérapeuti- observa deux filaires dans un cristallin [4]. On doit l’identification
ques, surtout lorsque l’inflammation persiste ou que des altérations de ces nématodes à Wilder en 1950. Nichols, en 1956, identifia la
vitréorétiniennes se sont formées. La photocoagulation au laser est larve de Toxocara canis sur les mêmes lames que Wilder (dans
utile pour stabiliser les tractions vitréorétiniennes. La prévention est quatre yeux sur cinq) [5]. L’auteur donna la description de la larve
difficile étant donné l’ubiquité du parasite et le fait que la de Toxocara cati chez la souris plutôt que chez l’homme, ayant
contamination demeure accidentelle, par ingestion d’œufs de beaucoup plus de matériel histopathologique pour enseigner.
diverses espèces de Toxocara issus de félidés ou canidés. Le travail
de prévention est toutefois primordial puisque, dans les régions
européennes, 15 % à 20 % des chiens seraient infestés [2], beau-
coup plus dans les régions d’élevage en Australie ou en Nouvelle-
Épidémiologie
Zélande [3].
La séroprévalence est estimée à 37 % en milieu rural et entre 2 %
et 5 % en milieu urbain. Dans la région jurassienne, le taux est de
6,3 % avec une limite à 80 unités (9 % à 50 unités) [11]. Dans les
Généralités pays tropicaux, elle est de 86 % chez les enfants de moins de
quinze ans à Sainte Lucie et 92,8 % chez l’adulte à la Réunion [13].
Les critères de seuil de positivité varient selon les pays, mais la
■ DÉFINITION grande majorité des études épidémiologiques retrouvent une séro-
prévalence plus élevée dans les villages en milieu agricole que dans
La toxocarose, ou larva migrans viscérale, est une zoonose parasi- les villes. En outre, les personnes qui se nourrissent de viandes peu
taire cosmopolite due à la présence chez l’homme de larves cuites et celles qui se fournissent en lait et viande de ferme
d’ascaris de chiens (Toxocara canis) ou, plus rarement, de chats présentent des taux d’anticorps plus élevés.
(Toxocara cati) ou encore plus rarement de larves de nématodes La grande majorité des médecins estiment ne pas avoir ou avoir
d’animaux sauvages, à l’origine de syndromes cliniquement pro- peu de patients atteints de toxocarose, même dans une région
ches. comme le Jura où le taux de séroprévalence est élevé.
221
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
222
Toxocarose oculaire
rencontrée dans plusieurs infections parasitaires, à l’origine d’une situées au niveau des parois vasculaires (lésions de vascularites).
même réaction éosinophilique. Rockey a observé que les cellules Aucun cas de lésion granulomateuse ou de décollement de rétine
éosinophiles adhèrent étroitement à la paroi de la larve et a n’a été observé [24].
retrouvé dans l’humeur aqueuse des facteurs d’adhérence à la paroi Ces études soulignent les variations anatomopathologiques
de la larve sur les cellules éosinophiles. Des facteurs de cytotoxicité selon les espèces.
du parasite en culture (IgE, IgG, complément, facteurs chimiotacti- Les différences avec les résultats chez l’homme peuvent être
ques éosinophiles, histamine) sont retrouvés en culture cellulaire. La dues au fait que les lésions sont décrites à un stade précoce de
présence des IgE dans l’humeur aqueuse correspond à une forte l’infection. Chez l’homme, les lésions décrites correspondent à
concentration d’éosinophiles dans les infiltrats inflammatoires après plusieurs années d’évolution.
infestation intraoculaire d’une seule larve de stade 2 [18].
Les analyses immunohistopathologiques confortent l’idée que
l’absence de la larve dans les tissus est due à la réaction inflamma-
toire induite par les antigènes de surface. L’hypothèse d’une
production locale d’anticorps est corroborée par l’observation de
Aspects cliniques
titres d’anticorps dans le vitré et l’humeur aqueuse beaucoup plus
importants que dans le sérum [2, 20, 19], par la présence d’un infiltrat Le plus souvent, l’enfant se contamine par ingestion d’aliments
de cellules plasmatiques et par la présence de taux d’anticorps anti- souillés. Les larves sont libérées dans l’intestin et migrent dans
T. canis sériques quatre fois moins importants dans un syndrome de différents organes, dont l’œil, où elles peuvent survivre plusieurs
larva migrans que dans une toxocarose oculaire. Enfin, un coeffi- années. La migration de ces larves est à l’origine d’un syndrome
cient de Goldmann-Witmer supérieur à 4 signe une production général dénommé larva migrans viscérale. La plupart du temps,
X l’infection est asymptomatique puisque les études sérologiques
locale d’anticorps [20]. Il correspond à : --- ,
Y retrouvent des enfants immunisés sans manifestations cliniques. Le
développement de la larve est incomplet chez l’homme : celle-ci
Anticorps spécifiques présents
reste bloquée au stade 2 (L2) sans jamais devenir adulte. La
dans l’humeur aqueuse ou le vitré
avec X = , recherche des larves dans les selles est inutile.
Taux global d’IgG contenues
dans l’humeur aqueuse ou le vitré
■ FORMES SYSTÉMIQUES
Anticorps spécifiques HA ou HV sériques Le syndrome de larva migrans viscérale, ou toxocarose viscérale,
et Y = .
Taux global d’IgG sériques associe des signes généraux (asthénie, fièvre, amaigrissement), des
signes cutanés (urticaire, prurigo…), une hépatomégalie, des œdè-
L’existence d’une synthèse locale d’IgE spécifiques dans le
mes des membres inférieurs, des signes pulmonaires (syndrome de
liquide de vitrectomie semble être spécifique de la toxocarose [21].
Loeffler), des troubles digestifs. Cette forme se voit surtout chez les
Celle-ci n’est pas retrouvée dans la toxoplasmose oculaire [22].
enfants qui se contaminent par géophagie (ingestion d’œufs
embryonnés dans le milieu extérieur) ou qui ont des contacts
■ HISTOPATHOLOGIE intimes avec un chiot.
CHEZ L’ANIMAL L’infection chronique conduit à une asthénie, un amaigrisse-
ment, des troubles du sommeil, une toux chronique avec des
Chez la souris infectée par T. canis, les lésions ont été retrouvées « sibilants » à l’auscultation.
principalement au pôle postérieur puis dans la périphérie réti- La toxocarose neurologique est due à une infection du système
nienne ainsi que dans le vitré. Les données histologiques concer- nerveux central ; elle est rare et se traduit par une méningo-
nent des pièces anatomiques d’yeux de souris examinés entre le encéphalite, une épilepsie, une myélite, une méningoradiculite.
sixième et le soixante-troisième jour après ingestion de mille cinq Des cas de méningite à éosinophiles ont été rapportés.
cents œufs de T. canis. Les auteurs ont noté des lésions de La toxocarose oculaire est due à une seule larve le plus souvent.
vascularites rétiniennes occlusives, des hémorragies superficielles et L’atteinte est donc unilatérale dans la majorité des cas.
profondes envahissant l’espace rétinien ou sous-rétinien. Des micro-
infarcissements rétiniens apparaissent au cours de l’évolution. Des
■ UVÉITE DUE À TOXOCARA
infiltrats cellulaires non granulomateux (lymphocytes et cellules
plasmatiques) sont retrouvés au niveau de l’uvée antérieure et de
la pars plana, matérialisés par un infiltrat de polynucléaires dans GRANULOME
les treize premiers jours. Le vitré participe à l’inflammation. Les DU PÔLE POSTÉRIEUR
infiltrats sont principalement formés de lymphocytes et de cellules Le granulome du pôle postérieur du jeune enfant de sept ans
hémorragiques. Les macrophages intravitréens contiennent des (extrêmes : deux ans, trente et un ans) est le cas le plus fréquem-
débris cellulaires de globules rouges et des débris mélaniques. Une ment rencontré [1, 5]. Il est dû à l’enkystement de la larve au stade 2
réponse granulomateuse reste rare, à l’exception d’une lésion dans la choroïde. La lésion en elle-même est bien circonscrite,
orbitaire qui a été retrouvée lorsque les pièces anatomopathologi- blanche ou grise, de trois quarts à deux ou trois diamètres
ques avaient été prélevées au-delà du sixième jour. Aucune cellule papillaires d’épaisseur. La lésion est surélevée. Le diamètre de cette
éosinophile n’a été observée à un quelconque stade de l’inflamma- lésion est en général d’un à deux diamètres papillaires (fig. 18-1).
tion. L’atteinte du nerf optique reste rare [23]. La localisation du granulome peut être juxtapapillaire, subfovéale.
Chez les gerbilles, une infection par T. canis produit 95 % Une zone plus sombre en forme de « croissant » est parfois visible ;
d’hémorragies choroïdiennes, 55 % d’hémorragies rétiniennes, elle correspondrait à la présence de la larve. La lésion peut être très
45 % d’hémorragies de type « ketchup » et 5 % d’hémorragies importante, produisant une leucocorie. Ces lésions sont fréquem-
vitréennes. Les larves ont été vues dans 80 % des yeux. Les lésions ment associées à une importante inflammation vitréenne, donnant
sont de type exsudatives (70 %) et de type inflammatoire (24 %), un tableau d’endophtalmie, liée à la présence d’antigènes de la
223
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a b
Fig. 18-1 Granulome pré-rétinien. a. Granulome blanc avec plis rétiniens radiaires chez un homme de trente-cinq ans. b. Granulome prérétinien
associé à un décollement de rétine chez un jeune homme de vingt-cinq ans.
(Archives du professeur A. Mathis, CHU de Toulouse-Rangueil.)
larve morte de Toxocara, hautement immunogènes. Cet aspect fait PARS PLANITE,
évoquer le diagnostic différentiel de rétinoblastome, de pseudo- UVÉITE INTERMÉDIAIRE
gliome ou de maladie de Coats [1]. Un tableau de pars planite et/ou d’uvéite intermédiaire se rencontre
chez les jeunes adultes, comportant des opacités rondes, confluentes
GRANULOMES PÉRIPHÉRIQUES en plages à la pars plana (snowballs), du vitré périphérique [31, 32]. Le
diagnostic est évoqué devant la visualisation de lignes fibreuses
Les granulomes périphériques sont liés à la présence de la larve associées à une hyalite plus ou moins dense et/ou à un décollement
dans la vascularisation périphérique. Les granulomes sont blancs, séreux rétinien partant de la périphérie et masquant un granulome
en relief, souvent pré-équatoriaux, bilatéraux et asymétriques, sous-jacent. Hogan et al. ont rapporté l’analyse histologique d’un
pouvant être confondu avec une pars planite (fig. 18-2). La pré- enfant atteint de pars planite [33] : une larve de Toxocara était
sence de plis rétiniens dirigés vers le pôle postérieur aide au retrouvée dans la périphérie rétinienne ainsi qu’une inflammation
diagnostic. Une hyalite minime peut être associée [26]. éosinophilique dans le vitré des deux yeux ; à partir de cette
observation, les auteurs concluaient qu’une toxocarose ne pouvait
ENDOPHTALMIE CHRONIQUE pas être une cause de pars planite unilatérale. Wilkinson et al.
retrouvent 44 % d’atteinte rétinienne périphérique.
L’association des deux présentations peut aboutir à un tableau
Dans sa forme chronique, l’uvéite intermédiaire forme un
d’endophtalmie chronique [5]. L’atteinte est presque toujours unila-
tableau déroutant où seuls les prélèvements intraoculaires viennent
térale, l’accès au fond d’œil difficile. L’œil est calme, le patient se apporter le diagnostic [2, 5], puisqu’une sérologie sanguine négative
plaint très peu de douleurs, ce qui contraste avec cette inflamma- n’élimine pas le diagnostic [5]. Il s’agit d’une forme peu connue.
tion vitréenne dense [26, 28]. Un décollement de rétine est fréquem- Une uvéite intermédiaire avec œdème maculaire est possible.
ment associé ainsi qu’une fine réaction inflammatoire de chambre Perkins a retrouvé cinq cas de toxocarose (10 %) chez cent
antérieure, des synéchies iridocristalliniennes et une membrane cinquante enfants porteurs d’une uvéite postérieure [28]. Dans notre
cyclitique partant du sommet du décollement jusqu’à la capsule série de vingt patients, deux d’entre eux avaient une uvéite
postérieure du cristallin. Un hypopion a été observé dans ces cas intermédiaire bilatérale révélée par un œdème maculaire cystoïde
sévères et chroniques [30]. (fig. 18-3).
Fig. 18-2 Granulome périphérique. a. Aspect d’« œufs de fourmis » à la pars plana. b. et c. Granulome de deux diamètres papillaires a b c
intrarétinien, voisin d’une lésion ancienne cicatricielle avec plis radiaires vers le pôle postérieur.
224
Toxocarose oculaire
a
b c
Le diagnostic est confirmé par la biopsie [26, 32, 34, 35], notamment
par la présence d’une réaction inflammatoire avec cellules épithé- Diagnostic
lioïdes ainsi qu’un titre d’anticorps élevé (1:64) dans le cas
rapporté par Foster et al. [36]. ■ APPORT DES TECHNIQUES
BIOLOGIQUES
FORMES CLINIQUES RARES
Le test sérologique ELISA est utilisé en routine pour corroborer les
Nous avons eu un cas de sclérite antérieure avec kératite limbique impressions cliniques, puisque la mise en évidence de la larve est
(fig. 18-4). le plus souvent impossible (tableau 18-I). Ce test, introduit par
Des formes cliniques rares ont été rapportées : granulome de la Pollard et al. en 1979 [14], repose sur un antigène excrété-sécrété de
tête du nerf optique (fig. 18-5), kératite, névrite optique, migration la larve de Toxocara (ou exoantigène, mis en évidence par Cypress
larvaire dans la chambre antérieure [32, 35]. en 1977 [37]) utilisé in vitro ; il présente une sensibilité et une
spécificité proche de 90 % [38, 39]. Il reste donc 10 % de patients
COMPLICATIONS séronégatifs pour lesquels les diagnostics différentiels sont à consi-
dérer — sans toutefois oublier qu’il existe des cas de toxocarose
La conséquence de l’inflammation intravitréenne est la formation oculaire dont la sérologie est négative : dans une série de dix-sept
d’une contraction vitréenne avec tractions rétiniennes et décolle- patients, Schantz trouve une sérologie négative chez six d’entre eux
ment de rétine (fig. 18-6 et 18-7). Une membrane cyclitique peut (35 %) [38], il ne s’agissait toutefois pas exactement de la même
se former dans le vitré antérieur et au-dessus de la hyaloïde méthode que Pollard et al. ; d’autres auteurs ont publié des cas de
antérieure, pouvant produire un décollement du corps ciliaire et de toxocarose oculaire prouvée histologiquement dont les titres séro-
la choroïde antérieure. On observe un tableau d’uvéite antérieure logiques en ELISA étaient inférieurs à 1:2 dilution [14, 41-43].
avec précipités granulomateux lorsque l’atteinte inflammatoire du La recherche d’anticorps spécifiques dans les liquides intraocu-
segment postérieur est majeure. Une hypotonie chronique voire laires par les techniques immunologiques a été une aide précieuse.
une phtise sont possibles. La chronicité de l’inflammation est La ponction de chambre antérieure permet la recherche d’anti-
étonnante puisqu’elle peut conduire à des baisses d’acuité peu corps spécifiques et donne une bonne orientation [44]. En 1979, la
symptomatiques. Chez l’enfant, elle peut être attribuée à une technique ELISA fut mise au point, mais des réactions croisées avec
amblyopie strabique. d’autres helminthiases furent constatées. Brasseur et al. constataient
225
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 18-4 Tableau de sclérokératite. Western blot à Toxocara : positif sur l’humeur aqueuse. Biopsie épisclérale : granulome à cellules éosinophiles
et épithélioïdes, fibrose. Résolution sous corticothérapie per os à 1 mg/kg par jour et doses dégressives sur six mois.
une présence d’anticorps anti-Toxocara plus importante dans au diagnostic par western blot [46]. La positivité des fractions de
l’humeur aqueuse que dans le sérum [2, 44], spécifiquement de type faible poids moléculaire s’est avérée corrélée avec la toxocarose
IgE [2, 49]. Magnaval et al., en 1991, décrivent une technique d’aide (24/28/30/35 kDa). Un western blot peut rester positif une dizaine
226
Toxocarose oculaire
227
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a b
c d
Fig. 18-7 Granulome compliqué de décollement de rétine. a., b. et c. Décollement de rétine temporal et du pôle postérieur. Présence d’un granu-
lome périphérique avec déchirure rétinienne. d. Aspect cicatriciel après cryothérapie-indentation.
(Clichés du docteur F. Nehili, CHU d’Oran.)
228
Toxocarose oculaire
La fibroplasie rétrolentale est bilatérale, caractérisée par des toxicité systémique. La pénétration intraoculaire des antiparasitaires
anomalies vasculaires dans un contexte de pathologie autosomique est peu connue. Seul un auteur a retrouvé une quantité de
dominante. thiabendazole dans l’humeur aqueuse et l’humeur vitrée à un taux
La maladie de Coats est unilatérale et atteint surtout les larvicide après administration orale [61].
hommes jeunes. Elle se compose d’une masse blanche sous- L’usage des antiparasitaires sans prudence peut conduire à une
rétinienne, de télangiectasies et d’exsudats lipidiques sans forma- flambée de l’inflammation, aboutissant à une énucléation. Ces cas
tion de membrane épirétinienne. dramatiques font partie des communications orales de divers
parasitologistes et ophtalmologistes, sans que malheureusement
Tableau 18-II – Diagnostic différentiel de la toxocarose ces communications aient été publiées.
oculaire.
Pathologie non Rétinoblastome ■ TRAITEMENT CHIRURGICAL
inflammatoire Maladie de Coats
Hyperplasie du vitré primitif La vitrectomie à la pars plana et/ou la chirurgie vitréorétinienne est
Rétinopathie des prématurés indiquée lorsque l’inflammation persiste malgré un traitement
Fibroplasie rétrolentale
Rétinopathie exsudative vitréorétinienne corticoïde de plusieurs semaines ou devant la présence d’un
familiale décollement de rétine ou de complications rétinovitréennes avec
Pathologie Toxoplasmose altération profonde visuelle. Elle permet de réaliser des analyses
inflammatoire Pars planite immunologiques sur les liquides de ponction (sous-rétinien, intravi-
Uvéites postérieures
Uvéopapillite tréen) et, surtout, de diminuer l’inflammation par retrait des
Endophtalmie antigènes excrétés-sécrétés localement [2, 7]. La vitrectomie permet
de diminuer les tractions rétiniennes maculaire et périphérique et
d’éviter l’évolution vers la phtyse.
229
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
230
Toxocarose oculaire
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231
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
C HAPIT RE 19
Uvéite
s liées
aux
infecti
ons
Uvéites secondaires
mycot
iques
aux endophtalmies
endogènes fongiques
E. K O C H , N. D U C H Â T E A U , L . H A D D A D
Les endophtalmies endogènes représentent 2 % à 15 % des chirurgie gastro-intestinale, augmentation de la durée des cathé-
endophtalmies ; la moitié est due à une infection fongique [1, 2]. Le ters, immunosuppression, cancer, terrain débilité et toxicomanie
genre retrouvé dans les endophtalmies fongiques est Candida dans intraveineuse [11]. Une étude récente trouve une diminution de la
75 % des cas [3]. La majeure partie de ce chapitre, restreint aux prévalence à 2,4 % d’endophtalmie à Candida lors d’une candidé-
endophtalmies endogènes mycotiques, lui est donc consacrée, mie [12, 13]. La différence entre l’augmentation de la fréquence des
tandis que les endophtalmies mycotiques secondaires à une chirur- candidémies et la diminution des endophtalmies à Candida s’expli-
gie intraoculaire sont traitées dans le chapitre 16. L’histoplasmose que par une meilleure prise en charge des candidémies.
est évoquée dans le chapitre 41, consacré aux syndromes des Les prévalences d’endophtalmies fongiques parmi les endoph-
taches blanches et apparentés. talmies endogènes pour différents pays sont précisées dans le
tableau 19-I [14-18]. Les différents champignons rencontrés lors de
ces endophtalmies endogènes mycotiques sont résumés dans le
tableau 19-II.
Endophtalmies à Candida
■ PHYSIOPATHOLOGIE
■ HISTORIQUE
RAPPELS MYCOLOGIQUES
Le premier cas de candidose rétinienne rapporté dans la littérature
Les Candida figurent parmi les dix micro-organismes pathogènes les
date de 1943 par Miale [4]. Il s’agissait d’un homme de trente ans
plus fréquemment isolés et sont responsables de 7 % des fièvres
opéré d’amygdalectomie qui décéda de méningite mycotique. Le
d’origine infectieuse. Les Candida appartiennent au règne des
diagnostic d’endophtalmie mycotique fut posé à l’époque lors de
Fungi. Parmi les deux cents espèces de Candida connues, seule une
l’autopsie [4, 5]. Dans les années soixante-dix, on voit une augmen- vingtaine est pathogène pour l’homme. Parmi celles-ci, on retrouve
tation de cas décrits avec l’apparition du sida, mais aussi avec C. albicans (le plus fréquent), C. glabrata (patients âgés, porteur de
l’augmentation des cas de candidémies en réanimation. Avec la néoplasie), C. tropicalis (leucémique, neutropénique), C. parapsilosis
lutte contre les infections nosocomiales, la part des toxicomanes (nouveau-nés, porteurs de cathéters), C. krusei (greffé de cellules
augmente progressivement dans cette infection [3]. souches, leucémique ayant reçu un traitement prophylaxique par
fluconazole), C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. pellicu-
■ ÉPIDÉMIOLOGIE losa, C. kefyr, C. lipolytica, C. famata, C. inconspicua, C. rugosa, C. nor-
vegenis.
Parmi les uvéites secondaires aux infections mycotiques, la plus Les Candida sont des champignons microscopiques unicellulai-
fréquente est celle liée à Candida. Les uvéites secondaires aux res, composés de blastospores (spores asexuées bourgeonnantes).
infections mycotiques décrites depuis le milieu du XXe siècle ont vu Leur taille varie de 3,5 µm à 10 µm, de forme ronde ou ovoïde
leur fréquence augmenter lors des années soixante-dix avec l’aug- parfois, caractéristique de certaines levures. Elles sont constituées
mentation des candidémies en réanimation. Les endophtalmies d’une paroi bilamellaire renfermant des β-glucanes. Ces levures se
endogènes survenaient dans 10 % à 40 % des candidémies ren- multiplient par bourgeonnement à des températures de 20 °C à
contrées [6-9]. Selon le rapport du NNISS (National Nosocomial 40 °C et à un pH entre 3 et 8.
Infections Surveillance System), entre 1979 et 2000, l’incidence des Les levures du genre Candida peuvent provoquer deux types de
septicémies à Candida a augmenté de 207 % [10]. Cette augmenta- candidose :
tion progressive semble liée à une augmentation des facteurs de – des candidoses superficielles : touchant l’œsophage et la
risque : traitement intraveineux au long cours, hyperalimentation, sphère ORL ;
233
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 19-I – Fréquence des infections mycotiques dans les principales séries de patients présentant une endophtalmie
endogène.
Tableau 19-II – Champignons retrouvés de certaines toxicomanies) [20]. L’atteinte oculaire due à Candida
dans les endophtalmies endogènes mycotiques. peut être par voie exogène, observée après manœuvre de chirurgie
(notamment en cas de contamination d’un greffon cornéen) ou
Candida (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis…)
Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus)
après un traumatisme oculaire, ainsi que par voie endogène, la
Cryptococcus neoformans plus fréquente, survenant au cours d’un épisode septicémique.
Histoplasma capsulatum
Blastomyces DONNÉES
Coccidioides ANATOMOPATHOLOGIQUES
Sporothrix
En coupe histologique, les levures de type Candida ont un aspect
Autres : Fusarium, Penicillium, Pseudoallescheria boydii,
Paecilomyces, Phialophora, Scedosporium prolificans,
de pseudohyphe (fig. 19-1). Il existe une intense réaction inflam-
Cladophialophora devriesii matoire autour du foyer choroïdien à Candida, se composant
éléments granulomateux et purulents. Lorsque l’infection touche la
rétine, on met en évidence une rupture de la membrane de Bruch
– des candidoses profondes : candidémie (hémoculture posi- et des microabcès rétiniens. L’évolution se fait d’abord par une
tive), candidose invasive (un site normalement stérile où la levure extension latérale du foyer et de sa réaction inflammatoire dans le
est retrouvée : endocardite, endophtalmie, méningite), candidose plan choriorétinien, puis par une rupture de la limitante interne et
disséminée (levure retrouvée dans au moins deux sites normale- une propagation dans le vitré. L’inflammation du vitré est compo-
ment stériles). sée de polynucléaires neutrophiles, de lymphocytes et de plasmo-
L’espèce la plus fréquemment rencontrée est C. albicans (45 % à cytes. Cette inflammation du vitré semble prédominer par rapport
70 % des infections). Elle est saprophyte du tube digestif et ne à celle de la rétine et de la choroïde [21]. Cette préférence
provoque aucune pathologie chez les individus immunocompétents. d’extension au sein du vitré plutôt que dans la rétine s’explique par
Les candidoses s’observent dans toutes les régions du globe. des conditions locales différentes. Il existe en effet, dans la rétine,
Elles sont dues à la multiplication de levures appartenant à la flore des enzymes antioxydantes (superoxyde dismutase, catalase,
normale de l’individu qui les héberge. À la faveur d’une rupture de gluthation peroxydase) et une protéine de la famille des transferri-
l’homéostasie, ces levures se mettent à proliférer au sein de leur nes, qui diminuent l’efficacité des polynucléaires neutrophiles et
biotope naturel et peuvent même disséminer vers d’autres tissus. donc limitent la réaction inflammatoire et les délabrements qu’elle
Les levures Candida sont souvent responsables d’infections nosoco- aurait occasionnés [22, 23]. La moindre concentration de ces protéines
miales systémiques [19]. Elles sont la quatrième cause d’infection protectrices dans le vitré expliquerait la propagation du Candida
nosocomiale à hémoculture positive dans le monde. Ces infections vers celui-ci et l’importance de la réaction inflammatoire
systémiques sont particulièrement redoutées en raison d’un taux de vitréenne [21]. On sait également que le vitré est riche en glucose,
mortalité comparable à celui du choc septique, de l’ordre de 40 % pauvre en oxygène et a un pH bas, ceci est un facteur de
à 60 %. Les facteurs de risque d’infection nosocomiale à Candida croissance de Candida [21].
sont bien identifiés : porteurs d’un cathéter intraveineux, patients Dans 80 % des cas, les autopsies révèlent des lésions multiples
traités par corticoïdes ou antibiotiques à large spectre, immunodé- et, dans 64 % des cas, plus de cinq lésions [4, 24]. Dans la plupart
pression, notamment avec neutropénie (polynucléaires neutrophiles des cas, les lésions sont postérieures à l’équateur et souvent
sous 500/mm3). Les facteurs de croissance fongiques sont la maculaires. L’infection du vitré peut s’étendre jusqu’au corps
suppression de la flore normale bactérienne (induite par une ciliaire [4]. Chez les patients neutropéniques, les lésions peuvent être
antibiothérapie à large spectre), l’augmentation de la glycémie atypiques [25].
(chez les patients diabétiques, y compris en cas de diabète cortico-
induit), une diminution de l’immunité cellulaire (en particulier dans
FACTEURS DE RISQUE
un contexte de corticothérapie), un pH acide qui permet le
relargage d’argent par la transferrine (en particulier dans un La détection de l’endophtalmie candidosique passe par la détection
contexte d’utilisation de jus de citron en tant qu’excipient au cours des facteurs de risque de candidémie. Ces facteurs sont bien
234
Uvéites secondaires aux endophtalmies endogènes fongiques
a b
Fig. 19-1 Candida albicans. a. Filament avec blastospores (coloration Gomori-Grocott). b. Nombreuses colonies (milieu CHROMagar Candida, Becton
Dikinson).
Remerciements à A. Paugam, parasitologie-mycologie, CHU Cochin.
connus depuis les années soixante-dix [22]. On distingue ainsi trois celui-ci ne semble pas porteur de pathologie débilitante ; l’infec-
groupes à risque : tion semble liée à une contamination directe [32]. Ainsi, on a
– le premier groupe est représenté par les patients hospitalisés retrouvé du Candida albicans sur des citrons utilisés pour diluer
qui subissent une antibiothérapie à large spectre, une hyperalimen- l’héroïne chez des consommateurs à Glasgow [33, 34]. Chez d’autres,
tation parentérale ou une chirurgie digestive, ainsi qu’en cas la salive a été incriminée lorsqu’elle était utilisée pour diluer
d’immunosuppression (associée à une corticothérapie, une malnu- l’héroïne ou pour « désinfecter » l’aiguille en la léchant [34-36]. Plus
trition, une neutropénie, une pathologie débilitante ou au sida) [9, anecdotique, un cas d’endophtalmie candidosique après tatouage
19, 26-29]
; a été rapporté [37]. On retrouve 40 % à 60 % d’endophtalmie à
– le deuxième groupe est représenté par les nouveau-nés Candida lors d’une candidose disséminée dans ce groupe [38]. Un
hospitalisés, quel que soit leur poids de naissance. Ceci vient du fait syndrome est décrit chez les consommateurs d’héroïne intravei-
qu’ils sont souvent porteurs de cathéters veineux centraux, d’une neuse associant pustules cutanées, nodules profonds du scalp,
antibiothérapie multiple, d’une hyperalimentation, d’une chirurgie endophtalmie, costochondrite, ostéomyélite et lésions pulmonai-
abdominale et, pour certains, d’un très petit poids de naissance res [39]. Ce groupe semble prendre de l’importance vis-à-vis des
(moins de 1 500 g) [30, 31] ; deux autres et être le plus fréquemment rencontré [3]. Les principa-
– le troisième groupe est représenté par les toxicomanes par les séries d’endophtalmies candidosique chez les toxicomanes sont
voie intraveineuse. À la différence des deux groupes précédents, présentées dans le tableau 19-III [34-36, 40, 41].
Tableau 19-III – Principales séries de patients toxicomanes présentant une endophtalmie candidosique.
% %
Patients Patients
Délai entre la Nbre
avec avec Traitement
Nombre consultation Toxique cultures +
Bilatérale acuité acuité Autres signes de première
d’yeux initiale et la injecté /Nbre
visuelle visuelle intention
vitrectomie vitrectomies
initiale finale
≥ 5/10 ≥ 5/10
Série de Cochin 15 1 6 jours 13 % 66 % Subutex Nodules du scalp 6/11 Fluconazole
(manuscrit en Héroïne 20 %
préparation) Cocaïne Intertrigo 26 %
Morphine
Hirsbein, 2008 [36] 7 0 10 jours 14 % 28 % Subutex Muguet 42 % 5/6 Fluconazole
Intertrigo 14 %
Cassoux, 2002 [35] 4 0 15 jours – – Subutex Nodules du scalp 0/1 Fluconazole
50 %
Folliculite 25 %
Arthrite 25 %
Martinez, 1998 [40] 15 2 5,5 jours – – Héroïne Nodules cutanés 8/10 Amphotéricine B
brune Folliculite 53 %
Endocardite 6 %
Servant, 1985 [34] 9 1 7 jours 66 % 78 % Héroïne Nodules du scalp 1/2 Amphotéricine B
brune 44 %
Costochondrite
22 %
Sorrell, 1984 [41] 7 3 7 jours – – Héroïne Nodules du scalp 0/3 Amphotéricine B
100 %
Costochondrite
57 %
Hépatite 100 %
Adénopathies
100 %
235
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
TOMOGRAPHIE EN COHÉRENCE
OPTIQUE
L’OCT permet de localiser le foyer mycotique (choroïde ou rétine)
et d’en suivre l’évolution. L’image en OCT est parfaitement corré-
lée à l’aspect histologique. Le foyer mycotique est visible sous la
forme d’une zone hyper-réflective choroïdienne puis s’étend à la
rétine (fig. 19-4 et 19-5). L’évolution se fait vers un bombement de
cette zone hyper-réflective vers le vitré, avec condensation et
décollement de la limitante interne. L’essaimage dans le vitré se
manifeste par de multiples foyers hyper-réflectifs avec cône
Fig. 19-2 Foyer choriorétinien interpapillomaculaire blanc avec abcès d’ombre postérieur associés à une hyalite sous forme de multiples
intravitréen et hyalite. points hyper-réflectifs dans le vitré (fig. 19-6).
236
Uvéites secondaires aux endophtalmies endogènes fongiques
Fig. 19-3 Aspect angiographique du foyer choroïdien maculaire. a. Zone hypofluorescente maculaire au temps précoce. a b
b. Zone hyperfluorescente maculaire au temps tardif.
a b
237
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 19-6 Aspects en OCT de foyers candidosiques. a. Foyer rétinien avec extension vitréenne : lésion hyper-réflective rétinienne a b
bombant dans le vitré avec cône d’ombre postérieur. La hyaloïde postérieure est épaissie, décollée et interrompue.
b. Foyers d’essaimage dans le vitré : deux lésions hyperréflectives intravitréennes, arrondies, posées à la surface de la rétine.
Noter les petits points hyper-réflectifs intravitréens correspondant à la hyalite.
■ CRITÈRES DIAGNOSTIQUES la technique ELISA avec comme antigènes reconnus les mannanes
(antigènes polysaccharidiques de la paroi fongique). La place de
Le diagnostic d’uvéite endogène mycotique repose avant tout sur ces techniques dans l’endophtalmie candidosique reste à définir.
un faisceau d’arguments cliniques. Les prélèvements biologiques Dans la plupart des cas rapportés, une sérologie fortement positive
sont indiqués en cas d’atteinte du pôle postérieur, de hyalite permettait de conforter le diagnostic clinique [44, 49].
sévère, d’évolution défavorable après soixante-douze heures de
traitement antifongique, d’absence d’amélioration après sept jours
AUTRES PRÉLÈVEMENTS
de traitement antifongique.
Les résultats de PCR d’humeur aqueuse sont décevants pour
PRÉLÈVEMENT DE VITRÉ retrouver le champignon en cause [63].
Le calcul du coefficient de charge immunitaire (coefficient de
Le prélèvement de vitré est l’examen de référence pour affirmer le
Desmonts en France ou coefficient de Goldmann-Witmer dans la
diagnostic de candidose oculaire. Le prélèvement à l’aiguille n’est
littérature anglo-saxonne) pourrait être utilisé en cas d’uvéite
pas une bonne technique pour retrouver la levure en comparaison
antérieure, avec des résultats positifs dans deux tiers des cas [64, 65].
de la vitrectomie [51, 52]. La vitrectomie a pour but de :
– réduire la masse infectieuse ; Les autres prélèvements nécessaires en cas d’uvéite mycotique
– diminuer le risque de cicatrice rétractile et de décollement de endogène sont ceux du bilan d’extension, à la recherche d’une
rétine : infection mycotique disséminée. Ainsi, on pratiquera des hémocul-
– réaliser un prélèvement à visée diagnostique : tures à la recherche d’une candidémie — souvent négatives au
– effectuer une injection intravitréenne d’antifongique. moment de l’infection. On pourra rechercher une localisation
Selon la littérature, la positivité de la culture vitréenne pour rénale par des urocultures. Les examens complémentaires seront
Candida varie de 30 % à 80 % [36, 40, 53]. La technique de détection orientés par l’examen clinique, à la recherche de signes d’endocar-
par PCR semble avoir un meilleur rendement, approchant les dite, de méningite, d’atteinte hépatique, digestive, osseuse et
100 % alors même que la culture est négative [54-56]. Les amorces articulaire ou cutanée.
utilisées ont prouvé leur efficacité, permettant l’amplification des
gènes codant l’ARNr 18S, l’actine, la protéine HSP90, le cyto- ■ PRONOSTIC ET TRAITEMENT
chrome P450 L1A1 (lanosterol 14 α-déméthylase) [55-61]. Le coût et
l’existence de faux positifs font que l’utilisation de la PCR dans la PRONOSTIC
détection de l’ADN de Candida n’est pas aujourd’hui de pratique
courante. Le pronostic des uvéites secondaires aux infections fongiques est
habituellement favorable sous traitement antifongique intraveineux
SÉRODIAGNOSTIC rapidement instauré. Dans la candidose oculaire, Sato a déterminé
le taux de réponse favorable au traitement antifongique (flucona-
Il existe plusieurs techniques pour réaliser un sérodiagnostic de zole) en fonction du stade de la hyalite : 82 % au stade 2, 69 % au
Candida. Elles consistent à détecter la présence de molécules stade 3a, 42 % au stade 3b [46].
fongiques (sérodiagnostic direct) ou d’anticorps dirigés contre les
Les complications sont marquées essentiellement par l’appari-
antigènes fongiques (sérodiagnostic indirect) dans le sang des
tion d’une membrane épirétinienne, d’un décollement de rétine.
patients. Les techniques de sérodiagnostic indirect sont nombreu-
La récupération visuelle est variable selon la localisation du foyer.
ses : immunofluorescence indirecte (technique semi-quantitative, de
Une vitrectomie précoce en présence d’un critère de sévérité —
résultats rendus en taux de dilution, sensible), hémagglutination
hyalite sévère de stade 3a ou plus d’Ishibashi ; acuité visuelle
indirecte (technique semi-quantitative, de résultats rendus en taux
limitée à « perception lumineuse » — semble améliorer la récupé-
de dilution, sensible), ELISA (technique qualitative, de résultats
ration visuelle. Les principales séries d’endophtalmies candidosi-
rendus en unités, sensible), électrosynérèse (technique semi-quanti-
ques sont résumées dans le tableau 19-VII [4, 17, 18, 32, 66].
tative, de résultats rendus en nombre d’arcs, spécifique), immunoé-
lectrophorèse (technique semi-quantitative, de résultats rendus en
TRAITEMENT MÉDICAL
nombre d’arcs, peu sensible mais spécifique, considérée comme
positive si supérieure à trois arcs chez un immunocompétent). Jusqu’aux années quatre-vingt-dix, l’amphotéricine B par voie intra-
L’inconvénient de ces techniques artisanales est que les critères veineuse était utilisée en traitement systémique des endophtalmies
d’interprétation sont particuliers à chaque laboratoire [62]. Les mycotiques. Étant donné ses effets secondaires (hypotension et
techniques de sérodiagnostic direct sont l’agglutination au latex et néphrotoxicité) et sa galénique intraveineuse, elle fut largement
238
Uvéites secondaires aux endophtalmies endogènes fongiques
Tableau 19-VII – Principales séries de patients présentant une endophtalmie endogène à Candida.
% Patients % Patients
Sérologie Nb Cultures+ avec acuité avec acuité
Nombre Atteinte Sex-ratio
Auteurs Candida /Nb visuelle visuelle Traitement
de patients bilatérale (H/F)
positive Vitrectomies initiale finale
≥ 5/10 ≥ 5/10
Schiedler, 2004 [17] 7 0 4/7 1 7/7 28 % 28 % Amphotéricine B
ou fluconazole
Binder, 2003 [18] 10 3 7/7 2 7/8 – 70 % Amphotéricine B
Tanaka, 2001 [32] 46 33 1/1,3 32 10/26 14 % 29 % –
Chignell, 1992 [66] 14 8 1,8/1 – –/11 23 % 41 % Amphotéricine B
ou fluconazole
Edwards, 1974 [4] 34 26 1,2/1 – – – – Amphotéricine B
remplacée par le fluconazole oral. Cependant, il existe des Candida (2,85 % de passage vitréen) [69, 70] ; de ce fait, elle nécessite souvent
résistants au fluconazole (C. albicans, C. krusei et C. glabrata). L’arri- d’être associée à des injections intraoculaires d’amphotéricine B. Or,
vée récente des triazolés de nouvelle génération, comme le vorico- l’amphotéricine B est toxique pour la rétine et peut entraîner une
nazole, à bonne pénétration oculaire et large spectre d’activité, a nécrose rétinienne [71]. Son injection dans le vitré doit être centrale
donc soulevé un fort enthousiasme de la part des ophtalmologistes. et lente, la dose généralement conseillée est de 5 µg à 10 µg par
Les nombreuses publications sur le sujet en sont la preuve. injection [71, 72]. Il n’existe pas de recommandation sur le nombre et
Néanmoins, son spectre d’action inférieur à celui de l’amphotéri- la fréquence de ces injections. Après vitrectomie, la clairance dans
cine B, ses multiples interactions médicamenteuses et son coût le vitré de l’amphotéricine B administrée lors d’injections intravi-
élevé font que le voriconazole reste encore aujourd’hui un traite- tréennes est augmentée [73].
ment de deuxième intention.
Le traitement de l’endophtalmie candidosique fait l’objet de Analogues de pyrimidine : flucytosine
recommandations par l’IDSA (Infectious Diseases Society of America) La flucytosine (Ancotil) ne doit pas être utilisée seule dans le
en 2009 [67] : traitement d’une candidose car il existe un taux élevé de mutation
– l’amphotéricine B (0,7 mg/kg à 1 mg/kg par jour) combinée à à l’origine de résistance. Cette résistance est estimée à 18 % pour
flucytosine (25 mg/kg administré quatre fois par jour) est recom- Candida albicans aux États-Unis, mais est moins élevée en Europe
mandée pour les lésions avancées ou menaçant la macula. Le (1,88 %) [74, 75]. Il est donc recommandé de l’associer à l’amphoté-
fluconazole à la dose de 400 mg à 800 mg par jour (dose de ricine B dans le traitement de l’endophtalmie à Candida. Cette
charge 12 mg/kg par jour puis 6 mg/kg à 12 mg/kg par jour) est association amphotéricine B-flucytosine est le traitement de
une alternative possible pour les endophtalmies moins sévères. l’endophtalmie candidosique, recommandé en cas de lésions sévè-
L’amphotéricine B de forme liposomale (Ambisome) à la dose de res ou menaçant la macula [67]. La dose de flucytosine est de
3 mg/kg à 5 mg/kg par jour, le voriconazole (dose de charge à 100 mg/kg à 150 mg/kg par jour, administrée en quatre fois per os
6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis 3 mg/kg ou 4 mg/ ou intraveineux. Son élimination rénale est rapide et sa toxicité
kg deux fois par jour) ou une échinocandine peuvent être utilisés essentielle est hématologique dose-dépendante — avec risque
pour traiter les patients intolérants ou résistants aux premiers d’aplasie potentiellement mortelle si les taux sériques dépassent
traitements cités ; 100 µg/ml. Sa diffusion méningée, urinaire et tissulaire est bonne.
– la durée de traitement recommandée est d’au moins quatre à Sa diffusion oculaire est bonne, avec un passage de 34 % dans le
six semaines et est déterminée par la stabilisation ou la résolution vitré [70]. Après avoir été transformée en fluoro-uracile par la
des lésions confirmées par des examens ophtalmologiques répétés ; cytosine déaminase des cellules fongiques sélectivement, elle
– les experts recommandent de discuter la vitrectomie et des inhibe la thymidylate synthétase et empêche la synthèse des acides
injections intravitréennes d’antifongiques en cas d’endophtalmie nucléiques.
sévère avec hyalite.
Azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole
Polyènes : amphotéricine B Les dérivés azolés jouent depuis longtemps un rôle clé dans le
L’amphotéricine B (Fungizone) est la molécule de référence pour le traitement des infections fongiques. Le spectre des azolés est moins
traitement de la candidose oculaire [24]. La voie d’administration est large que celui de l’amphotéricine B : ils sont peu actifs sur certains
intraveineuse. Les études préconisent une dose cumulée de Candida [76]. Les azolés rendent la membrane des levures perméa-
1 000 mg en cas d’atteinte choriorétinienne seule, et de 1 500 mg bles en inhibant la synthèse d’ergostérol, par inhibition de la
à 3 000 mg en cas d’atteinte vitréenne [26, 68]. Chez le nouveau-né, cytochrome P450 déméthylase, et inhibent la croissance cellu-
la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg par jour du fait de sa laire [77]. Le fluconazole (Triflucan) s’est progressivement imposé,
néphrotoxicité [30]. Elle impose une surveillance hebdomadaire de la grâce à son efficacité et sa bonne tolérance, comme le traitement
numération-formule sanguine (anémie normochrome), du iono- de référence des candidoses systémiques, malgré une activité
gramme sanguin (hypokaliémie) et, parfois, de sa concentration limitée sur Candida glabrata et nulle sur C. krusei [77, 78]. Les azolés
plasmatique (concentration efficace : 0,5 µg/ml à 2 µg/ml). Sa ont une meilleure pénétration oculaire que l’amphotéricine B :
forme liposomale (Ambisome) est moins néphrotoxique et a moins ainsi, dans un œil de lapin inflammatoire, le rapport concentration
d’effets secondaires, mais la dose quotidienne est d’au moins 3 mg/ du fluconazole dans l’humeur aqueuse sur celle dans le sérum est
kg par jour. L’amphotéricine B agit en altérant la membrane de 64,70 %, dans le vitré ce rapport est de 27,70 % ; pour le
fongique par fixation sur l’ergostérol et est fongistatique pour le kétoconazole (Nizoral), ces rapports décroissent : 57,60 % et
Candida et la plupart des mycoses profondes (Aspergillus, Cryptococ- 28,10 % ; de même que pour l’itraconazole (Sporanox) : 43,20 % et
cus, Histoplasma). L’amphotéricine B n’a pas une bonne pénétration 10,30 % [79]. La dose de fluconazole recommandée est de 6 mg/kg
intraoculaire par voie intraveineuse, ni en sous-conjonctivale à 12 mg/kg par jour [67]. Une étude randomisée comparant le
239
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
fluconazole à l’amphotéricine B dans le traitement des candidémies zole intraveineux à la dose de 6 mg/kg par jour pendant deux
chez les patients non neutropéniques ne retrouve pas de différence semaines est recommandé, après une dose de charge de 12 mg/kg
significative [80]. Dans cette étude, treize patients avec une endoph- et après disparition de la candidémie et des symptômes associés,
talmie à Candida ont tous été guéris par l’amphotéricine B et ainsi que l’ablation d’un éventuel cathéter veineux [67]. D’autres
quinze des seize patients avec endophtalmie traités par fluconazole facteurs de risque doivent être corrigés : lutte contre l’hyperglycé-
ont été guéris — le seizième patient s’est aggravé malgré un mie, diminution ou arrêt des corticostéroïdes, adaptation d’une
traitement élargi à l’amphotéricine B et a bénéficié d’une vitrecto-
antibiothérapie. Chez le patient neutropénique, le traitement
mie. Le kétoconazole et l’itraconazole ont une moins bonne
recommandé de la candidémie est un échinocandine de type
pénétration intraoculaire que le fluconazole. L’association du kéto-
conazole avec l’amphotéricine B n’est pas recommandée car elle caspofungine, à 70 mg en dose de charge puis 50 mg par jour
est antagoniste et entraîne une résistance de Candida à l’amphoté- pendant deux semaines également [67].
ricine B par déplétion de l’ergostérol [81]. La détection précoce des cas d’endophtalmie candidosique est
Le voriconazole (Vfend) est un nouveau triazolé avec un spectre une priorité et doit faire pratiquer un examen ophtalmologique
étendu à Aspergillus sp. (sans précision d’espèce), à tous les Candida avec fond d’œil dilaté au moins une fois au troisième jour de la
spp., dont C. krusei (résistant au fluconazole) et C. glabrata, et à candidémie pour un diagnostic précoce, voire au quinzième jour
Fusarium sp. Le traitement est commencé à la dose de 6 mg/kg car des cas tardifs ont été décrits [91, 92].
toutes les douze heures pendant vingt-quatre heures, puis poursuivi
à 4 mg/kg toutes les douze heures par voie intraveineuse. Sa bonne
biodisponibilité de 96 % permet une utilisation par voie orale [82].
Sa pénétration intraoculaire est bonne puisqu’il existe un passage Autres infections
de 38,1 % de la molécule dans le vitré [83]. Plusieurs cas d’endoph-
talmies à Candida résolutives avec un traitement par voriconazole mycotiques
ont été rapportés [84-86]. Son mode d’action est identique aux autres
azolés. Le voriconazole peut entraîner des effets secondaires :
ASPERGILLOSE
fièvre, sepsis, rash, nausées, vomissements, diarrhée, œdème péri-
phérique, douleur abdominale, trouble respiratoire. Des troubles Cause rare d’uvéite endogène, elle implique le plus souvent
visuels secondaires sont rencontrés chez 35 % des patients : photo- Aspergillus fumigatus et A. flavus. Le point de départ de l’asper-
phobie, flou visuel, trouble de la vision des couleurs, diminution gillose est souvent le poumon, vient ensuite le foie [93]. Cette
d’amplitude de l’onde b à l’ERG. Ces effets visuels sont réversibles infection survient sur un terrain immunodéprimé (patient trans-
à l’arrêt du traitement [87]. planté) et chez les toxicomanes [94, 95]. L’infection oculaire fait
souvent suite à une aspergillose disséminée. L’aspect au fond d’œil
Échinocandines : caspofungine est celui d’un infiltrat choriorétinien jaune [96]. Le pôle postérieur
Il existe trois molécules disponibles : caspofungine (Caspofungin), est fréquemment atteint avec, souvent, une inflammation impor-
micafungine (Mycamine) et anidulafungine (Eraxis). Ces molécules tante et des hémorragies rétiniennes associées. Les lésions dues à
agissent en inhibant la β-D-glucan synthétase, enzyme impliquée
A. fumigatus seraient plus larges, hémorragiques et ischémiques
dans la synthèse de la paroi des cellules fongiques [82]. Les cellules
que celles rencontrées avec C. albicans selon Hunt et Glasgow [97].
des mammifères ne produisant pas de β-D-glucan, la toxicité des
échinocandines est limitée chez l’homme. Il y a peu de données
concernant ces molécules dans l’endophtalmie candidosique. Leur CRYPTOCOCCOSE
passage dans le vitré semble être faible et dose-dépendant [88, 89]. Due à Cryptococcus neoformans, cette uvéite endogène touche une
Des cas de guérison d’endophtalmie candidosique après traitement population en contact avec les fientes des pigeons. L’infection se
intraveineux par caspofungine ont été rapportés avec des doses de fait par inhalation de spores [98]. Elle touche des patients sains mais
0,6 mg/kg à 1 mg/kg par jour [90]. plus fréquemment les patients immunodéprimés. Il s’agit de
l’uvéite endogène mycotique la plus fréquente chez le patient
PLACE DE LA CHIRURGIE atteint de sida. Une méningite fongique précède l’atteinte oculaire,
La vitrectomie par la pars plana est indiquée lorsqu’il existe une parfois plusieurs mois avant [99-101]. L’atteinte oculaire est le plus
menace maculaire, une aggravation malgré un traitement médical souvent une choriorétinite multifocale avec des foyers blanc-jaune
bien conduit ou une hyalite sévère [67]. Elle permet d’affirmer le de taille variable, parfois associés à une vascularite rétinienne, un
diagnostic mycologique, de diminuer la charge infectieuse et décollement séreux rétinien, des précipités rétrocornéens en
pourrait prévenir le risque de cicatrice rétractile par un décollement « graisse de mouton », une hyalite à exsudats brunâtres [102, 103].
de la hyaloïde postérieure. Cependant, il existe peu d’études
concernant la place de la vitrectomie dans l’endophtalmie candido-
HISTOPLASMOSE
sique [40]. Dans une série de quatre cas, la vitrectomie avec pelage
de membrane épirétinienne tractionnelle, séquellaire d’endophtal- Elle est due à Histoplasma capsulatum, champignon dimorphe
mie candidosique, a permis une amélioration de l’acuité visuelle répandu dans le centre et l’est des États-Unis, que l’on trouve dans
chez tous les patients [50]. les rivières et les fientes d’oiseaux [104]. L’infection acquise par voie
respiratoire après inhalation débute par une pneumopathie pou-
PRÉVENTION vant donner des calcifications mimant une tuberculose. L’atteinte
Une meilleure connaissance des facteurs de risque d’endophtalmie disséminée aboutit à des adénopathies multiples et une hépatosplé-
à Candida permettra de lutter plus efficacement contre cette nomégalie. Dans 90 % des cas, la contamination est asymptomati-
pathologie. Cela passe notamment par des recommandations dans que. Les lésions au fond d’œil sont une choroïdite multifocale avec
la prise en charge de la candidémie [67]. Ainsi, en cas de candidé- des lésions dépigmentées et atrophiques de petite taille (200 µm),
mie chez un patient non neutropénique, un traitement par flucona- dénommés « histo-spots » [105-107] (cf. chapitre 41).
240
Uvéites secondaires aux endophtalmies endogènes fongiques
241
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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243
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Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 20
Parmi les uvéites, l’uvéite antérieure est la forme clinique la plus herpèsvirus humains (Human Herpesvirus, notés HHV-1 à HHV-8)
fréquente. Il s’agit donc d’une préoccupation tout à fait courante dérivent probablement d’un ancêtre commun1 :
en ophtalmologie omnipraticienne. Seule une petite frange d’entre – HHV-1 et HHV-2 : herpes simplex virus 1 et 2 (HSV-1 et 2) ;
elles est référée en seconde intention dans des centres hospitaliers, – HHV-3 : virus de la varicelle et du zona (varicella-zona virus,
essentiellement lorsque l’inflammation n’est pas contrôlée ou que VZV) ;
les séquelles nécessitent une prise en charge plus lourde. Les – HHV-4 : cytomégalovirus (CMV) ;
uvéites dites « idiopathiques » — qualificatif qui ne reflète proba- – HHV-5 : virus d’Epstein-Barr (EBV) ;
blement que notre ignorance — sont les plus fréquentes, devant – HHV-6 et HHV-7 : virus lymphotropes provoquant les exan-
les uvéites liées au HLA-B27 ; viennent ensuite les uvéites virales, thèmes subits chez l’enfant ;
qui pourraient représenter 10 % des uvéites antérieures [1, 2]. Il est – HHV-8 : agent étiologique de toutes les formes de sarcome
malgré tout primordial de savoir évoquer une étiologie virale de Kaposi.
devant une uvéite antérieure, car il peut exister une démarche Le seul réservoir de ces virus est l’homme. Ils ont également en
diagnostique et surtout thérapeutique particulière. commun de persister dans l’organisme après la phase de primo-
Certaines uvéites antérieures virales peuvent avoir une manifes- infection, sous une forme latente. Les sites de latence bien identi-
tation clinique typique, connue de très longue date, qui fait fiés diffèrent selon les virus (ganglions sensitifs pour HSV et VZV,
évoquer sans trop de difficulté une uvéite à herpes simplex virus lymphocytes pour EBV, monocytes et macrophages pour CMV). Le
(HSV) ou une uvéite à virus de la varicelle et du zona (VZV) avec tableau 20-I résume les principales manifestations non ophtalmi-
leurs conséquences thérapeutiques évidentes. D’autres manifesta- ques et ophtalmiques de ces virus chez l’homme.
tions sont moins typiques et nous essayerons de présenter les Pour l’ensemble des virus de la famille Herpès, se pose la
caractéristiques cliniques qui doivent orienter vers une étiologie difficile question de la prévention des récidives. En pratique, ce
spécifique. La description de nouvelles entités cliniques pour ces sont évidemment celles de HSV et VZV qui sont des préoccupations
deux virus est désormais exceptionnelle [3]. L’implication d’HSV quotidiennes. Les récidives du CMV relèvent encore du domaine de
dans certains syndromes de Fuchs reste possible, même si les la recherche fondamentale et clinique.
articles les plus récents évoquent le virus de la rubéole [4]. Il en est Les antiviraux modernes — l’aciclovir (1979) puis sa prodrogue
de même pour certains cas de syndrome de Posner-Schlossman [5], le valaciclovir (1993), et le ganciclovir (1982) — ont radicalement
même si, plus récemment là encore, la responsabilité du cytoméga- changé l’évolution des herpès oculaires depuis quarante ans. Tous
lovirus (CMV) dans certaines crises « glaucomato-cyclitiques » récidi- sont des agents virostatiques. L’intrication permanente de l’effet
vantes a également été fortement suggérée, ce qui pourrait à cytopathogène propre des virus et de la cytotoxicité des effecteurs
l’avenir influencer notre prise en charge diagnostique et thérapeu- de la défense immunitaire dans la pathogénie des lésions tissulaires
tique. Le rôle du virus d’Epstein-Bar (EBV) dans de très nombreuses explique parfaitement la dualité de nos traitements, en particulier
affections ophtalmiques doit en revanche certainement être consi- dans les segmentites antérieures (c’est-à-dire les tableaux cliniques
déré avec beaucoup de prudence, compte tenu de sa haute de kérato-uvéites) : antiviraux et immunosuppresseurs/anti-inflam-
séroprévalence ; son implication a été rapportée dans plusieurs cas matoires.
d’uvéites antérieures atypiques, mais il semble nécessaire de colli- Ce chapitre présente successivement et par ordre de fréquence
ger les cas pour mieux définir s’ils constituent une entité à part. en pratique clinique, les caractéristiques épidémiologiques, les
Enfin, parmi les derniers membres de la famille des virus Herpès, mécanismes pathogéniques connus ou supposés, les manifestations
HHV-6 a été décrit dans une panuvéite unilatérale sévère [6],
témoignant de notre constante progression dans la compréhension
des uvéites antérieures auparavant classées dans le fourre-tout des 1. Les virus Herpès seraient apparus il y a un million d’années à partir d’un
uvéites dites idiopathiques. ancêtre commun et se seraient ensuite diversifiés. Au cours de l’évolution,
HSV-1 a connu des réarrangements d’ADN. Une étroite association entre le
La famille des virus Herpès (Herpesviridae) compte cent vingt génotype d’HSV-1 et les populations humaines semble probable : par son
membres, tous virus enveloppés à ADN linéaire de haut poids polymorphisme, HSV-1 constituerait un marqueur des populations humai-
moléculaire. Parmi eux, seuls huit virus infectent l’homme ; ces nes [7, 8].
245
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
cliniques fréquentes et celles plus rares, les méthodes diagnostiques per la prolifération virale — la situation est radicalement différente
disponibles et les traitements spécifiques pour chacun des virus. Est dans les réactivations virales où les effecteurs immunitaires jouent
volontairement exclu de ce chapitre tout ce qui est du domaine de un rôle majeur dans les manifestations cliniques, en limitant
la virologie et de l’immunologie fondamentales. Par ailleurs, les l’extension de l’infection mais en aggravant parfois considérable-
atteintes oculaires limitées à la cornée, sans atteinte uvéale, ne sont ment les signes cliniques comme dans les kératites disciformes et
pas traitées ici. probablement aussi dans les segmentites antérieures.
Seul un infime pourcentage des primo-infections oculaires sont
symptomatiques. La plupart des primo-infections conjonctivales pas-
sent inaperçues, comme simple conjonctivite. Lorsque la sympto-
Uvéites antérieures à virus matologie est plus bruyante, les lésions de primo-infection du
globe oculaire restent plus souvent conjonctivales (conjonctivite
herpes simplex exsudative, parfois ulcérée) que cornéennes (kératite ponctuée,
stellaire ou dendritique, kératite limbique pathognomonique de
■ PHYSIOPATHOLOGIE primo-infection). Sauf exception, les lésions sont unilatérales mais
DE L’INFECTION OCULAIRE elles peuvent être multiples : œil, peau et muqueuse buccale de
façon concomitante, par exemple [12].
En l’absence de données spécifiques à la physiopathologie de Il n’a pas été décrit de primo-infection herpétique révélée par une
l’atteinte uvéale antérieure par le virus de l’herpès (herpes simplex segmentite herpétique.
virus, HSV), un rappel général de la physiopathologie de l’infection Après une phase de réplication virale initiale, le virus connaît
oculaire est présenté. Quatre modes d’infection des tissus oculaires une phase de latence.
existent [9] :
– primo-infection oculaire ; LATENCE
– atteinte oculaire chez un patient déjà séropositif mais conta-
La latence est définie par la présence du génome viral (détectable
miné sur un autre site (contamination par la muqueuse labiale, par
par biologie moléculaire) en l’absence d’infection clinique mani-
exemple) ;
feste (et en absence de production de protéines virales détectable
– récurrence sur le même site (le tissu étant supposé avoir
par immunocytochimie).
connu une phase sans virus résiduel) ;
Le ganglion trigéminé est le principal site de latence de HSV-
– co-infection (ou surinfection) avec une autre souche virale
1 [13] mais de nombreuses autres structures neurologiques connec-
d’HSV.
tées directement ou indirectement au tractus optique sont concer-
nées. Ceci a été bien démontré chez la souris [14-16]. L’établissement
PRIMO-INFECTION d’une latence dans la partie oculaire du ganglion trigéminé est
Par définition, la primo-infection ne peut être affirmée que lors de requis pour l’apparition de récurrences oculaires. Cette infection
l’apparition d’une manifestation clinique pathognomonique de peut être réalisée même en cas d’inoculation non oculaire [16, 17].
l’herpès ou dont l’origine herpétique est prouvée par un test Sur le plan moléculaire, la latence est définie par la présence
biologique, chez un patient naïf pour le virus (séronégatif). Rappe- d’ADN viral épisomal (c’est-à-dire non intégré au génome de
lons cependant d’emblée que le recours aux examens complémen- l’hôte) et de certains transcrits (ARN) ; la très grande majorité de
taires est le plus souvent inutile en pratique. ces ARN sont des transcrits associés à la latence (LAT, pour Latency-
Les deux HSV sont des virus dermoneurotropes. HSV-1 se Associated Transcripts), dont on a longtemps pensé qu’ils étaient les
transmet principalement par voie orale et HSV-2 par voie sexuelle. seuls présents, sans autres transcrits témoignant du cycle de
La contamination se fait par contact direct avec des fluides réplication viral [18]. Les LAT sont des formes circulaires d’ARN
biologiques contaminés. Il s’agit vraisemblablement le plus souvent possédant des mécanismes propres de résistance à la dégradation.
de salive ou de larmes de porteurs sains excrétant périodiquement Ils possèdent des propriétés antiapoptotiques, anti-interféron et
des virus [10]. Des lésions infectées peuvent bien entendues être stimulent la survie neuronale. Ils ne codent pas des protéines mais
contaminantes : le prototype est la transmission à partir de l’herpès pourraient être des précurseurs de microARN capables d’interagir
labial d’un autre sujet. Le tropisme de HSV-1 pour la partie et de bloquer d’autres transcrits viraux impliqués, eux, dans la
céphalique et d’HSV-2 pour la région génitale est cependant loin réplication [19]. Récemment, d’autres transcrits, en particulier ceux
d’être absolu : si HSV-2 a pu être identifié dans quelques cas de des premières protéines nécessaires à l’amorçage du cycle réplicatif
kératites (nouveau-né) et plusieurs cas de rétinites nécrosantes, du virus ont été mis en évidence. Il semble qu’une interaction
HSV-1 est couramment et de plus en plus souvent responsable entre les LAT et ces transcrits régulent les alternances entre phase
d’infections génitales [8] (cf. infra « Épidémiologie »). de latence et phase de réactivation [20]. D’autres transcrits nécessai-
La sphère oropharyngée est le plus souvent concernée. L’œil et res ultérieurement à la cytotoxicité du virus réactivé ont également
ses annexes ne sont donc pas les principaux sites de contamination. été décrits [21]. Toujours chez la souris, la sévérité des récurrences
HSV-1 peut néanmoins infecter directement la cornée en cas de cornéennes a pu être corrélée au niveau d’expression des LAT dans
traumatisme (épithélial le plus souvent). La contamination peut le ganglion trigéminé et non à l’importance de la réplication virale
également s’effectuer par la conjonctive saine [9]. Chez la souris, lors de la primo-infection cornéenne [22].
l’atteinte de la surface oculaire après projection de gouttelettes Le débat le plus important de ces vingt dernières années
dépend de l’âge, de la charge virale et du type de souche d’HSV- concerne l’existence ou non d’une latence intracornéenne, suggé-
1. Les animaux jeunes se contaminent plus facilement et une rée par Tullo dès 1985 [23] après analyse de boutons cornéens,
contamination précoce provoque une pathologie oculaire plus prélevés à l’occasion de kératoplasties pour séquelles d’herpès, et
sévère [11]. mise en culture virale. Il faut supposer que HSV peut être latent
La réplication virale a lieu sur le site d’inoculation puis s’étend dans des cellules non neuronales. La présence de matériel génomi-
localement. Par définition, une primo-infection ne rencontre pas que viral d’HSV dans des tissus cornéens exempts de manifestation
immédiatement d’obstacle immunologique chez le sujet naïf. La clinique a été confirmée par d’autres auteurs [24, 25]. En 1991, après
réaction immunitaire se développe progressivement jusqu’à stop- analyse comparative de boutons cornéens prélevés à l’occasion de
246
Tableau 20-I – Tableau général des principales manifestations cliniques non ophtalmiques et ophtalmiques, fréquentes et rares, en fonction de l’immunocompétence de l’hôte.
Cases grisées : chez l’immunodéprimé.
Alphaherpesvirinae
Reye
Éruption nécrotique, Nécrose rétinienne progressive (PORN)
hémorragique, état infectieux si immunodépression profonde (taux
Varicelle
sévère, localisation viscérale de CD4 < 50 cellules/mm3)
(pulmonaire, hépatique,
neurologique), coagulation
intravasculaire disséminée
Fréquent : éruption cutanée Zona ophtalmique, kératite, uvéites Paralysie oculomotrice, ARN (deux tiers
systématisée, douleurs post- antérieures des ARN au moins)
zoostériennes
Rares : angéites carotidiennes,
Zona
myélite, encéphalite
Généralisé avec atteinte cutanée Fréquence et sévérité accrues du zona
diffuse et localisation viscérale ophtalmique
CMV Respiratoire, Monocytes/macrophages Fréquent : asymptomatique Uvéites antérieures hypertensives
buccale, sexuelle Cellules souches Rare : fièvre isolée, polyradiculonévrite, Certains syndromes de Posner-
(par la salive, le lait, hématopoïétiques CD34+ myocardite, péricardite, pneumopathie Schlossman
les urines) interstitielle, colite ulcéreuse, anémie ARN ? (Un cas supposé)
Transplacentaire hémolytique
Rare : embryofœtopathie
Transplantation : infection opportuniste la Rétinite
plus fréquente (30 % à 50 %) Angéite givrée (frosted branch
Betaherpesvirinae
Sida : taux de CD4 < 50 cellules/mm3 angeitis)
247
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
Tableau 20-I – Tableau général des principales manifestations cliniques non ophtalmiques et ophtalmiques, fréquentes et rares, en fonction de l’immunocompétence de l’hôte.
248
Cases grisées : chez l’immunodéprimé. (suite)
Gammaherpesvirinae
Sida : lymphome cérébral, leucoplasie
chevelue de la langue
HHV-7 ? Lymphocyte T CD4+ Exanthème subit Aucune manifestation décrite Aucune manifestation décrite
HHV-8 ? Lymphocyte B ? Aucune manifestation décrite Aucune manifestation décrite
Sarcome de Kaposi, lymphome primitif des Aucune manifestation décrite Aucune manifestation décrite
séreuses, maladie de Castelman
ARN, Acute Retinal Necrosis, syndrome de nécrose rétinienne aiguë ; PORN, Progressive Outer Retinal Necrosis, syndrome de nécrose rétinienne externe progressive
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
249
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Le risque spécifique de récurrence des uvéites herpétiques n’est d’Epstein-Barr, lèpre, syphilis, tuberculose, sarcoïdose, lymphogra-
pas parfaitement connu. nulomatose vénérienne, leucémie chronique myélomonocytaire,
Dans l’étude de Rodriguez, comparant treize patients avec fièvre récurrente à Borrelia recurrentis).
prophylaxie secondaire des récidives d’uvéite herpétique par aciclo- L’uvéite peut être de gravité variable et présenter plusieurs
vir (600 mg à 800 mg par jour) à sept patients sans prophylaxie, caractéristiques cliniques qui peuvent orienter vers l’étiologie her-
une seule récidive sous traitement était observée sous 800 mg par pétique (tableau 20-II) [43, 49].
jour contre huit épisodes sans traitement. L’intervalle libre moyen
Tableau 20-II – Caractéristiques cliniques de l’uvéite
sans récurrence était de 24,6 mois sous traitement contre 3,4 mois antérieure herpétique typique.
sans. La diminution de la dose de 800 mg à 600 mg par jour était L’ensemble des critères n’est pas requis pour le diagnostic
associée à deux récidives supplémentaires [39]. car certains sont évolutifs au fil des récidives.
Survient chez des sujets plus jeunes que l’uvéite zostérienne
SURINFECTION ET SEGMENTITE Douloureuse à très douloureuse
HERPÉTIQUE
Hypertone (il n’est pas exceptionnel de mesurer 45 à 50 mm Hg à
Le rôle de la surinfection avec un virus HSV-1 d’une autre souche a l’aplanation *)
été démontré dans certaines kératites récurrentes, la kératoplastie Souvent (mais pas toujours) associée à une kératite (actuelle ou
passée)
perforante apparaissant comme un facteur de risque de cette
Hypoesthésie cornéenne possible (si kératite associée, surtout
surinfection [40]. L’équivalent n’a pas été étudié ou du moins sévère et/ou récidivante)
démontré pour les segmentites herpétiques. Précipités rétrocornéens fins, blancs, non granulomateux (dans
80 % des cas)
Atrophie sectorielle de l’iris (pas à la première poussée)
■ FORMES CLINIQUES Tyndall modéré à important **
Synéchies rares mais possibles (plutôt avec l’évolution)
Les manifestations oculaires au cours de la primo-infection sont
Goniosynéchies plus fréquentes que les synéchies
probablement très rares et elles demeurent difficiles à prouver2. La iridocristalliniennes
primo-infection oculaire prototype donne une kératite limbique Modification de l’angle entraînant parfois un hyphéma spontané
mais est exceptionnellement reconnue [41]. La très grande majorité ou provoqué par la ponction de chambre antérieure (signe
des pathologies oculaires herpétiques sont dues à des récurrences d’Amsler comme dans le Fuchs)
virales à partir des sites de latence post-primo-infection [42]. La plus Récidivante
fréquente de toutes les manifestations du segment antérieur dues à * HSV peut rester infectant quelques heures sur une surface inerte. Il
est sensible aux procédés standards de désinfection et aux lingettes
HSV est la kératite dendritique. Les uvéites antérieures sont beau- antiseptiques courantes.
coup plus rares et surviennent probablement uniquement au cours ** Aucune description spécifique du flare au laser flare-meter n’a été
publiée.
de récurrences ultérieures. Dans l’étude de Liesegang, les premiers
épisodes d’atteinte oculaire herpétique — eux-mêmes très certaine-
ment des récurrences d’HSV pauci- ou asymptomatiques aupara- La trabéculite est une variante périphérique de l’endothélite.
vant — étaient des uvéites dans seulement 4 % des cas, 12 % au Elle cède facilement sous corticostéroïdes topiques. Un passage à la
cours des récidives [34]. Cet auteur a proposé en 1999 une classifica- chronicité pourrait conduire au blocage trabéculaire, responsable
tion des formes cliniques d’uvéites antérieures herpétiques [43] : d’un glaucome réfractaire [43]. La présence d’antigènes d’HSV a été
rapportée sur une pièce de trabéculectomie réalisée pour kérato-
– uvéite isolée ;
uvéite hypertensive unilatérale [50].
– trabéculite (glaucome secondaire) ;
Rappelons que, devant toute uvéite antérieure, il est impératif
– endothélite diffuse avec uvéite (kérato-uvéite) ;
d’examiner le fond d’œil, tout particulièrement la périphérie rétinienne,
– endothélite diffuse avec uvéite et trabéculite (uvéites hyper- à la recherche d’une nécrose rétinienne aiguë. Ceci est évidemment
tensives, certains syndromes de Fuchs et de Posner-Schlossman). d’autant plus important qu’on s’oriente vers une segmentite anté-
Les uvéites herpétiques sont très majoritairement unilatérales, rieure herpétique.
comme les autres manifestations oculaires de l’herpès. Les formes D’autres arguments cliniques orientent vers une atteinte herpé-
bilatérales d’atteinte oculaire existent néanmoins, de l’ordre de tique, mais ils sont finalement rares : éruption cutanée vésiculeuse
1 % ; l’atopie ou une immunodépression sont alors fréquemment concomitante ou antérieure [51], antécédent d’herpès labial, épisode
retrouvées [44, 45]. Concernant les uvéites antérieures, les cas bilaté- fébrile concomitant, ulcère dendritique cornéen apparaissant en
raux prouvés (par mise en évidence du virus) rapportés dans la cours de corticothérapie. L’efficacité du traitement antiviral est le
littérature sont encore plus rares [46]. dernier argument clinique orientant vers l’étiologie herpétique,
L’uvéite herpétique est rarement isolée et s’accompagne le plus mais il peut être difficile de faire la part des choses en cas de
souvent d’une kératite ou d’une endothélite [47]. Dans le cas de la traitement initial concomitant antiviral et stéroïdien. L’introduction
kérato-uvéite où atteintes cornéenne et uvéale coexistent, l’uvéite efficace d’un antiherpétique sur une uvéite résistant aux stéroïdes
peut précéder ou suivre la kératite. L’atteinte cornéenne peut être seuls est une situation plus évidente.
polymorphe : dendritique, géographique, sectorielle, disciforme Le diagnostic différentiel des atrophies iriennes sectorielles est
métaherpétique. L’atteinte cornéenne n’est cependant pas obligatoire : rappelé tableau 20-III.
à titre d’exemple, Van der Lelij a retrouvé la présence du génome
d’HSV dans l’humeur aqueuse chez vingt-trois patients sur trente et Tableau 20-III – Diagnostic différentiel des atrophies
un avec uvéite antérieure unilatérale et atrophie sectorielle sans iriennes sectorielles.
kératite associée [48]. Inversement, il existe malgré tout de rares Uvéite antérieure herpétique
kérato-uvéites qui ne sont pas d’origine herpétique (reprises par Chirurgie de la cataracte (phacoémulsification, extraction
Baltazis [46] : virus de la varicelle et du zona, cytomégalovirus, virus extracapsulaire manuelle)
Syndrome de dispersion pigmentaire, glaucome pigmentaire
(atrophie sur 360°, en fuseau)
2. Exception faite des uvéites de primo-infection à HSV-2 dans le cadre des trans- Séquelles de glaucome aigu par fermeture de l’angle
missions maternofœtales, avec atteinte cérébrale et ophtalmique, rarissimes. Syndrome irido-cornéo-endothélial (ICE), atrophie essentielle de l’iris
250
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
Deux situations distinctes doivent être envisagées selon que rieure pour PCR et coefficient de Goldmann-Witmer (ou
la chirurgie se complique d’une inflammation aiguë postopé- rapport de Desmonts). L’obtention d’un diagnostic de certi-
ratoire suspecte de réactivation herpétique ou bien qu’on tude d’une réactivation herpétique facilite la prise en charge
aborde le problème de la programmation d’une chirurgie sur ultérieure et la justification d’un traitement prophylactique au
un œil ayant des antécédents de segmentites herpétiques. Les long cours. La conduite à tenir vis-à-vis de la corticothérapie
deux aspects sont évidemment liés quand il s’agit de kérato- est variable : pas d’arrêt pour certains, arrêt pour d’autres,
plastie pour séquelles de kératite herpétique. Cet encadré est fenêtre thérapeutique enfin. Il faut garder en mémoire que la
volontairement restreint aux manifestations uvéitiques, en réaction immunitaire est prépondérante dans les lésions tis-
laissant en retrait les kératites herpétiques. sulaires. Notons, enfin, qu’il n’a pas été décrit de récurrence
herpétique plus grave (de type nécrose rétinienne) après chi-
Chirurgie compliquée d’une réactivation herpétique
rurgie oculaire.
L’agression tissulaire invariablement provoquée par un geste
chirurgical constitue un stimulus classique de réactivation her- Chirurgie après segmentite herpétique à virus HSV
pétique. Ceci n’est pas propre à la localisation oculaire. La plu- Tout type de chirurgie peut être réalisé après un ou plusieurs
part des réactivations prennent la forme d’une kératite épisodes de segmentite herpétique, pour peu qu’elle soit
(dendritique ou géographique) dont la gravité peut être varia- absolument nécessaire. Trois situations se présentent en pra-
ble, allant exceptionnellement jusqu’à la kératite nécrosante. tique : hypertonie non contrôlée nécessitant une intervention
L’apparition d’une kérato-uvéite après chirurgie de la cata- filtrante, cataracte significative, dystrophie cornéenne chroni-
racte sans incident et sans forcément d’antécédent d’herpès que nécessitant une kératoplastie (cf. encadré « Segmentite
oculaire est fortement évocatrice même si elle reste rare [52, 53]. herpétique et greffe de cornée »). Le point commun à ces trois
Elle n’a pas de caractéristiques spécifiques mais sa survenue chirurgies est le traitement antiviral — plus qu’une prophy-
postopératoire retardée de quelques jours est forcément laxie au sens habituel du terme, telle que l’antibioprophylaxie
inquiétante. Il faut bien entendu éliminer une endophtalmie consensuelle avant chirurgie de cataracte. Il est recommandé
aiguë postopératoire par un examen clinique, complété au (niveau de preuve élevé) d’encadrer le geste chirurgical par
moindre doute d’une échographie B. L’atteinte cornéenne un traitement par aciclovir ou valaciclovir à dose pleine (5 g
d’emblée est rarissime dans l’endophtalmie aiguë postopéra- par jour ou 3 g par jour, respectivement), en commençant un
toire. Le vitré est clair et anéchogène dans la segmentite her- à deux jours avant et poursuivi après. La trabéculectomie
pétique. Le traitement antiviral doit rapidement être débuté semble préférable à la sclérotomie non perforante (niveau de
— par exemple, valaciclovir 1 g trois fois par jour, voire aci- preuve faible). La chirurgie de cataracte peut être une chirur-
clovir en intraveineux 8 mg/kg trois fois par jour en cas de gie difficile en raison de l’atteinte irienne (mauvaise dilatation,
kératite nécrosante. La conduite à tenir diagnostique et thé- iris flasque). L’implantation peut respecter les habitudes du
rapeutique n’est pas consensuelle. La réalisation de prélève- chirurgien. La durée et la dose du traitement postchirurgical
ments n’est pas obligatoire. Certains les effectuent cependant ne sont pas consensuelles : s’il semble logique de prolonger
systématiquement : grattage cornéen en cas d’atteinte épithé- le traitement au très long cours à dose moindre (à vie ?),
liale pour culture virale et/ou PCR, ponction de chambre anté- aucune étude ne le démontre cependant.
■ TRAITEMENT DES UVÉITES Une corticothérapie topique doit très généralement être asso-
ANTÉRIEURES À VIRUS HSV ciée au traitement antiviral pour permettre d’obtenir le retour à un
œil non inflammatoire. Cette corticothérapie est nécessaire et peut
Bien que la plupart des données disponibles soient fondées sur des être prescrite y compris dans les présentations hypertonisantes
études ayant eu pour objectifs principaux le traitement de kératites d’uvéites antérieures herpétiques. Un décalage de vingt-quatre à
herpétiques, voire de rétinites virales, une stratégie thérapeutique quarante-huit heures est parfois discuté entre la mise en route du
codifiée peut être proposée pour le traitement des uvéites antérieu- traitement antiviral et celle de la corticothérapie topique ; cepen-
res herpétiques. Cette stratégie comporte, d’une part, un traite- dant, en pratique, les deux traitements sont généralement com-
ment « curatif » à la phase aiguë de l’uvéite antérieure herpétique, mencés de manière concomitante. La fréquence d’instillation
d’autre part une possibilité de traitement « préventif », dont initiale peut être choisie selon le degré d’inflammation, habituelle-
l’objectif est la limitation des récidives d’uvéite [54]. ment de trois à six fois par jour initialement, puis avec une
réduction progressive.
TRAITEMENT
DE LA PHASE AIGUË TRAITEMENT PRÉVENTIF
L’objectif du traitement est d’obtenir le plus rapidement possible le Celui-ci repose sur la prise au long cours de valaciclovir, habituelle-
retour à un œil non inflammatoire, normotone, en ayant limité les ment à la posologie de 500 mg matin et soir. La durée de ce
dégâts structurels liés à la poussée d’uvéite, en particulier la surface traitement préventif peut aller de douze mois à une prévention
d’atrophie irienne. Le valaciclovir, prodrogue de l’aciclovir, est sans prévision de sevrage. Cette durée est fonction de la sévérité
généralement utilisé, permettant une biodisponibilité meilleure des poussées ayant précédé la mise en route du traitement, de leur
que celle de l’aciclovir et un nombre de comprimés quotidiens fréquence et de l’éventuel délai avant récidive en cas de tentative
inférieur à celui de l’aciclovir [55]. La posologie habituelle est de 3 g préalable de sevrage. Pour certains patients, une double dépen-
par jour, répartie en trois prises (deux comprimés à 500 mg de dance, tant vis-à-vis du traitement antiviral que vis-à-vis d’une
valaciclovir trois fois par jour). La durée de traitement n’est pas corticothérapie topique au long cours, est observée, rendant égale-
codifiée : la posologie d’attaque doit être poursuivie jusqu’au ment nécessaire la prescription au long cours d’une corticothérapie
retour à un œil non inflammatoire, habituellement pendant une topique à faible fréquence d’instillation (habituellement une fois
semaine à dix jours. par jour).
251
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
252
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
« survivent » néanmoins après vingt-quatre heures à température observée en cas d’affaiblissement de l’immunité spécifique cellulaire
ambiante [72]. Il possède trois particularités : une réplication virale anti-VZV, induisant ainsi une récurrence [81]. Sur le plan immunologi-
rapide (mais moindre que HSV), une forte capacité de destruction que, l’immunité cellulaire spécifique permet de « contenir » le virus
des cellules infectées, un neurotropisme marqué pour les ganglions en phase de latence. Cette immunité est réactivée par des épisodes
sensitifs [73]. Comme le virus HSV, VZV est un virus dermoneuro- de rappel endogène, où le virus latent se réactive de façon clinique
trope, mais la primo-infection par VZV est le plus souvent sympto- (zona) ou infraclinique, et par des épisodes de rappel exogène où le
matique et réalise la varicelle, maladie éruptive très contagieuse, patient est exposé au VZV provenant de la population générale
généralisée, à point de départ respiratoire. (varicelle).
La varicelle a une forte saisonnalité (février, mars). En France,
six cent mille cas de varicelle de l’enfant surviennent chaque PERSISTANCE
année. Seuls 3 % à 5 % des cas présentent des complications. La
Il existe également une possibilité d’infection persistante à bas
contamination s’effectue par inhalation de gouttelettes de salive
infectante — il s’agit du seul virus du groupe à avoir une contami- bruit, avec inflammation chronique a minima pendant parfois de
nation aéroportée. Il n’existe pas de contamination par voie nombreuses années dans de nombreuses structures intraoculaires
muqueuse, conjonctivale ou cornéenne. Le virus se multiplie au (cornée, uvée, tissus neurologiques, vaisseaux). L’ADN du VZV a pu
sein de l’arbre respiratoire pour ensuite se disperser par voie être retrouvé dans la cornée jusqu’à cinquante et un ans après
hématogène ; la période d’incubation est de quinze jours en l’épisode initial de zona ophtalmique [71], dans des cas de kérato-
moyenne. Le virus infecte les cellules dendritiques immatures uvéite chronique ou de kératite stromale [82, 83]. L’ADN du VZV a
(cellules présentatrices d’antigènes) qui vont migrer vers les gan- également pu être retrouvé dans des boutons cornéens pathologi-
glions lymphatiques. Ces cellules contaminent les lymphocytes avec ques analysés au moment d’une greffe. Dans certains cas, le
lesquels elles entrent en contact. L’atteinte des lymphocytes permet diagnostic de l’affection cornéenne initiale était celui d’une kératite
la dissémination du virus aux différents organes, notamment la herpétique ou une affection cornéenne non étiquetée [84]. L’ADN
peau [74]. L’éruption vésiculeuse caractérisée par des lésions d’âges du VZV peut également côtoyer celui d’HSV [27, 84]. La persistance
différents et accompagnée d’un fébricule constitue le principal du virus dans l’iris n’est pas prouvée.
signe clinique de l’affection [75].
Il est communément admis que le risque de contamination à RÉCURRENCES
partir d’un patient atteint d’un zona est moindre qu’en cas de Comme pour les autres virus du groupe Herpès, il existe des
varicelle, en raison du caractère localisé de l’éruption. Néanmoins, réactivations périodiques asymptomatiques, mais celles-ci seraient
l’ADN du virus — sans certitude sur la présence de virion entier moins nombreuses que pour les autres virus du groupe [73].
infectant — est retrouvé dans les cellules mononucléées sanguines À la différence de HSV, le nombre de récurrences symptomati-
et le pharynx des patients jusqu’à sept jours après l’éruption, ques est très faible, puisqu’on ne fait en général qu’un seul zona
indiquant une possibilité de transmission aéroportée à partir du dans sa vie. Les facteurs de risque de zona sont l’âge, les
pharynx. De même, le fait que l’ADN viral soit rapidement
traumatismes et l’immunodépression cellulaire [85]. Le virus se réac-
retrouvé dans l’environnement du patient ayant un zona, en
tive, migre du ganglion sensitif vers l’extrémité du nerf par
particulier dans les systèmes de ventilation, est en faveur d’une
transport axonal antérograde et provoque l’éruption cutanée carac-
dissémination aéroportée [76].
téristique du zona. Dans le zona ophtalmique, les structures
anatomiques impliquées sont le ganglion de Gasser et le nerf
LATENCE ophtalmique de Willis, branche du trijumeau (V1) [71]. Le nerf
Pendant la varicelle, le virus passe des vésicules aux corps des nerfs ophtalmique se divise lui-même en trois branches : nasociliaire,
sensitifs par voie axonale rétrograde, puis le génome viral est frontale et lacrymale. Le nerf frontal est le plus souvent impliqué
incorporé dans les corps cellulaires des neurones des ganglions dans le zona ophtalmique, mais les atteintes oculaires sont alors
sensitifs de la moelle épinière, dans le ganglion de Gasser et dans les rares. La branche nasociliaire innerve le sinus ethmoïdal, la peau
ganglions du système neurovégétatif. L’accès aux ganglions pourrait des deux paupières, le nez, la conjonctive, la sclère, la cornée, l’iris
également se faire par l’intermédiaire des lymphocytes T infectés et la choroïde.
lors de la virémie initiale de la varicelle. À la différence de l’HSV, le Le zona non compliqué est une infection locale caractérisée par
site d’inoculation (respiratoire) ne prédéfinit donc pas les sites de une névralgie et une éruption vésiculeuse strictement limitée au
latence. La virémie importante observée en cas de varicelle explique dermatome innervé par le ganglion de latence. Chez le grand
la distribution du virus dans tous les ganglions sensitifs où il restera immunodéprimé, l’infection peut néanmoins diffuser à plusieurs
latent. Cependant, le ganglion trigéminé est un site prépondérant métamères, voire être multiviscérale.
de latence par rapport aux ganglions thoraciques [77]. Les stratégies Au cours du zona ophtalmique, toutes les structures oculaires
moléculaires de la latence sont moins élucidées que celles du virus peuvent être touchées. La physiopathologie des lésions comporte
HSV (cf. supra). Il semble qu’à la différence du virus HSV, la latence l’effet cytopathogène direct du virus, les réactions inflammatoires
de VZV ne fasse pas intervenir les transcrits LAT. Une accumulation et immunitaires, la neuropathie et, de façon plus indirecte encore,
de protéines spécifiques3 dans le cytoplasme est observée pendant l’ischémie post-vascularite [86]. L’atteinte endothéliale vasculaire
cette phase ; certaines pourraient jouer un rôle crucial par leur paraît en effet prédominante dans le zona ophtalmique. Des
propriété antiapoptotique, permettant aux neurones infectés de protéines virales ont été mises en évidence dans les cellules du
survivre [73, 78]. Le VZV reste latent dans les cellules neuronales mais stroma irien et surtout dans l’endothélium vasculaire sur un
aussi dans les cellules satellites non neuronales [79, 80]. Sur le plan fragment d’iris prélevé à l’occasion de la chirurgie d’un glaucome
immunologique, une perte de contrôle de l’état de latence est secondaire six semaines après une uvéite antérieure d’un zona
ophtalmique [87]. Des complexes immuns pourraient être à l’origine
3. IE4, IE62, IE63, ORF21p, ORF29p et ORF66p (IE, Immediate Early, pour de cette vascularite et périvascularite. L’association de tous ces
phase hyperprécoce ; ORF, Open Reading Frame, ou cadre de lecture ouvert, mécanismes complémentaires explique que les antiviraux n’appor-
correspondant à une séquence particulière du génome viral.) tent qu’un bénéfice limité dans le zona.
253
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
■ ÉPIDÉMIOLOGIE ZONA
Dans les pays tempérés, 95 % de la population adulte est séropo- Rappelons que l’éruption du zona ophtalmique est similaire à celle
des autres localisations du zona et est en général typique [71]. De
sitive pour le VZV4. Dans la série autopsique de Liedtke (n = 109),
nouvelles lésions apparaissent pendant trois à cinq jours. Érythème,
l’ADN viral est retrouvé en PCR nichée (nested-PCR) dans le
macule, papule puis pustule et croûte se succèdent. À la différence
ganglion trigéminé de 82 % des vingt et un à trente ans, 50 % des
de l’HSV qui se cantonne à l’épiderme, le zona atteint le derme
quarante à cinquante ans et de nouveau 89 % des soixante et onze
profond.
à quatre-vingts ans [31]. L’incidence de la varicelle est de mille deux
Les atteintes oculaires du zona ophtalmique peuvent apparaître
cent soixante-huit cas pour 100 000 habitants en 2007 en France ;
dans les trois semaines suivant l’éruption cutanée ; elles sont
elle touche surtout les enfants de moins de quatorze ans (plus de
multiples : conjonctivite, kératite ponctuée superficielle, épisclérite,
90 % des sujets infectés) (sources : réseau Sentinelles). D’après une
kératite nummulaire et uvéite antérieure, voire panuvéite (nécrose
étude française récente, 90 % des enfants de huit ans sont rétinienne aiguë ou nécrose rétinienne progressive chez le grand
immunisés naturellement contre le VZV [88]. immunodéprimé). Des manifestations neurologiques isolées ou
Après l’âge de quatre-vingts ans, plus de 50 % des patients associées sont possibles (paralysies oculomotrices, atteinte pupil-
ayant eu la varicelle développeront un zona [89]. Dans le monde, laire, ptosis) [89].
20 % de la population présente à un moment ou un autre de sa À la différence de l’HSV, récurrent, il n’y a en général qu’un
vie au moins un épisode de zona. En France, l’incidence du zona seul épisode de zona ophtalmique (pas de récurrence ultérieure).
est d’un à trois cas pour mille, soit dix mille cas par an (cinq à dix L’uvéite antérieure zostérienne est classiquement unilatérale,
cas pour mille chez les plus de soixante ans) ; 7 % à 25 % d’entre chronique (persistante), accompagnée d’une hypertonie et d’une
eux sont des zonas ophtalmiques [90] et 50 % à 70 % des zonas atrophie irienne responsable d’une déformation pupillaire [92, 100]. Le
ophtalmiques ont une atteinte oculaire [49, 71, 75, 91]. Dans une série corps ciliaire et l’iris relarguent des protéines virales qui entretien-
américaine déjà ancienne de la Mayo Clinic, Womack retrouvait nent une uvéite torpide souvent accompagnée d’une élévation de
une atteinte cornéenne dans 55 % des cas et une uvéite antérieure la pression intraoculaire. L’uvéite est le plus souvent granulomateuse
aiguë dans 43 % des cas de zona ophtalmique [92]. Dans l’étude de et associée à une kératite stromale. La classique kérato-uvéite pré-
Colin, plus récente, sous traitement antiviral à dose efficace, les uvéites sente un œdème cornéen localisé, avec précipités rétrodesceméti-
antérieures sont plus rares, entre 13 % et 17 % (respectivement sous ques en regard (fig. 20-1). Les précipités rétrodescemétiques en
valacyclovir et acyclovir, différence non significative) [55]. Le risque « graisse de mouton » peuvent avoir une certaine pigmentation
d’atteinte oculaire (uvéite et anesthésie cornéenne) est d’autant ainsi que le trabéculum [51, 100, 101]. Le tyndall (cellulaire et protéi-
plus grand qu’il existe une éruption sur le nez (pointe, aile ou que) est modéré. Kido a montré l’existence d’une corrélation entre
arête), correspondant à l’atteinte de la branche nasale externe du la charge virale dans l’humeur aqueuse (par PCR en temps réel,
nerf ophtalmique (signe de Hutchinson décrit en 1865). L’ADN du quantitative) et l’intensité de l’atrophie irienne et de la distorsion
virus est d’ailleurs beaucoup plus souvent retrouvé dans la conjonc- pupillaire. Aucun lien entre la charge virale et la pression intraocu-
tive en cas d’atteinte nasale [93]. laire n’a été mis en évidence. L’atteinte irienne en secteur est liée
L’exposition au virus des adultes porteurs d’une infection à l’atteinte de l’épithélium pigmentaire irien (parfois massive), du
latente, via l’exposition répétée à des enfants ayant une varicelle, muscle dilatateur irien, et est également provoquée par une
vascularite occlusive — par le virus présent en grande quantité
diminuerait le risque de réactivation en restimulant l’immunité. Le
dans l’endothélium vasculaire et les péricytes — entraînant l’atro-
corollaire est qu’une diminution de l’incidence de la varicelle par la
phie rapide du muscle [100, 102]. La pupille devient souvent légère-
vaccination pourrait augmenter l’incidence du zona chez la per-
ment déformée par déficit sectoriel du dilatateur irien. Les
sonne âgée (cf. infra) [94].
conséquences fonctionnelles de cette atrophie irienne sont le plus
souvent modérées ou nulles. Des hémorragies à partir de vaisseaux
■ FORMES CLINIQUES OCULAIRES iriens inflammatoires peuvent se produire. Le VZV est la seconde
cause d’uvéite antérieure avec atrophie irienne, mais reste loin derrière
Ce chapitre étant consacré aux atteintes inflammatoires du segment l’HSV en termes de fréquence [48]. En général, l’atrophie de l’épithé-
antérieur, l’ensemble des manifestations ophtalmiques (œil et lium irien est moins étendue que dans les uvéites herpétiques où
annexes) du zona n’est pas abordé ici. Les atteintes cornéennes les récurrences répétées détruisent plus de cellules et relarguent
isolées, fréquentes et souvent sévères, ne sont pas détaillées. plus de pigment. L’atteinte irienne dans le zona, une fois cicatrisée,
est fixe et non évolutive, à la différence de celles de l’herpès où les
VARICELLE récurrences créent d’autres lésions. Cependant, aucune atteinte
n’est pathognomonique de l’un ou l’autre virus.
Les manifestations oculaires de la varicelle sont rares et sont
essentiellement cornéennes (kératite interstitielle). Elles peuvent L’éruption cutanée peut être absente, réalisant alors le zona sine
herpete, terme générique utilisé pour toutes les manifestations
survenir plusieurs jours après résolution de l’éruption cutanée. Très
générales (neurologiques essentiellement, mais aussi ophtalmiques)
exceptionnellement, des cas d’uvéites antérieures avec endothélite et
sans atteinte cutanée. L’uvéite a les mêmes caractéristiques.
kératite ont été rapportés [12, 95, 96]. Occasionnellement, des cas
L’atteinte irienne est possible. Un cas bilatéral prouvé par biologie
d’uvéite antérieure survenant chez des enfants sains après vaccina-
moléculaire a été rapporté [103]. Le diagnostic est évidemment plus
tion par vaccin viral atténué ont été rapportés, sensible à un
difficile. L’absence d’antécédent de kératite épithéliale (dendritique
traitement par stéroïdes topiques et antiviraux systémiques [97-99]. La
ou géographique) ou l’absence de kératite épithéliale au moment
vaccination reste cependant probablement la seule piste pour de l’uvéite est un élément en faveur du zona plutôt que de
prévenir à long terme la survenue du zona [71]. l’herpès. Parfois, l’évolution naturelle oriente fortement vers l’étio-
logie zostérienne, en particulier l’évolution cornéenne en cas
4. Ce qui n’est pas le cas pour les populations tropicales chez qui la séropréva- d’œdème chronique, de kératopathie lipidique néovascularisée ou
lence des jeunes de moins de vingt-quatre ans n’est que de 50 %. Ces adultes de pseudo-plaque vernale et de pseudo-dendrites récidivantes. La
sont donc susceptibles au VZV lors d’immigration vers les pays tempérés. survenue d’une kératite neuroparalytique avec son cortège de
254
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
a b
c d
e
complications est un autre argument, malheureusement de pronos- La comparaison de l’évolution des uvéites herpétiques et zosté-
tic redoutable. riennes par Miserocchi (tableau 20-IV) permet de confirmer un
Les lésions endothéliales cornéennes provoquées lors d’une profil évolutif globalement similaire en termes de pronostic fonc-
kérato-uvéite herpétique sévère peuvent être importantes. La perte tionnel mais avec des différences sensibles en termes de complica-
endothéliale a été estimée à 15 % en cas d’œdème cornéen initial tions et de prise en charge [49].
et à 20 % en cas d’atteinte sévère avec hypertonie oculaire. En
revanche, les patients avec kérato-uvéite modérée, kératite intersti- ■ DIAGNOSTIC
tielle isolée ou atrophie sectorielle de l’iris isolée ne présentent pas
d’atteinte endothéliale cornéenne [104]. DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
Chez le sujet séropositif pour le VIH, le zona est plus fréquent, DE LA VARICELLE ET DU ZONA
surtout en cas de taux de lymphocytes CD4+ proche de 300 cellu- Le diagnostic est évidemment avant tout clinique. Certaines situa-
les/mm3 [105]. Il est extensif, récidivant et très douloureux. En cas de tions peuvent nécessiter une confirmation biologique : forme grave
zona ophtalmique, l’uvéite antérieure semble la complication la d’emblée, éruption atypique dans l’entourage d’un immunodé-
plus fréquente mais son évolution ne paraît pas être influencée par primé. Les sérologies VZV sont également utiles dans les études
la séropositivité pour le VIH si le taux de CD4+ est au-dessus de épidémiologiques et des cas particuliers où il est nécessaire de
250 cellules/mm3 ; les complications seraient moins fréquentes en connaître le statut sérologique avant de débuter un traitement
cas de taux de CD4+ inférieur à 250 cellules/mm3, ce qui témoigne immunosuppresseur prolongé (par exemple, une chimiothérapie
du rôle des effecteurs immunitaires dans les lésions tissulaires [106]. chez l’enfant).
255
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 20-IV – Profil évolutif comparatif des uvéites de consensus d’infectiologie de 1998 5. En France, les trois ont une
[49]
à VZV et HSV . autorisation de mise sur le marché pour le zona ophtalmique. La
Le taux final de perte fonctionnelle dans cette étude réplication virale étant de courte durée, limitée à la phase aiguë de
est à considérer en tenant compte des dates de réalisation la maladie, les antiviraux doivent être administrés dans les
(entre 1987 et 1999).
soixante-douze heures du début de l’éruption pour être le plus
HSV VZV efficace. Néanmoins, ils restent encore utiles ensuite et il faut donc
Âge Similaire au début (46 ans versus 55 ans) les prescrire [109]. Il a été bien démontré (versus placebo, dans les
Expression Récurrence Un seul épisode mais années 1985 à 1992) que l’acyclovir était efficace dans le traite-
clinique évoluant vers la ment du zona ophtalmique en réduisant la durée du rash et des
chronicité douleurs aiguës, la durée d’excrétion virale, le nombre et la
Complication Glaucome secondaire Glaucome secondaire sévérité des ulcérations dendritiques, le nombre (mais pas la
principale (54 %) (38 %)
sévérité) des kératites stromales et le nombre des complications
Autres Pôle postérieur (œdème
complications maculaire cystoïde, inflammatoires (uvéites antérieures et sclérites) [110-113].
névrite, membrane D’après une méta-analyse récente, l’acyclovir ne prévient pas les
épirétinienne…) douleurs post-zostériennes (fréquence et intensité) et le niveau de
Traitement Recours plus fréquent à preuve reste encore insuffisant pour affirmer que le valacyclovir et
la corticothérapie
systémique et péri- le famciclovir peuvent prévenir ces douleurs, qui restent la compli-
oculaire cation principale du zona en général [114]. Des arguments existent
Recours à la Même fréquence pour une réduction de l’intensité et de la durée de ces douleurs
chirurgie avec ces deux molécules [115]. En revanche, l’acyclovir, le valacyclo-
Évolution 20 % 21 % vir et le famciclovir débutés dans les soixante-douze premières
défavorable
(cécité heures suivant l’éruption d’un zona ophtalmique réduisent la durée
légale)* des algies de la phase aiguë, l’excrétion de particules virales,
* Recul moyen de 46 mois. l’éruption, les kératites [55] et les segmentites antérieures de la
phase aiguë ou de récurrence [115].
Le famciclovir pourrait également s’avérer utile en cas de
néphrotoxicité de l’acyclovir [116]. Son autre intérêt réside dans sa
facilité de prescription et sa meilleure observance.
Le traitement de la segmentite antérieure nécessite un traite-
Le diagnostic direct par culture est difficile car le virus est fragile
ment par corticoïdes locaux pour réduire la réaction immunologi-
(plus que l’HSV). La PCR est disponible pour l’ensemble des
que. Il est efficace sur la trabéculite. Sa diminution doit être
prélèvements (lésion cutanée, liquides de ponction). Une immuno-
progressive pour éviter l’effet rebond. L’usage d’un cycloplégique
fluorescence sur frottis à la recherche d’antigène viral est égale-
est nécessaire. Les différents traitements hypotenseurs (topique et
ment possible. Le diagnostic indirect (sérodiagnostic) se pratique en
acétazolamide systémique) peuvent être indispensables à certaines
ELISA mais n’est intéressant que pour la varicelle, où une élévation
phases du traitement. Les mêmes recommandations de prudence
du taux d’anticorps est observée.
que pour l’HSV existent vis-à-vis des analogues des prostaglandines
(en l’absence de preuve suffisante pour un risque de réactivation
DIAGNOSTIC DE L’UVÉITE d’uvéite virale ou d’œdème maculaire cystoïde) [117].
ANTÉRIEURE
Le recours à un diagnostic biologique ne se conçoit que dans des Prévention secondaire
cas très particuliers : diagnostic difficile de certaines uvéites de À partir de deux épisodes d’uvéite par an, le traitement préventif
zona sine herpete, kérato-uvéites atypiques, sévérité inhabituelle où repose sur le valacyclovir 500 mg par jour, à réévaluer tous les six
un diagnostic de certitude peut être nécessaire pour justifier un mois. La dose de 1 g par jour (hors AMM) est discutée actuelle-
traitement prolongé. Dans ces cas, comme pour HSV, le recours à ment, de même que le traitement dès la première uvéite antérieure
la PCR sur prélèvement d’humeur aqueuse associée au coefficient sévère.
de Goldmann-Witmer peut être nécessaire [107].
■ PRÉVENTION PRIMAIRE
■ TRAITEMENT
VACCINATION CONTRE
VARICELLE LA VARICELLE
La varicelle non compliquée ne requiert pas d’antiviraux [108]. Les Un vaccin vivant atténué contre la varicelle (souche v-OKA) a été
complications oculaires font discuter un traitement antiviral au cas mis au point au Japon en 1974 et distribué dans le monde entier.
par cas avec le pédiatre. Il peut provoquer une éruption cutanée dans 5 % à 7 % des cas.
Son usage a été adopté aux États-Unis et au Canada, seulement en
ZONA 1995, pour tous les enfants quel que soit leur âge. Il était
considéré comme la seule prévention contre le zona de la personne
Curatif âgée une fois la population vaccinée arrivée au troisième et
Le traitement du zona ophtalmique est un traitement préventif des quatrième âge. L’impact économique retentissant du VZV est la
complications oculaires et potentiellement des algies post-zostérien- première justification de ce choix : multiplication des visites médi-
nes [108]. Il repose sur les antiviraux : acyclovir (Zovirax, per os,
800 mg cinq fois par jour pendant sept à dix jours), valacyclovir 5. En cas de VZV résistant à l’acyclovir, rare de toute façon chez l’immunoco-
(Zelitrex, 3 g par jour pendant sept jours) et famciclovir (Oravir, pétent mais possible chez l’immunodéprimé, le foscarnet par voie systémique
500 mg trois fois par jour pendant sept jours), selon la conférence est l’alternative.
256
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
cales, coût des antiviraux, hospitalisations éventuelles (3 % des sauvage. Plusieurs arguments expliquent cette conduite à
zonas), prise en charge de l’algie post-zostérienne (10 % à 18 % tenir [118] :
des patients). Les altérations de la qualité de vie par ces algies et la – la fréquence du zona (un million de nouveaux cas par an aux
fréquence des complications oculaires du zona ophtalmique consti- États-Unis) et de ses complications douloureuses et ophtalmiques ;
tuent une autre justification de la vaccination [118]. Au bout de dix – le diagnostic et la mise en route des antiviraux souvent trop
ans de recul, une nette diminution de l’incidence de la varicelle a tardifs, au-delà des soixante-douze heures ;
été observée (85 % chez les cinq à neuf ans) ainsi qu’une baisse de – la réduction des dépenses de santé engendrée par l’usage du
75 % à 88 % du nombre d’hospitalisations pour varicelle [71, 73]. Le vaccin.
coût direct des hospitalisations est passé de 84,9 millions de dollars Les perspectives actuelles concernant la vaccination contre le
en 1995 à 22,1 millions en 2002. Ces résultats sont toutefois à zona sont multiples : évaluer son efficacité à long terme, recueillir
nuancer car l’efficacité du vaccin diminue avec le temps et les cas les modifications de l’épidémiologie consécutive à la vaccination,
de varicelle atténuée chez des patients préalablement vaccinés ne avoir une meilleure connaissance des mécanismes immunologiques
sont pas rares (3 % des enfants et 30 % des adultes). Le rash afin d’élargir les indications du vaccin, évaluer l’épidémiologie du
cutané est alors atypique, l’atteinte minime et peu contagieuse [71]. zona chez les patients vaccinés par le vaccin contre la varicelle [121].
L’administration d’une injection de rappel est désormais recom- Le Zostavax a reçu une AMM en France en 2006 pour les plus de
mandée aux États-Unis. soixante ans sans facteur de risque d’immunodépression. La vacci-
La vaccination de masse des enfants est également désormais nation de masse n’a cependant pas été recommandée par les
effectuée au Japon, en Corée du Sud et dans certains pays autorités de santé françaises jusqu’à présent.
européens. En France et en Belgique, jusqu’à présent, seuls les
sujets à risque sont vaccinés (Varivax, Varilrix) : femmes non immu-
nisées en âge de procréer, personnes travaillant au contact des
enfants. L’apparition de vaccins tétravalents rougeole, oreillons,
rubéole, varicelle (ProQuad, Priorix-Tetra) pourraient permettre une
Uvéites antérieures
diffusion à l’ensemble des pays européens [73]. La vaccination de
masse reste non recommandée cependant par le Haut Conseil de la
à cytomégalovirus
Santé publique en 2007 [119].
La principale crainte liée à la mise en circulation du vaccin est Un regain d’intérêt a été porté depuis une dizaine d’années
liée à la possible augmentation d’incidence du zona et à aux intrications cytomégalovirus et œil. L’enjeu actuel de la
l’apparition de zona affectant les personnes plus jeunes (avant question est de définir le spectre des atteintes du segment
cinquante ans). En effet, en cas de vaccination massive, la antérieur réellement imputable au cytomégalovirus (CMV), les
diminution des cas de varicelles chez les enfants réduit l’exposi- modalités du diagnostic et les implications thérapeutiques
tion répétée des adultes et des personnes âgées au virus, qui éventuelles.
servait de stimulation immunitaire « de rappel » et constituait
une protection relative contre le zona. Durant les quatorze
années écoulées depuis le début de la vaccination de masse, ■ PHYSIOPATHOLOGIE
cette crainte ne s’est pas vérifiée, à l’exception du Massachus- GÉNÉRALE
setts (augmentation de 90 % des cas de zona entre 1999 ET DE L’ATTEINTE OCULAIRE
et 2003 dans les tranches d’âge vingt-cinq à quarante-quatre ans
et plus de soixante-cinq ans) [120], mais il est encore probable- PRIMO-INFECTION
ment trop tôt. Cette crainte a cependant poussé à développer un
Le cytomégalovirus se transmet essentiellement par contact direct
vaccin contre le zona destiné à restimuler l’immunité cellulaire
aéropharyngé mais aussi par les sécrétions sexuelles, les urines et le
protectrice, comme le fait naturellement l’exposition répétée des
lait. Les transfusions de produits sanguins labiles non déleucocytés
adultes aux enfants malades.
— mais tous le sont, depuis 1998 pour les concentrés globulaires
et depuis 2001 pour le plasma en France —, les transplantations
VACCINATION CONTRE LE ZONA d’organe [122] et les greffes de tissu peuvent également transmettre
Le vaccin contre le zona (Zostavax) est un vaccin vivant atténué le CMV. La greffe de cornée est également supposée pouvoir
dérivé de la souche OKA. Il est administré en sous-cutané (0,65 ml) transmettre le virus [123, 124], mais le niveau de preuve reste faible et
dans le muscle deltoïde. Son efficacité a été évaluée au cours d’un le sujet est donc débattu [125, 126].
essai de phase III, randomisé en double aveugle contre placebo sur Lors de la primo-infection, le CMV se fixe aux leucocytes
trente-huit mille cinq cent quarante-six patients en bonne santé sanguins et, par dissémination hématogène, rejoint les glandes
âgés de plus de soixante ans aux antécédents connus de varicelle salivaires, les poumons, les reins, le foie, les épithéliums génitaux
ou ayant séjourné aux États-Unis pendant les trente dernières et l’œil.
années. Les états d’immunodépression et de zona connu étaient Chez l’immunocompétent, la primo-infection à CMV est dans
éliminés de l’étude. Les objectifs étaient d’évaluer l’incidence du l’immense majorité des cas asymptomatique ou se traduit par une
zona et de l’algie post-zostérienne. Les résultats ont été encoura- pseudo-mononucléose infectieuse. Il n’y a pas de tableau ophtalmo-
geants : il diminue l’incidence du zona d’environ 50 % (passée de logique spécifique associé à la primo-infection par CMV.
11 pour 1 000 par an à 5,4), correspondant à une efficacité Chez le transplanté d’organe (donneur séropositif, receveur
vaccinale de 51,3 %. Le vaccin réduit de près de 70 % l’incidence négatif), la primo-infection par un CMV transmis par le greffon est
de la douleur post-zostérienne. Ce vaccin est, en outre, bien toléré. un problème malheureusement courant, non totalement résolu par
Aux États-Unis, il est recommandé chez tous les patients âgés de les traitements préventifs antiviraux. Du fait de l’immunodépres-
plus de soixante ans — plaçant cependant les moins de cinquante sion pharmacologique profonde, l’infection peut se manifester
ans dans une situation à risque de développer des zonas, pendant précocement ou de façon retardée jusqu’à vingt-quatre mois en
une phase de transition où le virus vaccinal remplacera le virus fonction des traitements immunosuppresseurs et antiviraux reçus et
257
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
de la susceptibilité individuelle. Elle menace la survie du greffon et deux entités coexistent : rétinite virale par effet cytopathogène
du patient. direct et rétinite avec hyalite de reconstitution immunitaire appa-
L’infection congénitale est un cas particulier6. Dans les pays raissant lors de la diminution de l’immunosuppression entreprise
industrialisés, elle est responsable de plus de handicap que la pour traiter une infection non contrôlée par les antiviraux [136, 137].
trisomie 21 ou l’alcoolisme fœtal, par exemple [129]. Moins connue est l’atteinte du segment antérieur. Pourtant,
l’atteinte focale du corps ciliaire chez les patients atteints de sida
LATENCE a été décrite dès 1986 [138]. La possibilité d’une infection de
pratiquement l’ensemble des tissus oculaires a été soulignée dès
Le génome du CMV demeure latent dans de rares cellules de la
1988 par Daicker qui a détecté le virus en immunohistochimie
lignée myéloïde sous forme épisomale (progéniteurs CD34+ et
dans les cellules endothéliales vasculaires, les cellules musculaires
monocytes) [131]. Les précurseurs des cellules dendritiques d’ori-
de l’iris, le canal de Schlemm et l’endothélium cornéen au cours
gine myéloïde joueraient un rôle prépondérant dans la diffusion
d’une rétinite bilatérale chez un patient au stade sida [139]. La
et les réactivations virales au cours de leur maturation en
possibilité d’une atteinte irienne a été confirmée par immunohis-
cellules dendritiques matures. Les bases moléculaires de la
tochimie par Cheng en 1998 chez un patient décédé du sida et
latence et de la réactivation commencent à être élucidées. Le
présentant une rétinite à CMV et une iritis focale [140]. La cornée
faible nombre de cellules avec infection latente in vivo rend
peut être infiltrée au cours d’une rétinite [141]. En cas de rétinite,
difficile l’identification de transcrits (ARNm) spécifiques de la
la recherche du génome du CMV est très fréquemment positive
latence. La possibilité d’une latence dans les tissus oculaires n’a
dans l’humeur aqueuse, alors qu’il n’est retrouvé ni dans la
jamais été rapportée.
conjonctive ni dans l’épithélium cornéen [142]. Au cours de rétini-
tes à CMV, des dépôts rétrodescemétiques ont été décrits [143].
RÉCURRENCES Ces descriptions prouvent que le CMV peut « coloniser » le
Chez l’immunocompétent, il existe des réactivations virales périodi- segment antérieur ou au moins y provoquer une réaction
ques asymptomatiques. De façon exceptionnelle (deux cent quatre- immunologique. Cependant, il ne paraît pas exister spécifique-
vingt-dix cas rapportés depuis 1985, revus par Rafailidis [132]), des ment dans le sida d’uvéite antérieure isolée à CMV, ce qui
infections sévères peuvent survenir chez l’immunocompétent suggère une forte composante immunologique dans la pathogé-
(colite, myélite, encéphalite, pneumopathie, anémie hémolytique). nie de la segmentite antérieure.
De façon beaucoup plus fréquente, des réactivations symptoma- Plus récemment, des récurrences virales chez l’immunocompé-
tiques généralisées et graves sont possibles en cas d’immunodé- tent ont été largement soupçonnées dans la survenue d’uvéites
pression cellulaire, principalement après transplantation et au cours antérieures récidivante (cf. infra).
du sida. Des souches différentes de CMV peuvent également
réinfecter une personne déjà séropositive pour le CMV.
■ ÉPIDÉMIOLOGIE
Les manifestations oculaires du CMV sont des récurrences virales. Les
plus connues sont celles survenant à la faveur de l’immunodépres- L’infection par le CMV est l’une des infections humaines les plus
sion cellulaire profonde du sida. fréquentes. L’âge moyen de contamination varie entre seize et
Le tropisme pour la rétine a été mis en évidence dès le début trente ans en fonction des conditions socio-économiques [129]. La
de l’épidémie mondiale de sida au milieu des années quatre-vingt prévalence augmente ensuite avec l’âge : 80 % à 90 % des plus de
avec la survenue de rétinites à CMV. Les infections opportunistes quarante ans sont séropositifs pour le CMV [129], 100 % dans
oculaires avaient d’ailleurs été décrites dès 1978 dans les syndro- certains pays du tiers-monde [144]. La transmissibilité (ou force
mes d’immunodéficience acquise. Chez les patients au stade sida d’infection) du virus reste cependant relativement faible — compa-
(taux de CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3), l’arrivée des antirétro- rée par exemple à d’autres virus comme la rougeole ou la
viraux et ensuite des traitements intensifs antirétroviraux (HAART, rubéole —, estimée entre 1,5 à 3,5 pour cent personnes par an
Highly Active Antiretroviral Therapy) a permis une diminution drasti- (une personne peut contaminer 1,5 à 3,5 personnes). Cette donnée
que des manifestations symptomatiques du CMV [133]. La manifesta- permet d’espérer qu’une couverture vaccinale même modérée
tion la plus fréquente demeure la rétinite, qui survient uniquement (60 %) permettrait d’éradiquer le virus. Vingt pour cent des adultes
lorsque le taux de lymphocytes CD4+ devient inférieur à 100 cellu- excrètent le CMV de façon continue ou intermittente. Le risque de
les/mm3. Le risque de développer une rétinite à vingt-sept mois primo-infection durant une grossesse pour les femmes séronégati-
chez le patient possédant moins de 50 CD4+/mm3 est de 42 % [134]. ves est estimé entre 1,4 % et 3,9 %.
L’immunodépression pharmacologique post-transplantation,
post-greffe et, plus rarement, celle des maladies auto-immunes
■ FORMES CLINIQUES
favorisent également l’émergence de rétinites à CMV. Cette entité
a été rapportée dès 1975 après greffe rénale [135]. Il semble que Seules les segmentites antérieures de l’immunocompétent sont
abordées (les atteintes du segment antérieur chez le patient infecté
6. L’infection congénitale par le CMV n’est pas exceptionnelle (0,64 % des
par le VIH sont traitées au chapitre 25).
naissances) et concerne l’ensemble du globe [127-129]. Elle survient le plus sou- Le tropisme élevé de HSV et de VZV pour l’endothélium
vent en cas de primo-infection (probabilité de transmission de 32 %) mais est cornéen et le trabéculum rend naturel de suspecter un autre virus
possible au cours d’une récurrence virale maternelle pendant la grossesse de la même famille dans la pathogénie d’autres uvéites antérieure
(1,4 %). L’infection congénitale peut être asymptomatique (90 % des cas) ou
symptomatique (triade : hépatosplénomégalie, pétéchies, ictère). Les séquelles
hypertensives. Évoquée en 1979 à propos d’un cas de kérato-
neurosensorielles sont nombreuses et surviennent chez 40 % à 60 % des endothélite avec atteinte irienne pour lequel le CMV avait pu être
enfants symptomatiques et 13,5 % des asymptomatiques à la naissance [130] : cultivé dans l’humeur aqueuse, puis à nouveau citée il y a vingt-
surdité, déficience visuelle, retard psychomoteur, retard de croissance, deux ans sur une série de dix cas d’uvéites, l’implication du CMV
microcéphalie, calcifications intracérébrales. Le diagnostic sérologique de
dans des atteintes isolées du segment antérieur de l’adulte immu-
l’infection maternelle à risque est possible. Le dépistage à la naissance existe
par biologie moléculaire sur la carte du test de Guthrie. Des cas de segmenti- nocompétent est débattue de nouveau depuis dix ans. Le
tes antérieures néonatales ont été rapportés dans ce cadre [12], mais également tableau 20-V présente de façon synthétique les caractéristiques
de choriorétinite et d’ARN. retrouvées dans l’ensemble des publications référencées dans la
258
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
Tableau 20-V – Caractéristiques des uvéites antérieures présumées à CMV chez l’immunocompétent
(sida et transplanté exclus).
Les traitements antiviraux sont détaillés dans le tableau 20-VI.
259
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 20-V – Caractéristiques des uvéites antérieures présumées à CMV chez l’immunocompétent
(sida et transplanté exclus). (suite)
Les traitements antiviraux sont détaillés dans le tableau 20-VI.
base de donnée MedLine entre 1987 et mai 2009. Sa lecture doit être, par le passé, dénommées endothélites aiguës auto-immu-
être attentive car les études sont très hétérogènes, la distribution nes [162].
géographique variable — on connaît son importance dans le Deux cas d’endothélite après kératoplastie perforante avec
domaine de l’uvéite —, le nombre de cas reste faible, les méthodes identification du génome du CMV dans l’humeur aqueuse ont été
diagnostiques sont variables et les populations contrôles souvent rapportés [163, 164]. Enfin, des endothélites s’accompagnant d’une
absentes. Les limites des analyses en biologie moléculaires sont à perte cellulaire endothéliale massive après greffe lamellaire posté-
considérer : à l’exception de l’étude de Kawaguchi [145] et de la rieure (greffe endothéliale) ont été rapportées récemment, sans
seconde étude de Chee [146], les PCR ne sont pas quantitatives, alors
qu’il soit possible de conclure à une transmission donneur/receveur
que la détermination de la charge virale semble désormais une
ou à une réactivation du CMV du receveur [165] ; les caractéristiques
donnée importante pour établir un lien causal [147]. Seules les
cliniques — précipités rétrodescemétiques pigmentés, hypertonie,
études de Mietz [148], de Van Boxtel [149] et de Schryver [149] associent
inflammation modérée de chambre antérieure, inefficacité de
biologie moléculaire et recherche de la production locale d’anti-
corps [107] ; enfin, un défaut de sensibilité de la PCR peut entraîner l’aciclovir et de la cortisone seule et efficacité rapide du ganciclo-
une sous-estimation des cas où l’ADN du CMV est présent (faux vir — étaient concordantes avec les descriptions de certaines de
négatif) [151]. segmentites rappelées dans le tableau 20-I.
En résumé, il s’agit d’un groupe d’entités variables, certaines
ressemblant à des syndromes de Posner-Schlossman, d’autres à des ■ DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
syndromes de Fuchs atypiques, d’autres à des kérato-uvéites où
l’endothélite prédomine. Le caractère chronique et/ou récidivant,
SÉROLOGIE
l’hypertonie et l’absence de preuve pour une étiologie herpétique
ou zostérienne sont les éléments les plus constants (tableau 20-VI, Les sérologies plasmatiques n’ont aucune utilité dans le diagnostic
fig. 20-2). Notons que ces endothélites présumées à CMV ont pu étiologique d’une uvéite.
260
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
a b
c d
Fig. 20-2 Séquelle d’uvéite antérieure, présumée à CMV, dont la preuve par biologie moléculaire n’a pas pu être apportée. Patient de cinquante-
cinq ans ayant présenté une kérato-uvéite droite récidivante pendant les années précédant notre examen. Référé pour un glaucome
secondaire avec champ visuel tubulaire. Calme depuis plus de six mois. Les PCR CMV, HSV et VZV étaient négatives. a. Les séquelles de
kératites sont bien visibles dans la moitié supérieure de la cornée. b. Les précipités rétrodescemétiques séquellaires sont diffus, fins et
pigmentés. c. Les goniosynéchies sont étendues. d. L’atteinte descemétique est confirmée par la microscopie spéculaire. Ce cas illustre
les difficultés du diagnostic tardif d’une kérato-uvéite présentant pourtant les caractéristiques « typiques » des uvéites antérieures cyto-
mégaliques.
Tableau 20-VI – Caractéristiques communes des uvéites antérieures présumées à CMV ou positives pour le CMV
(PCR et/ou coefficient de Goldmann-Witmer).
Constantes Uvéite antérieure chronique ou récidivante
Inflammation modérée
Hypertonie constante à chaque poussée ou chronique (glaucome secondaire)
Résistance à l’aciclovir
Mauvaise réponse à la corticothérapie seule
Diminution rapide de l’inflammation sous anti-CMV : ganciclovir, foscarnet, valganciclovir (l’efficacité sur
l’hypertonie n’est pas constante et doit dépendre du degré de d’obstruction irréversible du trabéculum)
Sensibilité cornéenne normale
Inconstantes Synéchies iridocristalliniennes absentes ou rares
Caractéristiques des précipités rétrodescemétiques
Très variables Atrophie irienne
(plusieurs entités cliniques ?) Endothélite (kérato-uvéite)
Les IgM anti-CMV peuvent persister seize à vingt semaines après pp65. C’est une technique plus sensible que la culture virale7,
la primo-infection et sont ensuite remplacées par les IgG. Lors de qu’elle a supplantée, pour détecter une virémie à CMV.
réactivation, les IgM peuvent également être élevées. La détermi-
nation de l’avidité des immunoglobulines peut permettre de faire
le diagnostic de primo-infection récente. 7. La culture virale, technique de référence pour les infections systémiques,
peut être réalisée sur différents prélèvements biologiques (sang, urine, biop-
La recherche de la production locale d’immunoglobulines anti- sies…) qui doivent être rapidement acheminés au laboratoire en raison de la
CMV dans l’humeur aqueuse a en revanche toute son importance fragilité du virus. Elle est effectuée sur des fibroblastes humains (souche
(coefficient de Goldmann-Witmer ou techniques assimilées) [107, 166]. MRC5 ou WI38). Deux techniques existent pour mettre en évidence la multi-
plication du virus dans les cellules : la technique classique, longue puisque les
résultats ne sont obtenus qu’au bout de dix à vingt et un jours, et la technique
ANTIGÉNÉMIE pp65 d’isolement rapide sur plaque qui révèle l’existence des protéines virales par
immunofluorescence ou par réaction immunoenzymatique à l’aide d’un anti-
Son intérêt est de déterminer le nombre de cellules sanguines corps monoclonal (résultats en vingt-quatre à quarante-huit heures). L’intérêt
infectées par le CMV par une technique d’immunofluorescence de cette technique est l’isolement de la souche et la réalisation d’un antiviro-
utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine gramme en cas de résistance de la souche.
261
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
De nombreuses techniques ont été décrites dans la littérature et port à une aiguille droite). L’aiguille 30 gauges (jaune) suffit dans
les complications déjà rapportées [167]. Nous présentons une tech- tous les cas, sauf en cas de tyndall « plastique », où une aiguille 27
nique qui nous semble peu risquée, reproductible et qui ne gauges (orange) peut se révéler indispensable — de telles atteintes
dépend pas de l’expérience de l’opérateur. antérieures sont cependant rarement d’origine virale.
– L’anesthésie est topique (locorégionale en cas de patient très – Penser à débloquer le piston de l’aiguille avant de rentrer en
pusillanime ; générale pour les enfants, après discussion du rap- chambre antérieure.
port bénéfice/risque). Une infiltration sous-conjonctivale de quel- – Le globe est tenu par une pince à griffe pour contrôler la péné-
ques microlitres de Xylocaïne 1 % sans adrénaline peut améliorer tration de l’aiguille puis son retrait.
très facilement une topique. – La ponction au limbe se fait aiguille parallèle à l’iris, selon un
– La réalisation sous microscope opératoire est indispensable : plus trajet non perpendiculaire au limbe pour éviter toute microfuite
facile, plus complète (volume), moins dangereuse, moins stressante. qu’un trajet trop direct favoriserait, sans toucher l’iris ni le cristal-
– L’asepsie chirurgicale est réalisée à la povidone iodée, avec lin. Le biseau de l’aiguille est orienté vers l’endothélium cornéen.
champ collant pour s’isoler des cils. – Éviter tout contact endothélial mais savoir qu’un contact ponc-
– Une aiguille 30 gauges est pliée, biseau vers le haut. Ce pliage tuel n’est pas dramatique.
facilite l’orientation de l’aiguille et du corps de la seringue, tout en – À l’opposé, une effraction capsulaire antérieure provoquera une
conservant une position confortable et stable de la main (par rap- cataracte, qui peut aller d’une cataracte ponctuelle avec peu de
a b
c d
e
262
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
conséquence à la cataracte blanche totale intumescente qui com- – En fonction de l’amétropie (profondeur de chambre antérieure),
pliquera considérablement la prise en charge thérapeutique et 100 µl à 400 µl peuvent être prélevés.
l’avenir de cet œil. – Il est possible de regonfler la chambre antérieure au BSS en
– Le geste est arrêté quand l’iris atteint l’aiguille, retrait en tenant fin de geste (car l’hypotonie peut être douloureuse), mais le
le globe. renouvellement de l’humeur aqueuse est rapide et attendre peut
– Un massage transcornéen refoule un iris accolé au point de suffire.
ponction. En fin de geste, une instillation d’antibiotique est recomman-
– Il est possible de faire la ponction en deux fois, après reforma- dée, suivie d’un pansement simple.
tion spontanée de la chambre antérieure après quelques minutes,
pour augmenter la quantité d’humeur aqueuse prélevée.
Tableau 20-VII – Modalités thérapeutiques antivirales proposées pour les uvéites antérieures présumées à cytomégalovirus.
Certaines des études du tableau 20-VI ne citent pas de traitement.
263
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
présentés tableau 20-VII. On note que le gel de gancliclovir UVÉITES EN DEHORS DE TOUTE
topique (Virgan) ne permet a priori pas d’atteindre une concentra- MANIFESTATION SYSTÉMIQUE
tion suffisante dans l’humeur aqueuse [161]. La description d’uvéites antérieures à EBV en dehors de la mononu-
cléose infectieuse, c’est-à-dire témoignant d’une récurrence virale,
DURÉE, SURVEILLANCE fait tout l’intérêt et la difficulté de la question. Plusieurs cas
d’uvéites ont été attribués à EBV depuis une vingtaine d’années
La durée du traitement n’est pas définie. Certains auteurs recom-
avec des méthodes diagnostiques différentes, ce qui rend difficile
mandent désormais un traitement de douze mois [168]. En cas de
l’établissement d’un lien causal direct (cf. infra). Les six cas
récidive, un nouveau traitement d’attaque semble possible.
rapportés en 1987 [172] et 1990 [172] reposaient sur des méthodes
Il est rappelé que la toxicité hématologique du ganciclovir
sérologiques seules, avec titrage d’anticorps dans l’humeur
(neutropénie) nécessite une surveillance hématologique.
aqueuse. Il s’agissait toujours d’uvéites bilatérales, parfois de
panuvéites avec papillite et même cataracte. L’uvéite présumée à
■ CONCLUSION EBV serait récidivante à l’arrêt de la corticothérapie et pourrait
devenir chronique (éventuellement granulomateuse), avec un cor-
Les questions résiduelles sont nombreuses. Quelle est la responsabi- tège de complications non spécifiques (cataracte, œdème macu-
lité réelle du virus dans l’inflammation observée ? Quelle est la laire cystoïde, membrane épimaculaire, iatrogénie).
fréquence du CMV dans les segmentites tout venant ? Existe-t-il un
Les cas récents (rares) les plus convaincants (diagnostic par
tableau clinique unique ? Faut-il effectuer une recherche du
sérologie et PCR) permettent de mieux définir le type d’uvéites à
génome du CMV dans certaines uvéites ? Que faire d’un résultat de
rattacher à EBV. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination devant des
PCR positif isolé ? Peut-on éradiquer les récurrences par un traite-
uvéites atypiques ne présentant pas les caractéristiques cliniques ni
ment anti-CMV systémique ? de quelle durée ?
biologiques de HSV et VZV : début insidieux, absence d’antécédent
de kératite et d’herpès oculaire, inflammation modérée chronique,
présence d’infiltrats cornéens intrastromaux superficiels et nummu-
■ NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE
■ DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
ET D’ÉPIDÉMIOLOGIE
Il faut actuellement réunir un faisceau d’arguments pour établir un
Le virus d’Epstein-Barr (EBV) possède un fort tropisme pour les lien de causalité entre EBV et uvéite :
cellules épithéliales de l’oropharynx, par sa forte affinité pour le
– PCR positive pour EBV dans l’humeur aqueuse, négative pour
récepteur CD21 présent sur ces cellules. Ce virus est ubiquitaire :
les autres virus du groupe Herpès (d’où l’intérêt de la PCR
80 % à 90 % de la population mondiale posséderaient des anti-
multiplex, cf. encadré « Outils moléculaires dans le diagnostic des
corps anti-EBV [169-171]. La primo-infection est précoce dans l’enfance
segmentites à virus de la famille Herpès »). L’idéal semble d’avoir
et, le plus souvent, asymptomatique. La forme symptomatique, la
en plus une PCR quantitative pour estimer la charge virale qui doit
mononucléose infectieuse, concerne les adolescents ou les jeunes
être élevée ;
adultes. Vingt à 30 % des porteurs asymptomatiques peuvent
– sérologie compatible avec une infection à EBV et négative
excréter le virus dans la salive et, ainsi, perpétuer la transmission
pour les autres virus du groupe.
interhumaine. Le site de latence est le lymphocyte B mémoire (lui
La PCR EBV ne fait pas partie du bilan d’une uvéite antérieure.
aussi CD21+) infecté lors de son passage dans les organes lymphoï-
La recherche de l’étiologie ne doit se faire qu’en cas d’évolution
des de drainage de la sphère ORL.
défavorable, pour argumenter un traitement plus spécifique que la
simple corticothérapie.
■ CLINIQUE
PCR
Il faut distinguer deux situations bien distinctes :
– les uvéites au cours de la mononucléose infectieuse ; La PCR EBV simple est possible en routine ; elle n’est pas une
– les uvéites en dehors de toute manifestation systémique. technique réalisée en urgence. La PCR multiplex comprend les
amorces spécifiques de l’EBV.
UVÉITES AU COURS DE LA La détection par PCR du génome d’EBV ne suffit pas à prouver
MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE un lien de causalité entre virus et uvéite8. En effet, sur une série
Les cas rapportés dans la littérature sont rares. Les uvéites antérieures
seraient observées dans moins de 1 % des mononucléoses infectieuses, 8. Une hypothèse séduisante est que EBV agirait comme cofacteur d’inflam-
c’est-à-dire la primo-infection la plus bruyante de l’EBV. Elles mation, en particulier parce qu’il est capable de produire un analogue de l’IL-
paraissent donc peu fréquentes par rapport à d’autres manifesta- 10, cytokine aux propriétés immunorégulatrices [175]. Touge a mis en évi-
dence une élévation des IgG-ZEBRA sériques, marqueur de réactivation,
tions ophtalmiques (tableau 20-I). Leur diagnostic étiologique ne chez 87 % des patients atteints d’uvéite en phase de rémission ou en phase
pose, dans ce contexte bruyant, pas de problème. Les uvéites aigüe, quelle que soit leur cause (sarcoïdose, Behçet, cause inconnue), suggé-
antérieures typiques de la mononucléose infectieuse sont bilatéra- rant une étroite association entre réactivation virale et uvéite [176]. L’hypo-
les, aiguës, peuvent être sévères et sont corticosensibles. Elles thèse physiopathologique est cette fois que les lymphocytes B incarcérés
dans l’uvée riche en vaisseaux sanguins pourraient se multiplier et EBV
peuvent être associées aux autres manifestations oculaires, en
infecter l’épithélium pigmentaire de l’iris, du corps ciliaire ou de la rétine,
particulier vitréennes et papillaires [172]. Elles peuvent récidiver déclenchant une réaction inflammatoire. D’autres travaux de recherche sont
après guérison de la mononucléose infectieuse. Elles n’ont pas de nécessaires pour déterminer l’implication réelle de EBV dans la pathogénie
pronostic particulièrement défavorable. des uvéites.
264
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
autopsique, Chodosh et al. ont trouvé le génome d’EBV dans les – infection chronique : présence d’IgG anti-VCA et d’anticorps
tissus oculaires sains de sept cas sur dix [177]. Dans une étude de anti-EA.
plus grande envergure (cent quatre-vingt-trois uvéites), Ongko- La sérologie seule n’apporte aucune aide au diagnostic de
suwito a retrouvé le génome d’EBV dans l’humeur aqueuse ou le segmentites antérieure. Il peut exister des élévations non spécifi-
vitré chez 8 % des patients témoins sans uvéites et 5 % à 10 % des ques des taux d’anticorps anti-EBV dans certaines uvéites antérieu-
uvéites de cause connue (toxoplasmose, VZV, CMV et HSV). Le res d’autre étiologie [179].
pourcentage était toutefois de 54 % chez les patients immunodé-
primés (VIH négatif ; mais sur seulement onze cas), suggérant une Coefficient de Goldmann-Witmer
réactivation locale oculaire ou systémique avec localisation oculaire
Son intérêt isolé est discutable puisque, si la description des trois
de l’EBV [175].
cas de Usui reposait en 1990 sur un coefficient de Goldmann-
Plus récemment, Sugita a réalisé une PCR multiplex (pour HHV-
Witmer élevé pour EBV, dans la série de Ongkosuwito aucun des
1 à HHV-8) dans cent onze prélèvements de fluides oculaires chez
patients ayant un coefficient de Golmann-Witmer élevé n’avait une
cent patients présentant une uvéite — quelle qu’en soit la cause —
avec PCR en temps réel pour déterminer la charge virale le cas PCR positive [175]. Là encore, les données de la littérature ne
échéant [147] : dix-neuf des prélèvements étaient positifs pour EBV suffisent pas pour trancher. Il paraît recommandable, dans les cas
avec la PCR multiplex et six sur dix-neuf seulement montraient des rares où une recherche étiologique paraît indispensable pour
taux élevés de copies du génome en PCR quantitative (real time améliorer une prise en charge thérapeutique non optimale, de
PCR), taux compatible avec une implication réelle du virus dans combiner PCR et coefficient de Goldmann-Witmer, comme le
l’uvéite ; parmi ces cas : une uvéite d’étiologie indéterminée, deux suggère de Groot-Mijnes [107].
cas d’uvéite antérieure à VZV, deux cas de nécrose rétinienne à
VZV, un lymphome intraoculaire. Ces résultats pourraient être ■ TRAITEMENT
expliqués par l’existence d’une réaction croisée ou d’une véritable
co-infection avec le VZV. En cas de mononucléose infectieuse, le traitement général est
symptomatique et ne comporte pas habituellement d’antiviral.
MÉTHODES SÉROLOGIQUES L’intérêt du valaciclovir est cependant en cours d’étude [180]. Le
traitement spécifique de l’uvéite repose évidemment sur la cortico-
Recherche d’anticorps plasmatiques thérapie locale, souvent complétée de la voie générale. L’intérêt
La complexité de l’expression génique du virus, évolutive entre la des antiviraux est controversé : in vitro, seule la synthèse de la
primo-infection et l’infection chronique9, déclenche la production forme linéaire du génome EBV dépendante de la polymérase virale
de différents anticorps, qui peuvent être dosés : peut être inhibée par l’aciclovir ; la forme circulaire du génome
– anticorps anti-VCA : les IgM apparaissent au début de l’infec- durant la latence peut se répliquer grâce à une polymérase
tion primaire et persistent pendant deux ou trois mois puis sont cellulaire qui n’est pas sélectivement inhibée par l’aciclovir [178].
remplacés par les IgG qui persistent à vie ;
L’association d’un antiviral et d’une corticothérapie pourrait être
– anticorps anti-EA : les IgG sont élevées lors d’une réactivation
bénéfique dans la résolution des symptômes d’uvéite antérieure
chez l’immunodéprimé et les atteintes chroniques ;
récidivante présumée à EBV. L’utilité du valaciclovir devra être
– anticorps anti-EBNA : les IgG apparaissent à partir du troi-
évaluée. Compte tenu de l’excellente tolérance de ces traitements
sième mois et persistent toute la vie.
On distinguera ainsi : et de l’index thérapeutique élevé (en dehors de l’insuffisant rénal),
– infection primaire : présence d’IgM anti-VCA et absence il peut être conseillé de recourir à un traitement dès que l’évolution
d’anticorps anti-EBNA et anti-EA ; sous corticoïdes seuls n’est pas satisfaisante et que la suspicion
d’EBV émerge. Il n’existe cependant pas de preuve scientifique
suffisante permettant de choisir entre traitement topique ou systé-
9. Sa nucléocapside hexagonale possède en surface la protéine VCA (Viral mique. La gestion des formes récurrentes présumées à EBV s’appa-
Capside Antigen). Le génome viral code des protéines non structurales de régu-
lation : la protéine EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen), qui joue un rôle dans la
rente finalement à celle de HSV, jonglant avec traitement anti-
latence virale, et la protéine EA (Early Antigen), enzyme permettant la réplica- inflammatoire local « juste au-dessus du seuil » et traitement antivi-
tion virale [178]. ral pour limiter la réplication virale.
L’utilisation de la biologie moléculaire pour le diagnostic des négative par défaut de sensibilité mais peut être tentée en
segmentites antérieures présumées virales a souvent fait par- prévenant le laboratoire. Il est possible d’envoyer directement
ler d’elle. Elle a pu apparaître comme la panacée diagnostique la seringue au laboratoire de microbiologie, en prenant soin
en termes de sensibilité10 et de spécificité11, mais il convient d’aspirer le contenu de l’aiguille pour ne pas perdre de liquide,
de bien en connaître les indications, les limites, le bénéfice à et de bien boucher avec un bouchon stérile. Il est également
attendre, les modalités pratiques de réalisation, les coûts. possible de transvaser dans un microtube approprié (de type
La quantité minimale d’humeur aqueuse nécessaire à l’ana-
cryotube à vis ou Eppendorf conique) dont l’intérieur est sté-
lyse en biologie moléculaire varie selon les laboratoires. Des
rile, mais au risque d’en perdre un peu lors du transfert. Il est
volumes très faibles sont en théorie possibles (5 µl pour Fen-
ner [181], 10 µl à 20 µl pour de Schryver [150]), mais une cen- également possible de faire stériliser ces microtubes (autocla-
taine de microlitres permet d’assurer une manipulation de vage comme les instruments chirurgicaux pour les microtubes
routine [147]. L’analyse d’un volume inférieur à 100 µl peut être de type Eppendorf), afin d’avoir un tube stérile intérieur et
extérieur, manipulable sur la table chirurgicale.
L’analyse par PCR peut classiquement être réalisée à partir
Vrais positifs d’une biopsie. Cependant, ceci ne s’applique pas en routine
10. Sensibilité = ----------------------------------------------------
Vrais positifs + Faux négatifs
-
aux microprélèvements d’iris ou de trabéculum que nous pou-
Vrais négatifs
11. Spécificité = ----------------------------------------------------
- vons être amenés à pratiquer au cours des trabéculectomies.
▲
265
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Le prélèvement doit être acheminé le plus rapidement possi- soit être fixés sur des sondes oligonucléotidiques (technique
ble au laboratoire ; il sera congelé à – 80 °C en cas d’analyse d’hybridation moléculaire) qui reconnaissent spécifiquement
différée. En cas d’impossibilité d’acheminement rapide, il est la cible ADN amplifiée. Cette technique est rapide et sensible ;
fortement conseillé de conserver le prélèvement à + 4 °C elle permet en outre une quantification du virus recherché.
jusqu’à ce que l’envoi puisse se faire rapidement. Elle est utilisée en routine pour HSV, VZV, CMV et EBV dans
Outil extrêmement sensible, la PCR est soumise à des possi- de nombreux laboratoires hospitaliers. Il existe des subtilités
bilités de contamination par des amplicons (provenant d’un techniques résidant essentiellement dans le choix de l’ADN
tube voisin au laboratoire) ou par des particules virales excré- polymérase, des sondes moléculaires et des automates. En
tées par le préleveur — ce qui demeure peu probable dans le cas de résultat douteux, il est possible, si l’enjeu diagnostique
cadre d’une ponction de chambre antérieure réalisée au le vaut, d’effectuer une seconde méthode sur le même prélè-
bloc — ou du manipulateur du tube. La sensibilité de détec- vement. Attention, PCR en temps réel ne veut pas dire PCR
tion dans l’humeur aqueuse [182] peut être estimée entre 1,2 au lit du malade ou PCR en urgence !
et 4,8·105 copies/μl.
PCR quantitative
Par ailleurs, les techniques de PCR nécessitent toutes un per-
sonnel de laboratoire formé et des équipements adaptés et Méthode au cours de laquelle les produits de l’amplification
coûteux, notamment pour éviter les contaminations. Ce sont sont quantifiés par rapport à une gamme standard externe ou
donc des techniques réservées aux laboratoires hospitaliers à un contrôle interne de quantification. Elle sert à déterminer
ou de quelques grands groupes privés. Le résultat d’une PCR les charges virales. Une PCR quantitative est en général réa-
simple peut être rendu en quelques jours par la plupart des lisée par PCR en temps réel. Elle est disponible en routine
laboratoires. pour les virus VIH, CMV, VHC, HSV, VZV, EBV.
Nos prélèvements d’humeur aqueuse ne semblent pas poser À titre d’exemple, cette technique a permis de mettre en évi-
le problème des inhibiteurs de PCR rencontrés dans d’autres dence, sur une série de huit patients ayant une uvéite à VZV,
prélèvements. Les inhibiteurs de PCR peuvent être l’héparine, une corrélation entre charge virale et distorsion pupillaire/
l’hémoglobine et certains médicaments. Normalement, atrophie irienne [100].
l’étape d’extraction les élimine ; leur présence est révélée à PCR nichée (nested-PCR)
l’aide de contrôles internes ajoutés lors de l’extraction ou lors Elle comporte deux PCR successives. Après une première
de l’amplification. amplification à l’aide d’un couple d’amorces, une seconde
Étape commune à tous les types de PCR : PCR est réalisée avec un second couple d’amorce dont la
extraction de l’ADN viral séquence est située (« nichée ») à l’intérieur des produits géné-
rés lors de la première amplification. Cette technique possède
L’humeur aqueuse pathologique contient des cellules infec-
une meilleure sensibilité mais également un risque accru de
tées par les virus (cellules endothéliales cornéennes très pro-
contamination.
bablement, leucocytes probablement, cellules iriennes,
endothélium du trabéculum) et des particules virales libres. PCR multiplex
Après lyse des cellules et des particules virales (thiocyanate Plusieurs couples d’amorces sont utilisées en même temps
de guanidium et protéinase K), les acides nucléiques sont cap- dans la même réaction d’amplification. Utile pour le dépis-
tés sur de la silice (agglomérée sur une microcolonne ou des tage, elle est moins sensible qu’une PCR classique. Les amor-
particules magnétiques), lavés puis récupérés dans un tampon ces peuvent être celles de virus voisins ou non. Pour les virus
d’élution (50 µl environ). du groupe Herpès, il existe des kits commerciaux (Argene Bio-
Étape d’amplification ou PCR soft, France) détectant les huit virus du groupe (HSV-1, HSV-
2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8).
Plusieurs techniques de PCR existent. Les performances et intérêts respectifs de la PCR multiplex et
PCR classique ou simple de la PCR en temps réel quantitative ont été comparés par
Sugita sur une série de cent onze prélèvements oculaires
Elle utilise un couple d’amorces bien connues et validées, spé-
(soixante-huit humeurs aqueuses, quarante-trois vitrés) [147].
cifique à chacun des virus. Le couple est choisi en fonction
La PCR multiplex est utile pour le dépistage, tandis que la PCR
de l’agent suspecté. Chaque réaction est réalisée avec 5 µl à
en temps réel est utile pour confirmer l’implication réelle du
10 µl d’extrait. Le produit d’amplification (amplicon) est étu-
virus identifié dans l’épisode inflammatoire, une charge virale
dié en end point, c’est-à-dire uniquement à la fin des cycles
élevée étant un argument fort pour la responsabilité du virus
d’amplification. Plusieurs techniques de détection existent :
identifié.
• identification de la taille de l’amplicon par rapport à un mar-
queur de poids moléculaire, après électrophorèse en gel PCR consensus
d’agarose ; Elle utilise des amorces ayant des séquences communes à plu-
• PCR-hybridation (technique la plus fréquente) par immobi- sieurs virus de la même famille (par exemple, la trousse Her-
lisation de l’amplicon (puits d’une boîte multipuits, mem- pesvirus d’Argene, qui détecte tous les virus de la famille).
brane, etc.) puis hybridation des ADN amplifiés avec une
sonde spécifique marquée (système biotine/avidine/peroxi- RT-PCR (reverse transcriptase-PCR)
dase/substrat coloré). Ce système permet d’amplifier le signal À ne pas confondre avec real time PCR (PCR en temps réel),
et de détecter de manière spécifique l’amplicon correspon- la transcriptase réverse est une étape de transformation des
dant au virus recherché. ARNm en ADN complémentaire (ADNc) avant une PCR clas-
Exemples d’amorces utilisées en routines pour HSV-1 et HSV- sique d’amplification. Elle permet la détection de virus à ARN
2 [183], et VZV [184] : et n’est donc pas utilisée pour la détection des virus du groupe
HSV sens : 5’ CAT CAC CGA CCC GGA GAG GGA C 3’ Herpès (qui sont des virus à ADN). La RT-PCR est en revanche
HSV antisens : 5’ GGG CCA GGC GCT TGT TGG TGT A 3’ utilisée en recherche pour détecter les transcrits associés à la
VZV sens : 5’ ATG TCC GTA CAA CAT CAA CT 3’ latence (LAT) qui témoignent de la présence de virions quies-
VZV antisens : 5’ CGA TTT TCC AAG AGA GAC GC 3’ cents (latents).
Notions complémentaires
PCR en temps réel (real time PCR)
À la différence de la PCR classique, les produits d’amplifica- Coût
tion générés ne sont pas étudiés à la fin des cycles mais en Au moment de la rédaction de ce document, le coût d’une
permanence au cours des cycles d’amplification grâce à l’uti- PCR varie de à 2 à 20 € TTC (coût des réactifs uniquement).
lisation de produits fluorescents qui vont soit s’incorporer Dans la cotation actuelle, la recherche d’un virus est cotée
dans l’ADN double brin synthétisé (par exemple, SYBR green) BHN 300 (tarif du B et du BHN : 0,27 €). Elle n’est pas rem-
▲
266
Segmentites antérieures à virus de la famille Herpès
boursée par la sécurité sociale (seuls les actes en B le sont). bles en quelques heures, avec une valeur prédictive positive12
Néanmoins, réalisée en milieu hospitalier, elle n’est pas fac- et une valeur prédictive négative13 de 96 % et de 97 % res-
turée directement au patient mais est imputée au service la pectivement, de détecter les ARN viraux d’entérovirus à partir
réalisant (ou au pôle). d’un échantillon de 140 µl de liquide cérébrospinal. Le déve-
Kits industriels versus PCR « maison » loppement de tels kits pourrait être utile pour le diagnostic
des méningites et encéphalites herpétiques. Cette technique
Il existe des kits commerciaux validés CE pour les virus du pourrait permettre un diagnostic en urgence pour les nécroses
groupe Herpès. Ils ont l’avantage de fournir des standards rétiniennes aiguës mais aussi pour certaines des segmentites
internes, des témoins et un mélange PCR prêt à l’emploi. Leur antérieures graves ou multirécidivantes, même si la notion
utilisation n’est cependant pas — encore — obligatoire. La
d’urgence n’est certainement pas le même.
plupart des laboratoires utilisent des techniques « maison »
car les kits commerciaux restent chers. D’autres nouvelles méthodes diagnostiques de biologie molé-
À la différence des PCR VIH et VHC, très standardisées, les culaire seront disponibles bientôt en routine hospitalière. Des
techniques de PCR pour les virus du groupe Herpès ne sont biopuces comprenant des amorces spécifiques de nombreux
pas harmonisées entre les laboratoires et peuvent donc pré- virus existent déjà et permettent un diagnostic qualitatif (plus
senter des sensibilités différentes. ou moins) à partir de microéchantillons. Il paraît possible
d’aller jusqu’à la détermination des sous-types viraux avec des
Questions en suspens biopuces de type Affymetrix qui peuvent contenir dix mille
La notion de valeur prédictive positive (VPP) est primordiale. sondes moléculaires par puce. Ce premier dépistage pourra
Il s’agit de la probabilité que la pathologie observée soit due être couplé, en seconde intention, à une méthode quantitative
au virus mis en évidence en cas de positivité. Il ne s’agit pas (de type PCR en temps réel), elle-même réalisable à partir de
d’une caractéristique intrinsèque du test. Elle devrait être quantités de plus en plus faibles de matériel biologique, per-
déterminée pour chaque situation clinique. Il n’existe pas de mettant de déterminer la charge virale dans le prélèvement
donnée en ce qui concerne la PCR et les segmentites anté- et renforcer ou infirmer la présomption clinique. Notre disci-
rieures à virus du groupe Herpès. Ceci est particulièrement pline peut typiquement largement bénéficier de ces micro-
important pour cette famille de virus dont une grande partie techniques puisque, par définition, nos prélèvements sont
des infections est asymptomatique et dont la prévalence dans toujours extrêmement limités en quantité.
la population est élevée. Enfin, se développent des techniques de PCR suivies d’une
La cinétique de la disparition de l’ADN de HSV dans l’humeur spectrométrie de masse qui permettent d’aller encore plus
aqueuse avec et sans traitement antiviral est assez mal con- loin dans l’identification des agents pathogènes.
nue. Il existe des arguments indirects par comparaison avec Le séquençage à haut débit de tout matériel génétique présent
le liquide cérébrospinal. Rappelons que la PCR est le « gold dans un échantillon sort également du domaine de la science-
standard » depuis des années pour le diagnostic des méningi- fiction et permettra peut-être à l’avenir d’identifier n’importe
tes et encéphalites présumées herpétiques. La PCR pourrait quel organisme présent dans un échantillon et potentiellement
rester positive cinq à dix jours après le début du traitement responsable d’un syndrome donné [185].
antiherpétique. Kakimaru a montré que le nombre de copies
virales d’HSV diminuait très progressivement, même lorsque
la réponse clinique au traitement antiviral était bonne. La dif-
ficulté pour le virus à être évacué de l’espace clos de la cham- Conclusion
bre antérieure a été évoquée [182]. Il existe depuis plusieurs années un apport indéniable de la
Pour le CMV, Kawaguchi a trouvé, sur un cas d’uvéite granu- PCR pour le diagnostic étiologique des segmentites antérieu-
lomateuse récidivante et hypertone, que la charge virale dimi- res à virus du groupe Herpès. Cependant, il n’existe pas de
nuait de manière parallèle au flare de chambre antérieure, consensus et le nombre de publications traitant exclusive-
devenant indétectable au bout d’un mois de traitement par ment des segmentites antérieures est faible. Il est cependant
valganciclovir [145]. possible de s’appuyer sur les publications beaucoup plus nom-
Au total, même si les données sont parcellaires, si l’on décide breuses portant sur les uvéites postérieures ou les panuvéites.
de faire une PCR, il faut la faire précocement. Il n’y a proba- Si la combinaison de la PCR et du rapport de Goldmann-Wit-
blement pas d’intérêt à faire une PCR sur humeur aqueuse mer semble le meilleur compromis pour le diagnostic des
pour un glaucome secondaire qu’on suspecte lié à un virus panuvéites difficiles (niveau de preuve modéré) [107], aucune
du groupe Herpès sans poussée inflammatoire récente (plu- étude ne permet de conclure avec le même niveau de preuve
sieurs mois). pour les segmentites antérieures.
Perspectives Retenons que le recours à l’analyse de l’humeur aqueuse reste
La biologie moléculaire apporte, dans d’autres syndromes l’exception dans ces segmentites présumées virales. Elles sont à
infectieux non ophtalmologiques, des possibilités diagnosti- réserver aux cas graves d’emblée sans orientation évidente
ques fascinantes alliant rapidité, sensibilité, détection et et sans réponse rapide au traitement d’épreuve, et aux attein-
même quantification d’une large gamme d’agents pathogènes tes récidivantes n’ayant jamais fait la preuve de leur étiologie
possiblement impliqués. menaçant le pronostic fonctionnel, essentiellement par glau-
La PCR multiplex citée plus haut est une de ces approches. come chronique secondaire.
Elle existe déjà pour les virus du groupe Herpès, susceptible
alors de détecter sur un seul prélèvement les acides nucléi-
ques de huit virus (HHV-1 à HHV-8). Vrais positifs
12. Valeur prédictive positive = ---------------------------------------------------
Vrais positifs + Faux positifs
-
Il existe déjà, pour d’autres groupes de virus (entérovirus) des Vrais négatifs
automates de PCR (XpertEV, Cepheid, Sunnyvale, CA) capa- 13. Valeur prédictive négative = ------------------------------------------------------
Vrais négatifs + Faux négatifs
-
267
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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271
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Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 21
Rétinopathies herpétiques
nécrosantes
D. A. GOLDSTEIN, D. PYATETSKY1
La nécrose rétinienne aiguë (Acute Retinal Necrosis, ARN) et le confronté au VZV dans un contexte de réactivation du virus dans sa
syndrome de nécrose rétinienne externe progressive (Progressive distribution à partir du nerf trijumeau (fig. 21-1).
Outer Retinal Necrosis, PORN) englobent tout un spectre de rétino-
pathies virales à évolution rapide et de pronostic sévère. Le tableau
clinique des infections par virus herpétiques dépend du statut
immunitaire du patient. Les rétinites nécrosantes herpétiques se
manifestent essentiellement sous la forme d’ARN chez les patients
immunocompétents. Cette entité clinique doit être distinguée du
PORN, rétinite herpétique nécrosante qui se développe exclusive-
ment chez des patients immunodéprimés. La rétinite à CMV est
également un type de rétinopathie herpétique nécrosante mais, à
moins de présenter le tableau clinique de l’ARN ou du PORN, elle
est traditionnellement considérée comme une pathologie distincte,
traitée dans le chapitre 25.
Généralités
Les herpes simplex virus de type 1 et de type 2 (HSV-1, HSV-2) sont
les agents responsables de l’herpès oral et de l’herpès génital. Suite Fig. 21-1 Zona de la première branche du trijumeau chez un patient
infecté par le VIH. Noter la lésion à l’extrémité du nez
à une primo-infection, le virus reste latent ; la réactivation de (signe de Hutchinson).
l’infection latente se manifeste par une éruption de type vésiculaire
sur les lèvres ou les organes génitaux.
L’infection primaire par le virus de la varicelle et du zona (VZV,
L’infection par le CMV chez un patient immunocompétent est
Varicella-Zoster Virus) déclenche la varicelle, éruption de type vésicu- généralement asymptomatique, bien que des cas d’uvéites antérieu-
laire qui peut concerner toute la surface du corps et disparaît sans res aiguës liées au CMV aient été récemment décrits chez des patients
traitement particulier. Le virus établit sa latence dans les ganglions immunocompétents [1]. Le CMV est rarement responsable de l’ARN.
des racines dorsales. Des années plus tard, si l’immunité à média- Comme les autres virus herpétiques, le CMV établit une latence mais,
tion cellulaire diminue suite à une maladie ou au vieillissement, le contrairement au HSV et au VZV, il ne se réactive généralement pas
virus peut se trouver réactivé. La réactivation du VZV est le zona, de manière spontanée, à moins que le système immunitaire du
qui se manifeste par une éruption douloureuse de type vésiculaire patient ne soit déficient. Chez le sujet immunodéficient — à la suite,
dans le dermatome innervé par le ganglion nerveux infecté. Une par exemple, d’une infection par le VIH ou d’un traitement immuno-
névralgie post-herpétique (douleur dans le dermatome concerné) suppresseur —, le CMV peut provoquer une rétinite, une pneumopa-
peut persister pendant des années, une fois l’épisode de réactiva- thie ou une gastro-entérite. Ces épisodes ne sont pas d’évolution
tion du VZV terminé. L’ophtalmologiste est habituellement spontanée favorable et sont associés à une forte morbidité.
273
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
274
Rétinopathies herpétiques nécrosantes
Fig. 21-5 Rétinite au cours d’une maladie de Behçet. Les présentations cliniques de l’ARN et de la maladie de Behçet peuvent être très difficiles
à distinguer.
275
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
■ TRAITEMENT
PRINCIPES GÉNÉRAUX
DU TRAITEMENT
Les objectifs du traitement de l’ARN sont les suivants :
– stopper la nécrose rétinienne afin d’éviter les effets tardifs de
la maladie (décollement de rétine et atrophie optique) ;
– minimiser les dommages collatéraux causés par une inflam-
mation sévère et par des occlusions vasculaires ;
– protéger l’autre œil.
La thérapie antivirale doit être mise en œuvre immédiatement une
fois le diagnostic établi, sans attendre les résultats des examens de
laboratoire. Bien que les récidives d’ARN soient l’exception plus que
la norme, le traitement antiviral ne fait pas disparaître le virus.
Fig. 21-9 Lymphome primitif intraoculaire simulant une rétinite L’infection demeure à l’état de latence dans les ganglions spinaux et
virale. même, peut-être, dans la rétine et est susceptible de se trouver
réactivée par la suite. Le traitement d’appoint antiviral et le traitement
chirurgical sont décrits en détail plus bas. Le tableau 21-II précise les
dosages recommandés au commencement et lors de la poursuite du
■ EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
traitement antiviral, ainsi que la durée du traitement préconisée. Une
Le diagnostic de l’ARN est généralement clinique, comme le approche plus générale du traitement est détaillée ci-après.
montrent les critères diagnostiques établis par le comité exécutif de
l’American Uveitis Society (tableau 21-I) [8]. Cependant, dans certains TRAITEMENT ANTIVIRAL
cas atypiques ou chez des patients pour lesquels le traitement a DE PREMIÈRE INTENTION
échoué, on peut utiliser l’analyse de prélèvements d’humeur L’acyclovir ainsi que deux autres médicaments de la même classe,
aqueuse et/ou d’échantillons vitréens ou de biopsies rétiniennes le famciclovir et le valaciclovir, sont de puissants inhibiteurs de
pour parvenir à un diagnostic de certitude. l’ADN polymérase virale, efficaces contre le VZV et le HSV [25, 26].
L’analyse par PCR des liquides intraoculaires permet de détecter ACYCLOVIR
des taux infimes d’ADN herpétique, ce qui en fait la méthode de
L’acyclovir peut être prescrit aussi bien par voie orale que par voie
diagnostic la plus rapide, sensible et spécifique [19, 20]. Cette intraveineuse, les deux formes de traitement étant également
technique a largement supplanté la culture virale, le titrage des tolérées. Le traitement étant éliminé par voie rénale, il convient de
anticorps intraoculaires et la sérologie. La PCR de l’humeur réduire la dose chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Les
aqueuse seule peut être suffisante ; néanmoins, dans le cas du virus effets secondaires les plus courants du traitement prescrit sous la
de l’herpès, ce n’est qu’à condition d’être utilisée au tout début de forme orale consistent en des douleurs gastro-intestinales et des
la maladie qu’elle peut donner un résultat positif, ce qui rend céphalées. Les doses plus importantes d’acyclovir injecté par voie
nécessaire la collecte d’échantillons vitréens. Les tests quantitatifs veineuse peuvent induire une toxicité rénale et, rarement, des
fondés sur la PCR (real time-PCR) peuvent fournir des informations effets secondaires sur le système nerveux central sous forme de
supplémentaires concernant la charge virale, l’activité de la mala- convulsions et d’états confusionnels. L’acyclovir n’a pas de toxicité
die et la réponse au traitement. hématologique et aucun effet tératogène n’a été prouvé.
276
Rétinopathies herpétiques nécrosantes
277
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Chez les patients qui présentent déjà un décollement de la rétine, Dans une étude, le taux moyen de lymphocytes CD4 était de
une vitrectomie par la pars plana avec endolaser et tamponnement 21 cellules/mm3, avec une fourchette de zéro à 130 cellules/mm3 [3,
14]
interne par silicone est en général préférable aux procédures avec . Cependant, le PORN a également été mis en évidence dans de
indentation, en raison de la présence de multiples déchirures nombreux autres cas, y compris chez des patients présentant une
atrophiques postérieures dans une rétine nécrotique très fine [40]. immunodépression consécutive à une maladie systémique (par
exemple, un lymphome) ou suite à un traitement immunosuppres-
seur (par exemple, corticoïdes ou autres agents) prescrit dans des
■ PRONOSTIC
contextes de neuropathie optique, de syndrome néphrotique, de
Le pronostic en cas d’ARN non traité est traditionnellement défavo- polyarthrite rhumatoïde et de maladie du greffon contre l’hôte
rable avec, dans deux cas sur trois, une acuité visuelle inférieure ou suite à une greffe de la moelle [45].
égale à 20/200 en raison d’un décollement de rétine, d’une Deux tiers des patients infectés par le VIH présentant un PORN
atrophie optique ou de l’atteinte rétinienne elle-même. Bien que ont un antécédent de zona.
certaines publications fassent état de meilleurs résultats après
intervention agressive, le pronostic concernant les patients atteints ■ EXAMEN CLINIQUE
d’ARN reste en général réservé [41, 42].
Une étude récente a mis en évidence une corrélation entre Les premiers signes fonctionnels de PORN peuvent être une
l’étendue de la rétinite et le pronostic visuel chez des patients atteints sensation de flou visuel ou de constriction du champ visuel. Chez
d’ARN : pour les patients chez lesquels l’atteinte de la rétine était certains, la maladie est asymptomatique lors de l’examen initial.
supérieure à 50 %, le pronostic était mauvais, quel que soit le De manière notable, la douleur et la photophobie qui surviennent
traitement ; en revanche, les patients chez lesquels l’atteinte de la couramment lors de l’ARN sont absentes au cours du PORN.
maladie était modérée réagissaient bien à une thérapie intravitréenne, L’examen met en évidence un segment antérieur calme sans ou
qui entraînait une stabilisation ou une amélioration de la vision [43]. avec très peu d’inflammation du vitré. Typiquement, il n’y a pas de
Les patients atteints de décollement de rétine récupèrent sou- sclérite. Dans le cas de l’ARN comme dans celui du PORN, la
vent au moins un peu de vision utile grâce aux techniques rétinite commence sous la forme de zones dispersées de blanchi-
modernes de vitrectomie. Une étude rétrospective concernant seize ment des couches externes de la rétine qui fusionnent rapidement.
patients immunocompétents (dix-huit yeux) et un suivi de soixante Contrairement à l’ARN, le pôle postérieur peut être atteint dès le
mois, a mis en évidence un taux de réapplication chirurgicale à début du PORN. Par ailleurs, l’absence de cellules inflammatoires
court terme de 100 %, avec une amélioration de l’acuité visuelle dans le vitré est caractéristique et l’atteinte vasculaire rétinienne est
dans treize yeux (72 %) et une acuité visuelle finale ambulatoire minime, au moins au départ (fig. 21-10). Il est courant que les
d’au moins 5/200 dans onze yeux (61 %) [44]. manifestations soient bilatérales.
Syndrome de nécrose
rétinienne externe
progressive (PORN,
Progressive Outer Retinal
Necrosis)
■ TERRAIN
278
Rétinopathies herpétiques nécrosantes
Tableau 21-I – Présentations cliniques de l’ARN (Acute Retinal Necrosis) et du PORN (Progressive Outer Retinal Necrosis).
ARN (d’après Holland, 1994 [8]) PORN (d’après Engstrom, 1994 [14])
Zone(s) unique ou multiples de nécrose rétinienne à bords nets Zones multifocales d’opacification rétinienne profonde sans bords
Foyers nécrotiques habituellement situés en périphérie rétinienne granuleux
Progression rapide de la maladie, si un traitement antiherpétique Des zones confluentes d’opacification peuvent être présentes
n’est pas mis en route Lésions situées en périphérie rétinienne, avec ou sans atteinte
Extension sur un mode circonférentiel des foyers de nécrose maculaire
rétinienne Progression extrêmement rapide
Présence de vasculopathies occlusives avec atteintes artériolaires Pas de direction fixe de l’extension des lésions
Inflammation marquée en chambre antérieure et dans le vitré Absence d’inflammation vasculaire
Caractéristiques susceptibles d’être présentes, mais non nécessaires Inflammation intraoculaire absente ou minime
pour le diagnostic : neuropathie ou atrophie optiques, sclérite, Éclaircissement périveinulaire fréquent de l’opacification rétinienne
douleur
■ DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL synthèse des dosages des médicaments antiviraux en phases d’atta-
que et d’entretien, ainsi que la durée indicative du traitement. Le
En général, les diagnostics différentiels du PORN sont ceux de PORN nécessite la mise en place d’un traitement antiviral d’entre-
l’ARN ; cependant, dans un contexte de déficit immunitaire, de tien jusqu’à ce que le système immunitaire se soit reconstitué, afin
nombreuses affections se manifestent de manière atypique. Ainsi, de prévenir les récidives sur l’œil atteint et de protéger l’autre œil.
la toxoplasmose chez un patient infecté par le VIH peut ne pas
Dans certains cas, le traitement d’entretien peut être nécessaire à
comporter l’inflammation vitréenne typique de la maladie et peut
vie — par exemple, chez des patients qui ne peuvent supporter la
ne pas s’accompagner de cicatrices rétinochoroïdiennes. La rétinite
thérapie antirétrovirale HAART ou qui ne parviennent pas à
à CMV, à sa phase précoce, peut simuler un PORN. La syphilis doit
reconstituer leur immunité sous HAART. Les indications en matière
toujours faire partie des diagnostics différentiels, en particulier en
de laser et de chirurgie dans le traitement du PORN sont les
cas d’infection par le VIH. Cependant, la progression rapide et
mêmes que celles de l’ARN. Cependant, dans la mesure où
l’extension circonférentielle de la nécrose rétinienne permettent
l’évolution naturelle du PORN intéresse précocement la macula,
généralement de différencier le PORN des autres formes de
avec une réponse au traitement généralement sous-optimale dans
rétinites. Comme dans le cas de l’ARN, il peut être utile d’avoir
recours au coefficient de Goldmann-Witmer, à l’analyse PCR de un contexte d’immunodépression, l’approche thérapeutique du
l’humeur aqueuse et/ou du vitré, voire à une biopsie rétinochoroï- PORN diffère de celle de l’ARN.
dienne lorsque le diagnostic est difficile à établir ou lorsque la Idéalement, un patient atteint du sida présentant un PORN
maladie ne réagit pas au traitement. devrait être traité au départ par HAART. Alors qu’on a générale-
ment recours à la thérapie antivirale par voie intraveineuse, il se
peut que la maladie ne réponde pas bien à l’acyclovir intraveineux
■ TRAITEMENT employé seul. De nombreux praticiens prescrivent donc à la phase
Contrairement à l’ARN, le PORN ne répond qu’imparfaitement au initiale du traitement des injections intravitréennes de ganciclovir
traitement antiviral systémique. Le pronostic visuel reste très ou de foscarnet, en plus du traitement antiviral intraveineux [46].
réservé, avec une acuité visuelle finale sans perception lumineuse Une thérapie systémique associant ganciclovir et foscarnet est
pour deux tiers des yeux. Les traitements antiviraux utilisés pour le souvent utilisée à la phase initiale puis d’entretien du traitement du
PORN sont les mêmes que ceux préconisés pour le traitement de PORN. Lorsqu’on constate une réponse au traitement — c’est-à-
l’ARN. Le recours à un traitement complémentaire par corticoïdes dire lorsque la rétinopathie nécrosante cesse de progresser — et
n’est généralement pas nécessaire dans le cas du PORN en raison que le patient est sous HAART, on peut passer à un traitement par
du caractère minime de l’inflammation. De même, dans la mesure voie orale d’acyclovir, valaciclovir, famciclovir ou valganciclovir.
où le PORN a tendance à épargner la vascularisation rétinienne, le Si une importante hyalite survient alors que le système immuni-
recours systématique à une thérapie antiagrégante plaquettaire taire est en voie de reconstitution, on peut ajouter des corticoïdes
n’est pas recommandé en routine. Le tableau 21-II propose une par voie orale. De plus, parce que la hyalite n’empêche générale-
279
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
ment pas une visualisation satisfaisante du fond d’œil, une photo- [13] Kuppermann BD, Petty JG, Richman DD et al. Correlation
coagulation au laser préventive en arrière des zones de nécrose between CD4+ counts and prevalence of cytomegalovirus retinitis and
rétinienne ainsi qu’autour des déchirures rétiniennes peut être human immunodeficiency virus-related noninfectious retinal vasculo-
effectuée relativement précocement au cours de la prise en charge pathy in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J
thérapeutique. Ophthalmol 1993, 115 : 575-582.
[14] Engstrom RE, Holland GN, Margolis TP et al. The progressive
Si le patient ne souhaite pas recevoir ou ne peut supporter outer retinal necrosis syndrome : a variant of necrotizing herpetic reti-
l’HAART, un implant intravitréen de ganciclovir peut être envisagé, nopathy in patients with AIDS. Ophthalmology 1994, 101 : 1488-
particulièrement pour des patients qui ont bien réagi à un traite- 1502.
ment initial de ganciclovir sous forme d’injections intravitréennes. [15] Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT et al. Rapidly progressive
outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am
CONCLUSION J Ophthalmol 1990, 110 : 341-348.
[16] Holland GN. The progressive outer retinal necrosis syndrome. Int
L’ARN et le PORN constituent un spectre de rétinopathies her- Ophthalmol 1994, 16 : 163-165.
pétiques nécrosantes à progression rapide qui peuvent avoir [17] Mendelsohn AD, Jampol LM. Syphilitic retinitis: a cause of
des conséquences dramatiques sur la vision. L’hôte immuno- necrotizing retinitis. Retina 1984, 4 : 221-224.
compétent développe une rétinopathie périphérique qui [18] Balansard B, Bodaghi B, Cassoux N et al. Necrotising retinopa-
s’accompagne de vascularites, d’iridocyclite et de hyalite thies simulating acute retinal necrosis syndrome. Br J Ophthalmol
(ARN). L’hôte immunodéficient, qu’il soit infecté par le VIH 2005, 89 : 96-101.
ou immunodéficient pour toute autre raison, développe une [19] Van Gelder RN. Applications of the polymerase chain reaction
rétinopathie nécrosante qui peut atteindre rapidement la to diagnosis of ophthalmic disease. Surv Ophthalmol 2001, 46 : 248-
macula aussi bien que la rétine périphérique, sans pour autant 258.
provoquer d’inflammation intraoculaire significative ou de [20] Knox CM, Chandler D, Short GA et al. Polymerase chain reac-
vasculopathie (PORN). Les évolutions habituelles de ce groupe tion-based assays of vitreous samples for the diagnosis of viral retini-
de maladies sont sévères et peuvent aller jusqu’à la cécité du
tis. Use in diagnostic dilemmas. Ophthalmology 1998, 105 : 37-44.
fait de complications, telles que le décollement de rétine ou
[21] Freeman WR, Wiley CA, Gross JG et al. Endoretinal biopsy in
l’atrophie optique. Bien qu’il existe des traitements spécifi-
immunosuppressed and healthy patients with retinitis. Indications, uti-
ques et des traitements d’appoint efficaces, c’est dans la pré-
lity, and techniques. Ophthalmology 1989, 96 : 1559-1565.
cocité du diagnostic et de la mise en route du traitement que
se trouve la clef d’une prise en charge efficace de la maladie. [22] Witmer R. Clinical implications of aqueous humor studies in
Le pronostic reste réservé pour les patients présentant des uveitis. Am J Ophthalmol 1978, 86 : 39-44.
déficits immunitaires sévères. [23] Rothova A, de Boer JH, Ten Dam-van Loon NH et al. Usefulness
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Rétinopathies herpétiques nécrosantes
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170-174. 1222.
281
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Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 22
Le virus HTLV-1 (Human T-cell Lymphotropic Virus type 1) a été isolé réplication virale. La protéine tax permet d’augmenter l’activité
en 1980 à partir des lymphocytes d’un patient porteur d’un transcriptionnelle de nombreux gènes de la cellule hôte. Ainsi, son
lymphome T cutané [1]. Il fut le premier rétrovirus associé à une interaction avec le facteur transcriptionnel NF-κB aboutit à la
maladie chez l’homme [2]. Le nombre d’individus infectés dans le transactivation des gènes codant l’interleukine 2 (IL-2), la chaîne
monde est estimé entre quinze et vingt-cinq millions [3]. Bien que la alpha du récepteur à l’IL-2, le TNFα et le TGFβ. Comme pour le
majorité des patients infectés restent asymptomatiques, le virus virus de l’immunodéficience humaine, les lymphocytes CD4 sont
HTLV-1 est responsable de pathologies sévères, néoplasiques, les cellules cibles du virus HTLV-1, mais les lymphocytes CD8 sont
inflammatoires ou infectieuses opportunistes [4]. Les principales aussi un important réservoir pour le virus. In vitro, certaines des
manifestations cliniques de l’infection par le virus HTLV-1 sont cellules infectées peuvent être immortalisées. La dérégulation de la
neurologiques, hématologiques et oculaires. Le virus HTLV-1 est cellule hôte dans des fonctions aussi essentielles que la croissance,
l’agent causal d’une myélopathie progressive, inflammatoire et le cycle et l’adhérence cellulaires, ainsi que la production de
démyélinisante, communément dénommée Tropical Spastic Parapa- cytokines pro-inflammatoires, rend compte de la pathogénicité du
resis/HTLV-1 Associated Myelopathy (TSP/HAM) par les auteurs virus [4, 7, 8].
Anglo-Saxons, d’une hémopathie caractérisée par une prolifération
maligne de lymphocytes T, ou ATL (Adult T-cell Leukemia), et d’une ■ DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
uvéite [5, 6]. L’atteinte oculaire peut être associée à cette infection,
DE L’INFECTION PAR
que le patient soit séropositif asymptomatique, paraplégique ou
LE VIRUS HTLV-1
atteint d’une leucémie. Les facteurs génétiques et environnemen-
taux qui déterminent chez un porteur sain l’évolution vers une Le diagnostic biologique de l’infection repose sur la détection des
myélopathie, une leucémie ou des lésions oculaires sont mal anticorps dirigés contre le virus HTLV-1. Un test de dépistage très
élucidés. sensible utilise la méthode ELISA. La technique de confirmation la
plus utilisée est le western blot. La réaction est qualitative et permet
d’identifier les différents anticorps dirigés contre les protéines codées
par les gènes gag, env, pol et tax. La détection du génome viral
Le virus HTLV-1 intégré dans les lymphocytes circulants peut se faire après amplifica-
tion génomique (PCR). L’isolement du virus est une technique
■ STRUCTURE GÉNÉTIQUE longue et difficile dont les indications sont limitées à des protocoles
de recherches cliniques, épidémiologiques ou virologiques [9].
Le virus HTLV-1 est un rétrovirus de type C, appartenant à la sous-
famille des oncovirus. La structure génétique du virus HTLV-1 est ■ ÉPIDÉMIOLOGIE
similaire à celle de tous les rétrovirus : ARN de haut poids
moléculaire avec, de l’extrémité 5’ à l’extrémité 3’, les gènes gag, La contamination intrafamiliale par le virus HTLV-1 s’effectue
pol et env. Deux gènes supplémentaires se trouvent après le gène horizontalement par voie sexuelle (le plus souvent dans le sens
env à l’extrémité 3’ du génome : les gènes tax (transactivator) et rex homme-femme) et verticalement par l’allaitement maternel, excep-
(regulator of expression). Le gène gag code la protéine p53, tionnellement par voie placentaire. Le risque de transmission du
précurseur des polypeptides p19, p24 et p15 constituant les virus HTLV-1 de la mère à l’enfant par le lait maternel est de
principales protéines de la nucléocapside. Le gène pol code trois 20 % [10]. La transfusion par dérivés sanguins contenant des lym-
enzymes dont la reverse transcriptase et l’intégrase. Le gène env phocytes infectés est la troisième voie de transmission bien identi-
code les glycoprotéines de l’enveloppe gp21 et gp46. Les gènes fiée [11]. Après une transfusion de produits cellulaires contaminés,
tax et rex codent des protéines non structurales, régulatrices de la les taux de séroconversion varient de 35 % à 60 % [12]. Chez les
283
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
284
Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1
Fig. 22-1 Uvéite antérieure. Absence d’hyperhémie conjonctivale, Fig. 22-3 Uvéite intermédiaire. Cellules inflammatoires qui occupent
fin tyndall protéique, nodules iriens. la totalité de la cavité vitréenne. Opacités vitréennes orga-
nisées en cylindre.
alors être aperçue (grade 3+) ou non (grade 4+) (fig. 22-5). Il n’a
pas été observé de « banquise » ou de foyer de choriorétinite, mais
il a été retrouvé à l’angiographie au vert d’indocyanine des
anomalies de la circulation choroïdienne à type de diffusion et
d’hyperfluorescence siégeant au pôle postérieur [31]. Essentiellement
décrite en zone d’endémie japonaise, une vascularite rétinienne
peut être constatée sous un aspect de périphlébite. À un engaine-
ment vasculaire localisé ou étendu peuvent s’associer des exsudats,
un œdème maculaire cystoïde, un rétrécissement de la lumière
veineuse voire une obstruction [26, 32].
L’atteinte inflammatoire de la papille est le plus souvent réduite
à une simple hyperhémie papillaire, accompagnée par une hyper-
fluorescence tardive et d’une diffusion péripapillaire à l’angiogra-
phie à la fluorescéine ainsi que par un allongement de la latence
de l’onde P100 [33, 34].
L’évolution de l’uvéite liée au virus HTLV-1 est chronique, avec
des périodes d’exacerbation et de rémission. Près de 50 % des
Fig. 22-2 Nodules iriens. Nodules siégeant sur le bord de la pupille patients ont une maladie récurrente [35]. L’intervalle entre poussées
(nodules de Koeppe). varie de quelques semaines à plus de dix ans. Le pronostic
285
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 22-5 Uvéite intermédiaire active. Angiographie. Tyndall vitréen protéique qui gêne la visualisation du pôle postérieur. Absence de foyer de
choriorétinite et de vascularite rétinienne.
fonctionnel visuel à long terme est bon : l’acuité visuelle est Une thyroïdite ou une maladie de Basedow sont fréquemment
supérieure à 8/10 dans la plupart des cas [25-27]. La persistance de retrouvées chez les patients porteurs d’une uvéite liée au virus
myodésopsies en rapport avec le remaniement de l’architecture du HTLV-1. Dans la série de Mochizuki, 13 % des patients ont des
vitré est la principale séquelle [25, 26]. Les complications sont rares et antécédents de maladie de Graves consistant en une hyperthyroïdie
essentiellement représentées par la survenue d’une hypertonie biologique et une thyrotoxicose. L’exophtalmie est rarement
oculaire, d’une cataracte, d’un œdème maculaire cystoïde, d’une importante [37]. L’atteinte thyroïdienne précède de quelques mois à
membrane épirétinienne, d’une dégénérescence choriorétinienne, quelques années l’uvéite [20, 38]. L’ADN proviral ainsi que le virus
d’une occlusion vasculaire rétinienne et d’une atrophie opti- HTLV-1 ont été isolés dans le tissu thyroïdien et dans le vitré chez
que [22, 24, 35]. un patient atteint d’une uvéite [39]. Un excès d’hormones thyroï-
diennes ou la mise en œuvre du traitement de l’hyperthyroïdie par
UVÉITE À HTLV-1 méthimazole favoriseraient l’augmentation du nombre de cellules
infectées par le virus HTLV-1 [37, 38]. Le plus souvent de nature auto-
L’uvéite à HTLV-1 s’observe chez les séropositifs et les TSP/ immune, la présence d’une thyroïdite renforce l’hypothèse de
HAM. l’origine immunitaire de l’uvéite associée au virus HTLV-1. Le rôle
Le signe fonctionnel essentiel est la perception de myodésop- des hormones féminines a également été évoqué sur la base d’une
sies. La douleur et la rougeur oculaire sont rares.
fréquence plus élevée des uvéites chez les femmes en âge de
Il s’agit surtout d’une uvéite intermédiaire.
procréer entre vingt et vingt-neuf ans et ménopausées entre
Aucun signe oculaire n’est pathognomonique.
cinquante et cinquante-neuf ans [26]. Une alvéolite lymphocytaire,
L’évolution est chronique, bénigne et récurrente.
asymptomatique tant sur le plan clinique que radiologique, peut
L’uvéite à HTLV-1 répond bien à la corticothérapie locale ou
générale. également s’associer à une uvéite [40].
Un examen neurologique est obligatoire, à la recherche d’une Le traitement de l’uvéite liée au virus HTLV-1 est purement
TSP/HAM. symptomatique et repose sur la corticothérapie locale en cas
Elle est à évoquer systématiquement chez un patient origi- d’atteinte antérieure et générale en cas d’uvéite intermédiaire. Elle
naire des Antilles. est administrée par voie orale à la posologie initiale de 1 mg/kg de
prednisone. Elle est débutée uniquement devant une diminution
de l’acuité visuelle de plus de deux lignes. Ces uvéites répondent
Les uvéites ne sont pas plus fréquentes chez les TSP/HAM que bien au traitement corticoïde local ou systémique. Le contrôle de la
chez les séropositifs asymptomatiques et les signes cliniques oculai- réaction inflammatoire est obtenu au bout de quatre à six semaines
res inflammatoires sont identiques [25]. Cependant, au sein des TSP/ de traitement [29]. La chirurgie de la cataracte ou d’une membrane
HAM, les uvéites se rencontrent chez des patients plus jeunes avec épirétinienne n’est pas à l’origine d’une récidive de l’inflamma-
un tableau neurologique plus sévère. Chez ces malades, l’uvéite tion [24, 41]. Certains accès d’uvéite guérissent spontanément [23].
pourrait représenter un facteur de gravité de l’affection neurologi- Les uvéites liées au virus HTLV-1 se traduisent par la présence
que [28, 36]. Le diagnostic d’une uvéite chez un patient porteur du d’anticorps anti-HTLV-1 dans l’humeur aqueuse. De la même façon
virus HTLV-1 doit conduire à la réalisation d’un examen neurologi- que la présence d’anticorps anti-HTLV-1 dans le liquide cérébrospi-
que à la recherche de signe de TSP/HAM. Cette forme clinique nal est un critère diagnostique majeur de la TSP/HAM, la présence
d’uvéite liée au virus HTLV-1 ne s’observe pas chez les patients d’anticorps anti-HTLV-1 dans la chambre antérieure constitue un
porteurs d’ATL [23]. des éléments du diagnostic étiologique d’une uvéite liée au virus
286
Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1
HTLV-1 [41, 42]. Le nombre de lymphocytes infectés dans le sang, matologie fonctionnelle de la kératoconjonctivite sèche est peu
ainsi que la charge virale sont plus élevés chez les patients atteints invalidante et il est difficile d’en déterminer précisément le début.
d’uvéite [43]. Les cellules présentes dans l’œil sont des lymphocytes Le prurit et l’impression de corps étrangers sont les plaintes les plus
essentiellement T [44]. De l’ADN proviral a été mis en évidence dans fréquentes. Moins de 20 % des kératoconjonctivites sèches
les cellules inflammatoires de la chambre antérieure, confirmant s’accompagnent d’une kératite ponctuée superficielle, limitée au
ainsi la présence dans l’œil de cellules infectées [19, 45]. Des particu- tiers inférieur de la cornée [54, 55]. Il n’existe pas de kératite
les virales ont été détectées par microscopie électronique dans des filamenteuse, d’ulcère ou de néovaisseaux cornéens. Une hyper-
cellules clonées obtenues à partir de cellules présentes dans la gammaglobulinémie polyclonale, portant sur les IgG, ainsi qu’une
chambre antérieure. En l’absence de stimuli, ces cellules produisent alvéolite lymphocytaire sont très fréquemment associées à la
de grande quantité de cytokines, en particulier de l’IL-6 à l’origine kératoconjonctivite sèche [55]. D’autres manifestations systémiques
de la cascade inflammatoire [44, 46]. Une réponse immunologique
peuvent s’associer, en particulier articulaire et thyroïdienne. Cette
secondaire à l’antigénicité du virus semble être à l’origine de
symptomatologie est compatible avec le diagnostic de syndrome
l’uvéite ; cependant, une atteinte virale directe des différents tissus
de Sjögren, mais ne s’accompagne pas des anomalies immunologi-
ne peut être exclue.
ques habituellement rencontrées au cours de cette maladie. En
effet, il n’est pas retrouvé de facteurs rhumatoïdes, d’anticorps
■ VASCULARITE RÉTINIENNE ET antinucléaires ou d’anticorps dirigés contre des antigènes nucléai-
INFILTRATION LYMPHOMATEUSE res solubles [55, 56]. Le syndrome sec lié au virus HTLV-1 doit être
rapproché des syndromes secs observés au cours de l’infection par
Les vascularites rétiniennes associées à une infiltration lymphoma-
le VIH ou le virus de l’hépatite C. Tous deux s’accompagnent d’une
teuse sont rares (2 %) et ne se rencontrent que chez les patients
infiltration lymphocytaire des glandes salivaires, mais on ne
atteints d’ATL [47]. Au début de la maladie, elles s’observent sous la
retrouve pas d’autoanticorps. La mise en évidence du gène tax
forme d’infiltrats sous-rétiniens périphériques. Il n’existe pas de
dans les glandes salivaires et lacrymales de souris et dans les
douleur, de rougeur oculaire ni de diminution de l’acuité visuelle.
Le segment antérieur est calme, il n’existe pas de synéchies glandes salivaires de patients atteints de syndrome de Sjögren
postérieures ni d’infiltration de l’iris ou de l’angle iridocornéen. Le auto-immuns primitifs ou secondaires évoque la possible responsa-
fond d’œil ne comporte pas d’anomalie. On constate en revanche, bilité d’un rétrovirus ayant des parentés géniques avec le virus
au niveau de la périphérie des deux yeux, des infiltrats sous- HTLV-1 [57, 58].
rétiniens blanchâtres de forme arrondie ou ovalaire. Ces lésions
s’accompagnent de périphlébites visibles sous la forme d’un engai- ■ KÉRATITE INTERSTITIELLE
nement vasculaire blanchâtre localisé. Il n’existe pas d’hémorragie
rétinienne. L’angiographie à la fluorescéine confirme la présence Décrite pour la première fois en 1996 en Martinique, la kératite
des infiltrats en montrant des zones punctiformes hyperfluorescen- interstitielle liée au virus HTLV-1 a ensuite été constatée chez les
tes aux séquences précoces avec diffusion aux séquences tardives. patients originaires de la Caraïbe, du sud des États-Unis et d’Amé-
Les lésions de vascularite se traduisent par un élargissement du rique du Sud [35, 54, 59, 60]. Il n’a pas été rapporté de cas au Japon.
calibre de la veine avec une rétention du colorant au niveau de la Une kératite interstitielle est retrouvée chez 10 % des patients
paroi et une diffusion de colorant de voisinage. Les lésions infectés par le virus HTLV-1 [28, 61]. Elle est plus fréquemment
s’étendent progressivement au reste de la rétine de façon centri- observée chez les malades souffrants d’une TSP/HAM que chez les
pète sous la forme d’une vascularite essentiellement veineuse. Les séropositifs asymptomatiques (15 % versus 2,6 %). Elle est égale-
infiltrats sont plus nombreux, coalescents et intéressent les pôles ment retrouvée chez les patients atteints d’ATL [62, 63]. Il s’agit de
postérieurs et la totalité de la périphérie des deux yeux. La lésions cornéennes interstitielles antérieures, bilatérales, constituées
présence de lésions blanc-jaunâtre intrarétiniennes est notée. En d’environ une dizaine d’opacités arrondies ou nuageuses, blanchâ-
périphérie, les périphlébites sont à l’origine de territoires d’isché-
tres ou grisâtres, séparées par des intervalles clairs ou plus ou
mie (fig. 22-6). Il existe également des anomalies de la circulation
moins confluentes. Ces opacités mesurent entre 0,5 mm et 2 mm
choroïdienne qui se traduisent en angiographie au vert d’indocya-
de diamètre. Elles sont indolores et n’entraînent aucun signe
nine par des zones hypofluorecentes [48]. L’atteinte du vitré sous la
fonctionnel. La sensibilité cornéenne est normale. Elles sont igno-
forme d’une hyalite dense n’est constatée qu’en fin d’évolution. La
rées par le patient et de découverte fortuite. Les opacités sont
progression des lésions oculaires s’effectue parallèlement à la
périphériques et parfois accompagnées de néovaisseaux. L’axe
dégradation de l’état général et ne peut en aucun cas être enrayée
par la chimiothérapie [49]. La destruction de la rétine peut survenir visuel est souvent épargné (fig. 22-8 et 22-9). Il n’y a pas
en moins de quinze jours [50]. L’atteinte oculaire représenterait un d’ulcération de la cornée. Un amincissement cornéen peut être
facteur de mauvais pronostic de l’ATL, d’autant plus péjoratif observé en regard de l’opacification [62]. Une kératite ponctuée
qu’elle apparaît précocement [51]. superficielle est associée dans 60 % des cas et une kératoconjoncti-
Les cellules de type ATL sont retrouvées dans le vitré, la rétine vite sèche dans 55 % des cas. On retrouve des antécédents d’uvéite
et l’épithélium pigmentaire [48, 50]. Des particules virales HTLV-1 ont dans un tiers des cas et 75 % des kératites interstitielles s’accompa-
pu être mises en évidence dans la rétine [52]. gnent d’une hypergammaglobulinémie G [63]. Ces lésions ne sont
pas sensibles à la corticothérapie locale. À l’image des autres
organes touchés lors de l’infection à virus HTLV-1, les lésions de la
■ KÉRATOCONJONCTIVITE SÈCHE
cornée pourraient être en rapport avec une infiltration lymphoplas-
Quarante pour cent des patients porteurs du virus HTLV-1 ont une mocytaire à l’origine d’une perte de la transparence du tissu
kératoconjonctivite sèche accompagnée d’une infiltration lympho- cornéen [61, 64]. L’absence de preuve anatomopathologique ne per-
plasmocytaire des glandes salivaires accessoires de grade 3 ou 4 de met pas cependant de l’affirmer. La présence d’opacités et de
la classification de Chisholm (fig. 22-7). Les kératoconjonctivites néovaisseaux de la cornée a également été constatée sur un
sèches sont deux fois plus fréquentes chez les TSP/HAM (45 %) que modèle expérimental d’uvéite induite par HTLV-1 développé chez
chez les séropositifs asymptomatiques (23 %) [25, 53, 54]. La sympto- le lapin [65].
287
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
a b
c d
e f
g
288
Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1
Fig. 22-7 Biopsie de glandes salivaires accessoires. Infiltration lym- Fig. 22-9 Kératite interstitielle. Lésions cornéennes interstitielles
phoplasmocytaire de stade 4 de la classification de Chis- antérieures, constituées d’opacités arrondies ou nuageu-
holm. ses, blanchâtres et périphériques. Néovaisseaux cornéens.
Fig. 22-8 Kératite interstitielle. Lésions cornéennes interstitielles Fig. 22-10 Lésions de l’épithélium pigmentaire. Vaste territoire
antérieures, constituées d’opacités arrondies, blanchâtres d’atrophie choriorétinienne temporal. Zone de rétine
et confluentes. Absence de kératoconjonctivite sèche et de nasale saine.
kératite ponctuée superficielle.
■ LÉSION DE L’ÉPITHÉLIUM
PIGMENTAIRE DE LA RÉTINE
289
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
fuse ou sectorielle se rencontre plus fréquemment chez les TSP/ Au Japon, la fréquence de la TSP/HAM chez les séropositifs est de
HAM et rappelle les syndromes neurologiques (dégénérescences 0,07 % à 0,25 %. Elle semble nettement supérieure dans le bassin
spinocérébelleuses…) qui comportent un aspect de rétinopathie caraïbéen : environ 2 % à 4 % [75]. Dans la majorité des cas, le
pigmentaire typique ou atypique, mais aussi certaines pseudoréti- tableau neurologique observé est celui d’une paraparésie spastique
nopathies pigmentaires secondaires à des infections virales acquises progressive associée à des troubles génitosphinctériens. Les femmes
(rubéole, herpès, poliomyélite, cytomégalovirus…) capables de sont atteintes de façon prépondérante (78 %) [36]. L’âge moyen de
simuler un tableau de rétinopathie pigmentaire hérédodégénéra- début se situe peu après quarante ans. La période d’incubation
tive. Le tropisme du virus HTLV-1 pour l’épithélium pigmentaire de
semble être très longue dans les cas de transmission mère-enfant
la rétine, véritable réservoir de virus, pourrait être à l’origine des
et, au contraire, plus courte (six mois à trois ans) dans les
différentes lésions oculaires [52, 70].
contaminations post-transfusionnelles [76].
Le début est insidieux, sans prodromes ni facteurs déclenchants.
■ AUTRES ATTEINTES Les symptômes initiaux quasiment constants sont les troubles de la
OCULAIRES marche et la faiblesse des membres inférieurs. Précédant les
troubles moteurs ou associés à ceux-ci, des phénomènes doulou-
En marge des uvéites, vascularites rétiniennes, kératoconjonctivites
sèches et kératites interstitielles qui sont bien documentées, reux à types de rachialgies, sciatalgies, cruralgies, myalgies et
d’autres atteintes oculaires liées à l’infection par le virus HTLV-1 arthralgies sont très fréquents. Les troubles urinaires, sous forme de
ont été décrites [71]. Elles sont exposées dans le tableau 22-II. Outre pollakiurie, dysurie et mictions impérieuses, sont également ren-
les infections opportunistes, comme on les rencontre dans les contrés à cette phase initiale et peuvent rester isolés pendant
autres types de leucémies, une infiltration lymphomateuse peut plusieurs années. L’impuissance est fréquente et précoce chez
être observée au niveau de la conjonctive, des paupières, de l’homme. Lorsque la paraplégie est constituée, le tableau est
l’orbite et des sinus [72-74]. dominé par le handicap moteur et les troubles urinaires. Le
handicap moteur associe des éléments spastiques et déficitaires. Le
Tableau 22-II – Manifestations oculaires liées au virus déficit est bilatéral, le plus souvent asymétrique, et prédomine aux
HTLV-1.
racines des membres inférieurs. La marche est constamment spasti-
TSP/ que. Les réflexes ostéotendineux sont pyramidaux. Les troubles
Séropositifs ATL
HAM sensitifs sont discrets. Il peut exister une hypoesthésie superficielle
Kératoconjonctivite sèche + + – des membres inférieurs à prédominance distale et à limite supé-
Uvéite + + + rieure plus ou moins nette, en rapport avec une neuropathie
Kératite interstitielle + + +
périphérique associée. Il n’existe ni douleur fulgurante, ni trouble
Vascularite rétinienne + + +
sensitif profond. Les troubles génitosphinctériens sont constants. Ils
Ophtalmopathie thyroïdienne + + –
Altération de l’épithélium + + – sont en rapport avec une vessie spastique et posent de difficiles
pigmentaire rétinien problèmes thérapeutiques. Ces symptômes urinaires s’aggravent
Nodule cotonneux – + + progressivement et peuvent aboutir à une incontinence ou une
Hémorragie rétinienne – + + rétention urinaire sévère. Ils représentent une gêne considérable
Neuropathie optique – + +
pour le malade [77]. La maladie évolue progressivement. La moitié
Épisclérite – – +
des patients se déplace avec une canne, avec deux cannes ou est
Infiltrats leucémiques cornéens – – +
Ulcération cornéenne – – +
confinée à une chaise roulante respectivement au bout de six,
périphérique treize et vingt et une années d’évolution de la maladie [36]. Un âge
Rétinite à cytomégalovirus – – + de début après cinquante ans ainsi qu’une charge provirale élevée
Nécrose rétinienne – – + augurent d’une progression plus rapide et d’un handicap plus
Lymphome conjonctival – – + sévère [78].
Lymphome intraoculaire – – +
La numération-formule sanguine ne montre pas d’anomalies. La
Lymphome palpébral – – +
Lymphome orbitaire – – +
sérologie HTLV-1 est toujours positive. Une synthèse intrathécale
TSP/HAM, Tropical Spastic Paraparesis/HTLV-1-Associated Myelopathy ; d’IgG et la présence d’un haut titre d’anticorps anti-HTLV-1 dans le
ATL, Adult T-cell Leukemia. liquide cérébrospinal sont constantes. L’imagerie par résonance
magnétique de l’encéphale montre des hypersignaux de petite
taille dans la substance blanche périventriculaire en séquences T2.
L’imagerie de la moelle épinière montre souvent une moelle
Manifestations dorsale atrophique (fig. 22-12). Une alvéolite lymphocytaire, le
neurologiques plus souvent latente et asymptomatique tant sur le plan clinique
que radiologique, est fréquemment associée à la TSP/HAM (80 %)
et hématologiques ainsi qu’une atteinte inflammatoire du muscle squelettique.
Aucun des différents traitements jusqu’à présent évalués
(corticothérapie, vitamine C à fortes doses, immunosuppresseurs,
■ PARAPARÉSIE SPASTIQUE
antirétroviraux, échanges plasmatiques, immunoglobulines intra-
TROPICALE/MYÉLOPATHIE
veineuses à fortes doses…) n’a fait la preuve d’une efficacité
ASSOCIÉE AU HTLV-1
reproductible et durable [79]. Les traitements symptomatiques, dont
C’est au cours de l’année 1985, en Martinique, qu’a pu être établie la rééducation, sont les seuls utilisables et efficaces.
la responsabilité du virus HTLV-1 chez des patients atteints de TSP/ Les TSP/HAM ne se compliquent pas d’infections opportunistes
HAM (Tropical Spastic Paraparesis/HTLV-1-Associated Myelopathy) [5]. ou d’atteintes néoplasiques générales ou oculaires.
290
Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1
291
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
292
Atteintes oculaires au cours de l’infection par le virus HTLV-1
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293
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Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 23
Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV, Lymphocytic utero [2]. À ce jour, seule une cinquantaine de cas a été rapportée
Choriomeningitis Virus) est un arénavirus à ARN simple brin, de dans la littérature internationale [3]. La transmission fœtale survient
répartition quasiment cosmopolite, dont le réservoir est constitué lors de la virémie maternelle. Comme pour la plupart des infections
de rongeurs. L’hôte naturel habituel est la souris domestique, ou congénitales, les manifestations sont d’autant plus sévères que la
souris commune (Mus musculus), chez laquelle la transmission est survenue de l’infection est précoce au cours de la gestation. Les
principalement verticale par contamination in utero [1]. D’autres manifestations extraoculaires les plus fréquentes de l’infection
rongeurs, tels que les hamsters domestiques, peuvent également congénitale sont l’hydrocéphalie ou la microcéphalie, avec pré-
être des réservoirs du virus. Les infections transmises par les souris sence de calcifications intracrâniennes sur les examens de neuro-
aux hommes surviennent généralement dans des contextes d’habi- imagerie (fig. 23-1a). Les autres manifestations systémiques évo-
tats dégradés. Les personnels de laboratoire au contact de souris ou quant une infection congénitale sont rares : méningites néonatales,
de hamsters sont également à risque d’infection. La transmission à hépatosplénomégalie et anomalies cardiaques. Le retentissement
l’homme a lieu par contact direct avec l’urine, la salive ou les neurologique de l’infection congénitale est de plus en plus mani-
excréments de souris infectées, par la consommation d’aliments feste au cours de la croissance des sujets atteints. Les conséquences
souillés, par voie aérienne (aérosols contaminés) et, occasionnelle-
de l’infection comportent des retards mentaux, des paralysies
ment, par morsure par un animal infecté. Des cas récents de
cérébrales et des épisodes comitiaux.
transmission du LCMV à l’occasion de transplantations d’organes
ont également été rapportés.
■ MANIFESTATIONS OCULAIRES
DES INFECTIONS CONGÉNITALES
Manifestations générales Les atteintes ophtalmiques liées à LCMV sont caractérisées par des
cicatrices choriorétiniennes, le plus souvent bilatérales, dont la
de l’infection par le LCMV localisation est périphérique et/ou maculaire (fig. 23-1b) [4]. Des cas
avec cicatrices extensives ont été associés à des atrophies optiques,
à des cataractes congénitales et à des microphtalmies. Le retentis-
L’infection est asymptomatique dans environ un tiers des cas.
sement fonctionnel visuel des lésions choriorétiniennes est généra-
Parmi les cas symptomatiques, la moitié est caractérisée par des
lement sévère, avec pour conséquences fréquentes des ésotropies
méningites ou des méningoencéphalites. De rares myélites trans-
ou exotropies, ainsi que des nystagmus [5].
verses et des syndromes de Guillain-Barré ont également été
rapportés. La maladie peut également avoir une présentation Deux cas d’atteintes oculaires pseudotoxoplasmiques non asso-
fébrile concomitante de la phase virémique, avec leucopénie et ciées à des manifestations neurologiques ont été rapportés [6]
thrombopénie. (fig. 23-2). Dans ces deux cas, l’origine congénitale ou acquise de
l’infection était indéterminée.
295
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Fig. 23-1 Infection congénitale à LCMV. a. Scanner cérébral : calcifications cérébrales. b. Fond
d’œil néonatal : cicatrices choriorétiniennes bilatérales. Œil droit : lésion maculaire
s’étendant vers la périphérie. Œil gauche : lésion péripapillaire (d’autres lésions péri-
phériques non photographiées sont également présentes).
a
b1 b2
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296
Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 24
L’infection à virus West Nile est une zoonose, le plus souvent Depuis les premières descriptions d’atteintes oculaires associées à
transmise à l’homme par piqûre de moustiques, principalement l’infection au virus West Nile en 2003, plusieurs manifestations
ceux du genre Culex, avec comme réservoir principal du virus les ophtalmiques ont été identifiées. La principale d’entre elles est la
oiseaux migrateurs, qui jouent un rôle crucial dans la dissémination choriorétinite multifocale. Actuellement, la fréquence des manifes-
du virus en permettant le passage du virus West Nile de l’Afrique tations ophtalmiques au cours de l’infection au virus West Nile
aux zones tempérées d’Europe et d’Asie au printemps. Là, les reste indéterminée.
297
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
298
Virus West Nile – Virus chikungunya et œil
rieures bilatérales non granulomateuses avec hyalite mais sans charge symptomatique en unité de soins intensifs. La prévention
choriorétinite ont été rapportés, ainsi qu’une cicatrice chorioréti- passe par des campagnes de démoustication et des mesures de
nienne congénitale secondaire à une transmission intra-utérine de protection individuelle. Plusieurs candidats vaccins contre la zoo-
l’infection à virus West Nile. nose West Nile sont actuellement en cours d’élaboration mais, à
l’heure actuelle, aucun n’a été validé pour une utilisation humaine [11].
■ DIAGNOSTIC Des traitements ophtalmologiques spécifiques peuvent parfois être
indiqués en cas de formes compliquées : photocoagulation laser en
Le diagnostic de l’infection par le virus West Nile requiert une forte cas de vascularite occlusive compliquée de néovascularisation pré-
suspicion clinique et une certitude biologique. La méthode dia- rétinienne ou injection intravitréenne d’anti-VEGF en cas de néovas-
gnostique la plus utilisée repose sur la sérologie et la détection cularisation choroïdienne [12].
d’IgM spécifiques anti-virus West Nile dans le sérum ou le liquide
cérébrospinal par technique immunoenzymatique de capture MAC-
CONCLUSION
ELISA. Des réactions sérologiques croisées avec des flavivirus appa-
rentés, tels que le virus de l’encéphalite de Saint-Louis ou le virus L’infection à virus West Nile s’étend à plusieurs régions du
de l’encéphalite japonaise, peuvent néanmoins survenir avec cette monde et peut se compliquer de méningoencéphalite poten-
méthode [3]. D’autres techniques ont également été développées, tiellement mortelle, notamment chez les personnes âgées et
dont celle de la séroneutralisation par réduction de plages (PRN), les sujets diabétiques. Une choroïdite multifocale caractéristi-
qui serait plus spécifique et limiterait les risques de réactions que et d’évolution le plus souvent favorable en est la manifes-
antigéniques croisées avec les autres flavivirus. Les IgM ne traver- tation ophtalmique la plus fréquente. Elle s’observerait chez
sant normalement pas la barrière hématoméningée, leur détection près de 80 % des patients présentant une atteinte neurologi-
dans le liquide cérébrospinal témoigne d’une atteinte du système que sévère. Un examen systématique du fond d’œil, complété
nerveux central. L’acide nucléique viral et les antigènes viraux au besoin par une angiographie à la fluorescéine, est recom-
peuvent également être détectés dans le sang ou le liquide mandé chez tout patient présentant des signes cliniques sys-
témiques compatibles avec une infection à virus West Nile car
cérébrospinal par la technique de la transcription inverse couplée à
il peut constituer une aide précieuse à l’orientation diagnosti-
une réaction d’amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) [9].
que dans l’attente de la confirmation biologique.
Il s’agit d’une méthode rapide, spécifique et très sensible, permet-
tant un diagnostic précoce pendant la phase de virémie.
299
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
300
Virus West Nile – Virus chikungunya et œil
soixante jours) après le début de la phase fébrile. Les auteurs encore indéterminée. En résumé, dans un contexte de poly-
rapportent huit cas (42,1 %) de papillite, quatre cas de neuropa- arthralgie fébrile récente, la survenue d’une uvéite antérieure
thie optique rétrobulbaire, quatre cas d’atteinte rétrochiasmatique hypertensive, d’une choriorétinite ou d’une neuropathie opti-
avec hémianopsie latérale homonyme incongruente et trois cas de que, pouvant être unilatérales ou bilatérales, chez un patient
provenant d’une zone d’endémie doit faire évoquer l’hypo-
neurorétinite avec maculopathie stellaire. L’acuité visuelle initiale
thèse d’une atteinte liée au virus chikungunya parmi les dia-
était inférieure à 1/10 chez 58 % des yeux (onze sur dix-neuf). Les gnostics possibles.
patients furent traités par bolus de Solumédrol. À trois semaines,
douze yeux avaient une acuité visuelle supérieure à 5/10 et dix
yeux présentaient une pâleur papillaire en rapport avec une
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atrophie optique séquellaire.
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diagnostic sérologique repose sur la séroneutralisation et l’immu- vement in patients with West Nile virus infection. Ophthalmology
nocapture par méthode ELISA (MAC-ELISA) qui permettent une 2004, 111 : 2065-2070.
détection des IgM dès le cinquième jour des symptômes. Les IgM [5] Abroug F, Ouanes-Besbes L, Letaief M et al. A cluster study of
anti-CHIK-v persistent dans le sérum en moyenne dix-huit mois. Les predictors of severe West Nile virus infection. Mayo Clin Proc 2006,
IgG apparaissent vers le quatorzième jour en ELISA et persisteraient 81 : 12-16.
à vie, sans pour autant conférer avec certitude une protection [6] Khairallah M, Ben Yahia S, Attia S et al. Linear pattern of West
Nile virus-associated chorioretinitis is related to retinal nerve fibres
durable [14].
organization. Eye (Lond) 2007, 21 : 952-955.
Le virus chikungunya est présent dans le sang des malades [7] Garg S, Jampol LM, Wilson JF et al. Ischemic and hemorrhagic
pendant la première semaine des symptômes, où son génome peut retinal vasculitis associated with West Nile virus infection. Retina
être détecté par la technique de la transcription inverse couplée à 2006, 26 : 365-367.
une réaction d’amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) [21]. [8] Vaispapir V, Blum A, Soboh S et al. West Nile virus meningoen-
Le sérum doit être idéalement prélevé dans les trois premiers jours cephalitis with optic neuritis. Arch Intern Med 2002, 162 : 606-607.
de la phase fébrile afin d’éviter la dégradation de l’ARN viral. Cette [9] Zaayman D, Human S, Venter M. A highly sensitive method for
technique, qui permet de détecter des virémies dont le seuil the detection and genotyping of West Nile virus by real-time PCR. J
minimum est de l’ordre de 40 copies/ml, peut être incluse dans Virol Methods 2009, 157 : 155-160.
une PCR multiplex permettant de rechercher simultanément le [10] Sejvar JJ, Curns AT, Welburg L et al. Neurocognitive and func-
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génome de plusieurs arbovirus, dont celui de la dengue.
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L’évolution se fait habituellement vers une amélioration rapide tion associated with West Nile virus chorioretinitis. Semin Ophthalmol
avec disparition de la fièvre en deux à dix jours et des signes 2007, 22 : 81-84.
articulaires en quelques semaines. L’atteinte articulaire peut cepen- [13] Staples JE, Breiman RF, Powers AM. Chikungunya fever: an epi-
dant perdurer sur un mode subaigu ou chronique durant plusieurs demiological review of a re-emerging infectious disease. Clin Infect
Dis 2009, 49 : 942-948.
mois, voire plusieurs années, et ceci d’autant plus fréquemment
[14] Sudeep AB, Parashar D. Chikungunya: an overview. J Biosci
que l’âge du patient est élevé (10 % à 20 % de patients avec
2008, 33 : 443-449.
symptômes articulaires persistants à trois ans). De plus, une série de [15] Gérardin P, Guernier V, Perrau J et al. Estimating Chikungunya
vingt et un patients ayant développé dans les suites d’une fièvre du prevalence in La Réunion Island outbreak by serosurveys: two
chikungunya une forme sévère de polyarthrite rhumatoïde a methods for two critical times of the epidemic. BMC Infect Dis 2008,
récemment été rapportée [22]. 8 : 99.
[16] Staikowsky F, Talarmin F, Grivard P et al. Prospective study of
Chikungunya virus acute infection in the Island of La Réunion during
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[17] Gérardin P. Aspects pédiatriques de la dengue et du chikungunya.
Le traitement est symptomatique, à base de réhydratation et de
Arch Pédiatr 2010, 17 : 86-90.
prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et d’antalgiques. La [18] Lalitha P, Rathinam S, Banushree K et al. Ocular involvement
prévention de cette arbovirose inclut des mesures de protection associated with an epidemic outbreak of chikungunya virus infection.
individuelle contre les piqûres d’Aedes, un isolement strict des Am J Ophthalmol 2007, 144 : 552-556.
malades en période de virémie et des mesures communautaires de [19] Mahendradas P, Ranganna SK, Shetty R et al. Ocular manifesta-
lutte contre les Aedes, consistant essentiellement en la destruction tions associated with chikungunya. Ophthalmology 2008, 115 : 287-
des gîtes larvaires péridomestiques. 291.
[20] Mittal A, Mittal S, Bharati MJ et al. Optic neuritis associated with
chikungunya virus infection in South India. Arch Ophthalmol 2007,
CONCLUSION
125 : 1381-1386.
Le chikungunya est une arbovirose tropicale dont l’aire de dis- [21] Parida MM, Santhosh SR, Dash PK et al. Rapid and real-time
tribution géographique n’a cessé de croître à la faveur du detection of Chikungunya virus by reverse transcription loop-media-
réchauffement climatique et de la globalisation des trans- ted isothermal amplification assay. J Clin Microbiol 2007, 45 : 351-
ports. Cette expansion mondiale est favorisée par celle des 357.
vecteurs au comportement hégémonique du genre Aedes. Des [22] Bouquillard E, Combe B. A report of 21 cases of rheumatoid arth-
manifestations ophtalmiques peuvent survenir dans un délai ritis following Chikungunya fever. A mean follow-up of two years.
d’un à trois mois après la phase de virémie et à une fréquence Joint Bone Spine 2009, 76 : 654-657.
301
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Uvéites liées aux Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infections virales
Uvéites liées aux infections virales
C HAPIT RE 25
Manifestations ophtalmiques
inflammatoires et infectieuses
de l’infection par le virus
de l’immunodéficience humaine
J. D. VAUDAUX, Y. GUEX-CROSIER
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) L’infection par le VIH est subdivisée en quatre stades dans la
demeure un problème majeur. En 2007, le nombre d’individus classification du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et
infectés par le VIH était d’environ 33,2 millions, dont 2,5 millions dans celle de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) [2] ;
d’enfants âgés de moins de quinze ans [1]. Le nombre total de cas chaque stade est défini par un taux donné de lymphocytes T CD4+.
incidents d’infection par le VIH pour 2007 était de 2,5 millions [1]. Dans les deux classifications, le stade ultime de l’infection par le
Malgré l’avènement des thérapies antirétrovirales hautement acti- VIH correspond au sida et est défini par un taux de lymphocytes T
ves (Highly Active Anti-Retroviral Therapies, HAART) et la réduction CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3 ou inférieur à 15 %, associé à
parfois substantielle de l’incidence de certaines affections opportu- une affection opportuniste définissant un sida [2].
Les manifestations ophtalmiques du sida se retrouvent dans
nistes — comme la rétinite à cytomégalovirus — qui en résulte, les
toutes les composantes du globe oculaire et de ses annexes, avec
manifestations ophtalmiques de l’infection par le VIH restent au
des répercussions variables sur les voies visuelles (tableau 25-I). Les
premier plan dans beaucoup de régions du monde, dont l’accès
différentes formes d’atteinte sont abordées ci-après par segment,
aux HAART est limité, comme en Afrique subsaharienne où vivent en regroupant ensuite les diverses affections en fonction de l’étio-
environ deux tiers (22,5 millions) des individus infectés par le logie, avec une attention particulière sur les manifestations ophtal-
VIH [1]. D’autres régions du monde à très forte population, en tête miques inflammatoires ou infectieuses de l’infection par le VIH
desquelles l’Inde et l’Asie du Sud-Est, ont également un nombre (tableau 25-II). Les atteintes ophtalmiques tumorales ou vasculaires
absolu d’individus infectés par le VIH élevé, avec toutefois une ne sont pas traitées dans cet ouvrage, en dépit du fait que des
prévalence chez l’adulte nettement inférieure à celle de l’Europe et agents infectieux viraux sont clairement impliqués dans la pathoge-
de l’Amérique du Nord [1]. Sur le plan global, le VIH est transmis nèse de certaines néoplasies opportunistes rencontrées dans le
par voie hétérosexuelle dans la majorité des cas. cadre de l’infection par le VIH.
303
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 25-I – Manifestations ophtalmiques de l’infection par le VIH, par site anatomique.
304
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
305
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
Tableau 25-II – Manifestations ophtalmiques bulbaire [8, 17], et peuvent être associées à une douleur oculaire très
de l’infection par le VIH. marquée [8]. Des névralgies post-zostériennes peuvent se manifester
ultérieurement [5, 8].
I. Segment antérieur et annexes oculaires
Le traitement initial doit être plus agressif que chez l’individu
A. Pathologies infectieuses immunocompétent, à savoir : acyclovir intraveineux 10 mg/kg trois
1. Infections virales * fois par jour en guise d’induction pendant cinq à sept jours, relayé
a. Virus varicella-zoster (VZV) *
b. Virus herpes simplex (HSV) * ensuite par un traitement oral d’acyclovir 800 mg cinq fois par jour
c. Cytomégalovirus (CMV) * ou de valaciclovir 1 g trois fois par jour, avec suivi ophtalmologi-
d. Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) * que rigoureux, comprenant des examens itératifs du fond d’œil de
e. Molluscum contagiosum *
2. Infections bactériennes * manière à dépister précocement la survenue éventuelle d’une
a. Kératite bactérienne * rétinopathie nécrosante (ARN ou PORN) qui modifierait radicale-
b. Neisseria gonorrhoeae (gonocoque) * ment l’attitude thérapeutique ainsi que la durée du traitement (cf.
c. Treponema pallidum (syphilis) *
d. Mycobactéries non tuberculeuses *
infra, « Segment postérieur »). En fonction de l’atteinte concomi-
e. Mycobacterium tuberculosis (tuberculose) * tante du segment antérieur, le schéma thérapeutique peut être
3. Infections fongiques * complété par des agents antiviraux et corticostéroïdes topiques.
a. Kératite fongique *
b. Histoplasma capsulatum (histoplasmose disséminée) *
c. Cryptococcus neoformans (cryptococcose Virus herpes simplex (HSV)
disséminée) * L’épidémiologie de l’atteinte cornéenne par HSV-1 — et, plus
d. Pneumocystis jiroveci (pneumocystose disséminée) *
4. Infections parasitaires *
rarement, par HSV-2 — diffère peu entre l’individu VIH-positif et
a. Toxoplasma gondii (toxoplasmose) * l’individu VIH-négatif [18]. Cliniquement, l’atteinte épithéliale est
b. Microsporidiose * nettement plus fréquente que l’atteinte stromale chez l’individu
B. Pathologies tumorales atteint de sida [19], peut-être en raison du fait que les mécanismes
1. Lymphome malin non hodgkinien intraoculaire *
2. Sarcome de Kaposi conjonctival/palpébral impliqués dans la pathogenèse de la kératite stromale à HSV sont
3. Néoplasies épidermoïdes de la surface oculaire principalement liés à des lymphocytes T et qu’ils sont en consé-
C. Pathologies inflammatoires ou immunes quence moins susceptibles d’être mis en jeu chez l’individu atteint
1. Blépharite et kératoconjonctivite sèche *
2. Syndrome de Stevens-Johnson *
de sida. Le corollaire de cette hypothèse est que le risque de
3. Uvéite de reconstitution immune compliquant une kératite stromale pourrait être accru chez l’individu VIH-positif dont
rétinite à CMV * l’immunité cellulaire se reconstitue sous l’effet des traitements
D. Autres pathologies
antirétroviraux [19], dans le cadre d’un syndrome de reconstitution
1. Trichomégalie
2. Microangiopathie conjonctivale immune. Young et al. ont démontré que les manifestations clini-
3. Dépôts intracornéens ques et l’évolution sous traitement de la kératite à HSV chez
4. Uvéites médicamenteuses du sujet infecté par le VIH ‡ l’individu VIH-positif et VIH-négatif sont similaires [19] ; ces auteurs
a. Rifabutine
b. Cidofovir ont en revanche constaté que le taux de récidive était approximati-
c. Sulfamidés vement 2,5 fois plus élevé chez les individus VIH-positifs [19]. Chez
le sujet VIH-positif, le traitement de la kératite à HSV est le même
II. Segment postérieur
que pour l’individu immunocompétent et repose d’abord sur
A. Pathologies infectieuses l’administration topique d’un agent antiherpétique, tel que l’acy-
1. Infections virales * clovir — disponible en pommade ophtalmique en Europe mais pas
a. Rétinopathies herpétiques nécrosantes (ARN et
PORN) *
en Amérique du Nord — cinq fois par jour ou la trifluridine 1 %
b. Rétinite à CMV * une fois toutes les deux heures. Une alternative peut être l’adminis-
c. Polyomavirus * tration orale d’acyclovir 400 mg ou 800 mg cinq fois par jour si un
2. Infections bactériennes traitement topique est contre-indiqué ou non disponible, en gar-
a. Treponema pallidum (syphilis) *
b. Mycobactéries non tuberculeuses * dant à l’esprit les effets secondaires potentiels de l’acyclovir en
c. Mycobacterium tuberculosis (tuberculose) * administration systémique. Le bénéfice potentiel d’une prophylaxie
d. Autres infections bactériennes * d’acyclovir au long cours [19] peut être anticipé et sans doute
3. Infections fongiques *
a. Candida albicans (candidose disséminée) * extrapolé aux sujets VIH-positifs dans la mesure où le taux de
b. Histoplasma capsulatum (histoplasmose disséminée) * récidive de kératite herpétique est plus élevé dans cette population
c. Cryptococcus neoformans (cryptococcose spécifique [18].
disséminée) *
d. Pneumocystis jiroveci (pneumocystose disséminée) *
e. Autres infections fongiques * Cytomégalovirus (CMV)
4. Infections parasitaires * Dans plusieurs cas isolés, le CMV a pu être identifié par culture, par
a. Toxoplasma gondii (toxoplasmose) *
B. Pathologies tumorales examen histopathologique ou par immunofluorescence dans diffé-
1. Lymphome malin non hodgkinien intraoculaire * rents tissus du segment antérieur de l’œil, notamment l’épithélium
C. Pathologies inflammatoires ou immunes intraoculaires * cornéen, le stroma cornéen, la conjonctive ou l’iris. En dépit de ces
1. Uvéite de reconstitution immune compliquant une
rétinite à CMV *
quelques cas documentés, aucune caractéristique clinique spécifi-
2. Infiltrats rétiniens multifocaux chroniques * que ou pathognomonique de la kératite ou de l’uvéite antérieure à
D. Vasculopathies rétiniennes CMV n’a pu être décrite, en raison du fait que l’incidence de ces
1. Rétinopathie du VIH manifestations est probablement trop faible.
2. Occlusions vasculaires artérielles et veineuses
306
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
des prismes d’aplanation pour la tonométrie, précautions lors de les individus VIH-négatifs et les sujets atteints de sida [40, 41]. Le
l’adaptation de lentilles de contact) [27] que pour le dépistage degré d’immunosuppression n’influence pas non plus la flore
systématique de l’infection par le VIH chez tout individu dont les oculaire bactérienne de surface [40]. L’utilisation prolongée d’anti-
cornées sont susceptibles d’être utilisées pour kératoplastie trans- biotiques par voie systémique a un effet controversé sur la flore
fixiante. En ce qui concerne la tonométrie, le risque théorique de oculaire bactérienne de surface [40-42].
transmission du VIH par les larmes peut être éliminé par utilisation Les sujets VIH-positifs peuvent développer une kératite bacté-
de prismes de tonométrie à usage unique. Le VIH semble égale- rienne sans présenter les facteurs de risque habituellement rencon-
ment pouvoir induire directement une uvéite antérieure en trés dans la population générale — principalement, le port de
l’absence d’autres micro-organismes pathogènes identifiables ou de lentilles de contact souples peu perméables aux gaz. Dans certaines
traitements connus pour potentiellement induire une uvéite (rifabu- situations, d’autres affections de la surface oculaire peuvent être
tine, cidofovir) [28-30]. retrouvées, telles qu’une sécheresse oculaire, une kératopathie
virale (herpétique ou zostérienne, par exemple) ou toute patholo-
Molluscum contagiosum gie affectant les paupières de manière à créer une irritation
L’agent étiologique est un orthopoxvirus à ADN double brin de la mécanique chronique de la cornée (molluscum contagiosum,
famille des Poxviridae qui se transmet chez les enfants par contact tumeurs). L’usage de drogues peut également représenter un
direct et, chez l’adulte, par contact direct avec un enfant infecté ou facteur de risque pour une kératite bactérienne, que ce soit par
par voie sexuelle. Le molluscum est observé essentiellement chez voie intraveineuse [43, 44] ou par inhalation [45-47] ; les mécanismes
l’enfant et le jeune adulte, avec une incidence maximale chez les postulés pour expliquer l’association entre inhalation de certaines
enfants d’âge préscolaire (un an à quatre ans) [31]. L’incidence substances et atteinte cornéenne sont multiples [45]. Les lésions de la
exacte du molluscum contagiosum chez les sujets VIH-positifs n’est surface cornéenne sont ensuite susceptibles de se surinfecter. Les
pas connue ; toutefois, 5 % à 18 % des sujets VIH-positifs non agents pathogènes les plus fréquemment retrouvés sont Staphylo-
traités développent des lésions de molluscum au cours de l’évolu- coccus aureus, Staphylococcus epidermidis, streptocoques α-hémolyti-
tion de l’infection par le VIH. À l’ère des HAART, le molluscum est ques et β-hémolytiques, Pseudomonas aeruginosa et Capnocytophaga
peu fréquent, avec une prévalence rapportée de 0,6 % dans une spp.
étude de cohorte de mille six cent trente-deux patients atteints de
sida, dont 80 % étaient traités par une HAART au moment de leur Neisseria gonorrhoeae (gonocoque)
inclusion dans l’étude [7]. On estime toutefois que le molluscum La manifestation la plus fréquente de l’infection oculaire par le
contagiosum est plus fréquent chez les individus atteints de sida, gonocoque est une conjonctivite purulente aiguë ou suraiguë,
principalement en raison du déficit important en lymphocytes T unilatérale ou bilatérale, associée à la formation de membranes ou
présent dans cette population [32]. Chez l’individu VIH-positif, le de pseudomembranes à la surface de la conjonctive tarsale. Le
molluscum tend à survenir tardivement dans le cours de l’infection gonocoque a le potentiel de pénétrer à travers un épithélium
par le VIH mais peut être la manifestation initiale d’un sida [33] ; la cornéen intact, pouvant mener à une ulcération, puis une fonte
présentation clinique est caractérisée par des lésions souvent de cornéenne [48], le stade ultime étant celui d’une perforation cor-
plus grande taille [33], plus nombreuses [34, 35], à croissance plus néenne. Chez le sujet infecté par le VIH, il est possible que la
rapide, occasionnellement bilatérales [34] et qui tendent à con- présentation clinique soit plus sévère encore en raison de l’immu-
fluer [34, 36]. La localisation ophtalmologique la plus fréquente est la nosuppression. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du
peau des paupières [33, 36] ; plus rarement, des lésions conjonctivales gonocoque sur un frottis conjonctival ou cornéen, par examen
peuvent être observées, le plus souvent à proximité du limbe [34, 35, direct montrant des diplocoques intracellulaires à gram négatif ou
37, 38]
. Une conjonctivite folliculaire chronique accompagnée de par culture. Le traitement, systémique, est une urgence thérapeuti-
kératopathie ponctuée épithéliale [36] peut être observée, résultant que. Le premier choix est la ceftriaxone intraveineuse ou intramus-
de la présence de lésions passées inaperçues, classiquement culaire 1 g en dose unique, suffisante pour éliminer le gonocoque ;
cachées par les cils au niveau du bord libre des paupières, et qui une antibiothérapie topique complémentaire n’est pas nécessaire.
libèrent des particules virales sur la surface oculaire, entraînant Le patient doit être hospitalisé.
alors une réaction inflammatoire. Toutefois, chez l’individu VIH-
positif, l’inflammation de surface oculaire n’est pas la règle, Treponema pallidum
probablement en raison de l’incapacité relative du système immu- Cette bactérie de la famille des spirochètes est l’agent étiologique
nitaire à générer une réponse inflammatoire [32]. de la syphilis. La syphilis oculaire du sujet VIH-positif est abordée
Chez l’individu VIH-positif, les lésions se montrent souvent en détail dans le paragraphe consacré aux infections bactériennes
réfractaires aux différentes modalités thérapeutiques et tendent à du segment postérieur (cf. infra). Il faut toutefois mentionner que,
récidiver en six à sept semaines, ce qui correspond à la période chez le sujet infecté par le VIH, la manifestation la plus fréquente
d’incubation [36]. L’initiation d’une HAART peut s’accompagner de syphilis oculaire est une uvéite antérieure de degré variable,
d’une résolution complète des lésions de molluscum contagiosum granulomateuse ou non, avec ou sans précipités endothéliaux,
sans traitement [37, 39], mais peut également induire un syndrome occasionnellement synéchiante [49], parfois isolée [50, 51] ; elle est
de reconstitution immune caractérisé localement par une impor- toutefois associée dans la grande majorité des cas à une atteinte
tante inflammation conjonctivale jusqu’à ce que les lésions régres- inflammatoire du segment postérieur [51], à l’instar de ce qui est
sent [37]. Si les lésions sont traitées parallèlement à l’initiation de la décrit chez l’individu immunocompétent [52].
HAART, il est vraisemblable qu’aucune inflammation de surface ne
sera observée [32]. Mycobactéries non tuberculeuses
Cf. infra, « Segment postérieur ».
INFECTIONS BACTÉRIENNES
Mycobacterium tuberculosis
Kératite bactérienne Une multitude de manifestations ophtalmiques de la tuberculose a
La flore oculaire bactérienne de surface n’est pas substantiellement été rapportée chez le sujet immunocompétent et est susceptible de
différente, que ce soit qualitativement ou quantitativement, entre se retrouver chez l’individu infecté par le VIH [32, 53, 54]. Sur le plan
307
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
308
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
qui en fait une méthode diagnostique additionnelle à considérer, ment d’un lymphome malin non hodgkinien oculaire primaire
moins chère que la microscopie électronique [67]. n’est pas connu ; mais on sait, en revanche, que la survie après
Le traitement idéal de la microsporidiose oculaire n’a pas été traitement d’un lymphome malin non hodgkinien primaire du
déterminé. Chez l’individu infecté par le VIH, il comprend généra- système nerveux central est significativement plus longue chez les
lement une association d’agents topiques et d’agents systémiques. sujets atteints de sida traités par HAART [80].
Les agents topiques utilisés comprennent l’iséthionate de propami-
dine 0,1 %, la fumagilline et le clotrimazole 1 %. L’agent systémi- ■ PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE
que le plus employé est l’albendazole (200 mg deux fois par jour) ;
OU IMMUNE DE LA SURFACE
certains cliniciens ont utilisé l’itraconazole (200 mg par jour) ou le
OCULAIRE
clotrimazole (100 mg deux fois par jour). La combinaison d’agents
la plus fréquemment utilisée est l’albendazole et la fumagilline. La BLÉPHARITE ET
durée du traitement est essentiellement dictée par l’évolution KÉRATOCONJONCTIVITE SÈCHE
clinique et la reconstitution immune sous HAART. À cet égard,
Une étude cas-contrôles menée chez des sujets immunodéficients et
l’initiation d’une HAART peut promouvoir la survenue d’une
immunocompétents avant la pandémie de sida avait démontré que
microsporidiose oculaire par un phénomène apparenté à un syn-
la flore bactérienne des paupières et de la conjonctive n’était pas
drome de reconstitution immune [69] ou peut, au contraire, contri-
différente entre les deux groupes [81]. En revanche, les auteurs
buer à la résolution d’une microsporidiose oculaire sans que celle-
avaient démontré que les patients immunodéficients avaient une
ci ne soit spécifiquement traitée [70].
incidence plus élevée d’infection palpébrale ou conjonctivale que
les contrôles [81]. De même, la flore oculaire bactérienne de surface
■ SYNDROMES MASCARADES : n’est pas substantiellement différente, que ce soit qualitativement
LYMPHOME MALIN NON ou quantitativement, entre les individus VIH-négatifs et les sujets
HODGKINIEN atteints de sida [40, 41], et le degré d’immunosuppression n’influence
pas non plus la flore oculaire bactérienne de surface [40].
Le lymphome malin non hodgkinien primaire du système nerveux La symptomatologie et la présentation clinique de la blépharite
central survenant dans le cadre de l’infection par le VIH est sont susceptibles d’être majorées chez le sujet infecté par le VIH, en
clairement associé au virus Epstein-Barr (EBV) [71, 72] et est le plus raison de la survenue potentielle de plusieurs facteurs aggravants,
souvent un lymphome à grandes cellules B, plus rarement un tels qu’une kératoconjonctivite sèche (cf. infra), des infections
lymphome de Burkitt. Le lymphome oculaire est très rare chez le opportunistes de la surface oculaire (kératite à HSV, zona du V1,
sujet infecté par le VIH. Une étude américaine portant sur mille molluscum contagiosum, microsporidiose), plus rarement de néo-
cent soixante-trois sujets infectés par le VIH n’a retrouvé aucun cas plasies épidermoïdes de la surface oculaire. Une blépharite surve-
de lymphome oculaire [14]. Chez l’individu infecté par le VIH, le nant de novo et récidivante a également été décrite en association
risque de lymphome primaire oculaire est d’autant plus important avec la prise d’indinavir (un inhibiteur de protéase) dans le cadre
que le nombre de lymphocytes T CD4+ est plus bas, en général à d’une HAART [82].
moins de 50 cellules/mm3 [32, 73]. La kératoconjonctivite sèche est plus prévalente chez le sujet
L’introduction des HAART a eu pour conséquence une diminu- infecté par le VIH que dans la population générale, où la préva-
tion substantielle de l’incidence de lymphome malin non hodgki- lence est de l’ordre de 1 %. Trois études ont retrouvé une
nien systémique et a permis une survie prolongée des patients prévalence de kératoconjonctivite sèche comprise entre 20 % et
atteints de lymphome malin non hodgkinien primaire du système presque 40 % chez des sujets infectés par le VIH [83-85], dont une
nerveux central. Le lymphome malin non hodgkinien primaire majorité étaient de sexe masculin [83, 85]. De Carlo et al. ont en outre
oculaire du sujet infecté par le VIH peut être associé à un démontré que la corrélation entre la symptomatologie et les signes
lymphome malin non hodgkinien primaire du système nerveux cliniques de sévérité de la kératoconjonctivite sèche était médio-
central (avec atteinte rétinienne au premier plan), à un lymphome cre [85]. Il n’existe pas non plus de relation significative entre le
malin non hodgkinien systémique (où l’atteinte choroïdienne pré- déficit de production aqueuse et le degré d’immunosuppression,
domine en raison de la dissémination hématogène) ou peut être mesuré en lymphocytes T CD4/mm3 [84]. Les causes de cette diffé-
isolé [74]. Contrairement au lymphome malin non hodgkinien ocu- rence de prévalence n’ont pas été élucidées.
laire du sujet VIH-négatif qui survient principalement chez le sujet Dans une étude rétrospective portant sur cinq cent trente-neuf
âgé, le lymphome malin non hodgkinien associé au sida doit être individus VIH-positifs dont 70,5 % bénéficiaient d’une HAART,
évoqué chez des individus de tout âge et survient en moyenne à 17,8 % des patients présentaient des symptômes évocateurs de
un âge plus précoce. Il peut se présenter sous forme d’une vitrite syndrome de l’œil sec, sans corrélation avec le statut immunologi-
uni- ou bilatérale d’intensité variable, associée ou non à la que [86]. Les auteurs en concluent que l’incidence de syndrome de
présence d’une rétinite nécrosante, d’infiltrats sous-rétiniens ou l’œil sec reste inchangée en comparaison avec la période précédant
choroïdiens [74-76], d’une vasculite rétinienne [77] ou d’une inflamma- l’introduction des HAART [86]. Toutefois, la nature rétrospective de
tion en chambre antérieure. L’inflammation répond en général mal cette étude présente l’inconvénient de n’avoir pas standardisé le
au traitement corticostéroïde systémique et péri-oculaire [74]. Les diagnostic de kératoconjonctivite sèche, dont le diagnostic reposait
atteintes du segment antérieur sont souvent associées à celles — sur une constellation clinique regroupant des symptômes évoca-
plus marquées — du segment postérieur [74] mais peuvent occasion- teurs, l’examen à la lampe à fente et/ou un temps de rupture du
nellement être observées isolément chez le sujet infecté par le film lacrymal (break-up time) pathologique [86].
VIH [78]. Le diagnostic définitif repose sur la biopsie, en principe par
vitrectomie. Un bilan systémique complet, incluant une imagerie
SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON
par résonance magnétique cérébrale ainsi qu’une ponction lom-
baire à la recherche d’un lymphome malin non hodgkinien du L’exposition du patient sidéen à une multitude de médicaments le
système nerveux central, doit être entrepris pour exclure d’autres prédispose à des effets secondaires cutanéomuqueux dévastateurs
sites d’atteinte lymphomateuse. Le traitement consiste en une comme le syndrome de Stevens-Johnson [87, 88]. Parmi les médica-
radiothérapie ou une chimiothérapie [79]. Le pronostic après traite- ments incriminés, la névirapine, un inhibiteur non nucléosidique de
309
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
la transcriptase inverse, est connue pour être associée à un immunitaire du patient [93]. Les critères diagnostiques regroupent
syndrome de Stevens-Johnson [87, 88], qui peut engendrer des lésions un ou plusieurs foyers de nécrose rétinienne en périphérie réti-
oculaires comprenant érosions cornéennes persistantes et formation nienne (fig. 25-1a), progressant de manière circonférentielle et
de symblépharon [87, 88]. Les sujets atteints de sida sont susceptibles rapidement sans traitement, associés à une vasculopathie occlusive
de développer des atteintes de surface oculaire sévères dans le artériolaire (fig. 25-1b) et à une inflammation marquée en cham-
cadre d’un syndrome de Stevens-Johnson, potentiellement exacer- bre antérieure et dans le vitré. La nécrose rétinienne se manifeste
bées par une kératoconjonctivite sèche préexistante [89]. par des foyers blanc-jaunâtre avec engainement vasculaire, hémor-
ragies et diminution du calibre vasculaire. Une neuropathie opti-
UVÉITES MÉDICAMENTEUSES que ou une sclérite peuvent y être inconstamment associées.
Le diagnostic est avant tout clinique. La détermination d’un
Dans le cadre d’un sida, certains médicaments utilisés dans le
agent étiologique viral dans les liquides intraoculaires (humeur
traitement ou la prophylaxie d’infections opportunistes sont connus
aqueuse, vitré) peut se faire par détermination du coefficient de
pour générer potentiellement des réactions inflammatoires intrao-
Goldmann-Witmer — qui nécessite une production locale d’anti-
culaires. Les agents le plus souvent incriminés dans ce contexte
corps suffisante survenant en général tardivement — ou par PCR,
sont la rifabutine, le cidofovir et, dans une moindre mesure, les
qui est probablement plus indiquée lorsque la charge virale est
sulfamidés. Ce sujet est abordé en détail dans le chapitre 45
importante.
consacré aux uvéites médicamenteuses.
Le traitement, identique à celui de l’individu immunocompé-
tent, doit être instauré sans délai et consiste en l’administration
systémique d’un agent antiherpétique, tel que l’acyclovir intravei-
Segment postérieur neux à hautes doses (10 mg/kg trois fois par jour pendant sept à
dix jours), suivi d’un relais d’acyclovir oral à 800 mg cinq fois par
jour à titre de traitement de fond (maintenance therapy). Une
■ PATHOLOGIE INFECTIEUSE alternative est représentée par le valacyclovir oral à hautes doses
(2 g trois fois par jour) [94], permettant d’obtenir une concentration
INFECTIONS VIRALES plasmatique d’acyclovir comparable à celle qui est observée après
administration intraveineuse d’acyclovir. Il n’existe toutefois actuel-
Rétinopathies herpétiques nécrosantes lement aucune donnée quant à l’utilisation du valacyclovir oral en
Les rétinopathies herpétiques nécrosantes représentent un spectre première intention chez les patients immunosupprimés, raison pour
clinique d’inflammation rétinienne nécrosante d’origine herpéti- laquelle cette alternative n’est pas recommandée pour l’instant
que [90], le plus souvent lié à VZV, plus rarement à HSV-1 ou HSV- chez le patient VIH-positif. Les corticostéroïdes oraux sont souvent
2. Deux entités sont particulièrement importantes : le syndrome de utilisés en adjonction chez le sujet immunocompétent, mais leur
nécrose rétinienne aiguë (Acute Retinal Necrosis, ARN) et la nécrose utilisation n’est pas recommandée en cas d’immunosuppression
rétinienne externe progressive (Progressive Outer Retinal Necrosis, liée au VIH. La durée du traitement de fond est controversée,
PORN). particulièrement chez l’individu VIH-positif, et doit tenir compte de
l’instauration d’une HAART et de l’éventuelle reconstitution
ACUTE RETINAL NECROSIS (ARN)
immune qui en découlerait.
L’ARN est le plus souvent observée chez l’individu immunocompé-
tent, mais peut être également retrouvée chez le sujet infecté par PROGRESSIVE OUTER RETINAL NECROSIS (PORN)
le VIH dont le degré d’immunosuppression reste modéré ou chez Le PORN représente une autre extrémité du spectre des rétinopa-
des individus dont l’immunité cellulaire est altérée [90]. Son inci- thies herpétiques nécrosantes, observée exclusivement chez l’indi-
dence a été évaluée à un cas pour 1,6 à 2 millions par an au vidu immunosupprimé, particulièrement dans le cadre d’un sida.
Royaume-Uni [91], sans que l’on ne connaisse de chiffre plus précis La première description en a été publiée en 1990 par Forster et
chez le sujet VIH-positif. Sa fréquence chez le sujet infecté par le al. [95]. Son incidence n’est pas connue, mais il s’agit d’une manifes-
VIH a été évaluée à moins de 1 % [14]. L’ARN du sujet infecté par tation rare de l’infection par le VIH, retrouvée chez moins de 1 %
le VIH est souvent précédée d’une éruption cutanée vésiculaire des sujets VIH-positifs [14]. Il se développe en général lorsque
typique d’un zona du V1 [9-12], ce qui a incité certains cliniciens à l’immunosuppression est sévère, avec un taux de lymphocytes T
recommander un dépistage systématique du VIH chez tout patient CD4+ inférieur à 50 cellules/mm3 [14, 96, 97]. Il peut se présenter
de moins de cinquante ans présentant un zona du V1 [10]. En outre, simultanément ou consécutivement à un zona du V1 [8, 13, 14].
un examen du fond d’œil devrait être systématiquement pratiqué Rarement, un PORN peut être la manifestation clinique inaugurale
chez tout individu présentant un zona du V1, afin d’exclure une d’une infection par le VIH [98].
rétinopathie herpétique nécrosante. Une ARN peut également être Sa présentation clinique est caractérisée par la présence de
la manifestation inaugurale d’un sida [9]. L’ARN du sujet sidéen se multiples foyers blanchâtres de nécrose, progressant de la périphé-
manifeste généralement lorsque le taux de lymphocytes T CD4+ est rie au pôle postérieur, souvent très rapidement, avec épargne des
inférieur à 100 cellules/mm3 [12]. zones immédiatement adjacentes aux vaisseaux, donnant un aspect
À l’ère des HAART, les rétinopathies herpétiques nécrosantes caractéristique de « boue craquelée » (cracked mud) ; il n’y a pas
restent rares. Une étude nord-américaine rapporte une prévalence d’atteinte vasculaire et l’inflammation intraoculaire est virtuelle-
de 0,4 % dans une étude de cohorte de mille six cent trente-deux ment absente, ce qui le différencie de l’ARN. Même si la descrip-
patients atteints de sida, dont 80 % étaient traités par une HAART tion clinique implique une atteinte initiale de la rétine externe, le
au moment de leur inclusion dans l’étude [7]. Une étude prospec- PORN évolue en général très rapidement vers une nécrose de toute
tive indienne portant sur cent patients infectés par le VIH, dont l’épaisseur rétinienne. La morbidité visuelle est la conséquence
plus des deux tiers étaient sous HAART au moment de l’inclusion d’une nécrose étendue de la rétine externe et de la survenue
dans l’étude, a révélé une prévalence d’ARN de 2 % [92]. fréquente d’un décollement de rétine rhegmatogène [96, 97].
Le diagnostic repose sur des critères exclusivement cliniques, Comme pour l’ARN, le diagnostic est clinique ; la recherche de
établis par l’American Uveitis Society, et ne tient compte ni de l’agent étiologique se fait selon les mêmes principes que pour
l’identification d’un agent étiologique particulier, ni du statut l’ARN, sachant toutefois que le VZV est le pathogène le plus
310
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
▲
▲ ▲
a
b
Fig. 25-1 Nécrose rétinienne aiguë chez un patient immunocompétent . a. Foyer de nécrose rétinienne aiguë temporal inférieur de l’œil gauche
caractérisé par une coloration blanc-jaunâtre avec œdème rétinien et hémorragies rétiniennes. b. Temps artérioveineux de l’angiogra-
phie fluorescéinique avec interruption du remplissage artériel témoignant d’une occlusion artérielle (flèches noires). Une exsudation
périvasculaire massive (flèches blanches) et une imprégnation des parois artérielles (pointes de flèches) sont également présentes, témoi-
gnant d’une vasculite artérielle marquée.
fréquent. Le traitement est intraveineux, permettant également de herpétique [104] ; les auteurs ont émis l’hypothèse que les lésions
limiter le risque d’atteinte disséminée viscérale et du système devaient avoir régressé grâce à une reconstitution immune sous
nerveux central, et nécessite souvent la combinaison de deux HAART [104]. Dans un autre cas, le traitement antiherpétique a pu
agents antiviraux. En effet, le pronostic visuel après monothérapie être interrompu avec succès chez un individu sidéen sous
intraveineuse (le plus souvent acyclovir) est souvent sombre, avec HAART [101], suggérant ainsi qu’il peut y avoir un seuil — non
absence de perception lumineuse dans la moitié à deux tiers des connu — de lymphocytes T CD4+ à partir duquel le système
yeux atteints entre quatre semaines et six mois après le diagnos- immunitaire est capable de contrôler le PORN [101]. À l’inverse,
tic [96, 97]. La combinaison de deux agents antiviraux est assortie
Ramsay et al. ont observé une recrudescence de rétinite chez un
d’un meilleur pronostic visuel [13, 96, 97, 99, 100]. Une combinaison
sujet bénéficiant d’un traitement antiherpétique de fond et d’une
d’agents antiviraux intraveineux (ganciclovir et foscarnet) et intravi-
reconstitution immune sous HAART [98] ; toutefois, les auteurs ne
tréens (ganciclovir ou foscarnet) a également été proposée, et
mentionnent qu’une « augmentation de surface de la rétinite »,
semble résulter en un meilleur pronostic visuel final [100-102]. Un
implant de ganciclovir peut venir compléter l’arsenal thérapeuti- sans plus de précisions concernant l’aspect clinique, ainsi que
que [98, 102]. Le rôle prophylactique d’une photocoagulation au laser l’apparition d’une réaction inflammatoire cellulaire dans le vitré, ce
argon en termes de décollement de rétine reste controversé [103]. qui pourrait évoquer le passage à une forme clinique plus proche
L’introduction d’une HAART semble modifier l’évolution clini- de l’ARN chez un patient en voie de reconstitution immune sous
que d’un PORN. Woo et al. ont rapporté le cas d’un patient HAART ; en outre, le traitement antiherpétique de fond consistait
bénéficiant d’une HAART dont les lésions rétiniennes suggestives en valacyclovir oral dont le dosage n’est pas précisé et pourrait
d’un PORN avaient régressé avant initiation d’un traitement anti- avoir été subthérapeutique [94].
311
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
PRÉSENTATION CLINIQUE
La rétinite à CMV peut être uni- ou bilatérale, et peut toucher toute
portion de la rétine [121]. Cependant, la maladie se manifeste
initialement par un ou, plus rarement, deux foyers de rétinite
adjacent(s) aux vaisseaux (fig. 25-2) [121], reflétant probablement la Fig. 25-3 Foyer de rétinite à CMV parapapillaire de l’œil droit, ayant
dissémination hématogène du CMV. Une atteinte exclusive de la mené au diagnostic de sida, chez un patient dont le taux
fovéa ou une papillite isolée sont plus rares. La localisation de de lymphocytes T CD4 + était de 12 cellules/mm 3. Le foyer
de nécrose a une opacité marquée. De petits foyers satel-
lésions de rétinite à CMV peut se faire en utilisant un découpage lites (flèches), signes précurseurs d’une progression en
de la rétine en zones [122]. L’image clinique typique est celle d’une rétine saine de l’infection à CMV, sont situés en avant du
lésion blanchâtre d’opacité variable (témoignant d’une nécrose foyer principal.
312
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
décrivant en fonction de leur opacité, laquelle dépend de la néovascularisation papillaire ou rétinienne. Il n’existe pas de
localisation anatomique au sein de la rétine (et donc de l’épaisseur moyen efficace pour prévenir la survenue d’une uvéite de reconsti-
rétinienne) et reflète l’activité du CMV [121, 122, 125]. Il n’y a en tution immune ; en particulier, l’utilisation prolongée et continue
général que peu d’inflammation intraoculaire associée [121, 124, 126], d’un traitement anti-CMV après reconstitution immune ne semble
bien que l’inflammation semble corrélée à la sévérité de l’atteinte pas avoir d’impact majeur sur le risque de développer une
rétinienne [121]. Une présentation clinique atypique est retrouvée uvéite [137]. En revanche, l’introduction d’une HAART après la phase
chez une minorité de patients sous forme d’une angéite « givrée » d’induction du traitement de la rétinite à CMV, lorsque cette
(frosted branch angiitis). dernière est totalement inactive et contrôlée, peut permettre de
La rétinite à CMV est symptomatique chez environ 80 % des diminuer le risque de développer une uvéite de reconstitution
patients [121, 126], se manifestant notamment par une vision trouble, immune [139]. Le traitement est celui des complications et, avant
des scotomes ou des myodésopsies. Même si une atteinte du pôle tout, de l’œdème maculaire. À cet égard, une corticothérapie
postérieur est souvent associée à la présence de symptômes de topique péri-oculaire (sous-ténonienne postérieure ou péribulbaire),
type scotomes absolus ou vision trouble, la corrélation entre intravitréenne ou systémique peut être prescrite, mais l’œdème
localisation en zone 1 et présence de symptômes n’est pas statisti- maculaire est souvent résistant aux corticostéroïdes [140]. Quand
quement significative [121]. Les lésions périphériques de petite taille bien même une résolution anatomique de l’œdème maculaire peut
sont plus susceptibles d’être asymptomatiques [121]. être objectivée, une amélioration fonctionnelle n’y est pas nécessai-
rement associée ; l’effet thérapeutique des corticostéroïdes est en
DÉCOLLEMENT DE RÉTINE outre souvent limité dans le temps, avec des récidives fréquen-
Avant l’introduction des HAART, un décollement de rétine rhegma- tes [118].
togène venait compliquer la rétinite à CMV chez un peu plus d’un
tiers des patients, avec un risque estimé à 38 % un an après le DIAGNOSTIC
diagnostic [127]. Les facteurs de risque pour le développement d’un Le diagnostic de la rétinite à CMV est clinique. Les sérologies CMV
décollement de rétine sont la durée de l’infection par le CMV, les ne sont pas utiles. Le diagnostic différentiel d’une forme débutante
lésions de grande taille, la localisation antérieure des foyers de de rétinite à CMV doit se faire avec les taches cotonneuses de la
rétinite avec extension jusqu’à l’ora serrata et la base du vitré, rétinopathie du VIH (fig. 25-4). Les taches cotonneuses sont mieux
l’âge, un taux de lymphocytes T CD4+ bas et un antécédent de délimitées, n’ont pas un aspect granulaire et ne sont pas associées
décollement de rétine dans l’œil adelphe. Le risque de développer à des hémorragies ou à des lésions satellites. Dans les formes plus
un décollement de rétine est plus faible chez les individus au avancées, la rétinite à CMV peut occasionnellement être confondue
bénéfice d’une HAART [128], probablement en raison d’une réduc- avec d’autres rétinopathies nécrosantes, comme une rétinochoroï-
tion de la taille des lésions. Le traitement standard de tels dite toxoplasmique — qui n’est, en principe, pas accompagnée
décollements repose sur la vitrectomie associée à une tamponnade d’hémorragies —, une rétinopathie herpétique nécrosante, une
interne par huile de silicone. rétinite syphilitique ou un lymphome.
313
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
antirétroviral [119, 141-143]. En dépit de ces cas anecdotiques, toute Il n’existe aucun consensus concernant le moment le plus
lésion de rétinite à CMV diagnostiquée devrait faire l’objet d’un indiqué pour interrompre le traitement de la rétinite à CMV. Une
traitement anti-CMV adéquat ; l’approche thérapeutique initiale la telle décision sera fondée sur une preuve de reconstitution immune
plus fréquente consiste en l’administration de valganciclovir oral à (durée de la HAART, maintien d’une élévation du taux de lympho-
dose d’induction (900 mg deux fois par jour). La durée de cette cytes T CD4+, maintien d’une charge virale VIH basse voire
phase d’induction n’est pas déterminée ; certains experts recomman- indétectable) et sur une inactivité prolongée des lésions de rétinite.
dent de la prolonger jusqu’à inactivation complète des lésions Dans la pratique courante, le traitement est très souvent maintenu
cliniquement [118]. L’avantage majeur du valganciclovir est la voie au minimum trois à six mois avant d’envisager son interruption. En
d’administration orale, permettant d’éviter une hospitalisation, de cas de réactivation de la rétinite à CMV chez un individu au
réduire les coûts et de limiter les effets secondaires classiquement bénéfice d’une HAART — ce qui laisse supposer que le patient
associés à la voie d’administration intraveineuse. L’introduction présente un échec thérapeutique à la HAART en cours —, le
d’une HAART se fait en principe après avoir initié le traitement de la traitement anti-CMV doit être repris selon l’approche décrite ci-
rétinite à CMV et lorsque cette dernière est bien contrôlée, de dessus ; parallèlement, le régime thérapeutique antirétroviral est
manière à limiter le risque d’uvéite de reconstitution immune [139], susceptible de devoir être modifié de manière à assurer une
pour autant que cela soit possible et en étroite collaboration avec un reconstitution immune durable.
infectiologue. Un implant de ganciclovir suturé à la pars plana peut La surveillance des patients chez qui le traitement anti-CMV a
être envisagé chez les individus présentant une lésion maculaire ou été interrompu et qui bénéficient d’une reconstitution immune
en zone 1 avec menace directe de la fonction visuelle [118, 125], sous HAART est cruciale, sachant qu’une réactivation de rétinite à
sachant que cette option permet d’obtenir une dose de ganciclovir CMV est possible et qu’elle peut être totalement asymptomati-
plus importante localement. Sous traitement adéquat, l’opacité des que [119]. La surveillance est à la fois clinique et biologique,
lésions de rétinite à CMV va diminuer, puis laisser progressivement comprenant un examen périodique du fond d’œil (tous les trois
place à une cicatrice fibrogliale fine associée à des remaniements mois, par exemple) ainsi qu’un suivi étroit du taux de lymphocy-
de l’épithélium pigmentaire sous-jacent (fig. 25-5). tes T CD4+ et de la charge virale VIH. Alors que le taux de
a b
c d
Fig. 25-5 Évolution de la rétinite à CMV du même patient qu’en fig. 25-3, sous traitement de valganciclovir . L’opacité de la lésion principale
diminue au fil du traitement et laisse place à une cicatrice partiellement atrophique, caractérisée par des remaniements de l’épithélium
pigmentaire. a. Aspect initial avant traitement. b. Aspect à un mois de traitement par valganciclovir 900 mg deux fois par jour. c. Aspect
à trois mois de traitement par valganciclovir 900 mg deux fois par jour. d. Aspect à cinq mois de traitement par valganciclovir, la posologie
en cours ayant été réduite à 900 mg par jour depuis deux mois.
314
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
lymphocytes T CD4+ semble être un facteur prédictif de rétinite à Chez le sujet infecté par le VIH, l’atteinte syphilitique du segment
CMV moins fiable chez l’individu sous HAART [119], une charge postérieur est très hétérogène et comprend une vitrite [49-51], qui
virale VIH élevée ou en augmentation semble être un élément peut être isolée [50, 157], une rétinite [50, 51] (fig. 25-6a), parfois nécro-
supplémentaire prédictif de réactivation ou de nouvelle rétinite à sante [49-51, 158] et difficile à distinguer cliniquement d’une rétinite à
CMV [119, 144]. L’information aux patients est également capitale [118], CMV ou d’une ARN [51], une neurorétinite [50], une papillite [49, 50],
notamment eu égard aux symptômes évocateurs d’une réactivation une névrite optique rétrobulbaire [50, 159, 160] ou une périnévrite
ou du développement d’une nouvelle rétinite. optique [50]. Les lésions rétiniennes peuvent être jaunâtres et avoir
un aspect placoïde, évoquant une épithéliopathie en plaques [161].
Virus polyoma Une atteinte choroïdienne profonde sans lésion rétinienne franche
Les deux polyomavirus humains les plus répandus sont le virus JC peut être observée et des lésions choroïdiennes peuvent être
et le virus BK. Le virus JC est l’agent étiologique de la leuco- visualisées à l’aide de l’angiographie au vert d’indocyanine [162].
encéphalopathie multifocale progressive, affection définissant un Une atrophie optique et rétinienne a également été décrite [51]. La
sida [2]. Outre les manifestations neuro-ophtalmologiques de la présence d’un œdème papillaire de stase est très fortement sugges-
leucoencéphalopathie multifocale progressive, comprenant notam- tive d’une neurosyphilis concomitante, en particulier d’une ménin-
ment des déficits campimétriques homonymes, des paralysies gite syphilitique (fig. 25-6b).
oculomotrices nucléaires ou supranucléaires, ou une cécité corti- Chez le sujet infecté par le VIH, les tests sérologiques non
cale [145], le virus JC a été mis en évidence dans 32 % des yeux de tréponémiques (Venereal Disease Research Laboratory, VDRL ; Rapid
patients atteints de sida contre seulement 5 % des yeux de sujets Plasma Reagin, RPR) sont susceptibles d’être faussés, du fait qu’ils
non sidéens [146]. La signification et les répercussions cliniques de reposent sur une réponse immune humorale de l’hôte et que cette
cette observation ne sont pas connues. réponse est souvent altérée par la dysfonction immunitaire induite
Le virus BK a été associé à une rétinite multifocale périphérique par le VIH. Des résultats sérologiques faux positifs avec titres
d’évolution lente, caractérisée par des lésions circulaires grisâtres inhabituellement élevés d’anticorps peuvent être ainsi obtenus [151],
touchant la rétine externe, parfois dépigmentées en leur centre et en raison de l’hypergammaglobulinémie secondaire à une activa-
entourées d’un halo [147, 148]. La rétinite peut progresser postérieure- tion polyclonale des lymphocytes B parfois présente chez le sujet
ment et entraîner une baisse d’acuité visuelle importante [147].
INFECTIONS BACTÉRIENNES
Treponema pallidum
Une co-infection syphilis-VIH n’est pas rare, en raison des facteurs de
risque liés au comportement sexuel [149]. En outre, la présence d’un
chancre syphilitique est susceptible d’accroître le risque de transmis-
sion du VIH. En conséquence, tout patient suspect de syphilis devrait
subir un test de dépistage du VIH et vice versa [52, 150-152]. La syphilis
reste une cause rare d’uvéite chez l’individu infecté par le VIH et ne
semble pas être significativement plus fréquente que chez le sujet
immunocompétent [3] : dans une revue rétrospective de plus de deux
mille sujets infectés par le VIH (avec ou sans sida), une syphilis
oculaire n’a été diagnostiquée que chez 0,6 % des patients [51] ; plus
récemment, une prévalence d’uvéite syphilitique de 0,1 % au
moment de l’inclusion dans une étude de cohorte de sujets atteints
de sida a été rapportée [7] — 80 % des mille six cent trente-deux
participants à l’étude étaient traités par HAART au moment de leur
inclusion dans l’étude [7].
Les manifestations oculaires de la syphilis dans le cadre de
l’infection par le VIH sont analogues à celles rencontrées chez
l’individu immunocompétent. Toutefois, l’infection par le VIH
peut modifier l’évolution naturelle de la syphilis avec, notamment,
une augmentation de la fréquence de neurosyphilis précoce [50, 153],
une augmentation du taux de récidive, un accroissement du risque
de lésions disséminées et une progression plus rapide [153]. Les
quatre stades classiquement décrits de la maladie (syphilis pri-
maire, syphilis secondaire, syphilis latente et syphilis tertiaire)
peuvent être moins bien délimités [154] et même être présents
simultanément chez le sujet infecté par le VIH [49, 155], rendant leur Fig. 25-6 Rétinite syphilitique. a
a. Foyer de rétinite syphilitique visible aux temps b
distinction moins utile chez le sujet VIH-positif avec syphilis
artérioveineux de l’angiographie fluorescéinique chez
oculaire [152]. La maladie peut suivre un cours plus agressif et plus
une patiente de cinquante ans qui présentait depuis une
sévère chez l’individu VIH-positif, y compris sur le plan ophtalmo- semaine une uvéite antérieure non granulomateuse et
logique [49, 50, 156]. Fréquemment, une neurosyphilis symptomatique fibrineuse bilatérale. La patiente n’avait aucun antécédent
ou asymptomatique, confirmée à l’analyse du liquide cérébrospi- médical particulier. Les investigations effectuées ont révélé
nal, est concomitante aux manifestations ophtalmologiques de la une séropositivité pour le VIH, un taux de lymphocytes T
CD4+ à 230 cellules/mm 3, ainsi que des titres très élevés de
syphilis [49-51, 155, 156]. La prévalence de neurosyphilis chez le sujet VDRL et FTA-abs. b. Œdème papillaire de stase bilatéral
VIH-positif présentant une syphilis oculaire a été estimée entre chez la même patiente. La ponction lombaire a confirmé la
85 % et 100 % [155, 156]. présence d’une neurosyphilis avec méningite syphilitique.
315
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
infecté par le VIH [149]. Même après traitement adéquat de la chez un individu atteint de sida et traité par HAART [169]. Il n’existe
syphilis, un sujet infecté par le VIH peut conserver des titres élevés toutefois aucune description clinique qui définisse plus précisément
de VDRL, alors que le VDRL se négative toujours après traitement et spécifiquement ce que pourrait être une choroïdite à MAC. Le
chez l’individu immunocompétent. Plus rarement, les tests sérologi- traitement est celui de l’infection disséminée à MAC et requiert une
ques non tréponémiques peuvent être faux négatifs chez le sujet polyantibiothérapie systémique.
infecté par le VIH [151], alors même que le tableau clinique est
hautement suggestif de syphilis. La confirmation du diagnostic de Mycobacterium tuberculosis
syphilis repose sur les tests sérologiques tréponémiques (Fluorescent L’incidence de tuberculose à l’échelle mondiale est de
Treponemal Antibody absorption test, FTA-abs ; Treponema pallidum 139 pour 100 000 pour l’année 2006, ce qui représente 9,2 mil-
Hemagglutination Assay, TPHA) qui sont hautement sensibles et lions de nouveaux cas, en légère hausse par rapport à 2005 en
spécifiques et restent positifs à vie, y compris après traitement ; des raison de la croissance démographique mondiale [170]. Parmi ces
résultats faux positifs peuvent être obtenus chez des individus nouveaux cas, 0,7 million sont VIH-positifs [170]. Il existe une asso-
infectés par d’autres spirochètes (par exemple, Borrelia spp.). Des ciation établie entre le risque de développer une tuberculose après
résultats faux négatifs avec le TPHA et le FTA-abs ont également exposition à Mycobacterium tuberculosis et l’infection par le VIH,
été décrits chez les sujets infectés par le VIH qui avaient des probablement en raison de la déficience de l’immunité cellulaire
antécédents de syphilis [163], et les tests tréponémiques peuvent caractéristique de l’infection par le VIH. On sait en effet que la co-
occasionnellement se négativer après traitement de la syphilis chez infection VIH-tuberculose renforce l’effet pathogène de Mycobacte-
le sujet infecté par le VIH. Aussi le clinicien doit-il confronter rium tuberculosis [171]. La prévalence de tuberculose chez les sujets
rigoureusement les éléments cliniques avec les résultats des investi- atteints de sida est cinq cents fois plus élevée que dans la
gations sérologiques. Dans la pratique clinique, toute suspicion de population générale, et les individus infectés par le VIH qui ont un
syphilis oculaire nécessite confirmation du diagnostic par un test test de Mantoux positif ont un risque de 8 % par an de développer
non tréponémique et un test tréponémique ; un exemple de une tuberculose [172], comparé à un risque de 5 % à 10 % sur
combinaison est VDRL et FTA-abs. Parmi les investigations complé- l’ensemble de la vie de développer une tuberculose dans la
mentaires d’un individu VIH-positif présentant une syphilis ocu- population VIH-négative.
laire [151], une ponction lombaire avec test VDRL du liquide L’épidémiologie de la tuberculose oculaire est difficile à établir
cérébrospinal est fermement recommandée, considérant qu’une dans la mesure où les critères diagnostiques de la tuberculose
neurosyphilis est souvent concomitante [49-51, 155, 156]. oculaire se fondent sur le diagnostic d’une primo-infection associé
Les modalités thérapeutiques de la syphilis oculaire, indépen- à une atteinte oculaire compatible avec une tuberculose, ce qui
damment de la présence ou non d’une co-infection par le VIH, sont explique certainement les différences parfois importantes dans les
celles de la neurosyphilis [151], à savoir pénicilline G intraveineuse taux d’incidence reportés pour la tuberculose oculaire. Malgré ces
12 à 24 millions d’unités par jour pendant dix à quatorze jours. En différences, la tuberculose oculaire reste rare chez l’individu VIH-
cas d’allergie documentée à la pénicilline, l’alternative est la positif. La fréquence d’atteinte oculaire chez l’individu VIH-positif
ceftriaxone [151], bien que son efficacité soit moindre, ou une présentant une tuberculose a été évaluée dans trois études prospec-
désensibilisation à la pénicilline [52, 151]. Après traitement, un suivi tives [92, 173, 174] et deux études rétrospectives [14, 55]. Dans une étude
régulier clinique et sérologique est indispensable afin de s’assurer menée sur le continent africain au Malawi, Beare et al. ont observé
de l’absence de récidive ; en effet, des récidives de neurosyphilis des granulomes choroïdiens compatibles avec une tuberculose chez
ou d’atteinte oculaire [51, 152] ont été observées même après traite-
2,8 % des sujets atteints de tuberculose et de sida [174]. Une
ment bien conduit.
incidence de 18 % de manifestations ophtalmiques compatibles
avec une tuberculose oculaire a été retrouvée dans une autre
SYPHILIS OCULAIRE ET VIH étude, menée en Espagne, portant sur cent sujets avec diagnostic
La co-infection syphilis-VIH est possible, ce qui impose de de tuberculose confirmé par culture ; sur les dix-huit sujets en
rechercher une syphilis chez tout individu VIH-positif et vice question, onze étaient VIH-positifs [173]. Une étude américaine por-
versa. tant sur mille cent soixante-trois sujets infectés par le VIH n’a
La syphilis oculaire est rare dans le contexte d’une infection retrouvé qu’un seul cas de choroïdite tuberculeuse présumée [14].
par le VIH (prévalence inférieure à 1 %). Enfin, plus récemment, deux études menées en Inde (l’une rétros-
Le tableau clinique ophtalmique est très hétérogène. Toute pective [55], l’autre prospective [92]), pays qui a rapporté le plus
structure oculaire peut être touchée. Une image de rétinite
grand nombre de cas de tuberculose en 2008 [170], ont rapporté
nécrosante mimant une ARN ou une toxoplasmose est possi-
ble. une prévalence de tuberculose oculaire de l’ordre de 2 %. Dans
Une neurosyphilis concomitante est fréquente, à confirmer ou l’une de ces séries [55], tous les patients qui présentaient une
à exclure par ponction lombaire. tuberculose oculaire active avaient une tuberculose pulmonaire,
Le traitement de la syphilis oculaire est identique à celui de corroborant ainsi l’hypothèse que la tuberculose oculaire survient
la neurosyphilis : pénicilline G intraveineuse à hautes doses. le plus souvent après primo-infection pulmonaire qui dissémine
La récidive est possible même après traitement adéquat. ensuite par voie hématogène [53, 55]. Le taux de lymphocytes T
CD4+ auquel survient la tuberculose oculaire est très variable, mais
est en moyenne inférieur à 200 cellules/mm3 [55, 175] ; il n’existe
Mycobactéries non tuberculeuses cependant aucune corrélation entre la présentation clinique de
Les atteintes ophtalmiques secondaires à des mycobactéries non tuberculose oculaire chez le sujet infecté par le VIH et le taux de
tuberculeuses sont exceptionnelles. Les premières descriptions lymphocytes T CD4+ [55].
d’atteinte ophtalmique par Mycobacterium avium-intracellulare com- Les manifestations cliniques de la tuberculose oculaire chez le
plex (MAC) chez le sujet infecté par le VIH étaient des cas sujet VIH-positif sont similaires à celles du sujet immunocompétent,
d’autopsie [164-166]. Plus récemment, des cas d’endophtalmie endo- et peuvent apparaître alors même que l’infection tuberculeuse
gène secondaire à une infection disséminée à MAC ont été systémique est bien contrôlée par un traitement antituberculeux
rapportés [167, 168]. Une choroïdite multifocale avec panuvéite à MAC adéquat [55]. La manifestation la plus fréquente consiste en des
a également été décrite dans le cadre d’une reconstitution immune granulomes choroïdiens (ou tuberculomes choroïdiens) [55, 173-176] ;
316
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
une choroïdite [173], une choriorétinite [175], un abcès sous-rétinien INFECTIONS FONGIQUES
(qui peut dégénérer en panophtalmie) [55] ou une panophtalmie [55]
peuvent également être observés. Une panophtalmie semble pou- Candida albicans
voir se développer à des degrés divers d’immunosuppression [55], L’incidence d’endophtalmie endogène à Candida n’est pas plus
avec un taux de lymphocytes T CD4+ variant de 24 à 263 cellules/ importante chez le sujet VIH-positif que dans la population non-
mm3 [55]. La survenue d’une panophtalmie, caractérisée par un VIH. Les signes cliniques ainsi que le traitement sont analogues à
degré d’inflammation extrêmement important, chez des sujets ceux du sujet immunocompétent.
fortement immunosupprimés reste difficilement explicable. En
revanche, deux cas ont présenté une panophtalmie tuberculeuse Histoplasma capsulatum
(prouvée par histopathologie et PCR) sous HAART ; l’un de ces cas, Cf. supra, « Segment antérieur ».
sans traitement antituberculeux, avait vu son taux de lymphocytes
T CD4+ plus que doubler (de 263 à 560 cellules/mm3) avant qu’un Cryptococcus neoformans
abcès sous-rétinien diagnostiqué trois mois auparavant ne dégé- Dans le cadre d’une infection par le VIH, la cryptococcose repré-
nère en panophtalmie [55]. Ce cas particulier est probablement sente une affection opportuniste touchant essentiellement les pou-
illustratif d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immune mons et le système nerveux central. La manifestation ophtalmique
chez un patient sous HAART dont le système immunitaire est à la plus fréquente d’une cryptococcose est une neuropathie optique,
nouveau capable de générer une réaction inflammatoire plus qui peut se présenter sous forme d’un œdème papillaire (secon-
marquée en réponse à des antigènes mycobactériens [55]. En consé- daire à une hypertension intracrânienne), d’une névrite optique
quence, une HAART ne devrait idéalement être initiée que lorsque rétrobulbaire ou d’une atrophie optique [14, 178]. On pense que la
le patient tuberculeux est déjà au bénéfice d’un traitement antitu- neuropathie optique résulte d’un envahissement direct du nerf
berculeux efficace. optique par une infection cryptococcique du système nerveux
Le diagnostic définitif de tuberculose oculaire repose sur la mise central, plus particulièrement une méningite, retrouvée chez 13 %
en évidence de Mycobacterium tuberculosis (par culture ou par PCR) des patients dans une étude menée avant l’ère des HAART sur sept
dans des liquides (humeur aqueuse, vitré) ou des biopsies tissulai- cent quatre-vingt-un patients atteints de sida [14]. D’autres manifes-
res, ou sur l’analyse histopathologique de tissus oculaires. Si un tations neuro-ophtalmologiques peuvent être observées, notam-
diagnostic définitif ne peut être confirmé par ces méthodes, mais ment des paralysies oculomotrices (principalement du VI) [14, 178].
qu’une tuberculose systémique active est démontrée et que les Plus rarement, la cryptococcose peut se manifester par une choroï-
manifestations ophtalmiques sont suggestives, le diagnostic sera dite, associée ou non à une rétinite sus-jacente et à une vitrite, ou
celui d’une tuberculose oculaire présumée. par une endophtalmie [179]. La choroïdite peut être uni- ou multifo-
Le traitement de la tuberculose oculaire consiste en une quadri- cale, avec des infiltrats choroïdiens blanc-jaunâtre [180], et résulte
thérapie d’isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol, vraisemblablement d’une dissémination hématogène de l’infection
étant donné qu’il s’agit d’une manifestation secondaire de la cryptococcique dans la choriocapillaire, à point de départ pulmo-
tuberculose et non d’une manifestation de primo-infection. Il naire. La perte de fonction visuelle, souvent très marquée, survient
n’existe malheureusement pas d’étude prospective randomisée à ce soit rapidement par invasion et nécrose des structures du nerf
sujet. La durée du traitement peut être prolongée et d’autres optique, soit plus lentement et progressivement, en lien avec un
médicaments antituberculeux sont susceptibles d’être nécessaires œdème papillaire de stase chronique ou une atrophie optique.
chez le sujet infecté par le VIH [53]. Le diagnostic est clinique et est orienté par la présence relative-
ment fréquente de manifestations neuro-ophtalmologiques asso-
TUBERCULOSE OCULAIRE ET VIH ciées qui peuvent contribuer au diagnostic différentiel avec d’autres
types de choroïdite multifocale (pneumocystose, MAC) rencontrés
L’association entre infection par le VIH et risque de dévelop- chez le sujet infecté par le VIH. Une atrophie optique ou un
per une tuberculose après exposition à Mycobacterium tuber- œdème papillaire de stase chez un patient VIH-positif présentant
culosis est établie.
d’autres manifestations neurologiques (y compris neuro-ophtalmo-
La prévalence de tuberculose chez les sujets atteints de sida
logiques) doit faire rechercher une cryptococcose du système
est cinq cents fois plus élevée que dans la population géné-
rale. nerveux central.
La prévalence de tuberculose oculaire dans la population Le traitement consiste en une phase d’induction par amphotéri-
infectée par le VIH n’excède pas 2 %. cine B intraveineuse et flucytosine pendant deux semaines, suivie
La tuberculose oculaire survient en général lorsque le taux de d’un traitement de fond (maintenance therapy) de fluconazole orale
lymphocytes T CD4+ est inférieur à 200 cellules/mm3. 400 mg par jour. La durée idéale du traitement de fond n’a pas
La manifestation ophtalmique la plus fréquente est un granu- été établie dans la mesure où l’effet des HAART sur le cours de la
lome choroïdien. cryptococcose n’est pas bien connu.
Le traitement repose sur une quadrithérapie antituberculeuse,
de durée souvent prolongée. Pneumocystis jiroveci
Anciennement, ce micro-organisme était connu sous le nom de
Pneumocystis carinii et était considéré comme un protozoaire.
Autres infections bactériennes Récemment, il a été rebaptisé et a été reclassé comme un
Deux cas de rétinite bactérienne endogène ont été décrits chez champignon. Il est responsable d’une pneumonie connue sous le
deux patients homosexuels atteints de sida et ayant eu un contact nom de Pneumocystis carinii Pneumonia (PCP) chez le sujet infecté
sexuel entre eux [177]. L’examen clinique révélait de multiples foyers par le VIH. La PCP fait partie des maladies entrant dans la
de rétinite à croissance lente, associés à la présence de volumineux définition d’un sida [2] et reste à l’heure actuelle l’infection oppor-
décollements séreux rétiniens. Une biopsie rétinienne a révélé la tuniste la plus fréquente chez le patient sidéen dans le monde
présence de bactéries à gram positif intracellulaires non identifiées. industrialisé, malgré une diminution marquée de son incidence
L’évolution a été favorable sous traitement de vancomycine intra- depuis l’utilisation systématique d’une prophylaxie anti-PCP et
veineuse relayée ensuite par doxycycline orale. l’avènement des HAART. Les manifestations ophtalmiques de
317
Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
l’infection à Pneumocystis jiroveci se rencontrent le plus souvent de rétinite toxoplasmique a été rapportée dans une étude de
dans le cadre d’une pneumocystose disséminée chez le sujet infecté cohorte [7]. La présentation clinique diffère de celle du sujet immu-
par le VIH dont l’immunosuppression est sévère. Avant l’introduc- nocompétent par la fréquence relativement élevée d’atteinte
tion des HAART, la choroïdite à Pneumocystis était déjà rare, bilatérale, multifocale et non associée à des cicatrices rétinochoroï-
affectant moins de 1 % des sujets atteints de sida [14], mais était un diennes préexistantes [66, 194, 195]. Cette dernière observation laisse
marqueur de pneumocystose disséminée et témoignait d’un sida supposer que les lésions observées résultent d’une primo-infection
en phase très avancée, avec une survie rapportée de deux à trente- acquise récemment plutôt que d’une réactivation [66, 194] (fig. 25-7).
six semaines après le diagnostic [181]. Rarement, une choroïdite De plus, les lésions sont souvent de taille plus importante que chez
pouvait être diagnostiquée chez un individu asymptomatique sur le l’individu immunocompétent et peuvent avoir un aspect très diffus,
plan systémique [182] ou même sans évidence clinique ou biologi- pouvant même aller jusqu’à mimer une ARN [196, 197]. Une vitrite
que de pneumocystose [183]. Actuellement, à l’ère des HAART, la d’intensité variable est présente [66]. Les autres manifestations obser-
choroïdite à Pneumocystis reste rare, avec une prévalence estimée à vées regroupent une rétinite miliaire bilatérale [198], une rétinite
0,1 % [7]. L’incidence exacte de la choroïdite à Pneumocystis n’est externe punctiforme [199], une névrite optique [194, 200]. Des cas de
pas connue, mais a probablement diminué depuis l’avènement des panophtalmie [197, 201], pouvant évoluer jusqu’en cellulite orbi-
HAART et la prescription systématique d’une prophylaxie anti-PCP taire [201], ont également été décrits.
chez les individus VIH-positifs considérés à risque [184]. Le diagnostic différentiel comprend la rétinite à CMV, le PORN,
Cliniquement, l’atteinte ophtalmique la plus fréquente est une l’ARN et la rétinite syphilitique. Chez le sujet infecté par le VIH, les
choroïdite, la dissémination se faisant par voie hématogène. Une sérologies toxoplasmiques peuvent fournir des résultats faux néga-
atteinte du segment antérieur sans pneumocystose disséminée [185] tifs [197, 198]. Si le tableau clinique ne permet pas de différencier une
ainsi qu’une pneumocystose orbitaire [186] ont été décrites. atteinte toxoplasmique d’une ARN ou d’une autre forme de
L’atteinte choroïdienne est le plus souvent bilatérale, exceptionnel- rétinite nécrosante, une ponction de chambre antérieure ou une
lement unilatérale [187], multifocale, caractérisée par des lésions vitrectomie diagnostique peuvent être effectuées, permettant
jaunâtres ou jaune pâle, légèrement surélevées, rondes à ovoïdes, d’orienter le diagnostic par mise en évidence de la synthèse
bien délimitées, visibles au niveau de la choroïde au pôle posté- intraoculaire d’anticorps spécifiques et détermination du coefficient
rieur, sans inflammation intraoculaire associée [181, 188]. Ces lésions de Goldmann-Witmer, ou par PCR [197, 200].
n’ont que peu de répercussions sur la fonction visuelle [181]. Chez l’individu VIH-positif, l’approche thérapeutique classique
Le diagnostic repose sur l’aspect clinique relativement caractéris- par sulfadiazine, pyriméthamine et clindamycine permet de contrô-
tique. Le traitement doit être systémique, sachant qu’une choroï- ler la toxoplasmose oculaire dans la majorité des cas, en interrom-
dite peut témoigner d’une pneumocystose extrapulmonaire pant l’extension des lésions puis en les inactivant [14, 66, 194, 197]. Le
disséminée non encore diagnostiquée et potentiellement mortelle seul traitement antiparasitaire s’accompagne parallèlement d’une
chez des patients bénéficiant déjà d’une prophylaxie d’aérosols de diminution de l’inflammation associée sans adjonction de corticos-
pentamidine [14, 181-183, 187, 189-191]. Le traitement consiste en l’adminis- téroïdes systémiques, qui ne sont pas recommandés chez le sujet
tration systémique de triméthoprime-sulfaméthoxazole, pentami- infecté par le VIH, par opposition à ce qui est pratique courante
dine ou dapsone. Les lésions choroïdiennes régressent en trois chez l’individu immunocompétent. Une réactivation des lésions est
semaines à quatre mois après le début du traitement [181, 183, 191]. fréquemment observée à l’arrêt du traitement [66], ce qui nécessite
Toutefois, une récidive ou une exacerbation des lésions choroïdien- une thérapie au long cours avec tous les effets indésirables qui
nes sont possibles et ont été décrites chez des individus qui ne peuvent en résulter. L’atovaquone peut être utilisée à cet effet, afin
bénéficiaient pas d’une prophylaxie systémique adéquate [187, 189]. de minimiser les effets secondaires à long terme [203]. Lorsqu’un
Étant donné que l’atteinte choroïdienne n’a qu’un impact mineur patient sous HAART bénéficie d’une reconstitution immune adé-
sur la fonction visuelle et qu’elle est généralement le témoin d’une quate, la prophylaxie de l’encéphalite toxoplasmique peut être
pneumocystose disséminée, la durée et le type de traitement puis interrompue [184]. Dans ce contexte, le risque de réactiver une
l’instauration d’une prophylaxie sont avant tout dictés par la nature toxoplasmose oculaire n’est pas connu, mais l’ophtalmologue doit
de l’atteinte systémique et le statut immunitaire du patient. rester conscient de cette éventualité, sachant qu’une récidive est
possible [204].
Autres infections fongiques
Un cas de paracoccidioïdomycose disséminée avec atteinte oculaire ■ SYNDROMES MASCARADES :
et du système nerveux central a été décrit chez une patiente VIH- LYMPHOME MALIN NON
positive brésilienne enceinte [192]. L’atteinte oculaire montrait une HODGKINIEN
iridocyclite et une vitrite sévères associées à une lésion chorioréti-
nienne granulomateuse touchant le nerf optique [192]. Cf. supra, « Segment antérieur ».
318
Manifestations ophtalmiques inflammatoires et infectieuses
Fig. 25-7 Foyer de rétinochoroïdite toxoplasmique de l’œil gauche chez un patient infecté par le VIH. L’examen bilatéral du fond d’œil n’a révélé
aucune cicatrice rétinochoroïdienne évocatrice d’ancienne toxoplasmose oculaire.
inflammatoires situés au niveau de la rétine interne, inconstam- [5] Kestelyn P, Stevens AM, Bakkers E et al. Severe herpes zoster
ment associés à la présence d’une réaction inflammatoire modérée ophthalmicus in young African adults: a marker for HTLV-III sero-
en chambre antérieure, dans le vitré ou sous forme d’un engaine- positivity. Br J Ophthalmol 1987, 71 : 806-809.
ment vasculaire prédominant au niveau des veinules périphéri- [6] Sandor EV, Millman A, Croxson TS et al. Herpes zoster ophthal-
micus in patients at risk for the acquired immune deficiency syndrome
ques [205]. Il n’y a pas de nécrose rétinienne associée. Les lésions
(AIDS). Am J Ophthalmol 1986, 101 : 153-155.
évoluent peu au cours du temps et semblent régresser lentement
[7] Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT et al. Longitudinal study of
sous traitement de zidovudine [205]. Les investigations menées chez
the ocular complications of AIDS: 1. Ocular diagnoses at enrollment.
certains patients n’ont pas révélé d’agent infectieux ; dans un cas, Ophthalmology 2007, 114 : 780-786.
le VIH a pu être identifié dans le vitré [205]. Les auteurs en ont [8] Margolis TP, Milner MS, Shama A et al. Herpes zoster ophthal-
conclu qu’il devait s’agir d’une présentation clinique appartenant à micus in patients with human immunodeficiency virus infection. Am
un spectre de manifestations inflammatoires oculaires liées au VIH, J Ophthalmol 1998, 125 : 285-291.
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Troisième partie : Uvéites d’origine infectieuse
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324
QUATRIÈME PARTIE
Uvéites d’origine
inflammatoire
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 26
associ
ées à
des
manif
estati
ons
extra-
Uvéites liées à l’antigène
oculai
res
HLA-B27
D. MONNET
327
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 26-1 Structure de la molécule HLA-B27. La chaîne lourde (en bleu) est constituée d’un domaine intracytoplasmique d’une faible longueur et
d’un domaine extracellulaire important, formé de trois sous-domaines : 1, 2 et 3. Le domaine 3 est très conservé, tandis que les domaines 1
et 2 sont très polymorphes. Les domaines 1 et 2 constituent un sillon composé d’un plancher de feuillets plissés et de deux berges en
hélices, où vient se loger le peptide antigénique. Deux acides aminés sont remarquables dans le sillon : l’acide glutamique en position 45
(Glu45) et la cystéine en position 67 (Cys67).
(D’après Bowness et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, Cambridge Journals, 1999 [78].)
polymorphe, c’est-à-dire variable selon le groupe HLA (comprenant certaines populations [11, 12]. La signification de ces associations reste
une région transmembranaire et trois régions extramembranaires), néanmoins imprécise à ce jour et il n’existe pas actuellement de
et une chaîne légère invariable, la β2-microglobuline, codée sur le relevance clinique, tant en termes diagnostiques que pronostiques,
chromosome 15 (fig. 26-1). On dénombre actuellement plus de à rechercher ces sous-types.
quarante sous-types de B27, correspondant à plus de trente
protéines différentes. Ces sous-types varient en fonction des origi-
■ PRINCIPALES HYPOTHÈSES
nes ethniques et sont plus ou moins associés au risque de
développer les maladies liées à B27 (tableau 26-I). Le sous-type LIÉES À LA PRÉSENCE
HLA-B*2705 est le sous-type dit « ancestral » — dont dérivent par DE L’ANTIGÈNE HLA-B27
mutation la plupart des autres sous-types — et le plus associé au
Les sous-types de B27 diffèrent par des substitutions d’un ou de
développement des spondylarthrites et de l’uvéite. Il est présent
plusieurs acides aminés dans les domaines α1 et α2 de la chaîne
dans la plupart des populations. Les sous-types HLA-B*2702, HLA-
lourde de la molécule ; ils influencent ainsi la sélection des
B*2704 (prédominant en Asie) sont ensuite ceux le plus fréquem-
peptides présentés aux lymphocytes T. Ces propriétés, ainsi que le
ment associés aux spondylarthrites. Toutefois, parmi une popula-
grand polymorphisme des molécules HLA-B, sont à l’origine des
tion japonaise, le sous-type HLA-B*2704 a été trouvé moins
théories physiopathologiques classiques du peptide « arthritogène »
associé au développement de l’uvéite que le sous-type HLA-
ou « uvéitogène » et du mimétisme moléculaire. De plus, des
B*2705 [15]. Les sous-types HLA-B*2706, courant en Asie du Sud-
hypothèses récentes, indépendantes des fonctions de présentation
Est, et HLA-B*2709, limité principalement à la Sardaigne, ne sont
que peu ou pas du tout associés au risque de développer des antigénique, mettent en cause les particularités biochimiques de la
maladies liées à B27 [7] — ces deux formes alléliques ont en molécule B27 et leurs conséquences sur la réponse immunitaire
commun une mutation de l’acide aminé en position 116 dans la (tableau 26-II).
molécule HLA-B, qui pourrait donc jouer un rôle dans la suscepti-
bilité aux spondylarthrites [16]. Enfin, un allèle HLA-B rare, structu- THÉORIE DU PEPTIDE
rellement proche du B27, l’HLA-B*1403 a été identifié comme « ARTHRITOGÈNE »
OU « UVÉITOGÈNE »
associé à la spondylarthrite ankylosante au Togo [17]. Certaines
études indiquent également qu’à côté de ces associations bien Cette théorie suppose que la molécule HLA-B27 aurait la propriété
établies, d’autres allèles HLA-B, comme B60, B35 et B39, pour- unique de présenter un (ou plusieurs) peptides provenant d’un
raient avoir un rôle dans le déterminisme des spondylarthrites dans antigène exprimé spécifiquement dans les tissus cibles (articula-
328
Uvéites liées à l’antigène HLA-B27
Tableau 26-I – Sous-types fréquents ou particuliers de l’antigène HLA-B27 et associations à l’uvéite et aux spondylarthrites.
Maladies associées
Sous-types HLA-B27 Prévalence dans la population
Uvéites Spondylarthrites
B*2705 Caucasiens 90 %-96 % +++ +++
Asie : Japon 15-20 % +++ +++
Inde 51 % +++ +++
Afrique de l’Ouest 65 % +++ +++
B*2702 Caucasiens 4 %-10 % + +
B*2703 Afrique de l’Ouest 35 % ? ±
B*2704 Asie : Chine, Japon 80 %-82 % ± ++
Thaïlande 50 % ? ?
Inde 40 % ? ?
B*2706 Asie du Sud-Est 50 % – –
B*2709 Sardaigne NA – –
NA, non applicable.
PARTICULARITÉS BIOLOGIQUES
DE LA MOLÉCULE HLA-B27
Plus récemment, des anomalies biologiques de la molécule HLA-
B27 ont été observées, telles que la possibilité pour B27 de former
des dimères de chaînes lourdes, sans association à la β2-microglo-
buline, tout en maintenant sa capacité à s’exprimer à la surface
cellulaire [18]. L’appariement des chaînes lourdes d’HLA-B27 est
favorisé par l’existence de cystéines en position 67 capables de Fig. 26-2 Homodimère de l’antigène HLA-B27. Homodimère de chaî-
créer des ponts disulfures (fig. 26-2). Les conséquences immu- nes lourdes de la molécule HLA-B27, reliées par des ponts
disulfures (en rouge) à partir des cystéines en position 67.
nologiques de ces homodimères de chaînes lourdes sont poten- (D’après Bowness et al., Expert Reviews in Molecular Medi-
tiellement très nombreuses, de la présentation anormale cine, Cambridge Journals, 1999 [78].)
d’autoantigènes aux lymphocytes T CD4+ à des interactions de ces
dimères avec les récepteurs de type Natural Killer [18, 19]. De plus, des
anomalies du repliement de la molécule B27 dans le réticulum activation de la voie NF-κB et d’une amplification de la réponse
endoplasmique sont responsables d’une réponse de stress avec inflammatoire (tableau 26-II).
Tableau 26-II – Principales hypothèses expliquant le rôle de la molécule HLA-B27 au cours des spondylarthrites
et de l’uvéite.
329
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
■ FACTEURS GÉNÉTIQUES larthrite ankylosante à 8,2 % chez les frères et sœurs (germains)
et à 7,9 % chez les parents de patients [27]. Compte tenu d’une
L’antigène HLA-B27 peut être considéré comme un marqueur fréquence de la spondylarthrite ankylosante estimée à 0,1 %
génétique de prédisposition aux spondylarthrites ou à l’uvéite dans la population générale, le risque de développer une spondy-
antérieure. Le principal argument de l’implication directe de B27 larthrite ankylosante pour un apparenté au premier degré par
dans la prédisposition à la maladie est l’existence de modèles rapport au risque dans la population générale est d’environ 80
animaux transgéniques pour la molécule HLA-B27 qui développent (dit aussi risque relatif de récurrence : λR = 8 %/0,1 %). Dans le
spontanément un tableau proche de celui des spondylarthrites [20, cas des spondylarthrites, une seule étude récente réalisée en
21]
. Ainsi, l’hypothèse ancienne d’une association fortuite de B27 France a évalué le risque de récurrence chez les apparentés du
avec les spondylarthrites due à l’existence d’un autre gène proche premier degré à partir de l’étude des fratries de quatre-vingt-trois
et/ou en déséquilibre de liaison avec B27 paraît peu probable. En patients (deux cent soixante-huit individus) [29] et rapporte un
revanche, de même que le fonds génétique des animaux trans- risque un peu plus faible, estimé à 40 (λR). Le risque de
géniques influence la susceptibilité à la maladie, les études familia- récurrence dans les familles permet également de quantifier le
les suggèrent l’existence d’autres facteurs génétiques associés à poids des gènes non-HLA-B27 dans la prédisposition à la mala-
l’antigène HLA-B27. die. Ce dernier, λRnon-HLA-B27 est le rapport entre la fréquence de la
maladie chez les apparentés porteurs du B27 et celle de la
ÉPIDÉMIOLOGIE GÉNÉTIQUE maladie chez les porteurs de l’antigène HLA-B27 dans la popula-
DES SPONDYLARTHRITES tion générale. Dans le cas de la spondylarthrite ankylosante, la
ET DE L’UVÉITE B27 prévalence est estimée entre 1,2 % et 1,3 % chez les porteurs de
Dans la population française, 80 % à 90 % des patients atteints B27 dans la population générale, pour une fréquence de 15 % à
de spondylarthrites sont porteurs du HLA-B27, contre 7,5 % des 21 % chez les apparentés au premier degré, ce qui permet
individus de la population générale. Pourtant, le rôle du d’estimer un λRnon-HLA-B27 entre 12 à 16 [30]. Concernant les
complexe majeur d’histocompatibilité n’explique pas l’ensemble spondylarthrites, avec une fréquence de l’antigène HLA-B27 dans
de la prédisposition génétique aux spondylarthrites. En effet, la population générale à 7,2 %, la même étude a pu estimer un
bien que la prévalence de la spondylarthrite ankylosante soit λRnon-HLA-B27 à 6,5.
corrélée à la prévalence de B27 et bien que plus de 90 % des De même, le risque de développer une uvéite pour un appa-
patients soient porteurs de l’antigène HLA-B27, moins de 1 % à renté de patient ayant présenté une uvéite B27 est de 13 %, contre
5 % des porteurs de l’antigène HLA-B27 dans la population 1 % pour les porteurs de B27 dans la population générale [10]. Le
générale développeront une spondylarthrite [9, 22]. Au total, taux de concordance chez les jumeaux homozygotes est de 40 %
l’antigène HLA-B27 n’expliquerait pas plus de 20 % à 30 % du contre 7 % chez les jumeaux dizygotes pour l’uvéite, suggérant
risque génétique total de développer une spondylarthrite anky- également que d’autres gènes non-HLA-B27 participent au déve-
losante [23, 24]. loppement de l’uvéite [28].
Les arguments formels pour le rôle de facteurs génétiques dans Au total et à partir de ces modélisations génétiques, l’antigène
la susceptibilité à la maladie sont les suivants : HLA-B27 interviendrait pour environ un tiers dans la prédisposition
– l’atteinte familiale, avec des cas qui touchent préférentielle- génétique des spondylarthrites dans un modèle comptant de trois
ment les sujets porteurs de l’antigène HLA-B27 [25]. En effet, la à neuf gènes (incluant le HLA-B27) exerçant entre eux des effets
prévalence d’une forme de spondylarthrite plus fréquente au multiplicatifs (interaction épistatique) [11].
sein des familles que ne le voudrait le hasard est un argument
majeur d’une prédisposition génétique sous-jacente [26]. De plus, RÔLE ET IDENTIFICATION
l’héritabilité de la maladie chez les apparentés au premier degré, DES GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ
avec une prévalence supérieure à celle de personnes porteurs de EN DEHORS DE L’ANTIGÈNE
HLA-B27
B27 dans la population générale, démontre l’existence d’autres
gènes de prédisposition au-delà de B27 [12, 27]. Ainsi, la fréquence Différentes stratégies sont adoptées pour la mise en évidence des
des atteintes familiales permet d’évaluer le poids des facteurs gènes impliqués dans la susceptibilité à la maladie, autres que le
génétiques ou environnementaux en dehors de l’antigène HLA- complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ou sa région chromo-
B27 ; somique :
– le taux de concordance pour une maladie entre jumeaux – la stratégie du criblage génomique (utilisant des microsatelli-
monozygotes, lequel indique le niveau maximum de contribution tes, ou SNP, pour Single Nucleotide Polymorphisms) à partir de
génétique à une maladie. Une discordance entre jumeaux mono- familles de patients ;
zygotes est en première approximation d’origine environnementale – la stratégie dite des gènes candidats ;
et une différence de concordance entre jumeaux monozygotes et – les études d’association sur génome entier.
jumeaux dizygotes est d’origine génétique. La présence de facteurs Les criblages génomiques portent pour la plupart sur des
de susceptibilité en dehors de l’antigène HLA-B27 peut donc aussi familles souffrant de spondylarthrite ankylosante. Les études de
être évaluée à partir de l’étude de jumeaux [28]. Le taux de liaison par criblage génomique consistent à rechercher des facteurs
concordance chez des jumeaux monozygotes a été évalué entre de susceptibilité génétique inconnus transmis avec le phénotype
50 % et 63 %. Le taux de concordance chez des jumeaux dizygotes malade. Ces études ont mis en évidence sans surprise une liaison
a été évalué entre 12,5 % et 15 %. Le taux de concordance chez génétique principale dans la région du CMH située sur le bras
des jumeaux dizygotes HLA-B27+ a été évalué entre 20 % et court du chromosome 6, où se situe l’antigène HLA-B27 [11, 31]. Ces
23 %. La différence du taux de concordance entre les jumeaux études, en accord avec les études d’épidémiologie génétique, ont
dizygotes B27+ et les jumeaux monozygotes B27+ démontre à attribué de 40 % à 50 % de poids de la composante génétique
nouveau l’existence de facteurs de prédisposition génétique autres totale à cette région. Si l’antigène HLA-B27 explique la plus
que l’antigène HLA-B27. grande partie de cette liaison, des données suggèrent que d’autres
Dans le cas de la spondylarthrite ankylosante, une méta- gènes de cette région pourraient aussi y contribuer. Ainsi, quelques
analyse des données disponibles a estimé le risque de spondy- études ont recherché une participation des allèles du CMH de
330
Uvéites liées à l’antigène HLA-B27
■ FACTEURS
ENVIRONNEMENTAUX
331
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 26-III – Données démographiques des uvéites associées à l’antigène HLA-B27 à travers les principales études
ou revues de la littérature.
Âge à la Maladies
Nombre Uvéite
Référence Nature de l’étude HLA-B27 Hommes Unilatérale première systémiques
de patients aiguë
poussée d’uvéite associées
Braakenburg, 2008 [63] Rétrospective 177 100 % 54 % 82 % 93 %* 35,6 ans ± 12,3 39 %
Monnet, 2004 [47] Observationnelle 175 100 % 57 % 95 %* 87 % 34,5 ans ± 13,9 77,7 %
Dodds, 1999 [79] Rétrospective 114 100 % NA NA NA NA 42,1 %
Power, 1998 [46] Rétrospective 263 73 % NA 86 % 77 %* 35,3 ans 49,2 %
Tay-Kearney, 1996 [51] Rétrospective 148 100 % 60 % 87 % 93 %* 32 ans (médiane) 58 %
Linssen, 1995 [80] Prospective 154 77 % 64 % 94 % 94 % 32 ans [8-77] 50 %-66 %**
* Évolution chronique et/ou atteinte bilatérale retrouvée plus fréquemment chez les femmes.
** 9 ans après la première évaluation.
NA, non applicable.
Tableau 26-IV – Récapitulatif des caractéristiques rougeur intense et un cercle périkératique (fig. 26-3). La réaction
cliniques de l’uvéite associée à l’antigène HLA-B27. inflammatoire est sévère, avec une réaction fibrineuse (tyndall
À partir des données de méta-analyse du tableau 26-III. protéique) qui prédomine souvent sur la réaction cellulaire (tyndall
cellulaire), définissant l’uvéite dite « plastique » (environ 25 % des
Âge de début 32 ans-36 ans
Sexe Prédominance masculine (1,3-2,5 : 1)
cas) (fig. 26-6). La présence d’un hypopion n’est pas exceptionnelle
Mode évolutif Début brutal (de 3,5 % à 10 % des poussées selon les études). L’uvéite liée à
Aigu (< 3 mois) 80 %-87 % l’HLA-B27 est considérée comme la première étiologie non infec-
Présentation Non granulomateuse 97 %-100 % tieuse des uvéites antérieures à hypopion [48, 49]. La pression
Unilatérale 76 %-95 % intraoculaire, souvent basse dans l’œil atteint, serait secondaire à la
Fibrine en chambre antérieure 25 %-56 % diminution de production d’humeur aqueuse, conséquence de
Hypopion 12 %-15 % l’inflammation du corps ciliaire.
Hypotone
Récidive Fréquente, avec atteinte possible de l’œil
controlatéral ■ UVÉITE ET AUTRES MALADIES
Maladies Spondylarthropathies (++) 48 %-84 % LIÉES À L’ANTIGÈNE HLA-B27
associées
L’uvéite liée à l’HLA-B27 est associée à une maladie systémique
dans plus de la moitié des cas (49 % à 90 %), dont elle peut
parfois être l’élément révélateur [47, 50]. Ainsi, dans des études
L’évolution s’effectue selon un mode aigu (durée de la poussée dédiées aux liens entre l’uvéite et les manifestations systémiques
d’uvéite de moins de trois mois), avec une durée moyenne de associées, l’uvéite a été l’élément révélateur du diagnostic systémi-
quatre à six semaines [46]. L’atteinte est en règle unilatérale avec que dans 41 % à 65 % des cas [47, 50-53]. Ces maladies systémiques
tendance à la récidive et atteinte possible de l’œil controlatéral. sont presque exclusivement représentées par le groupe des spondy-
Toutefois, l’œil initialement atteint serait plus souvent affecté par larthrites, récapitulées dans le tableau 26-V (fig. 26-7). Les patients
les récidives [47]. Une tendance à la diminution des récidives atteints de spondylarthrite ankylosante ou d’arthrite réactionnelle
parallèle à la durée d’évolution depuis la première poussée développent des uvéites avec un phénotype classique et sont
d’uvéite a été observée (fig. 26-5) [47]. La fréquence des rechutes
porteurs de l’antigène HLA-B27 dans plus de 90 % des cas. Le
varie de 0,6 à 3,3 poussées d’uvéite par an selon les études [7],
risque de développer une uvéite est d’ailleurs plus important parmi
avec un intervalle entre les poussées variant de deux mois à plus de
trente-cinq ans (moyenne de quinze à vingt-cinq mois). La présen-
tation de l’uvéite est de type non granulomateuse, avec une
4,0
3,5
3,0
Uvéites/an
2,5
2,0
P = 0,0001
1,5
1,0
0,5
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Années d’évolution
332
Uvéites liées à l’antigène HLA-B27
a b
Fig. 26-7 Aspects de spondylarthrite. a. Radiographie pelvienne objectivant une fusion des articulations sacro-iliaques avec ostéose des versants
iliaques et sacrés. b. Sacro-iliite bilatérale avec élargissement de l’interligne, érosion des berges bilatérale et flou des berges à droite.
les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et porteurs de incluant le groupe des spondylarthropathies indifférenciées. De plus,
l’HLA-B27 que chez les patients atteints non porteurs [54]. De les critères de l’ESSG ne prennent pas en compte l’épisode uvéite ou
même, l’uvéite est plus fréquente parmi les patients souffrant le statut HLA-B27 des patients pour retenir le diagnostic, ce qui les
d’entérocolopathie inflammatoire associée à une spondylarthrite différencie des critères d’Amor (tableau 26-VII). Les critères de
ankylosante, que parmi les patients avec une atteinte intestinale l’ESSG paraissent ainsi particulièrement applicables à des patients
isolée [55]. Ainsi, le caractère typique du phénotype de l’uvéite atteints d’uvéite liée à l’HLA-B27, sans risque de biais diagnostique.
semble lié d’une part à la présence de l’HLA-B27 et, d’autre part, Sur la base de ces critères, des études cliniques ont recherché la
à l’atteinte rhumatismale. Un phénotype d’uvéite différent, défini fréquence des atteintes rhumatismales parmi des patients atteints
par un début plus insidieux et tardif, une atteinte plus souvent d’uvéite antérieure ou d’uvéite associée à l’HLA-B27 [47, 52, 53]. Parmi
bilatérale, une tendance à l’évolution chronique, sans prédomi- des patients ayant présenté au moins un épisode d’uvéite antérieure
nance masculine et nécessitant un poids thérapeutique plus impor- aiguë liée à l’HLA-B27, une spondylarthrite a pu être identifiée dans
tant, peut compliquer aussi bien les arthrites psoriasiques que les 65 % à 77,7 % des cas [47, 52, 53]. La pathologie la plus fréquemment
entérocolopathies inflammatoires [56-58]. La prévalence de l’uvéite observée demeure la spondylarthrite ankylosante, dont le diagnostic
augmente avec la durée d’évolution de chacune de ces maladies, est posé par les critères de New York modifiés (tableau 26-VIII), qui
ce qui explique en partie la variabilité des données rapportées dans imposent une atteinte radiologique avancée. L’uvéite est rarement le
la littérature. La prévalence de l’uvéite atteindrait un plateau après premier symptôme ressenti par des patients atteints de spondylar-
vingt ans d’évolution des spondylarthrites [59]. À l’inverse, la thopathie. En effet, le pic de fréquence des manifestations rhumato-
question de la prévalence des spondylarthrites parmi des patients logiques se situe entre vingt et vingt-quatre ans, alors que l’âge
présentant une uvéite liée à l’antigène HLA-B27 se pose égale- moyen au moment de la première poussée d’uvéite se situe
ment. La littérature est beaucoup plus pauvre sur le sujet et varie, généralement au-delà de trente ans [7, 51].
puisque des manifestations extraoculaires sont rapportées dans Malgré cela, l’uvéite antérieure liée à l’HLA-B27 est souvent,
39 % à 90 % des cas d’uvéite antérieure aiguë liée à HLA-B27 par son caractère douloureux, l’épisode clinique qui va permettre
(tableau 26-III) [7]. De plus, l’uvéite antérieure peut être la manifes- de rattacher des signes fonctionnels parfois banalisés à un diagnos-
tation qui va révéler un diagnostic systémique en présence de tic de maladie systémique.
symptômes modérés ou banalisés [50] ou correspondant à des
formes mineures de la maladie. Récemment, l’étude des enthèses ■ COMPLICATIONS DES UVÉITES
de patients atteints d’uvéites récurrentes B27+ a démontré l’exis-
LIÉES À L’ANTIGÈNE HLA-B27
tence d’inflammations (ou de leur conséquence) à des niveaux
presque similaires à ceux de patients atteints de spondylarthrites Les principales complications, ainsi que la fréquence des atteintes
(respectivement 55,6 % contre 81 %) [60]. du segment postérieur à travers les plus grandes séries de patients
En résumé, la prévalence des atteintes extraoculaires parmi des publiées, sont récapitulées dans le tableau 26-IX. La plus fréquente
patients présentant des uvéites liées à l’antigène HLA-B27 dépend des complications des uvéites liées à l’HLA-B27 est la formation de
des critères d’évaluation et/ou des critères diagnostiques utilisés. La synéchies iridocristalliniennes, avec une fréquence variant de 13 %
différence de prévalence de spondylarthrites parmi des patients à plus de 90 % des cas [7, 62]. Les poussées inflammatoires et
atteints d’uvéite à HLA-B27 entre les différentes études en serait la l’existence de synéchies sont une cause fréquente de cataracte chez
conséquence. En 1991, le groupe d’étude européen des spondy- l’adulte jeune, qui complique l’uvéite liée à l’HLA-B27 dans 7 % à
larthropathies (ESSG) a défini des critères de classification des 28 % des cas selon les séries [7]. Les autres complications incluent
spondylarthropathies (renommées spondylarthrites), qui partagent le l’hypertonie oculaire, le glaucome secondaire et le risque de
lien à des degrés variables à l’antigène HLA-B27 [61]. Ces critères sont passage à la chronicité de l’uvéite (durée de plus de trois mois).
rappelés dans le tableau 26-VI et peuvent être utilisés afin d’identi- L’atteinte du segment postérieur se fait par contiguïté de l’inflam-
fier des patients souffrant de spondylarthrites. Ces critères ont mation du segment antérieur et se manifeste sous forme de hyalite,
l’avantage de permettre un diagnostic précoce de la maladie, en de papillite et d’œdème maculaire cystoïde. L’œdème maculaire
333
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 26-VI – Critères diagnostiques des spondylarthrites d’après l’ESSG (European Study Group of
Spondylarthropathies ; d’après Dougados, 1991 [61]).
Critères majeurs Rachialgies inflammatoires, passées ou présentes, et présence des 3 à 5 critères suivants :
– début avant 45 ans
– début progressif
– améliorées par l’exercice
– raideur le matin
– depuis plus de 3 mois
Et/ou :
Synovites, passées ou présentes, asymétrique ou prédominant aux membres inférieurs
Critères mineurs 1. Histoire familiale de spondylarthropathie ou d’uvéite ou d’entérocolopathie
2. Psoriasis : antécédents ou en cours, objectivé par un médecin
3. Entérocolopathie inflammatoire : antécédents ou en cours, de type Crohn ou rectocolite hémorragique
4. Urétrite, cervicite ou diarrhée aiguë moins d’un mois avant l’arthrite
5. Enthésopathie calcanéenne ou plantaire
6. Douleurs fessières à bascule
7. Sacro-iliite radiologique* : stade 2-4 bilatéral ou 3-4 unilatéral
Diagnostic de spondylarthrite = un critère majeur + un critère mineur
Sensibilité : 87 %
Spécificité : 96 %
* Selon la cotation suivante : 0 = « normal » ; 1 = « possible » ; 2 = « modérée » ; 3 = « évoluée » ; 4 = « ankylose ».
[81]
Tableau 26-VII – Critères diagnostiques d’Amor (d’après Amor, 1990 ).
Point(s)
A. Signes cliniques ou histoire clinique :
1. Douleurs nocturnes lombaires ou dorsales et/ou raideur matinale lombaire ou dorsale 1
2. Oligoarthrite asymétrique 2
3. Douleurs fessières sans précision 1
ou douleurs fessières à bascule 2
4. Doigt ou orteil « en saucisse » 2
5. Talalgie ou toute autre enthésopathie 2
6. Iritis (uvéite) 1
7. Urétrite non gonococcique ou cervicite moins d’un mois avant le début de l’arthrite 1
8. Diarrhée moins d’un mois avant l’arthrite 1
9. Présence ou antécédent de psoriasis ou de balanite ou d’entérocolopathie chronique 2
B. Signes radiologiques :
10. Sacro-iliite (stade ≥2 bilatéral ou stade 3 unilatéral) 3
C. Terrain génétique :
11. Présence de l’antigène HLA-B27 et/ou antécédents familiaux de pelvispondylite et/ou de syndrome de Reiter et/ou de 2
psoriasis et/ou d’uvéite et/ou d’entérocolopathie chronique
D. Sensibilité au traitement :
12. Amélioration en 48 heures des douleurs par les AINS et/ou rechute rapide (48 heures) des douleurs à leur arrêt 2
Le malade sera déclaré comme ayant une spondylarthrite si la somme des points des 12 critères est égale ou supérieure à 6
Sensibilité : 92 %
Spécificité : 98 %
334
Uvéites liées à l’antigène HLA-B27
Tableau 26-VIII – Critères diagnostiques de la uvéites compliquant la maladie de Behçet. De plus, une atteinte
spondylarthrite ankylosante (critères de New York modifiés ; des articulations sacro-iliaques peut également être observée au
d’après Van der Linden, 1984 [82]). cours de la maladie de Behçet, avec l’existence de véritables formes
Critères cliniques (au moins 1) :
frontières avec les spondylarthrites [64-66]. Parmi des patients por-
1. Lombalgies et raideur lombaire de plus de trois mois teurs de l’HLA-B51 et souffrant de maladie de Behçet, la présence
améliorées par l’activité physique et non soulagées par le repos de B27 serait un facteur de meilleur pronostic que celle de l’HLA-
2. Limitation de la mobilité du rachis lombaire dans le plan B51 seul [67].
sagittal et frontal
3. Limitation de l’expansion thoracique par rapport aux valeurs Un autre diagnostic différentiel fréquent est représenté par
de sujets de même âge et même sexe certaines uvéites médicamenteuses (biphosphonates), même si leur
Critères radiologiques : présentation est, le plus souvent, moins aiguë.
Sacro-iliite de grade ≥ 2 si sacro-iliite bilatérale
Ou :
Sacro-iliite de grade ≥ 3 si sacro-iliite unilatérale
Traitement de l’uvéite
cystoïde survient avec une fréquence estimée entre 6 % et 13 %
associée à l’antigène
des cas d’uvéite liée à l’HLA-B27 ; il reste le principal élément qui
conditionne le pronostic visuel. Sa détection précoce est facilitée
HLA-B27
par un examen de la macula en OCT.
Pour certains auteurs, la présence de l’HLA-B27 liée à une La prise en charge thérapeutique des uvéites liées à l’HLA-B27 doit
uvéite antérieure serait associée à un moins bon pronostic, com- être divisée en deux parties, comprenant d’une part le traitement
paré à des patients atteints d’uvéite antérieure non HLA-B27, avec de la crise aiguë et, d’autre part, le traitement préventif des
notamment un plus grand nombre de récidives et de complications récidives d’uvéite.
dans le groupe B27+ [46]. Le pronostic de l’uvéite liée à l’HLA-B27
demeure favorable à long terme. Dans une étude récente, après ■ TRAITEMENT DE L’UVÉITE
dix ans d’évolution pour plus de quatre-vingts patients ayant ANTÉRIEURE AIGUË
présenté une uvéite liée à l’HLA-B27, seul un œil présentait une
acuité visuelle de moins de 1/10 et aucun patient n’avait une Le traitement repose en premier lieu sur l’instillation à fréquence
acuité visuelle binoculaire de moins de 5/10 [63]. élevée de collyre à base de dexaméthasone, associé de manière
systématique à des collyres mydriatiques et cycloplégiques, dans
un but antalgique et préventif de la formation des synéchies
iridocristalliniennes (fig. 26-8 et 26-9). Le traitement local est
Diagnostic différentiel suffisant dans une immense majorité des cas, mais inclut de
manière fréquente l’injection de corticoïdes par voie péri-oculaire
(latérobulbaire ou sous-conjonctivale), répétée au besoin. Une
Une uvéite peut être faussement associée à l’antigène HLA-B27 en décroissance progressive du traitement topique limite les phénomè-
raison de la fréquence relativement élevée de B27 dans la popula- nes de rebond inflammatoire. Cette diminution thérapeutique est à
tion générale (7 % à 8 %). Il est donc essentiel de restreindre la adapter à la réponse clinique et peut être fondée, au mieux, sur les
recherche de B27 aux uvéites dont le phénotype est compatible mesures au laser flare meter. Quelques rares cas d’uvéites liées à
avec celui des uvéites associées à cet allèle. Ainsi, il est par exemple HLA-B27 réfractaires aux traitements précédemment cités ou passés
inutile de rechercher une antigénémie B27 devant une panuvéite à la chronicité requièrent l’utilisation de corticoïdes administrés en
granulomateuse avec présence de foyers choriorétiniens. Dans ce bolus, plus ou moins associés à des traitements immunosuppres-
dernier cas et même en cas de positivité, l’association de l’uvéite à seurs de type méthotrexate [62].
l’allèle B27 devra être considérée comme fortuite et les recherches
étiologiques devront être poursuivies.
■ TRAITEMENT POUR
Le principal véritable diagnostic différentiel des uvéites B27 est
LA PRÉVENTION DES RÉCIDIVES
représenté par les uvéites compliquant la maladie de Behçet [64]. En
effet, la présentation clinique des uvéites associées à la maladie de Il constitue le second volet de la prise en charge des uvéites HLA-
Behçet peut être similaire, notamment dans les cas d’atteinte B27. Ce traitement, plus controversé, a été récemment transformé
restreinte au segment antérieur, ce qui représenterait 10 % des par les biothérapies, en particulier par les anti-TNF.
335
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 26-X – Effets des traitements sur la fréquence des récidives d’uvéites.
Fréquence des Fréquence des
Traitements Nombre de
Référence Type d’étude uvéites avant uvéites après
utilisés patients
traitement* traitement*
Braun, 2005 [74] Méta-analyse Placebo 190 ND 15,6 p = 0,01
(4 études contrôlées Étanercept 297 ND 7,9
et 3 études
ouvertes) Infliximab 90 ND 3,4
[75]
Guignard, 2006 Rétrospective Anti-TNF 46 51,8 21,4 p = 0,03
observationnelle Infliximab 25 50,6 6,8 p = 0,001
Adalimumab 8
Étanercept 13 54,6 58,5 p = 0,92
Rudwaleit, 2009 [77] Multinationale, Adalimumab 1 250 (SA) 15,0 7,4 (– 51 %) p < 0,001
ouverte, non 274 (≥ 1 uvéite) 68,4 28,9 (– 58 %) p < 0,001
contrôlée
106 (uvéite < 1 176,9 56,0 (– 68 %) p < 0,001
an)
28 (uvéite en 192,9 96,2 (– 50 %) p = 0,001
cours)
43 (uvéite 129,1 71,4 (– 45 %) p = 0,002
chronique)
Munoz-Fernandez, Prospective, Sulfasalazine 10 (> 3 uvéites/ 3,4 ± 0,5 uvéites/an 0,9 ± 1,1 uvéite/an p = 0,007
2003 [70] ouverte, an)
longitudinale (1 an)
Benitez-del- Prospective Sulfasalazine 22 p = 0,016
Castillo, 2000 [69] randomisée (3 ans) (10 vs 12 placebo)
* Fréquence donnée pour 100 patients-années.
ND, données non disponibles ; SA, spondylarthrite ankylosante.
336
Uvéites liées à l’antigène HLA-B27
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de l’infliximab comparé à l’étanercept a de nouveau été observée
[11] Breban M, Miceli-Richard C, Zinovieva E et al. The genetics of
dans une étude rétrospective évaluant la fréquence des rechutes
spondyloarthropathies. Joint Bone Spine 2006, 73 : 355-362.
d’uvéite sous anti-TNF [75]. Par ailleurs, des cas d’uvéites antérieures [12] Breban M, Said-Nahal R, Hugot J-P et al. Familial and genetic
sévères, dites paradoxales car semblant induites par la mise en route aspects of spondyloarthropathy. Rheum Dis Clin North Am 2003, 29 :
d’un traitement anti-TNF, ont été rapportés (fig. 26-10) ; là encore, 575-594.
l’étanercept semble être plus souvent impliqué que l’infliximab [76]. [13] Said-Nahal R, Miceli-Richard C, Berthelot J-M et al. The familial
Plus récemment, l’adalimumab (Humira) a montré un effet bénéfi- form of spondylarthropathy: a clinical study of 115 multiplex families.
que sur la fréquence des uvéites compliquant des spondylarthri- Groupe Francais d’Étude Génétique des Spondylarthropathies. Arth-
ritis Rheum 2000, 43 : 1356-1365.
tes [77]. Le tableau 26-X récapitule les effets sur la fréquence des
[14] Said-Nahal R, Miceli-Richard C, D’Agostino MA et al. Pheno-
uvéites des différentes molécules anti-TNF et de la sulfasalazine. typic diversity is not determined by independent genetic factors in
En résumé, l’ophtalmologiste se doit d’être informé de l’effet familial spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2001, 45 : 478-484.
des biothérapies sur la survenue ou la prévention des uvéites liées [15] Konno Y, Numaga J, Tsuchiya N et al. HLA-B27 subtypes and
à HLA-B27 et pourra ainsi guider le choix des rhumatologues dans HLA class II alleles in Japanese patients with anterior uveitis. Invest
leur indication thérapeutique. Le choix de l’infliximab ou de Ophthalmol Vis Sci 1999, 40 : 1838-1844.
l’adalimumab sera ainsi préféré à l’étanercept chez des patients aux [16] Hildebrand WH, Turnquist HR, Prilliman KR et al. HLA class I
polymorphism has a dual impact on ligand binding and chaperone
antécédents d’uvéite. Dans tous les cas, la décision de la mise en
interaction. Hum Immunol 2002, 63 : 248-255.
route d’un traitement au long cours préventif des récidives ou pour
[17] Lopez-Larrea C, Mijiyawa M, Gonzalez S et al. Association of
une uvéite chronique sévère se fera en concertation avec le ankylosing spondylitis with HLA-B*1403 in a West African popula-
médecin interniste ou le rhumatologue. Un traitement préventif tion. Arthritis Rheum 2002, 46 : 2968-2971.
sera proposé, de manière empirique, à partir de quatre à cinq [18] Colbert RA. The immunobiology of HLA-B27: variations on a
rechutes d’uvéite par an et variera en fonction de l’intensité des theme. Curr Mol Med 2004, 4 : 21-30.
poussées et de leur réponse au traitement. [19] Allen RL, Trowsdale J. Recognition of classical and heavy chain
forms of HLA-B27 by leukocyte receptors. Curr Mol Med 2004, 4 :
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CONCLUSION [20] Breban M, Hacquard-Bouder C, Falgarone G. Animal models of
HLA-B27-associated diseases. Curr Mol Med 2004, 4 : 31-40.
L’uvéite liée à l’antigène HLA-B27 est la première cause [21] Hacquard-Bouder C, Ittah M, Breban M. Animal models of HLA-
d’inflammation intraoculaire. Elle présente un pronostic qui B27-associated diseases: new outcomes. Joint Bone Spine 2006, 73 :
reste globalement favorable. Cette uvéite est probablement à 132-138.
intégrer dans le groupe plus large des maladies liées à HLA- [22] Brown MA. Non-major-histocompatibility-complex genetics of
B27, en particulier les spondylarthrites. L’association à l’anti- ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006, 20 : 611-
gène HLA-B27 continue de poser de multiples questions 621.
physiopathologiques ; les espoirs d’une meilleure compréhen- [23] Braun J, Bollow M, Remlinger G et al. Prevalence of spondy-
sion sont venus de la découverte récente de gènes associés à larthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arth-
l’antigène HLA-B27 et nécessaires au développement de ces ritis Rheum 1998, 41 : 58-67.
maladies. La plupart des uvéites associées à l’antigène HLA- [24] Brown MA. Breakthroughs in genetic studies of ankylosing spon-
B27 sont accessibles à un traitement local. L’interrogatoire dylitis. Rheumatology (Oxford) 2008, 47 : 132-137.
systématique et l’interaction avec le médecin interniste ou [25] Brionez TF, Reveille J-D. The contribution of genes outside the
rhumatologue sont des éléments indispensables à la gestion major histocompatibility complex to susceptibility to ankylosing
de cette uvéite, dans le double but de détecter une maladie spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2008, 20 : 384-391.
systémique sous-jacente et d’optimiser la prise en charge thé- [26] Cyriax J, Hart FD, West HF. Ankylosing spondylitis. Br Med J
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337
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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339
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 27
associ
ées à
des
manif
estati
ons
extra-
Maladies inflammatoires
oculai
res
chroniques de l’intestin et uvéites
D . J O B I N , V . A B I T B O L , J .- B. D A U D I N
Considérées comme rares dans la première partie du XXe siècle, les dans l’hémisphère sud l’Australie, l’Afrique du Sud et la Nouvelle-
maladies inflammatoires cryptogénétiques (ou chroniques) de Zélande.
l’intestin (MICI) ont connu une augmentation spectaculaire de leur L’âge du diagnostic est situé chez les adultes jeunes majoritaire-
incidence dans la période de l’après-guerre jusqu’à nos jours, ment entre vingt et quarante ans, avec un second pic moins
principalement en Europe et en Amérique du Nord. Leur préva- marqué vers la soixantaine, mais les individus de tous âges sont
lence y a doublé en l’espace de cinquante ans pour atteindre un concernés, y compris les enfants et les nourrissons. Dans la plupart
plateau vers le milieu des années quatre-vingt-dix. des études, la maladie de Crohn est légèrement plus fréquente
Les MICI comprennent la maladie de Crohn et la rectocolite chez les femmes (sex-ratio : 1,3), tandis que la rectocolite hémorra-
hémorragique, ainsi qu’un petit contingent de formes indétermi- gique s’observe plus souvent chez les hommes (sex-ratio : 0,8).
nées, qui seront parfois élucidées au cours de leur évolution en Des facteurs ethniques ont été évoqués dès la description
l’une ou l’autre des deux entités principales. originale de Crohn, avec une prévalence plus grande dans la
L’incidence de la rectocolite hémorragique (quinze à population juive ashkénaze. En revanche, les MICI semblent excep-
vingt pour 100 000) est en règle plus importante que celle de la tionnelles chez les Noirs africains et la plupart des groupes de
maladie de Crohn (six pour 100 000) dans les différentes parties du population de l’Inde [3]. Toutefois, les parts respectives de l’hérédité
monde, à l’exception notable de la France, de la Belgique et du et de l’environnement restent toujours à préciser.
Canada [1, 2]. En France, environ 60 000 personnes sont touchées
par la maladie de Crohn et 40 000 par la rectocolite hémorragi-
que, ce qui correspond à une incidence de trois mille et deux mille
nouveaux cas par an respectivement.
Des manifestations inflammatoires extradigestives peuvent être
Physiopathologie
associées à la maladie de Crohn et à la rectocolite hémorragique,
évoluant parallèlement ou indépendamment des signes intestinaux. Les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif sont
Parmi ces manifestations inflammatoires extradigestives sont réper- fréquemment associées à des atteintes inflammatoires d’autres
toriées des atteintes oculaires dans 2 % à 13 % des cas ; ce organes, ce qui les apparente à des maladies systémiques. Certai-
pourcentage atteint 50 % lorsqu’il existe une arthropathie axiale nes manifestations extra-intestinales évoluent parallèlement aux
associée. MICI, tandis que d’autres évoluent indépendamment, reflétant
plutôt une susceptibilité auto-immune commune.
Les mécanismes qui aboutissent à l’inflammation chronique du
tube digestif et ceux qui président aux manifestations systémiques
Historique des MICI ne sont pas encore tous clairement identifiés. Il est
d’ailleurs possible que ces processus menant à une poussée inflam-
et épidémiologie matoire varient selon les patients, voire chez un même individu au
cours de sa vie. Il existe néanmoins une interaction évidente entre
L’individualisation des MICI comme entité pathologique est le terrain génétique du patient, son environnement, particulière-
récente. La première description est celle d’une iléite terminale par ment infectieux, et la réponse immunitaire exprimée (fig. 27-1).
les New-Yorkais Crohn, Ginsburg et Oppenheimer en 1932. Ils
individualisaient alors une pathologie inflammatoire non-tubercu- ■ FACTEURS GÉNÉTIQUES
leuse d’étiologie inconnue touchant des sujets jeunes, parfois
associée à des manifestations extradigestives. Une prédisposition génétique à la maladie de Crohn a été évoquée
Bien que présentes dans toutes les régions du monde, les MICI par B.B. Crohn lors de sa première description d’agrégation fami-
se répartissent selon un gradient nord-sud touchant principalement liale en 1934. Le risque de développer une MICI en cas d’antécé-
les pays d’Europe du Nord (Scandinavie, Grande-Bretagne, Belgi- dent familial au premier degré est de deux à huit fois supérieur à
que, nord de la France) et d’Amérique du Nord, incluant toutefois celui de la population générale. Cette prédisposition familiale est
341
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Activation anormale
du système immunitaire intestinal
Fig. 27-1 Les MICI : maladies multifactorielles résultant de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux.
plus importante pour la maladie de Crohn que pour la rectocolite Le statut socio-économique — sans distinction ethnique ou
hémorragique. géographique — semble être un facteur favorisant la survenue
Le premier gène de susceptibilité pour la maladie de Crohn a d’une MICI. En revanche, il n’a pu être clairement établi les parts
été localisé en 1996 dans la région péricentrique du chromo- respectives du mode d’alimentation, de l’hygiène ou d’autres
some 16 [4]. Ce gène, NOD2/CARD15, code une protéine intracellu- facteurs liés à une surpopulation. Néanmoins, que ce soit pour les
laire impliquée dans la défense immunitaire innée qu’on retrouve maladies auto-immunes ou les pathologies allergiques, il apparaît
dans les macrophages et les cellules épithéliales. Cette protéine que des facteurs protecteurs dans la petite enfance, comme une
joue un rôle de surveillance intracellulaire en reconnaissant des hygiène et une stérilisation importantes, puissent devenir des
fragments de paroi bactérienne à gram positif et à gram négatif. facteurs de risque ultérieurs pour les MICI. On a pu constater
Trois mutations du gène apparaissent fréquentes. Il s’agit des l’existence d’une relation inverse entre la mortalité infantile et la
variants R702w, G908R et 1007fs, qui aboutissent à une modifica- maladie de Crohn. Une alimentation de type fast-food ou pauvre
tion de la partie carboxyterminale de la protéine CARD15, directe- en fibres a été incriminée, de même que la présence de produits
toxiques utilisés dans l’agriculture, mais aucune preuve n’a encore
ment impliquée dans l’interaction avec les parois bactériennes (cf.
pu étayer cette hypothèse.
fig. 43-2 du chapitre 43). La mutation du gène abolit les propriétés
de reconnaissance de la protéine CARD15 et altère la régulation de Le rôle du tabac est en revanche bien établi [7]. Lors de la
maladie de Crohn, le tabagisme actif augmente le risque d’appari-
la réponse inflammatoire vis-à-vis de la flore bactérienne commen-
tion de la maladie et aggrave l’évolutivité des lésions, particulière-
sale et pathogène.
ment chez la femme. L’inverse est constaté au cours de la
D’autres influences génétiques ont été mises en évidence en
rectocolite hémorragique, justifiant parfois le recours à des patchs
étudiant les manifestations extradigestives des MICI : il semble
de nicotine.
exister une prédisposition génétique particulière aux manifestations
Plusieurs données épidémiologiques plaident pour une origine
extradigestives des MICI impliquant le système HLA. Chez les
infectieuse des MICI. Leur mode de progression, leur répartition en
patients atteints de rectocolite hémorragique, l’association HLA-B8/
foyers très actifs et l’observation de cas conjugaux de la maladie de
DR3 serait liée à une augmentation d’un facteur dix du risque de
Crohn, atteignant chacun des conjoints avec plusieurs années
cholangite sclérosante primitive. Les sujets atteints de rectocolite d’intervalle, évoquent une maladie transmissible. Des études longi-
hémorragique qui expriment l’HLA-DRB1*0103 (DR103) auraient tudinales menées en Suède évoquent la possibilité d’une infection
également un risque plus élevé de manifestations articulaires et virale périnatale, impliquant la rougeole. De plus, le virus a été
oculaires. Les patients exprimant HLA-B27 et HLA-B58 ont un retrouvé par hybridation in situ sur certaines pièces opératoires de
risque plus élevé d’uvéite [5]. patients atteints de maladie de Crohn au sein de lésions de
Toutefois, l’implication physiopathogénique des gènes du com- vascularites granulomateuses. Son rôle dans la genèse de la
plexe majeur d’histocompatibilité reste difficile à confirmer du fait maladie reste mal compris.
de l’importance du déséquilibre de liaison dans cette région. Une deuxième piste infectieuse concerne les mycobactéries, plus
particulièrement Mycobacterium paratuberculosis, responsable d’une
■ FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX maladie animale (« maladie du boyau blanc » ou maladie de
Johne) répandue dans le bétail et cliniquement proche de la
La répartition prédominante dans l’hémisphère nord, la présence maladie de Crohn. Sa mise en évidence chez l’homme dans de
de foyers plus ou moins vastes bien individualisés, l’atteinte de nombreuses études est néanmoins difficile à interpréter, car elle
populations émigrées pour qui l’incidence de la maladie tend à fait appel à des techniques d’amplification génique très sensibles et
rejoindre celle de la population autochtone, suggèrent l’influence donc sujettes à caution.
de facteurs environnementaux. Ceux-ci pourraient être de nature De nombreuses études indiquent que des épisodes infectieux
infectieuse ou non infectieuse [6]. viraux ou bactériens précèdent fréquemment la révélation des MICI
342
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites
ou l’une de leurs poussées. L’agent infectieux pourrait agir comme Contrairement à la maladie de Crohn, la localisation de la
un initiateur ou un amplificateur de la maladie, notamment par le rectocolite hémorragique est restreinte au cadre rectocolique. Les
biais de réactions croisées entre antigènes infectieux et antigènes lésions sont continues à partir du rectum, sans intervalle sain,
de l’hôte. La flore bactérienne est également soupçonnée de jouer superficielles et sans atteinte de la sous-muqueuse.
un rôle important dans l’initiation ou l’entretien de la maladie. Les
lésions les plus fréquentes des MICI coïncident avec les zones de
■ EXAMENS BIOLOGIQUES
haute densité de bactéries, notamment anaérobies et à gram
ET BACTÉRIOLOGIQUES
négatif, dans le tube digestif (iléon terminal et côlon). Dans le
modèle d’UIE — uvéite induite par l’injection de lipopolysacchari- La découverte de nouveaux marqueurs biologiques pour le dia-
des (LPS) de bactéries à gram négatif par voie intraoculaire ou gnostic des MICI a constitué une avancée importante ces dernières
systémique (cf. chapitre 3) —, on obtient une inflammation ocu- années en facilitant des diagnostics plus précoces par des moyens
laire de courte durée, spontanément résolutive et dépendante du non invasifs : il s’agit de la recherche d’anticorps ASCA (Anti-
terrain génétique de l’animal. Chez l’homme, il semble exister une Saccharomyces cerevisiae Antibodies) ou/et de p-ANCA atypiques
corrélation entre le taux d’endotoxine, l’élévation de la LPS binding dénommés NANA (Nuclear-Associated Neutrophil Antibodies). Les
protein et du sCD14 (exprimé par les macrophages et se liant au ASCA (de type IgG et IgA) sont des anticorps dirigés contre la
LPS) dans le sang lors des poussées inflammatoires des MICI [8]. Des levure Saccharomyces cerevisiae et dont la cible antigénique est un
études prospectives menées sur les yeux d’enfants porteurs de MICI composant de la paroi de la levure : le phosphopeptidomannane,
ont mis en évidence la présence quasi-systématique mais fugace nommé couramment mannane. Parmi les patients ayant une MICI
d’un flare dans la chambre antérieure aux cours des poussées à localisation colique, ces anticorps aident à différencier les patients
inflammatoires digestives. D’autres modèles expérimentaux utili- atteints de maladie de Crohn de ceux atteints de rectocolite
sant des animaux génétiquement prédisposés ont permis de mon- hémorragique ou de colite indéterminée. Suivant les études, la
trer l’importance de la flore intestinale dans le déclenchement de prévalence des ASCA chez les patients atteints de maladie de Crohn
la maladie, avec l’apparition concomitante d’une immunité anti- est comprise entre 40 % et 70 % et entre 6 % et 15 % dans la
bactérienne et d’une immunité antitissulaire selon un mécanisme rectocolite hémorragique [10] ; inversement, la prévalence des
de réactivité croisée. NANA varie entre 40 % et 85 % chez les patients atteints de
L’existence d’un antigène cible commun à différents organes rectocolite hémorragique et entre 4 % et 20 % dans la maladie de
pourrait, dans un contexte génétique particulier, expliquer les Crohn. Ainsi, les ASCA constituent un marqueur spécifique de la
manifestations extradigestives survenant parallèlement aux pous- maladie de Crohn avec une spécificité supérieure à 90 % et la
sées inflammatoires digestives. Dans cette hypothèse, un des valeur prédictive positive (VPP) de maladie de Crohn est supérieure
antigènes candidats proposés chez l’homme est une isoforme de la à 88 % en cas de profil ASCA+/NANA– [11]. Le titre des ASCA ne
tropomyosine (hTM5) [9], exprimée dans l’œil (épithélium ciliaire prédit cependant pas l’activité, la durée ni la réponse au traitement
non pigmenté), la peau, les articulations (chondrocytes), l’épithé- de la maladie de Crohn. Inversement, les NANA constituent un
lium biliaire et les intestins. Des facteurs locaux de nature infec- marqueur spécifique de la rectocolite hémorragique avec une
tieuse et/ou traumatique, en révélant des antigènes cryptiques, spécificité supérieure à 88 % et la valeur prédictive positive (VPP)
expliqueraient l’atteinte ou la protection de tel ou tel organe, sur de rectocolite hémorragique est supérieure à 95 % en cas de profil
un terrain génétique particulier. NANA+/ASCA–. De même, la plupart des études ne retrouvent pas
de relation entre les titres de NANA et l’activité de la rectocolite
hémorragique ; les NANA ne constituent donc pas non plus un
marqueur de suivi thérapeutique.
Manifestations digestives La limite principale de ces tests est leur manque de sensibilité
(entre 55 % et 65 % tant pour les ASCA et que pour les NANA) :
■ EXAMEN CLINIQUE leur négativité ne permet pas d’exclure le diagnostic de MICI. Il
reste également des efforts à effectuer pour standardiser leur
Les signes cliniques de la maladie de Crohn et de la rectocolite détection. Les marqueurs de choix des MICI restent toutefois à ce
hémorragique peuvent être très proches, y compris dans leurs jour l’association ASCA et NANA.
manifestations extradigestives. Les deux pathologies chroniques Enfin, la biologie révèle un syndrome inflammatoire non spéci-
évoluent par poussées plus ou moins longues. fique associé éventuellement à des signes de dénutrition avec
Les signes cliniques de la maladie de Crohn sont directement en hypoalbuminémie et hypoferritinémie. Les explorations bactériolo-
rapport avec les lésions anatomiques et leur localisation, le plus giques et parasitologiques des selles ainsi que leurs corollaires
souvent au niveau de l’iléon terminal et du côlon droit, bien que sérologiques demeurent indispensables afin d’éliminer une colite
l’ensemble du tube digestif puisse être atteint. Une atteinte ano- infectieuse, premier diagnostic différentiel des MICI.
périnéale est souvent présente. Les manifestations les plus commu-
nes sont typiquement une diarrhée glairo-sanglante associée à des
■ EXAMENS MORPHOLOGIQUES
douleurs abdominales, pouvant aller jusqu’à un tableau subocclusif
s’il existe une sténose sous-jacente. Les rectorragies sont moins La confirmation diagnostique de maladie de Crohn doit passer par
fréquentes qu’au cours de la rectocolite hémorragique. la réalisation d’une endoscopie œsogastroduodénale et d’une
La rectocolite hémorragique peut s’installer insidieusement ou coloscopie (avec si possible iléoscopie rétrograde) avec biopsies
brutalement avec des signes variant du syndrome rectal à ceux étagées, même en territoire apparemment sain. Les granulomes ou
d’une pancolite. Les manifestations principales sont une diarrhée, les signes histologiques d’inflammation chronique peuvent être
des rectorragies accompagnant des selles glaireuses et des douleurs présents dans une muqueuse en apparence saine. Les lésions
abdominales de localisations variables, concernant l’hypogastre, la endoscopiques les plus évocatrices de maladie de Crohn, habituel-
fosse iliaque gauche ou plus diffuses. lement séparées par des intervalles de muqueuse saine en appa-
Asthénie, anorexie, amaigrissement et fièvre peuvent être présents. rence, sont les ulcérations aphtoïdes, les ulcérations en carte de
343
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
géographie et en rails. Ces lésions ne sont pas spécifiques car elles nale dans un organe augmente la probabilité d’en développer une
peuvent se voir au cours de certaines colites bactériennes. dans un autre organe. Ce chevauchement concerne principalement
À l’examen microscopique des biopsies ou d’une pièce opéra- les arthrites périphériques, l’érythème noueux, les affections du
toire, on peut mettre en évidence des pertes de substance tractus biliaire et celles de l’œil, ce qui renforce l’hypothèse d’un
muqueuse, des distorsions glandulaires, une infiltration lympho- processus pathogénique commun.
plasmocytaire du chorion muqueux, voire transmurale sous forme Les tableaux 27-I à 27-III résument les différentes atteintes
de nodules lymphoïdes. Dans 20 % à 30 % des cas, il existe des répertoriées lors des manifestations extra-intestinales. Plusieurs de
granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires qui sont très évoca- ces manifestations peuvent avoir une association ou une répercus-
teurs de l’affection. sion ophtalmique et méritent d’être détaillées.
En résumé, l’association du contexte clinique et biologique et
de certains aspects radiologiques caractéristiques de l’intestin grêle
Tableau 27-I – Principales manifestations
apporte parfois une quasi-certitude diagnostique de maladie de extra-intestinales des MICI.
Crohn. Le plus souvent, les éléments histologiques apportent la
confirmation définitive du diagnostic. Les arguments les plus forts Localisations Lésions
du diagnostic positif de maladie de Crohn sont le caractère Ostéoarticulaires Rhumatismes axiaux* : spondylarthrite,
discontinu et multisegmentaire des lésions, les fissures transmurales sacro-iliite isolée
histologiques et le granulome épithélioïde et gigantocellulaire Rhumatismes périphériques : oligo- ou
polyarthrite périphérique
quand il est présent.
Osseuses Ostéoporose, ostéonécrose
(corticothérapie)
■ DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Cutanéomuqueuses Érythème noueux
Pyoderma gangrenosum
Il faudra éliminer une cause infectieuse ou parasitaire s’exprimant Aphtes buccaux
plutôt sur un mode aigu ou subaigu (Campylobacter jejuni, salmo- Lésions oro-faciales
nelles, shigelles, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, klébsielles, Lésions carentielles
CMV, amibiase) et la tuberculose iléocæcale ou colique, dont les Dermatose neutrophilique
lésions peuvent être très proches et qui peut être accompagnée de Oculaires Uvéites, sclérites, épislérites
manifestations extraoculaires. Hépatobiliaires Cholangite sclérosante
On se méfiera des causes médicamenteuses (en particulier des Stéatose (déficit nutritionnel)
Hyperplasie nodulaire régénérative
anti-inflammatoires non stéroïdiens), toxiques ou chimiques, ainsi
Hématologiques, Anémie hémolytique
que des colites ischémiques. Enfin, il faut évoquer des causes plus vasculaires
rares comme la maladie de Behçet ou les lymphomes diffus, qui Thromboses veineuses profondes
peuvent également s’accompagner de signes extraoculaires. Thromboses artérielles
Néphrologiques Lithiase oxalique
Amylose
Néphrite interstitielle granulomateuse
Manifestations Pulmonaire Asthme
■ GÉNÉRALITÉS
ET ASSOCIATIONS ■ MANIFESTATIONS
PARTICULIÈRES ARTICULAIRES
Les manifestations extra-intestinales des MICI, décrites dès les Les arthropathies inflammatoires sont les manifestations extra-
observations princeps, font référence aux manifestations inflamma- intestinales les plus fréquentes au cours des MICI, avec une
toires touchant d’autres organes. Elles concernent aussi bien les prévalence allant de 16 % à 30 % [14, 15].
formes familiales que sporadiques, mais semblent plus fréquentes Une première forme est constituée d’oligo- ou de polyarthrites
au cours de la maladie de Crohn qu’au cours de la rectocolite périphériques, souvent associées à des atteintes dermatologiques
hémorragique. ainsi qu’à des atteintes ophtalmiques de type sclérites ou épiscléri-
On pourrait classer schématiquement ces manifestations en tes, plus rarement des uvéites. Leur évolution est parallèle aux
deux types principaux : manifestations digestives. Il s’agit le plus souvent de patients non
– les manifestations extra-intestinales évoluant parallèlement porteurs de l’antigène HLA-B27.
aux poussées inflammatoires intestinales ; Une seconde forme est caractérisée par des rhumatismes axiaux
– les manifestations extra-intestinales évoluant pour leur propre dont la manifestation principale est la sacro-iliite (parfois asympto-
compte, précédant parfois de plusieurs mois les atteintes digestives matique) et la spondylarthrite ankylosante [16]. Ces dernières évo-
(10 % des cas), reflétant peut-être une susceptibilité auto-immune. luent indépendamment des poussées inflammatoires digestives, le
La prévalence des manifestations extra-intestinales des MICI est plus souvent chez des patients porteurs de l’antigène HLA-B27.
difficile à apprécier, variant de 6 % à 36 % d’une série à l’autre, la L’haplotype HLA-B27, fortement corrélé avec la spondylarthrite
plupart des études étant rétrospectives et ne prenant pas toujours ankylosante (90 %), n’est retrouvé que dans 45 % à 70 % des
en compte les mêmes critères [12, 13]. De plus, certaines formes de patients présentant une MICI et un rhumatisme axial, contre 8 % à
manifestations extra-intestinales sont asymptomatiques et peuvent 10 % chez les patients présentant une MICI et un rhumatisme
passer inaperçues sans contrôle systématique. Potentiellement, tous périphérique. L’haplotype HLA-B27 apparaît être clairement un
les organes peuvent être concernés, ce qui apparente les MICI aux facteur de risque pour développer une spondylarthrite ankylosante
maladies de système. L’apparition d’une manifestation extra-intesti- chez les patients atteints de MICI.
344
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites
Tableau 27-II – Manifestations extra-intestinales fréquemment associées : comparaison entre la rectocolite hémorragique
[53]
et la maladie de Crohn (d’après Thompson et Shaffer, Canadian Association of Gastroenterology, 2008 ).
Tableau 27-III – Fréquence des manifestations extra-intestinales des MICI dans les principales séries.
Manifestations
Nombre Sex-ratio Atteinte Atteinte Atteinte
Référence Pays Âge moyen extra-
de patients M/F oculaire cutanée articulaire
intestinales
Greenstein, 1976 [30] États-Unis 700 36 % 4% 15 % 23 %
RCH : 202
MC : 498
Kochhar, 1992 [34] Inde 150
RCH : 150 34,70 % 8% 2,70 % 34,70 %
Veloso, 1996 [31] Portugal 792
RCH : 343 25,80 %
MC : 449
Bernstein, 2001 [12] Canada 8 072 6,20 %
RCH : 3 879 7% 0,9 (M)-3,2 1% 0,8 (F)-1,5
(F) % (M) %
MC : 4 193 5,50 % 1,3 (M)-2,2 1,20 % 0,7 (F)-2,7
(F) % (M) %
Lakatos, 2003 [26] Hongrie 873
RCH : 619 38 ans 1 15 % 3% 3,80 % 10,2
MC : 254 32,5 ans 0,99 36,60 % 3% 10,20 % 22,40 %
Aghazadeh, 2005 [32] Iran 448 32,40 %
RCH : 401 31,9 ans 0,8 3% 0,70 % 5%
MC : 47 30,5 ans 1,3 8% 2,10 % 8%
Mendoza, 2005 [33] Espagne 566
RCH : 271 51,50 % 2,58 % 12,90 % 31,70 %
MC : 295 42,20 % 2% 17,90 % 31,50 %
Jiang, 2006 [28] Chine 452
RCH : 389 42 ans 1,53 5,70 % 1,30 % 1,50 % 2,30 %
MC : 63 32,6 ans 2,32 19 % 1,60 % 3,20 % 7,90 %
Ylmaz, 2007 [27] Turquie 116 40,6 ans 24,12 %
RCH : 96 22,92 %
MC : 20 60 %
Lanna, 2008 [29] Brésil 130 6,20 %
RCH : 59 23,70 %
MC : 71 38 %
MC, maladie de Crohn ; RCH, rectocolite hémorragique.
■ MANIFESTATIONS ■ MANIFESTATIONS
NEUROLOGIQUES THROMBOEMBOLIQUES
L’incidence des affections démyélinisantes apparaît plus fréquente Comparés à la population générale, les patients atteints de MICI
dans la population des MICI comparée à la population générale [17, 18]. ont un risque trois fois plus élevé de présenter un accident
L’utilisation des anti-TNFα est contre-indiquée en cas d’affection thromboembolique, et ce à un âge plus précoce. Ceci concernerait
démyélinisante [19]. Des cas de leucoencéphalite progressive ont été de 1 % à 6 % des patients atteints aussi bien de rectocolite
décrits lors de l’utilisation du natalizumab (molécule anti-adhérence) hémorragique que de maladie de Crohn [21]. Ces accidents seraient
au cours de la maladie de Crohn [20]. plus fréquents au cours de la phase active de la maladie, bien que
30 % à 40 % surviendraient au cours de périodes de rémission. Ils
sont essentiellement de nature veineuse, les thromboses artérielles
étant rares. Le sexe et le type de MICI n’ont pas d’influence.
345
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 27-2 Corrélations entre les principales manifestations oculaires des MICI et l’activité de la maladie.
346
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites
■ UVÉITES
347
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
diagnostic de certitude. Il est possible que certaines uvéites atypi- résultats spectaculaires, ne doit pas faire oublier leurs risques (cf.
ques rapportées au cours des MICI soient en relation avec une chapitre 58).
sclérose en plaques. Des cas de sclérose en plaques ont été Il n’existe pas de traitement curatif des MICI. Seuls des traite-
rapportés lors de l’utilisation des anti-TNFα, notamment dans la ments suspensifs sont utilisables pour juguler les poussées et tenter
maladie de Crohn [44]. Ces molécules sont contre-indiquées en cas de ralentir le rythme des rechutes. Ils sont choisis en fonction de la
d’atteinte démyélinisante préexistante et leur utilisation doit être gravité des lésions, de leur localisation et de l’évolutivité de la
suspendue s’il apparaît des symptômes neurologiques au cours du maladie [48]. Ils visent à préserver la meilleure qualité de vie
traitement. possible au patient.
■ IMMUNOSUPPRESSEURS
348
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites
intramusculaire ou sous-cutanée au moins en début de traitement [4] Hugot J-P, Chamaillard M, Zouali H et al. Association of NOD2
pour des raisons pharmacocinétiques. La voie orale est parfois leucin-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease.
utilisée en relais. Le délai d’action est de quatre à six semaines. Nature 2001, 411 : 599-603.
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maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique en raison de [7] Rubin DT, Hanauer SB. Smoking and inflammatory bowel
leur effet extrêmement rapide, inférieur à deux semaines. C’est le disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000, 12 : 855-862.
seul médicament à avoir montré une efficacité sur la cicatrisation [8] Pastor Rojo O, Lopez San Roman A, Albeniz Arbizu E et al.
des lésions endoscopiques au cours de la maladie de Crohn. Ils Serum polysaccharide-binding protein in endotoxemic patients with
occupent désormais également une place de choix dans le traite- inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007, 13 : 262-277.
ment des MICI [51]. Toutefois, ces résultats parfois spectaculaires [9] Geng X, Biancone L, Dai HH. Tropomyosine isoforms in intestinal
mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in
doivent être pondérés par les effets secondaires. L’étanercept,
ulcerative colitis. Gastroenterology 1998, 114 : 912-922.
protéine recombinante du récepteur du TNFα, n’a pas montré
[10] Sandborn WJ, Loftus EV Jr, Colombel JF et al. Evaluation of
d’efficacité dans le traitement de la maladie de Crohn comparé aux serologic disease markers in a population-based cohort of patients with
anticorps chimériques ou humanisés dirigés contre le TNFα ; en ulcerative colitis and Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2006, 7 :
revanche, plusieurs cas d’uvéites paradoxales ainsi que des cas de 192-201.
sclérites ont été décrits lors de son utilisation [52]. Une AMM a été [11] Reese GE, Constantinides VA, Simillis C et al. Diagnostic pre-
accordée à l’infliximab et l’adalimumab. cision of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies and perinuclear
Les perspectives thérapeutiques sont nombreuses, visant à pal- antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease.
lier les défaillances des défenses innées en agissant, par exemple, Am J Gastroenterol 2006, 101 : 2410-2422.
[12] Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P et al. The prevalence
sur la croissance et l’activation des macrophages ou bien en
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déviant la réponse Th1 à l’aide d’anticorps anti-IL-12/IL-23.
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Le recours à la chirurgie est plus précoce au cours de la rectocolite [14] Lyons JL, Rosenbaum JT. Uveitis associated with inflammatory
hémorragique qu’au cours de la maladie de Crohn, compte tenu bowel disease compared with uveitis associated with spondylarthro-
des récidives postopératoires fréquentes observées avec cette der- pathy. Arch Ophthalmol 1997, 115 : 61-64.
nière et, surtout, parce qu’une coloproctectomie totale suivie d’une [15] Orchard TR, Wordworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies
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anastomose iléo-anale peut permettre de guérir le patient. Il s’agit
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colectomie a un effet favorable sur l’évolution des manifestations graphy. Clin Imaging 1995, 19 : 258-262.
extra-intestinales. [17] Gupta G, Gelfand JM, Lewis JD. Increased risk for demyelinating
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■ TRAITEMENT SPÉCIFIQUE DES [18] Bernstein N, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other
MANIFESTATIONS OCULAIRES chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a popu-
lation based-study. Gastroenterology 2005, 129 : 827-836.
Le traitement des uvéites antérieures au cours des MICI est d’abord [19] Thomas CW, Weinshenker BG, Sandborn WJ. Demyelination
un traitement corticoïde local par collyres et injections latérobulbai- during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab for
res associés à des mydriatiques. Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004, 10 : 28-31.
Certaines de ces uvéites se verront améliorées par la sédation de [20] Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifo-
l’inflammation intestinale, que ce soit par un traitement anti- cal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s
inflammatoire, immunosuppresseur ou, plus radicalement, par une disease. N Engl J Med 2005, 353 : 362-368.
colectomie. [21] Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et al. The incidence of
deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients
Le recours aux anti-TNFα ne se conçoit que par rapport à la
with inflammatory bowel disease : a population-based cohort study.
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350
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 28
associ
ées à
des
manif
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extra-
Sarcoïdose
oculai
res
M . S T R E H O , T. G R E N E T , S . A B A D
La sarcoïdose, ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann, est une vingt-cinq ans et vingt-neuf ans, il existe un second pic entre
granulomatose systémique d’étiologie inconnue caractérisée par la soixante-cinq ans et soixante-neuf ans [4]. Enfin, il existe une
formation de granulomes immunitaires au niveau des organes prédominance féminine à travers le monde, avec une incidence
atteints. Elle a été initialement décrite en 1860 par Hutchinson [1]. moyenne de 19 cas pour 100 000 habitants pour les femmes et de
Les lésions cutanées ont été décrites par Besnier en 1889 sous le 16,5 cas pour 100 000 habitants pour les hommes [5].
nom de « lupus pernio » et par Boeck en 1899 sous celui de
« sarcoïde cutanée ». La nature multisystémique de la maladie a été
reconnue par Schaumann en 1914. Elle se caractérise sur le plan
anatomopathologique par un granulome épithélioïde gigantocellu- Histopathologie
laire sans nécrose caséeuse.
Le diagnostic se fait sur un faisceau d’arguments cliniques, La lésion caractéristique de la sarcoïdose est un granulome épithé-
paracliniques et anatomopathologiques quand une biopsie est lioïde sans nécrose caséeuse. La réaction granulomateuse débute
effectuée. Les organes le plus fréquemment touchés sont le sys- par une accumulation de lymphocytes T et de macrophages au
tème lymphatique médiastinal, les poumons, la peau et les yeux. niveau des sites d’inflammation active. Les macrophages en s’acti-
Une atteinte ophtalmique est présente dans 20 % à 50 % des cas. vant vont prendre l’aspect de cellules épithéliales, parfois fusionner
Toutes les tuniques du globe et des annexes peuvent être touchées. en cellules géantes, et former, associés aux lymphocytes CD4+, la
partie centrale d’un follicule dont le pourtour sera délimité par une
couronne de lymphocytes (majoritairement CD8+) et de fibroblas-
tes. Au cours de l’évolution, cette couronne lymphocytaire s’enri-
Épidémiologie chira parfois de fibres de collagène au point de remplacer les
cellules du granulome par une cicatrice fibreuse [6].
La prévalence de la sarcoïdose est très variable. Elle varie de 0,04
à 64 cas pour 100 000 habitants (tableau 28-I) [2, 3]. La maladie
apparaît plus fréquente dans certains pays et parmi certains
groupes ethniques : Noirs, Hispaniques des États-Unis, Antillais,
Physiopathologie
Irlandais et Scandinaves [3]. La maladie peut survenir à tout âge,
mais débute généralement chez les adultes jeunes de moins de La sarcoïdose est considérée comme la conséquence d’une réponse
cinquante ans, le plus fréquemment entre vingt et vingt-neuf ans. immunologique chronique conduisant à la formation de granulo-
De façon remarquable, l’incidence est extrêmement faible avant mes, possiblement déclenchée par des facteurs environnementaux
l’âge de quinze ans (un cas pour 100 000) et les cas sont excep- chez des sujets ayant une susceptibilité génétique (tableau 28-II).
tionnels avant l’âge de quatre ans (0,06 cas pour 100 000). Chez
les femmes scandinaves, hormis le pic d’incidence classique entre ■ GÉNÉTIQUE
351
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
352
Sarcoïdose
protéinases de la matrice MMP-8 et MMP-9 et leur inhibiteur, qui général et des symptômes liés aux organes concernés par la mala-
contribuerait alors à emballer le remodelage de la matrice extracel- die [24]. Trente à cinquante pour cent des patients ne se plaignent de
lulaire [21, 22]. Une autre hypothèse est celle d’une réorientation du rien et le diagnostic est évoqué sur des anomalies de la radiographie
profil de sécrétion cytokinique des lymphocytes T CD4+, initiale- de thorax de routine. Un tiers des patients ont des symptômes non
ment Th1 (IL-2 et IFNγ), vers Th2 (IL-4, IL-10 et IL-13). Les spécifiques, tels que de la fièvre, une asthénie, une perte de poids. Ce
macrophages activés dans un contexte de cytokines de type Th2 type de présentation est plus volontiers observé dans la population
produiraient de forts niveaux de fibronectine et de CCL18, chimio- noire, asiatique ou indienne. Sur le plan épidémiologique, la plupart
kine connue pour stimuler la production de collagène par les des études retrouvent une plus grande fréquence des complications
fibroblastes pulmonaires. Ce dernier stimulerait la sécrétion par les oculaires chez les patients noirs. Les séries françaises font de la même
macrophages de CCL18, créant alors un rétrocontrôle positif à manière état d’une fréquence particulièrement élevée de manifesta-
l’origine de la fibrose pulmonaire [23]. tions oculaires chez les Antillais [25].
LA SARCOÏDOSE
■ MANIFESTATIONS OCULAIRES
– La sarcoïdose est une granulomatose systémique d’étiologie
inconnue. Suivant les différentes séries, les atteintes oculaires sont retrouvées
– La lésion caractéristique de la sarcoïdose est un granulome dans 25 % à 50 % des cas (tableau 28-III) [26-34]. Elles sont la
épithélioïde sans nécrose caséeuse. manifestation inaugurale dans 20 % des cas et peuvent précéder
– La présentation clinique de la sarcoïdose dépend de l’ori- de plusieurs années les manifestations pulmonaires [28]. Presque
gine ethnique, de la durée d’évolution de la maladie, du site
tous les éléments du globe, des annexes et de l’orbite peuvent être
des lésions et de leur étendue.
– Presque tous les éléments du globe, des annexes et de touchés par l’atteinte granulomateuse (tableau 28-IV) [35]. Bien que
l’orbite peuvent être touchés par l’atteinte granulomateuse. l’atteinte du segment antérieur soit la plus fréquente, c’est
– Typiquement, l’uvéite est chronique, granulomateuse, uni- l’atteinte du segment postérieur qui met le plus souvent en jeu le
ou bilatérale, synéchiante, parfois hypertonisante. pronostic visuel [30, 36, 37]. La maladie est généralement bilatérale.
– L’atteinte thoracique, médiastino-pulmonaire est la plus fré- Les atteintes de la conjonctive et de la glande lacrymale sont
quente des atteintes non ophtalmiques. relativement fréquentes mais elles n’affectent pas de façon signifi-
– Le diagnostic formel de sarcoïdose repose sur la mise en
cative le pronostic fonctionnel visuel. À l’opposé, les complications
évidence, à la biopsie tissulaire, d’un granulome épithélioïde
et gigantocellulaire sans nécrose caséeuse dans un contexte oculaires telles que l’ischémie rétinienne avec néovascularisation et
clinique, biologique et radiologique évocateur. les atteintes isolées du nerf optique sont relativement rares mais
– L’association hypertrophie des glandes lacrymales et paro- ont un pronostic fonctionnel réservé. De toutes les manifestations
tidiennes, uvéite, paralysie faciale et fièvre réalisent le syn- oculaires observées au cours de la sarcoïdose, les plus fréquentes
drome d’Heerfordt. sont les uvéites (tableau 28-V). Tous les types d’uvéite peuvent se
– L’association hypertrophie des glandes lacrymales et hyper- voir, d’une simple uvéite antérieure unilatérale à une panuvéite
trophie parotidienne constitue le syndrome de Mikulicz.
bilatérale sévère. Parmi les manifestations ophtalmiques, l’uvéite
– Les principales atteintes menaçant le pronostic vital sont
cardiaques ou neurologiques. peut être préoccupante du fait de son évolution chronique et de
– Le traitement de référence de la sarcoïdose est la cortico- son retentissement fonctionnel.
thérapie, qu’il s’agisse de sarcoïdose de forme systémique ou
oculaire. Tableau 28-III – Fréquence de l’atteinte oculaire
– Toutes les sarcoïdoses ne requièrent pas de traitement sys- dans la sarcoïdose.
témique.
Auteurs Atteinte ophtalmique
Crick et al., 1961 [26] n = 185 50 %
James et al., 1976 [27] n = 3676 15 %
Manifestations cliniques Obenauf et al., 1978 [28]
Jabs et al., 1986 [29]
n = 532
n = 183
38 %
26 %
Karma et al., 1988 [30] n = 281 28 %
La présentation clinique de la sarcoïdose dépend de l’origine ethni- Rothova et al., 1989 [32] n = 121 41 %
que, de la durée d’évolution de la maladie, du site des lésions, de Badelon et al., 1994 [31] n = 54 35 %
leur étendue et de l’activité du processus granulomateux. Le mode de Evans et al., 2007 [33] n = 81 79 %
présentation classique inclut des symptômes non spécifiques d’ordre Khanna et al., 2007 [34] n = 48 29 %
353
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
UVÉITE ANTÉRIEURE
Typiquement, l’uvéite est chronique, granulomateuse, uni- ou
bilatérale, synéchiante, parfois hypertonisante. Les uvéites antérieu-
res au cours de la sarcoïdose sont habituellement granulomateuses
et se caractérisent par la présence de précipités rétrodescemétiques
en « graisse de mouton », associés de façon inconstante à des
nodules iriens caractéristiques, mais non pathognomoniques. Les
précipités rétrodescemétiques peuvent être de grande taille, répar-
tis le plus souvent dans la moitié inférieure de la cornée, dont le
caractère blanc traduit l’évolutivité (fig. 28-1). Les nodules iriens
correspondent à des précipités intra-iriens constitués d’un matériel
inflammatoire. Lorsqu’ils siègent sur le rebord pupillaire, les nodu-
les prennent le nom de nodules de Koeppe (fig. 28-2), les nodules
de Busacca apparaissant, quant à eux, à la surface de l’iris (fig. 28-3).
On peut également observer des nodules dans l’angle iridocornéen
(fig. 28-4). Des nodules iriens faits d’un véritable matériel granulo- Fig. 28-2 Nodules iriens de Koeppe (collerette irienne).
mateux sont plus rarement observés. Les uvéites antérieures tou-
354
Sarcoïdose
UVÉITE INTERMÉDIAIRE
L’inflammation du vitré est une manifestation fréquente au cours
de la sarcoïdose. Cette inflammation peut se présenter sous une
forme aiguë et autolimitée, ayant l’aspect d’une réaction cellulaire
fine, ou s’organiser sous forme d’amas vitréens en « œufs de
fourmis » ou en « collier de perles » (fig. 28-5) [38]. Lorsque
l’atteinte vitréenne est la manifestation ophtalmique prépondé- Fig. 28-6 Vascularites veineuses, ou périphlébites (engainements
rante et qu’elle s’associe à une atteinte de la rétine périphérique, veineux blancs) dans le cadre d’une sarcoïdose .
on parle d’uvéite intermédiaire. La hyalite survient dans 25 % à
60 % des cas des atteintes du segment postérieur [39]. Landers fut
le premier à préciser l’aspect du vitré au cours de la sarcoïdose : il
décrit des lésions vitréennes sphériques, sous formes de corps UVÉITE POSTÉRIEURE
arrondis de couleur gris-blanc, variant en taille et pouvant atteindre L’atteinte du segment postérieur au cours de la sarcoïdose est plus
un tiers du diamètre papillaire ; ces lésions en « œufs de fourmis » rare que celle du segment antérieur et ne survient que dans 14 %
(snowballs dans la littérature anglo-saxonne) sont fréquemment à 43 % des formes oculaires [41, 42]. Dans certains cas, l’atteinte
associées les unes aux autres sous forme d’un aspect en « collier de rétinienne peut être la seule manifestation oculaire de la sarcoï-
perles » (string of pearls) [38]. Un certain nombre d’auteurs ont dose [41]. Les vascularites sont les atteintes rétiniennes le plus
même considéré cet aspect en « collier de perles » comme spécifi- souvent observées au cours de la sarcoïdose [41]. Elles se présentent
que de la sarcoïdose, il peut toutefois être retrouvé dans d’autres sous forme de périphlébites focales et se compliquent parfois
causes d’uvéites [40]. Ces amas sont le plus souvent localisés dans la d’œdème maculaire, d’exsudats rétiniens, de néovascularisation ou
de membrane épirétinienne (fig. 28-7). Sur le plan rétinien, la
lésion la plus caractéristique de la sarcoïdose est représentée par
une lésion nodulaire ou granulomateuse, blanc jaunâtre, infiltrant
la rétine, située le long de veines rétiniennes sièges de vascularites.
Ces lésions sont communément décrites sous le nom de « taches de
bougie » (candle wax drippings). De plus larges granulomes rétiniens
se projetant parfois à l’intérieur du vitré ont été décrits dans
approximativement 12 % des cas. De façon exceptionnelle et
lorsqu’ils sont volumineux, ils peuvent être responsables de décol-
lements de rétine exsudatifs [43]. Par ailleurs, ils peuvent, par le
biais d’œdème maculaire, engendrer la survenue de membrane
épirétinienne pouvant modifier la vision, même après résolution du
processus inflammatoire [41]. Au cours des uvéites postérieures, c’est
l’œdème maculaire cystoïde qui constitue la principale cause de
baisse d’acuité visuelle [36].
L’atteinte vasculaire, associée le plus souvent à une inflamma-
tion vitréenne, concerne généralement les petites veinules et les
Fig. 28-5 Uvéite intermédiaire (hyalite) dans le cadre d’une sarcoï- capillaires de la périphérie rétinienne et est segmentaire [42]. Les
dose. périphlébites sont les lésions du segment postérieur le plus couram-
355
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 28-7 Vascularites veineuses, ou périphlébites, avec membrane épirétinienne maculaire dans le cadre d’une sarcoïdose.
ment observées ; les périartérites sont au contraire très rares [42]. Les chronique de la conjonctive conduit de façon beaucoup plus rare à
altérations vasculaires se manifestent par des engainements : man- l’apparition de symblépharon ou d’entropion cicatriciel [47].
chons blancs, duveteux. Il s’agit de véritables infiltrats périveineux Au niveau conjonctival, l’atteinte granulomateuse affecte fré-
caractéristiques, avec un aspect en « tache de bougie » survenant quemment le système de sécrétion lacrymale et est volontiers
dans 35 % des cas d’atteintes rétiniennes. L’angiographie est responsable de syndrome sec.
indispensable pour confirmer et évaluer l’atteinte vasculaire. À la
phase aiguë, les engainements se traduisent par une coloration Sclère et épisclère
pariétale avec diffusion de colorant, tandis qu’à la phase cicatri-
La littérature rapporte quelques cas de sclérite et d’épisclérite
cielle, il existe une simple coloration sans diffusion du colorant.
(fig. 28-9).
Une néovascularisation apparaît dans 1 % à 5 % des cas au
cours de l’atteinte du segment postérieur [44]. Elle est le plus
Cornée
souvent due à la présence de zones étendues d’ischémie rétinienne
mais également à l’inflammation chronique. Une kératopathie en bandelette est parfois observée au cours de la
L’œdème maculaire est présent dans 19 % à 58 % des cas sarcoïdose ; elle peut être la conséquence de l’hypercalcémie ou
d’atteinte du segment postérieur [41]. Sa fréquence augmente avec d’une inflammation chronique du globe (fig. 28-10).
la durée d’évolution de l’uvéite et le retard de prise en charge. Il
est facilement identifiable en angiographie à la fluorescéine et en Glande lacrymale
OCT. La glande lacrymale est le tissu le plus souvent impliqué (10 % des
Au niveau choroïdien, on observe des nodules dans 5 % des cas environ), sous la forme d’une hypertrophie de la glande
atteintes ophtalmiques [28]. Ils sont généralement multiples, de lacrymale, fréquemment associée à une symptomatologie doulou-
petites tailles, de coloration jaunâtre avec ou sans réaction inflam- reuse et à un ptosis [48].
matoire vitréenne ou vasculaire [43]. Pour Vrabec, il faut rechercher L’association hypertrophie des glandes lacrymales et parotidien-
une sarcoïdose chez les patients évoquant une choroïdite multifo- nes, uvéite, paralysie faciale et fièvre réalise le syndrome d’Heer-
cale et âgée de plus de cinquante ans, ainsi que chez ceux atteints fordt. L’association hypertrophie des glandes lacrymales et
de lésions suspectes de choriorétinopathie de type birdshot ayant hypertrophie parotidienne constitue le syndrome de Mikulicz.
un HLA-A29 négatif (fig. 28-8) [45, 46]. L’examen au gallium 67 montre une atteinte de la glande lacrymale
chez 60 % à 75 % des patients ayant une sarcoïdose [29, 30, 32].
AUTRES MANIFESTATIONS
OPHTALMIQUES
Voies lacrymales
Conjonctive Il existe moins de dix cas d’implication du sac lacrymal dans la
La conjonctive est fréquemment impliquée au cours de la sarcoï- littérature. Ces cas se présentent sous la forme de dacryocystite et
dose, les nodules conjonctivaux en étant la manifestation la plus le diagnostic a été fait, dans tous les cas, à la suite de la réalisation
habituelle. Il s’agit de nodules de couleur jaunâtre et de taille d’une dacryocystorhinostomie. Harris constate que lorsque le sac
variable siégeant électivement dans le cul-de-sac inférieur ou à la lacrymal est atteint, d’autres éléments des voies respiratoires
face postérieure de la paupière inférieure. Une inflammation supérieures sont également impliqués [49].
356
Sarcoïdose
a b
c
Fig. 28-9 Sclérite nodulaire antérieure localisée dans le cadre d’une Fig. 28-10 Kératite en bandelettes compliquant une uvéite chroni-
sarcoïdose. que dans le cadre d’une sarcoïdose.
Orbite Paupières
Les atteintes orbitaires extraoculaires se présentent sous la forme Les lésions observées au niveau des paupières sont identiques aux
de masses orbitaires développées à partir des tissus mous ou lésions cutanées rencontrées ailleurs dans l’organisme. Il s’agit le
atteignent la gaine du nerf optique. Rarement, la graisse orbitaire plus souvent de lésions nodulaires non douloureuses ou de masses
et le tissu péri-orbitaire sont impliqués [50]. Ces formes de sarcoï- sous-cutanées. Elles sont parfois confondues avec des chalazions [25].
dose orbitaire sont, en règle générale, unilatérales et se présentent
sous la forme de syndrome inflammatoire orbitaire associant
douleurs, exophtalmie, limitation de l’oculomotricité et parfois Nerf optique
baisse de l’acuité visuelle. Diplopie et ptosis peuvent être égale- Suivant les séries, jusqu’à 40 % des patients avec atteinte du
ment observés. segment postérieur présentent des modifications du nerf optique.
357
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
En cas d’atteinte du système nerveux central, le nerf optique est la dans la sarcoïdose chronique, résultant probablement de la défor-
deuxième paire crânienne à être touchée après le nerf facial. Ces mation des voies aériennes due à la fibrose pulmonaire.
anomalies comprennent la présence d’un œdème papillaire clini- L’hypertension artérielle pulmonaire est une complication
que ou angiographique, d’une atrophie optique, de granulome du ultime de la sarcoïdose. Elle peut être la conséquence de différents
nerf optique et de néovascularisation péripapillaire. mécanismes : fibrose parenchymateuse déformant le réseau vascu-
Des atteintes neuro-ophtalmologiques sont également décrites ; laire pulmonaire, inflammation granulomateuse des vaisseaux,
elles sont relativement exceptionnelles mais occupent une place vasoconstriction artérielle en réponse à l’hypoxie, élévation de la
importante dans la littérature en raison de la difficulté du diagnos- pression diastolique du ventricule gauche en rapport avec une
tic étiologique. Il s’agit d’atteinte isolée du nerf optique sous forme atteinte cardiaque sarcoïdosique.
de localisation papillaire avec œdème ou d’atteintes plus postérieu-
res avec aspect d’atrophie optique. Les atteintes plus postérieures ATTEINTES DERMATOLOGIQUES
siégeant sur la région chiasmatique ou la voie optique rétrochias-
Les atteintes dermatologiques se divisent en atteintes spécifiques et
matique sont exceptionnelles. Il existe enfin quelques observations
non spécifiques [54, 55]. Les lésions spécifiques montrent une inflam-
de paralysies oculomotrices [25]. mation granulomateuse si elles font l’objet d’une biopsie. Les
lésions non spécifiques sont des réactions cutanées inflammatoires
■ MANIFESTATIONS sans preuve d’inflammation granulomateuse. L’érythème noueux
EXTRAOCULAIRES est la lésion non spécifique la plus communément rencontrée. Elle
fait partie du classique syndrome de Löfgren, très évocateur de
sarcoïdose. Les lésions cutanées spécifiques sont généralement
ATTEINTE PULMONAIRE
asymptomatiques et se présentent sous la forme de papules fermes
L’atteinte thoracique, médiastino-pulmonaire, est la plus fréquente de 2 mm à 5 mm. L’aspect inesthétique est la plainte la plus
des atteintes non ophtalmiques. Les poumons sont atteints chez fréquente. Le lupus pernio correspond à une lésion spécifique
plus de 90 % des patients, sous la forme d’adénopathies hilaires rouge violacée atteignant le nez, les joues, les lèvres ou les oreilles.
bilatérales et d’une maladie interstitielle dans la majorité des cas. Ces lésions peuvent entraîner un préjudice esthétique considérable
Dans ce cadre-là, les symptômes rencontrés sont une toux sèche, et assombrissent le pronostic de la sarcoïdose.
une dyspnée, parfois des douleurs thoraciques, même si 60 % des
patients sont asymptomatiques. L’atteinte pulmonaire peut dispa- ATTEINTE CARDIAQUE
raître spontanément ou évoluer dans le sens de la fibrose, condui-
L’atteinte cardiaque a une expression clinique chez 5 % des
sant dans ce cas à une diminution progressive des fonctions
patients atteints de sarcoïdose et est retrouvée dans 25 % des cas
pulmonaires. L’atteinte pulmonaire est classée en quatre stades sur
à l’autopsie [1, 56, 57]. Par leur gravité potentielle, les localisations
des critères radiographiques (cf. infra). Les groupes de patients avec
cardiaques doivent être recherchées attentivement. L’atteinte car-
un stade radiographique plus élevé ont une atteinte pulmonaire
diaque peut se manifester par une insuffisance ventriculaire gauche
plus sévère, un taux de rémission plus faible et une mortalité plus
et une arythmie cardiaque pouvant conduire à une mort subite.
importante [51-53]. Cependant, à l’échelle individuelle, on ne peut
Tous les patients chez qui un diagnostic de sarcoïdose est porté
évidemment pas prévoir l’évolution de la maladie en ne se fondant
doivent subir un électrocardiogramme et un bilan plus spécialisé si
que sur le stade radiologique. On constate que les patients avec un
celui-ci révèle des anomalies. La référence pour poser le diagnostic
stade 4 radiographique connaissent rarement une rémission spon-
de sarcoïdose cardiaque est la biopsie endomyocardique qui reste
tanée à cause d’une atteinte fibreuse du parenchyme pulmonaire. très invasive. Le diagnostic repose donc le plus souvent sur un
Le scanner thoracique permet de révéler des atteintes passées faisceau d’arguments fournis par l’examen clinique, l’échographie
inaperçues sur la radiographie pulmonaire. Les adénopathies sont cardiaque, la scintigraphie au thallium ou au gallium, l’IRM
aussi plus aisément détectées sur le scanner, sont observées au cardiaque [58] ou encore le PET-scan [59].
niveau des hiles mais également à distance. Le scanner permet
aussi de mieux déceler certaines complications : fibrose pulmo-
ATTEINTE NEUROLOGIQUE
naire, greffes aspergillaires, bronchectasies, compressions bronchi-
ques ou vasculaires par des adénopathies. L’apport pronostique du L’atteinte neurologique s’observe dans 5 % des cas de sarcoïdose
[60, 61]
scanner réside dans le fait qu’il aide à distinguer les lésions . La fréquence des formes neurologiques s’élève et atteint de
irréversibles (opacités linéaires, déformations des scissures, distor- 20 % à 37 % en cas d’atteinte oculaire du segment postérieur [42].
sions, bronchectasies par traction), a priori de nature fibreuse, de Elle peut concerner les méninges (méningite lymphocytaire,
celles potentiellement réversibles sous traitement par corticoïdes asymptomatique, fréquente), le système nerveux central, les nerfs
(opacités nodulaires ou en plage). crâniens (paralysie faciale fréquente) et les nerfs rachidiens. Ces
Au cours de la sarcoïdose, les patients dont la radiographie de différentes localisations se combinent volontiers entre elles. Une
neurosarcoïdose est symptomatique cliniquement chez moins de
thorax montre un parenchyme pulmonaire sain ont une capacité
10 % des patients atteints de sarcoïdose [60]. La manifestation
vitale, une capacité de diffusion, une PaO2 au repos et à l’effort et
clinique le plus fréquemment observée est la paralysie faciale, qui
une compliance pulmonaire anormales dans 20 % à 40 % des cas.
peut être le mode de révélation de la maladie [61]. La neurosarcoï-
Lorsque le parenchyme pulmonaire est radiologiquement anormal,
dose peut toucher tout le système nerveux central et entraîner des
ces épreuves fonctionnelles respiratoires sont perturbées dans 50 %
paralysies des nerfs crâniens, une mono- ou une polyneuropathie,
à 70 % des cas [53]. Les patients présentant un stade 4 radiologique
un tableau de méningite aseptique, d’épilepsie, de compression
avec fibrose pulmonaire ont une dégradation sévère des épreuves
cérébrale ou de la moelle épinière, d’encéphalopathie.
fonctionnelles respiratoires. La sarcoïdose est considérée comme
une maladie pulmonaire interstitielle et, de ce fait, on s’attend à
AUTRES ATTEINTES
une atteinte ventilatoire restrictive. Cependant, l’atteinte endobron-
chique peut entraîner des anomalies obstructives prédominant sur La sarcoïdose peut aussi toucher le foie [62], la rate [63], les ganglions
l’atteinte restrictive. L’obstruction des voies aériennes est classique périphériques, les os, les articulations (comme dans le syndrome de
358
Sarcoïdose
Löfgren), les voies aériennes supérieures (nasopharynx, hypopha- L’intradermoréaction à la tuberculine consiste en l’injection
rynx, larynx, sinus). Des lithiases rénales peuvent se développer intradermique de cinq unités de tuberculine liquide. La lecture du
lorsqu’il y a une hypercalcémie et une hypercalciurie, potentielle- test se fait quarante-huit à soixante-douze heures après par la
ment responsables d’insuffisance rénale [64]. mesure du diamètre de l’induration. Le seuil de positivité est fixé à
5 mm. La sarcoïdose induit une atténuation ou une négativation
des réactions cutanées tuberculiniques ; classiquement, l’anergie
n’est que relative et disparaît en cas de guérison ou de contage
Éléments paracliniques tuberculeux. Cependant, l’intérêt théorique de l’intradermoréaction
dans le diagnostic de la sarcoïdose est souvent remis en question
du fait de son interprétation rendue difficile en l’absence de
Selon les données de la littérature, les examens paracliniques
référence chez les patients vaccinés par le BCG ou chez ceux traités
réalisés à visée diagnostique ont des sensibilités et spécificités de
ou ayant été traités par les immunosuppresseurs.
degrés variables et aucun d’entre eux n’a de sensibilité ou de
spécificité absolue (tableau 28-VI). De ce fait, ils sont hiérarchisés Les biopsies de sites facilement accessibles (glandes salivaires
ci-après en fonction du rapport aide au diagnostic/risque encouru accessoires, conjonctive, glande lacrymale…) permettent la mise en
ou de leur faisabilité en pratique quotidienne. évidence du granulome sarcoïdosique. Les rendements sont varia-
bles selon les sites et faibles si elles sont réalisées de manière non
dirigée. Compte tenu de sa facilité de réalisation et de son
■ EXAMENS DE PREMIÈRE innocuité, la biopsie de glandes salivaires accessoires est réalisée en
INTENTION première intention dans la pratique courante.
Une atteinte thoracique est observée dans 86 % à 92 % des cas à
la radiographie de thorax. Cependant, seuls 50 % des patients ont ■ EXAMENS DE DEUXIÈME
une symptomatologie pulmonaire. Les anomalies radiographiques INTENTION
du thorax ont été classées en quatre stades :
– stade 0 : radiographie thoracique normale ; Le scanner thoracique apporte une contribution diagnostique sup-
– stade 1 : adénopathies intrathoraciques isolées, hilaires, bila- plémentaire à la radiographie, particulièrement nette lorsque la
térales, symétriques et non compressives, associées ou non à des radiographie est peu évocatrice. Il permet notamment de repérer
adénopathies latérotrachéales et/ou sous-carénaires, plutôt locali- des adénopathies infraradiographiques [67].
sées dans le médiastin moyen. Des calcifications en « coquille La présence de lésions micronodulaires prédominantes, leur
d’œuf » peuvent apparaître après plusieurs années d’évolution ; distribution préférentielle péribronchique ou sous-pleurale ainsi
– stade 2 : adénopathies intrathoraciques bilatérales associées à que la présence de polygones septaux irréguliers sont suggestives
une infiltration pulmonaire ou réticulonodulaire ; de sarcoïdose. Malgré la supériorité du scanner pour détecter les
– stade 3 : infiltration pulmonaire mais sans adénopathies déce- atteintes pulmonaires au cours de la sarcoïdose, il n’y a pas
lables ; suffisamment de preuves pour établir le rôle clinique de cet
– stade 4 : infiltration pulmonaire diffuse avec fibrose (opacités examen dans la prise en charge de l’atteinte pulmonaire. Il n’a pas
linéaires denses associées à une rétraction pulmonaire et à une été démontré que le scanner a une valeur pronostique ou théra-
distorsion trachéobronchique). La rétraction prédomine dans les peutique supérieure à la radiographie de thorax. En 2008, la
lobes supérieurs dans la plupart des cas. réalisation d’un scanner thoracique ne fait pas partie des recom-
Compte tenu de son bénéfice clinique, la radiographie de mandations standards de l’American Thoracic Society, de l’European
thorax reste un examen de première intention selon l’American Thoracic Society et de la World Association of Sarcoidosis [68].
Thoracic Society (ATS) [6]. Cependant, Kaiser et al. ont montré que le scanner thoracique
Si le dosage sérique de l’enzyme de conversion de l’angioten- mettait en évidence une atteinte médiastinale (adénopathies) ou
sine (ECA) est élevé chez la majorité des patients atteints de pulmonaire chez 65 % des patients âgés de plus de soixante ans
sarcoïdose, sa sensibilité (au maximum de 60 %) ne permet pas de ayant une panuvéite ou une uvéite antérieure chronique, alors que
dépister correctement la maladie [65]. L’ECA est surtout détectable la radiographie thoracique était normale [69]. Ainsi, dans ce cadre
en circulation dans les formes disséminées. Cependant, il n’existe clinique précis, le scanner thoracique pourrait figurer parmi les
pas de corrélation entre le taux d’ECA et le pronostic de la maladie, examens de première intention.
notamment en cas de localisation oculaire. Par ailleurs, l’élévation L’endoscopie bronchique permet la visualisation dans certains
de l’ECA n’est pas spécifique et peut s’observer lors d’affections cas de granulations endobronchiques, voire de lésions pseudo-
granulomateuses d’autre origine. Ainsi, elle peut être « faussement tumorales et d’épaississements de la muqueuse, deux anomalies
augmentée » au cours de la tuberculose miliaire, de la silicose, de associées à une rentabilité biopsique accrue. La rentabilité des
la lèpre, de l’histoplasmose, de la maladie de Hodgkin ou de biopsies bronchiques est relativement élevée, 60 % en moyenne, à
l’hyperthyroïdie. Elle peut être également « faussement diminuée » condition d’effectuer au moins trois prélèvements par patient. Les
en cas de traitement cardiovasculaire par inhibiteurs de l’enzyme biopsies transbronchiques ont une meilleure sensibilité (88 %),
de conversion. mais au prix de complications iatrogènes potentiellement impor-
Les autres marqueurs biologiques sont une anomalie du méta- tantes. En l’absence d’hypoxémie majeure, un lavage broncho-
bolisme calcique (hypercalcémie rare et, plus fréquemment, hyper- alvéolaire est pratiqué au cours de la fibroscopie bronchique. La
calciurie par hypersécrétion de calcitriol), élévation du taux de numération-formule cytologique du lavage bronchoalvéolaire
lysozyme sérique (produit par les cellules du granulome sarcoïdosi- reflète la composante luminale de l’alvéolite. Il y a typiquement
que) et du taux d’immunoglobulines (élévation polyclonale des une hypercellularité totale modérée, avec une augmentation exclu-
immunoglobulines). Enfin, une perturbation du bilan hépatique à sive du pourcentage des lymphocytes et une augmentation du
type de cholestase anictérique peut être parfois l’expression de la rapport lymphocytes T CD4/CD8, parfois inconstante. Une alvéolite
granulomatose au sein du foie [66]. En routine, seuls l’électropho- lymphocytaire (15 % ou plus de lymphocytes dans le lavage
rèse des protéines plasmatiques et le dosage des enzymes hépati- bronchoalvéolaire) est présente chez 80 % des patients. L’augmen-
ques sont réalisés. tation du rapport lymphocytaire CD4/CD8 dans le lavage broncho-
359
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
alvéolaire est utile au diagnostic de la sarcoïdose car, s’il est parfois suggestive. Ainsi, en cas de fixation intense du gallium par
supérieur à 3,5, il a une valeur prédictive positive de 76 % et une les glandes lacrymales et parotides (dite « en panda ») ou par les
valeur prédictive négative de 85 % (American Thoracic Society). Si la ganglions médiastinaux (« en lambda »), la scintigraphie contribuait
gêne respiratoire est souvent rapportée en cours d’examen, les au diagnostic positif de la sarcoïdose [70]. Bien qu’utile au diagnos-
effets secondaires se limitent à un syndrome fébrile inconstant et tic, la scintigraphie au gallium a été reléguée au rang des examens
transitoire survenant au décours immédiat du lavage bronchoalvéo- de troisième intention du fait de sa lourdeur de réalisation et des
laire. La place de l’examen doit se discuter en fonction du difficultés liées à son interprétation [71].
pronostic fonctionnel. En cas de pronostic engagé, la fibroscopie se Actuellement, la tomographie par émission de positrons, ou
fera dès le stade de la deuxième intention, sinon sa réalisation PET-scan, a supplanté la scintigraphie au gallium dans cette
dépendra du rapport bénéfice/risque évalué par un collège consti- indication. En effet, la sensibilité du PET-scan serait supérieure à
tué d’ophtalmologistes et d’internistes ou pneumologues. celle de la scintigraphie au gallium dans la détection des localisa-
tions extrapulmonaires de la sarcoïdose [72]. Selon des données
récentes, le PET-scan serait particulièrement intéressant chez les
■ EXAMENS DE TROISIÈME patients suspects d’uvéites sarcoïdosiques dont le scanner thoraci-
INTENTION, VOIRE PLUS que est normal [73].
En dernière intention, une médiastinoscopie peut être proposée
Jusqu’au début des années deux mille, la scintigraphie au gallium en vue de la biopsie d’adénopathies isolées évocatrices d’une
67 était un examen dont l’indication essentielle était la détection pathologie tumorale.
des lésions granulomateuses actives dans le but de guider leur Par ailleurs, s’assurer de la présence de granulomes sarcoïdosi-
biopsie éventuelle. Elle pouvait montrer une captation anormale ques permet également d’optimiser le choix thérapeutique dans les
pulmonaire, médiastinale ou extrathoracique (yeux et parotides), cas où l’atteinte ophtalmique est sévère.
360
Sarcoïdose
361
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
– les nodules prétrabéculaires et les synéchies antérieures ; – nodules dans l’angle iridocornéen et/ou synéchies antérieures ;
– les périphlébites nodulaires ; – « œufs de fourmi » (snowballs) vitréens ;
– les lésions choriorétiniennes multiples, actives ou anciennes ; – lésions choriorétiniennes périphériques multiples (actives ou
– les opacités vitréennes en « œufs de fourmi » (snowballs). atrophiques) ;
– Les cinq anomalies des examens complémentaires étudiées – périphlébites segmentaires et/ou nodulaires (ou aspect en « taches
sont : de bougie ») et/ou macroanévrysme dans un œil inflammatoire ;
– la négativation de l’intradermoréaction à la tuberculine ; – nodule(s) ou granulome(s) de la papille ;
– l’élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine séri-
– bilatéralité.
que ;
– l’élévation du lysozyme sérique ; CRITÈRES GÉNÉRAUX
– l’élévation des gammaglobulines sériques ; Cinq critères généraux faisant partie du bilan lors d’une suspicion
– la présence d’adénopathies hilaires bilatérales sur la radiogra- de sarcoïdose oculaire sont examinés :
phie thoracique. – négativité de l’intradermoréaction à la tuberculine chez un
Ces éléments doivent être systématiquement et attentivement patient vacciné par le BCG déjà testé positivement ;
recherchés en cas de suspicion de sarcoïdose oculaire. – élévation du taux sérique de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine et/ou élévation du lysozyme sérique (requis lorsque
CRITÈRES DE SARCOÏDOSE EN CAS les patients sont traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion) ;
D’UVÉITE SELON L’INTERNATIONAL
WORKSHOP DE TOKYO, 2006 – radiographie thoracique à la recherche d’adénopathies hilai-
res bilatérales ;
En 2006, à Tokyo, s’est tenu le premier workshop international sur
– anomalies du bilan hépatique (ASAT, ALAT, phosphatases
la sarcoïdose oculaire, dont l’un des objectifs était de définir des
alcalines, γGT) ;
critères diagnostiques de sarcoïdose oculaire lorsqu’une preuve
histologique n’est pas disponible [76]. – scanner thoracique (seulement si le diagnostic de sarcoïdose
Cette méthode impose toutefois un prérequis : il faut avoir tout est probable).
d’abord éliminé les affections pouvant se présenter comme une sarcoï- PROBABILITÉ DE SARCOÏDOSE OCULAIRE
dose, dont en premier lieu la tuberculose.
En combinant ces différents critères, plusieurs degrés de probabilité
CRITÈRES OPHTALMOLOGIQUES de sarcoïdose oculaire ont été définis de la façon suivante :
Sept critères ophtalmologiques ont donc été retenus : – groupe 1 – « Sarcoïdose oculaire prouvée » : diagnostic de
– précipités rétrodescemétiques granulomateux et/ou nodules sarcoïdose reposant sur une preuve histologique et tableau d’uvéite
iriens (Koeppe ou Busacca) ; compatible ;
362
Sarcoïdose
– groupe 2 – « Sarcoïdose oculaire présumée » : pas de biopsie Les causes de baisse de l’acuité visuelle importante sont entre autres
réalisée mais adénopathies hilaires bilatérales sur la radiographie la survenue d’hémorragies intravitréennes et l’apparition d’un
thoracique et tableau d’uvéite compatible ; œdème maculaire [42]. L’évolution est torpide et peut passer à la
– groupe 3 – « Sarcoïdose oculaire probable » : pas de biopsie chronicité au bout de deux ans. Des complications sévères peuvent
réalisée, pas d’adénopathies hilaires bilatérales mais présence de survenir : cataracte (8 % à 17 %), glaucome secondaire (11 % à
deux des critères ophtalmologiques et de deux des critères géné- 23 %), plus rarement kératopathie en bandelettes ou phtise.
raux ;
– groupe 4 – « Sarcoïdose oculaire possible » : biopsie négative PRONOSTIC EXTRAOCULAIRE
mais présence de trois des critères ophtalmologiques et de deux
Le tableau à début aigu de sarcoïdose est plus fréquent dans la
des critères généraux.
population blanche que noire et est fréquemment associé à une
rémission spontanée en deux ans (deux tiers des patients). C’est le
cas du syndrome de Löfgren, associant adénopathies hilaires
363
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 28-11 Stratégie diagnostique dans la sarcoïdose. L’algorithme implique qu’ont été exclues les autres causes d’uvéites granulomateuses.
ECA, enzyme de conversion de l’angiotensine ; LBA, lavage bronchoalvéolaire.
dans la sarcoïdose effectué par la British Thoracic Society a conclu au recrudescence de la maladie : c’est la corticodépendance. Pour ces
fait que certains patients ne nécessitaient aucun traitement et que patients corticorésistants, corticodépendants ou ceux intolérants
d’autres relevaient d’un traitement immédiat à cause de la sévérité aux corticoïdes ou présentant des complications de la corticothéra-
de la maladie [82]. Entre les deux, un groupe de patients avec une pie, une alternative thérapeutique a été recherchée (immunosup-
maladie persistante tirait des bénéfices de la corticothérapie. Une presseurs, biothérapies) [81].
autre conclusion de l’étude était que certains patients nécessitaient Le traitement de l’uvéite est empirique et purement suspensif.
un traitement de longue durée. Compte tenu des résultats obtenus dans la sarcoïdose d’expression
Une catégorie de patients ne répond pas aux corticoïdes ; la pulmonaire, il repose en première intention sur la corticothérapie
situation d’inefficacité des corticoïdes à la dose d’attaque ou en cas locale ou générale.
de rechute à une posologie élevée au cours de la décroissance est Sur le plan ophtalmologique, l’indication thérapeutique dépend
dite de corticorésistance. Chez d’autres, la diminution des doses de de la topographie de l’inflammation, de son retentissement sur
corticoïdes est impossible en dessous d’un certain seuil, classique- l’acuité visuelle des patients, enfin de la latéralité de l’atteinte
ment entre 10 mg et 15 mg par jour, où l’on observe une (fig. 28-12). Le traitement ne vise pas à faire disparaître toute trace
364
Sarcoïdose
d’inflammation mais à traiter les poussées ayant un possible 0,5 mg/kg à 1 mg/kg par jour en une prise le matin. Ce traitement
retentissement fonctionnel délétère sur l’œil, notamment les est poursuivi à cette dose pendant deux à trois semaines jusqu’à
uvéites antérieures actives, les œdèmes maculaires cystoïdes, les l’obtention d’une réponse clinique. Ensuite, les doses sont dimi-
vascularites, les œdèmes papillaires, les néovascularisations péri- nuées sur plusieurs semaines ou mois jusqu’à l’obtention de la
phériques [44]. Développés dans les années cinquante, les corticoï- dose minimale efficace. Par analogie avec ce qui est pratiqué dans
des de synthèse utilisés par voie topique et péri-oculaire (sous- la sarcoïdose pulmonaire, on essaie de décroître la corticothérapie
conjonctivale ou latérobulbaire) ont changé le pronostic fonction- sur une période ne dépassant pas six mois, ce qui limite les effets
nel des pathologies inflammatoires oculaires. Ils sont restés pen- secondaires liés à l’exposition prolongée aux corticoïdes. L’indica-
dant de nombreuses années le seul traitement efficace contre tion, la voie d’administration ainsi que la posologie dépendent de
l’inflammation oculaire. Dans les années soixante, d’autres agents la sévérité de l’atteinte ainsi que de l’acuité visuelle. Dans les cas
immunosuppresseurs ont été introduits en ophtalmologie pour les plus sévères, des bolus intraveineux de méthylprednisolone
traiter l’inflammation [83]. peuvent être proposés selon des schémas utilisés pour le traitement
d’attaque des vascularites (un bolus unique à 15 mg/kg ou un
ALGORITHME DE TRAITEMENT (fig. 28-12) bolus à 500 mg trois jours de suite).
Le traitement des atteintes du segment antérieur repose sur les En cas de corticodépendance, d’échec de la corticothérapie ou
corticoïdes par voie topique (dexaméthasone) associés aux mydria- d’effets indésirables systémiques invalidants, l’alternative thérapeuti-
tiques et, éventuellement, les cycloplégiques, voie associée ou non que peut être l’utilisation d’immunosuppresseurs ou de biothérapies.
à des injections péri-oculaires. En cas d’atteinte du segment
postérieur isolée et unilatérale, des injections péri-oculaires de ■ IMMUNOSUPPRESSEURS
corticoïdes (dexaméthasone) et/ou de corticoïdes retard (acétate de
triamcinolone) avec une fréquence variable sont indiquées. Les seuls immunosuppresseurs ayant fait preuve d’efficacité à l’aune
En cas d’atteinte bilatérale ou encore en l’absence de réponse, d’un essai contrôlé en double insu sont l’hydroxychloroquine et le
les corticoïdes par voie orale sont indiqués. Le corticoïde de méthotrexate en tant qu’épargne cortisonique, évalués tous deux
première intention est la prednisone. La posologie initiale varie de dans le cadre de la sarcoïdose pulmonaire (tableau 28-XI) [85, 86].
L’efficacité des autres immunosuppresseurs ne repose que sur
des résultats issus de petites séries rétrospectives. Ainsi, l’azathio-
prine aurait permis d’améliorer les symptômes respiratoires et la
radiographie de thorax [87] ; le cyclophosphamide aurait été utilisé
Uvéite
avec succès dans certains cas de neurosarcoïdose réfractaire [88],
tout comme la ciclosporine A — cependant, l’efficacité de cette
dernière sur l’atteinte respiratoire n’a pas été à ce jour confirmée
Antérieure Intermédiaire Postérieure par une étude contrôlée [89]. Le leflunomide aurait une capacité
d’épargne cortisonique chez les patients traités pour une atteinte
pulmonaire [90]. Enfin, le mycophénolate mofétil, immunosuppres-
seur conventionnel le plus récemment utilisé en auto-immunité,
Latéralité ? semble être également une alternative intéressante car efficace et
bien toléré en cas de sarcoïdose rénale [91], cutanée [92] et, surtout,
en cas de neurosarcoïdose réfractaire [93].
Traitement local Unilatérale Bilatérale Dans le cadre des uvéites associées à la sarcoïdose, aucune
Injections locales Trait. systémique
étude contrôlée n’a évalué l’efficacité des immunosuppresseurs
conventionnels. Leur indication se fonde sur des succès thérapeuti-
Fig. 28-12 Principe de traitement des uvéites dans la sarcoïdose . ques isolés ou, au mieux, obtenus avec de petites séries de
365
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
366
Sarcoïdose
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368
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 29
associ
ées à
des
manif
estati
ons
extra-
Maladie de Behçet
oculai
res
M. S T R E H O , A. A O U B A
369
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
aux États-Unis, ce rapport est inversé (prépondérance féminine de D’autres facteurs pathogéniques secondaires, incriminés plus
la maladie) [16]. directement en rapport avec l’activation des processus immuno-
Les formes cliniques varient également en fonction du sexe inflammatoires, sont les complexes immuns circulants, le complé-
avec, chez les femmes, une plus grande fréquence des ulcères ment sérique, les protéines de la phase active de l’inflammation, la
génitaux et de l’érythème noueux, et à l’inverse, chez les hommes, chimiotaxie lymphocytaire et la stimulation excessive de lymphocy-
une plus grande fréquence des formes sévères, avec notamment tes B [22-24].
des atteintes ophtalmiques, anévrysmales, thrombophlébitiques ou Les rôles respectifs de l’environnement et des facteurs immu-
neurologiques [17]. De plus, la maladie de Behçet semble être plus nogénétiques dans l’hyper-réactivité des neutrophiles, phéno-
agressive et sévère chez l’homme jeune en Turquie, au Japon, en mène pathogénique essentiel de la maladie de Behçet, restent à
Extrême-Orient et au Moyen-Orient. évaluer.
Les formes familiales sont plus fréquemment observées dans les
populations non européennes (jusqu’à 15 % en Corée du Sud) que
dans les populations européennes (0 % à 4,5 %) [10]. De rares
Tableau 29-I – Prévalence de la maladie de Behçet
formes néonatales transitoires de maladie de Behçet ont également
en fonction des pays.
été décrites lorsque les mères en étaient atteintes [18].
Le sexe et l’âge sont des facteurs de risque indépendants de la Prévalence de la
maladie de Behçet. Géographie maladie (pour 100 000
habitants)
Enfin, le HLA-B5, un des facteurs épidémiogénétiques impliqués
Turquie 200 à 420
dans la physiopathologie immunologique de la maladie, semble
Japon 100
être un facteur de mauvais pronostic visuel.
Asie 13,5 à 30
États-Unis 0,12 à 0,33
LA MALADIE DE BEHÇET Allemagne Population native 0,42 à 0,55
allemande
Les mécanismes physiopathogéniques de la maladie et le rôle
Population turque vivant 21
du HLA-B51 demeurent non élucidés. en Allemagne
Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques. Grande-Bretagne 0,64
Quel que soit le système de classification utilisé, l’uvéite est Espagne 7,5
l’un des critères essentiels de diagnostic et d’évaluation de la Suisse 0,46
sévérité de la maladie.
France (Enfant de moins 1/600 000
L’uvéite n’est une manifestation inaugurale de la maladie que de 15 ans)
dans 10 % à 20 % des cas.
La présentation de l’uvéite est non granulomateuse.
Au début de la maladie, l’uvéite antérieure est plutôt aiguë et
unilatérale, l’uvéite postérieure plutôt chronique et bilatérale. Tableau 29-II – Physiopathologie de la maladie de Behçet.
Un traitement systémique comportant un immunosuppres-
Génétique Gènes HLA Classe I : HLA-B51, HLA-B5101, HLA-
seur est indiqué en cas d’uvéite postérieure. B5102, HLA-B5108, HLA-B5109, HLA-B51-DR5-
Dans les formes les plus sévères, les anti-TNF peuvent être DQw3, HLA-B5701 (UK)
utilisés. Gènes TNFα
Une importante variabilité du pronostic oculaire est rapportée. Gènes MICA
ICAM-1
Si la prise en charge est précoce et la réponse thérapeutique
Facteur de coagulation V
adaptée, le pronostic oculaire peut être préservé. eNOS
Agents Agents incriminés : parvovirus B19, Streptococcus
Infectieux sp. (S. sanguis, S. fecalis, S. pyogenes, S. salivaris),
Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, HHV-6,
Physiopathologie hépatites A, B, C, E
Protéines de réponse au choc thermique : HSP60,
et étiopathogénie HSP65
αβ-crystallin
Autoantigènes Antigène S rétinien
Système Réaction cellulaire (lymphocytes Th1/Th2,
La maladie de Behçet est une vascularite systémique, comportant immunitaire adénosine déaminase)
des infiltrats de polynucléaires neutrophiles, une atteinte des Réaction humorale
cellules endothéliales et une nécrose fibrinoïde. Neutrophiles, Polynucléaires neutrophiles : myéloperoxydase
monocytes, (MPO), Advanced Oxidation Protein Products
Cette vascularite prédomine aux veines, mais les artères sont
complément (AOPP)
également intéressées au même titre que les petits et gros vais- Monocytes
seaux, ce qui la distingue des autres vascularites. Complément : C3, C4, C5
L’étiologie de la maladie de Behçet reste à ce jour inconnue. Il Cellules Cellules endothéliales
endothéliales Oxyde nitrique (NO)
s’agit d’un processus inflammatoire très probablement multifactoriel et NO Stress oxydatif : O2–, H2O2
associant des facteurs immunogénétiques et environnementaux, au Coagulation, Facteur V Leiden
vu de ses caractéristiques épidémiologiques (tableau 29-II) [19]. fibrinolyse Prothrombine
Les mécanismes physiopathologiques évoqués dans cette patho- Activité hémostatique : complexe thrombine/
antithrombine III, complexe plasmine/α2-
logie sont complexes et font intervenir plusieurs facteurs proba- antiplasmine, thrombomoduline, prothrombine
blement intriqués : prédispositions génétiques [20, 21], agents fragment 1+2
infectieux [22, 23], dérégulation du système immunitaire et des média- Homocystéine
Endothéline 1 (ET-1)
teurs de l’inflammation [12, 24, 25], protéines de réponse au choc
TNFα, Tumor Necrosis Factor α ; MICA, Major histocopatibility complex
thermique (HSP, Heat Shock Proteins) [26], stress oxydatif [27], lipides [MHC] class I Chain-related gene A ; ICAM-1, Intercellular Adhesion Mole-
de peroxydation (LPO) [28], autres facteurs environnementaux. cule 1 ; eNOS, Endothelial Nitric Oxide Synthase ; HSP, Heat Shock Protein.
370
Maladie de Behçet
Tableau 29-III – Risque relatif de la maladie de Behçet Une association a aussi été retrouvée chez les patients cauca-
dans une population HLA-B51. siens en Angleterre avec HLA-B5701 avec le même risque relatif
que HLA-B51.
Géographie Risque relatif
Pour toutes ces raisons, en dépit de la forte corrélation statisti-
Turquie 13,3
que entre la maladie de Behçet et le HLA-B51, la détermination de
Japon 6,7
ce dernier ne peut intervenir dans la démarche diagnostique de la
États-Unis 1,3
maladie, celui-ci étant retrouvé dans les populations témoins
indemnes de cette affection avec une fréquence pouvant aller
jusqu’à 30 %. Cette corrélation, sans être ni nécessaire ni suffisante
■ FACTEURS GÉNÉTIQUES à la survenue de l’affection, a le mérite de témoigner indirecte-
ment du rôle d’un terrain immunitaire prédisposé, déterminé par
HLA-B51, « BEHÇETGÈNE » des polymorphismes génétiques certainement multiples dont le
HYPOTHÉTIQUE HLA n’est qu’un des facteurs identifiés.
La notion de prédisposition génétique à la maladie de Behçet est
confortée par l’association, maintenant bien établie pour tous les AUTRES
groupes ethniques, avec le polymorphisme du gène du système Parmi les multiples autres facteurs immunogénétiques potentielle-
HLA de classe I, le HLA-B5, notamment ses sous-classes B51. Ce ment impliqués dans la pathogénie de cette affection, les candidats
gène est situé sur le chromosome 6 (en 6p21). Les données récentes les plus crédibles sont certains polymorphismes de gènes interve-
de la biologie moléculaire ont permis d’identifier vingt et un allèles nant soit dans la présentation antigénique, soit dans la modulation
de l’HLA-B51 : B*5101, B*5102, etc. Plusieurs études ont montré des fonctions des lymphocytes et aboutissant à l’hyperactivation
que le risque relatif de maladie de Behçet est le plus élevé avec des lymphocytes Tγδ et NK. Il s’agit essentiellement du gène MICA
l’allèle HLA-B5101 (sous-type majoritaire) et un peu moins avec (MHC class I Chain-related gene A ; allèle MICA006), du gène du Tap
HLA-B5102, comme l’haplotype B51-DR5-DQw3. Les autres allèles (Transporter associated with antigen processing, codant des protéines
fortement impliqués sont les HLA-B5108 et HLA-B5109 [29]. Le sous- qui régulent le trafic intracellulaire des antigènes aux molécules du
type B52 de l’HLA-B5, bien que ne différant que par deux acides MHC ; absence de l’allèle Tap1C) et du gène du TNFα (Tumor
aminés du HLA-B51, n’est pas associé à la maladie. Necrosis Factor) dont les produits interfèrent avec la fonction des
Le rôle du HLA-B51 est de participer à la présentation d’antigè- cellules Tγδ et NK, pour lesquelles la fonction cytotoxique est
nes endogènes synthétisés par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. augmentée au cours de la maladie de Behçet [31-35]. MICA006 serait
Il serait également impliqué dans la fonction des polynucléaires un facteur de risque supplémentaire de HLA-B51 [36] ; toutefois,
neutrophiles. l’existence d’une corrélation entre les différents allèles du HLA-B et
La question est de savoir si HLA-B51 est un marqueur de du MICA et leur proximité sur le chromosome 6 (gènes contigus)
susceptibilité de la maladie ou plutôt un marqueur de sévérité ? Il font discuter de la réelle indépendance de leur influence dans la
semble s’agir essentiellement d’un marqueur de sévérité car, en maladie de Behçet.
effet, une plus forte association de HLA-B51 est retrouvée avec les Une fréquence plus élevée de certains polymorphismes de
uvéites postérieures et les atteintes du système nerveux central [9]. molécules d’adhérence (ICAM, Intercellular Adhesion Molecules) a
La distribution de la maladie dans le monde correspond égale- également été discutée. Les allèles de la pyrine — dont les
ment aux zones géographiques pour lesquelles la fréquence de mutations sont responsables de la maladie périodique ou fièvre
l’antigène HLA-B51 est la plus élevée. Ainsi, l’épidémiologie de la familiale méditerranéenne — ont également été étudiés et certains
maladie pourrait être surtout liée aux mouvements ancestraux de polymorphismes seraient plus fréquents chez les patients que chez
population en Eurasie, et non pas vraiment à ceux, plus récents, les témoins. Enfin, des recherches en cours étudient les allèles des
des commerçants de l’ancienne route de la soie. En tout état de récepteurs de la famille des KIR (Killer cell Immunoglobulin-like
cause, la fréquence de la maladie de Behçet dans une population Receptors) exprimés par les cellules Tγδ et par les cellules NK.
suit celle du HLA-B51 ; l’association entre fréquence du HLA-B51 et L’intrication de différents facteurs de prédisposition à la maladie
maladie de Behçet est plus forte dans les populations d’origine est probable.
turque (77 %) ou japonaise (57 %) que dans celle d’origine
européenne (13 % à 59 % selon les pays) [30].
■ AGENTS INFECTIEUX
Le fragment peptidique dont la liaison à l’HLA-B51 déclenche-
rait la maladie reste à identifier. L’effet déclenchant d’un agent infectieux a été évoqué de longue
Cependant, le HLA-B51 ne peut être la cause unique de la date, nourrissant de nombreuses spéculations [37]. Cette hypothèse
maladie, car environ un tiers des patients atteints ne sont pas infectieuse tire sa première légitimité des singularités épidémiologi-
porteurs de cet antigène. Par ailleurs, le HLA-B51 est associé à un ques, puis se fonde sur les caractéristiques immunologiques con-
risque relatif variable de 3,8 à 12,4 selon l’origine ethnique du nues de la maladie de Behçet.
patient (tableau 29-III). Ce risque relatif serait maximal dans la La distribution de la forte prévalence de la maladie selon
population japonaise. Par contraste, la prévalence de l’antigène l’ancienne route de la soie a conforté l’hypothèse d’une exposition
B51 parmi des patients irlandais atteints de maladie de Behçet à un agent infectieux propagé par les échanges commerciaux et les
n’était que de 25 %. Toutefois, dans cette population, la présence contacts de populations.
de l’HLA-B51 reste associée à un risque relatif de 6,3 pour la Les agents incriminés sont cependant nombreux : parvovirus
maladie. Les formes familiales de la maladie de Behçet sont B19, Streptococcus sp. (S. sanguis, S. fecalis, S. pyogenes, S. salivarius),
cependant rares, bien qu’en Turquie, le risque d’observer la Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, HHV-6 et hépatites A, B, C
maladie dans la fratrie d’un patient est onze à cinquante-trois fois et E. Aucun agent n’a finalement pu être isolé de manière
plus élevé que dans la population générale. Par ailleurs, dans une reproductible et fiable [38].
étude nationale japonaise, trente-cinq cas familiaux (dix-sept fra- Certains nouveaux marqueurs sont potentiellement intéressants,
tries) étaient identifiés, dont la majorité (60,9 %) étaient porteurs comme l’anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) ou la pro-
de l’allèle HLA-B51 [30]. téine α-énolase.
371
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
L’infection par l’herpes simplex virus de type 1 présente de CD8+CD11b+) : l’invasion de la chambre antérieure par ces types
nombreuses similarités cliniques (ulcères génitaux, lésions cutanées et lymphocytaires est un argument pour leur rôle pathogène dans la
ophtalmiques) avec la maladie de Behçet, mais la fréquence du virus maladie de Behçet oculaire [43, 44].
y est comparable au groupe témoin. De plus, l’effet d’un traitement L’augmentation des populations lymphocytaires Th1 est respon-
antiherpétique est strictement sans effet sur une maladie de Behçet. sable d’une production accrue de cytokines essentiellement pro-
La famille des Streptococcus spp. est évoquée comme facteur inflammatoires, notamment les interleukines IL-2, IL-6, IL-8, IL-12,
déclenchant majeur. En effet, le point de départ clinique, la IL-18, le TNFα et l’interféron γ dans la maladie de Behçet. La
muqueuse buccale avec une modification de la flore bactérienne, est diminution de leur taux est observée après l’instauration d’un
consensuel dans cette maladie. Chez les patients, les réactions cuta- traitement de la maladie [15].
nées et les réponses des cellules mononucléées périphériques à Concernant les populations de lymphocytes Th2 (avec produc-
certains antigènes streptococciques sont augmentées en comparaison tion d’IL-4 et d’IL-10), au contraire essentiellement dotées d’une
aux témoins. Par ailleurs, certains auteurs décrivent une amélioration médiation anti-inflammatoire, les résultats des études restent
clinique sur les symptômes articulaires et mucocutanés lors de l’asso- controversés et contradictoires.
ciation de la colchicine à une antibiothérapie à base de pénicilline [39]. Par ailleurs, l’adénosine déaminase (ADA) — qui est une
Certains antigènes bactériens montrent des séquences commu- enzyme nécessaire à la prolifération, la maturation et la différencia-
nes avec les protéines de réponse au choc thermique (HSP, Heat tion des lymphocytes, tout particulièrement des lymphocytes T —
Shock Proteins) exprimées en situation de stress ou de stimulation montre un taux augmenté dans la maladie de Behçet comme dans
microbienne. Ainsi, la production d’anticorps anti-HSP à l’encontre toute maladie inflammatoire médiée par les lymphocytes T [45].
des antigènes microbiens montre une réaction croisée avec les Certains auteurs considèrent la maladie de Behçet comme une
antigènes HSP humains dans la maladie de Behçet, qui recouvrirait maladie auto-immune à médiation humorale possiblement prédomi-
alors un caractère de maladie auto-immune [40]. L’implication des nante, du fait de la présence d’un taux élevé de complexes immuns
HSP est par ailleurs démontrée par l’existence d’une réaction circulants chez 60 % des patients atteints de maladie de Behçet [46-48].
cellulaire B et T contre les HSP bactériennes et humaines observée Il existe une présence accrue d’anticorps anti-cellules endothé-
dans les différents groupes ethniques dans la maladie de liales dans la maladie de Behçet, qu’il s’agisse ou non d’une forme
Behçet [23]. Les HSP jouent un rôle notamment dans les atteintes clinique macrovasculaire. Cette agression humorale aurait pour
oculaires et mucocutanées sur les arguments suivants : existence témoin l’expression accrue d’ICAM-1 par les cellules endothéliales
d’une homologie moléculaire entre la HSP65 des streptocoques et et de VCAM-1 par les cellules des parois vasculaires, leur taux
la HSP60 rétinienne ; existence d’une prolifération de lymphocytes diminuant nettement avec les traitements immunosuppresseurs.
T périphériques contre les antigènes rétiniens ; présence de HSP60
et de lymphocytes TCRγδ6+ T4 dans les lésions cutanées ; présence
■ RÔLES DES NEUTROPHILES
de HSP65 dans les lésions cutanées d’érythème noueux ; la forte
expression d’HSP stimulant l’expression du gène MICA ; déclenche- Les polynucléaires neutrophiles semblent jouer un rôle prépondé-
ment d’uvéite par injection sous-cutanée de peptide HSP en rant dans la physiopathologie de la maladie de Behçet, avec
modélisation expérimentale animale. augmentation du chimiotactisme, production d’oxygène actif et
En somme, il semblerait que la maladie de Behçet résulte d’une infiltration de sites inflammatoires. Le taux de myéloperoxydase
réaction immuno-inflammatoire disproportionnée et pérenne à des (MPO), biomarqueur du stress oxydatif en rapport avec l’activité
antigènes bactériens sur un terrain génétique prédisposé. des neutrophiles, est également augmenté.
372
Maladie de Behçet
tion de nombreux antigènes à la faveur du processus de vascularite reste une hypothèse d’actualité mais dont les mécanismes intimes
constitue le lit d’une activation de la coagulation. La superposition restent à élucider.
des autres facteurs plus classiques de thrombophilie, tels que la
mutation du facteur V Leiden ou l’hyperhomocystéinémie, est
particulièrement rapportée comme facteur de surmorbidité throm-
boembolique au cours de la maladie de Behçet [50].
Présentations cliniques
Par ailleurs et plus spécifiquement, l’endothéline 1 (ET-1) circu-
lante, peptide vasoconstricteur impliqué dans l’ischémie rétinienne ■ MANIFESTATIONS OCULAIRES
et les occlusions capillaires, aurait un rôle dans la survenue des
occlusions veineuses rétiniennes avec manifestation ischémique. Le L’atteinte oculaire de la maladie de Behçet fait partie des critères
taux d’ET-1 et celui de l’homocystéine seraient corrélés à la sévérité de classification de cette maladie.
de l’atteinte ophtalmique dans la maladie de Behçet [50, 51]. L’inflammation intraoculaire peut être antérieure, postérieure
ou totale, généralement bilatérale (tableau 29-IV).
■ IMMUNO-HISTOPATHOLOGIE L’uvéite est une des manifestations les plus fréquentes après
l’aphtose buccale, son installation dans les deux à trois ans après
Les analyses immuno-histochimiques des sites inflammatoires dans cette dernière étant souvent le point d’appel du diagnostic de la
la maladie de Behçet montrent des lésions histopathologiques maladie. Elle peut cependant être la manifestation inaugurale chez
similaires dans tous les organes où, comme dans le sang périphéri- 10 % à 20 % des patients. Les atteintes ophtalmiques sont retrou-
que, est retrouvée une participation du complexe immun circulant. vées dans plus de 50 % des cas, encore plus fréquemment chez
La lésion de base correspond à une vascularite ou périvascularite l’homme (70 % à 90 %) que la femme. Elle est habituellement
occlusive, nécrotique, non granulomateuse, portant autant sur les bilatérale (80 %) ou le devient rapidement. Dans les cas unilaté-
artérioles que les veinules, cette dualité étant caractéristique de la raux, l’atteinte de l’œil adelphe survient dans les deux ans. L’uvéite
maladie. L’inflammation vasculaire est constituée d’une infiltration évolue par poussées successives, parfois explosives, ou sur un mode
chronique par des lymphocytes T et des polynucléaires neutrophiles [52]. plus chronique, et peut concerner séparément ou concomitamment
Plusieurs anomalies sont observées sur les polynucléaires neutro- les segments antérieur et postérieur.
philes des patients atteints de maladie de Behçet : augmentation Chez les enfants et les hommes jeunes, l’atteinte ophtalmique
du chimiotactisme, de la production de superoxyde et de média- est statistiquement plus sévère, avec un taux plus important
teurs chimiques de l’inflammation avec une expression accrue de d’atteinte maculaire et de décollement de rétine [56]. L’atteinte
molécules d’adhérence [53]. Ainsi, les taux de TNFα, d’IL-1β et d’IL- ophtalmique est par ailleurs plus fréquente au Japon et en
8 locaux sont très significativement augmentés, avec pour corol- Turquie [16].
laire une activation polyclonale des lymphocytes B et la formation L’atteinte initiale est plutôt antérieure et unilatérale, tandis que
de complexes immuns [54]. Cependant, l’aspect histopathologique l’atteinte chronique est plutôt postérieure et bilatérale — d’où
de ces lésions varie avec l’évolution ; à la phase aiguë, l’infiltration l’intérêt de la classification du SUN (cf. chapitre 5) distinguant les
est essentiellement leucocytoclasique, plus ou moins associée à une atteintes des différents segments oculaires (antérieur et/ou posté-
nécrose fibrinoïde ; au contraire, en période de chronicité ou de rieur) dans l’optique d’une orientation des indications thérapeuti-
rémission, l’infiltrat devient presque purement lymphocytaire ; au ques et pronostiques [57].
stade ultime survient finalement une prolifération de collagène.
Les rôles de l’hyperactivité et du « homing » particulier des
UVÉITE ANTÉRIEURE
polynucléaires neutrophiles dans les lésions de la maladie de
Behçet sont à souligner comme déterminants dans la pathogénie L’uvéite antérieure est rarement isolée (environ 10 % des cas), en
de cette maladie. Il s’agit d’un phénomène quasiment unique, bien règle non granulomateuse, se présentant comme une inflammation
compris notamment dans le processus uvéitique et qui explique la aiguë séro-fibrineuse mais à tendance fortement synéchiante.
constitution de l’hypopion. Par ce rôle capital de l’activation des Elle se manifeste par une rougeur douloureuse de l’œil, parfois
polynucléaires neutrophiles, un parallèle peut être dressé entre la soulignée par un hypopion qui est une caractéristique singulière de
maladie de Behçet et la fièvre méditerranéenne familiale, comme la maladie. Cet hypopion aseptique est retrouvé dans 35 % des cas
l’atteste l’utilisation commune de colchicine (antigranulocyte), mais est souvent fugace et peut être très minime et alors unique-
celle-ci montrant une efficacité sur l’uvéite antérieure dans la ment détecté en gonioscopie (fig. 29-1) [15]. Il serait par ailleurs
maladie de Behçet ainsi que sur certaines de ses autres manifesta- plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Le tableau
tions non ophtalmiques [55]. clinique réalisé est souvent frappant par l’inadéquation entre
Au total, en dépit des décennies d’effort de recherches actives, l’intensité des autres signes inflammatoires et l’hypopion.
l’étiologie de la maladie de Behçet reste incertaine. Le déclenche- La répétition des uvéites aiguës et leur chronicité conduisent à
ment à partir d’un agent infectieux d’une réaction dysimmunitaire la constitution de synéchies antérieures ou iridocristalliniennes, une
disproportionnée à la faveur d’un contexte génétique particulier, atrophie de l’iris et un risque de séclusion pupillaire avec crise
dont notamment mais non exclusivement la présence du HLA-B51, aiguë hypertensive secondaire.
373
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
374
Maladie de Behçet
■ MANIFESTATIONS laquelle leur présence est indispensable. Ils sont souvent le signe
EXTRAOCULAIRES inaugural de la maladie et peuvent précéder les autres symptômes
de plusieurs années. Les aphtes buccaux siègent généralement à la
Les manifestations extraoculaires de la maladie de Behçet sont muqueuse labiale, gingivale, à la langue, à la face interne des
résumées dans les tableaux 29-VI et 29-VII. joues et, plus rarement, au palais, aux amygdales et à l’oropha-
rynx. La lésion élémentaire est représentée par une ulcération
APHTES BUCCAUX douloureuse à fond purulent jaunâtre, entouré d’un halo
Les aphtes peuvent concerner l’ensemble de la cavité buccale et d’érythème, dont la taille varie de quelques millimètres à 1 cm de
sont le seul critère majeur pour la classification de 1990, pour diamètre (fig. 29-4). Ces aphtes cicatrisent sans séquelles. On peut,
375
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
MANIFESTATIONS CUTANÉES
On retrouve des lésions cutanées dans 80 % des maladies de
Behçet. Elles comprennent : la pseudofolliculite, dont la lésion
élémentaire correspond à une pustule non centrée par un poil (à la
différence de la folliculite qui correspond à l’infection d’un follicule
pileux) généralement située sur le tronc, à la poitrine et aux cuisses
(fig. 29-5) ; les lésions papulopustuleuses acnéiformes (non diffé-
renciable de l’acné commune mais survenant en dehors de la
période pubertaire ou de toute prise de corticoïdes) ; l’érythème
noueux. Des aphtes cutanés accompagnant les aphtes génitaux
sont parfois observés dans les plis inguinaux, le périnée ou dans la
Fig. 29-4 Image d’aphte labial. région péri-anale. Enfin, le pyoderma gangrosum est, bien que
(Avec l’aimable autorisation du Dr C. Pagnoux). rarement, rapporté comme manifestation de la maladie de Behçet.
APHTES GÉNITAUX
TEST PATHERGIQUE
Il s’agit de la deuxième manifestation la plus fréquente. Ils sont
rapportés dans 72 % à 94 % des cas, siégeant préférentiellement Le test pathergique consiste en la provocation dans les vingt-quatre
chez les hommes sur les bourses, rarement sur la verge [18]. La à quarante-huit heures d’une lésion papulopustuleuse réactionnelle
possibilité d’une atteinte urétrale dans la maladie de Behçet est d’une piqûre réalisée à la face antérieure de l’avant-bras à l’aide
d’une aiguille ; il est la traduction de l’hyper-réactivité cutanée.
discutée et serait, le cas échéant, très rare. Chez la femme, ils
L’intérêt diagnostique de ce test comme sa sensibilité et sa
siègent sur la vulve, la muqueuse vaginale ou cervicale, pouvant
spécificité sont très discutés, ces paramètres étant très variables
être soit responsable de dyspareunie entravant fortement la
selon les groupes ethniques et les techniques de réalisation.
qualité de vie, constituant alors fréquemment un motif de consul-
tation, soit au contraire quasiment indolore. Ils sont habituelle-
ment plus larges et plus profonds que les aphtes buccaux. Ils MANIFESTATIONS ARTICULAIRES
guérissent en laissant souvent des lésions cicatricielles constituant Les manifestations articulaires sont fréquentes, rapportées dans à
un élément capital du diagnostic rétrospectif quand leur fréquence peu près deux tiers des cas, et constituent parfois le signe inaugural
est faible. de la maladie. Il s’agit dans la grande majorité des cas d’arthral-
376
Maladie de Behçet
377
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
378
Maladie de Behçet
a b
c
ges de 5 mm à angle oblique, sans injection de liquide. La cytaire, du taux d’homocystéinémie ainsi que des facteurs V et VIII
sensibilité du test diminue en cas de désinfection cutanée à la seraient corrélées au risque de vascularite rétinienne occlusive [20, 83].
povidone iodée ou à la chlorhexidine. En cas de participation méningée, l’examen du liquide cérébro-
L’intérêt diagnostique de ce test, qui serait le signe le plus spinal objective une pléiocytose, le plus souvent panachée ou
spécifique de la maladie, est réduit au sein des populations lymphocytaire, une hyperprotéinorachie et une augmentation
caucasiennes du fait de sa très faible sensibilité spécifique qui n’y inconstante des gammaglobulines.
est que de 5 %, alors qu’elle est de près de 60 % dans les L’intérêt des examens biologiques dans la démarche diagnosti-
populations asiatiques [18]. que de la maladie de Behçet est surtout d’en écarter un groupe de
Lorsque ce test est positif, il revêt la même valeur sémiologique diagnostics différentiels. Parmi ceux-ci, on notera la négativité des
que la présence de papules ou de pustules spontanées. Sur le plan explorations d’auto-immunité (facteurs antinucléaires, ANCA, anti-
histopathologique, il correspond à une infiltration de polynucléai- corps anti-phospholipides…) ainsi que de la recherche de la syphilis
res neutrophiles, de monocytes et de mastocytes. notamment (cf. infra « Diagnostic différentiel »).
EXAMENS DE RADIOLOGIE
APPORTS DE LA BIOLOGIE
La radiographie pulmonaire est peu contributive et non spécifique,
Aucun examen biologique n’est spécifique de la maladie de
retrouvant parfois un élargissement du médiastin (atteinte cardio-
Behçet. Un syndrome inflammatoire biologique (vitesse de sédi-
péricardique, dilatation des gros troncs artérioveineux…) ou des
mentation, CRP, α-globulines augmentées, hypergammaglobuliné- signes indirects d’anévrysmes artériels ou d’embolie pulmonaire
mie polyclonale…) est fréquemment retrouvé au cours des fortes que la scintigraphie pulmonaire et le scanner ou, mieux,
poussées évolutives de la maladie ; sa persistance doit également l’angioscanner thoracique permettent d’objectiver avec certitude
faire rechercher une atteinte de vasculo-Behçet cliniquement quies- (fig. 29-7).
cente notamment. L’IRM du névraxe et l’angio-IRM cérébrale sont les examens les
Le typage HLA-B51 est fréquemment retrouvé dans les formes plus sensibles pour détecter les lésions vasculaires (notamment les
oculaires (64 % versus 14,3 % en l’absence d’atteinte oculaire) [82]. thromboses veineuses longitudinales supérieures) ou parenchyma-
Il pourrait avoir une valeur d’orientation étiologique, notamment teuses de neuro-Behçet. L’IRM met ainsi en évidence des lésions de
devant une uvéite isolée sans autre élément diagnostique. type hypersignaux en T2 de la substance blanche, du tronc
Une augmentation de l’apolipoprotéine B est observée chez les cérébral, des noyaux gris centraux, du cervelet et du thalamus, en
patients présentant des occlusions veineuses. La présence d’anti- sachant que l’atteinte la plus fréquente et caractéristique du neuro-
corps anti-cardiolipine, une augmentation de l’agrégabilité érythro- Behçet se situe au niveau de la jonction mésodiencéphalique
379
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 29-7 Syndrome de Hughes-Stovin. Radiographie tho- Fig. 29-8 Neuro-Behçet. IRM médullaire. a. Hypersignal supérolatéral
racique. Anévrysme artériel pulmonaire bilaté- gauche du tronc cérébral. b. Myélite multifocale avec renfle-
ral traité par embolisation artérielle. ment médullaire cervical.
(fig. 29-8) ; par ordre de fréquence suivent celles dans la région chacune des manifestations présentes devant faire l’objet d’une
pontobulbaire et des nerfs optiques. exclusion de ses autres possibles étiologies. Les formes incomplètes
Les techniques d’angiographie et d’artériographie spécifiques à de la maladie avec peu de signes extraoculaires sont assez fré-
la recherche de lésions de vasculo-Behçet doivent être réduites, du quemment observées en consultation d’ophtalmologie et consti-
fait du risque de développement secondaire de lésions anévrysma- tuent un défi diagnostique nécessitant la collaboration avec
les post-traumatiques iatrogènes. Aussi un scanner ou une IRM d’autres spécialités, notamment la médecine interne.
aortiques, un écho-Doppler suffisent-ils souvent pour l’exploration Les principales autres causes de chacune des manifestations
des lésions anévrysmales aortiques et des gros troncs ou des lésions cardinales de la maladie de Behçet, devant être de principe plus ou
thrombotiques veineuses (fig. 29-9). moins rapidement éliminées avant de retenir ce diagnostic, sont
L’audiogramme permet de montrer une diminution de l’audi- résumées dans le tableau 29-IX.
tion dans les hautes et les basses fréquences, uni- ou bilatérale.
L’endoscopie digestive avec biopsies peut être indiquée pour le
diagnostic et le suivi des lésions d’entéro-Behçet ; la vidéo-capsule
digestive y trouverait aussi certainement une excellente indication, Pronostic et complications
mais nécessite encore d’être validée à cet effet.
La maladie de Behçet est une maladie chronique évoluant par
poussées aiguës et rémissions pour la plupart de ces symptômes, en
Diagnostic différentiel laissant parfois des séquelles plus ou moins sévères. La durée des
poussées et l’intervalle entre les poussées présentent une grande
variabilité inter- ou même intra-individuelle ; les facteurs déclen-
En l’absence de test diagnostique spécifique de la maladie de chants ne sont pas connus. Certaines manifestations, notamment les
Behçet, la difficulté se présente notamment lorsque la triade atteintes oculaires, peuvent persister sur un mode subaigu voire
syndromique uvéite et aphtose bipolaire n’est pas complète, chronique ; par ailleurs, certaines formes cliniques, notamment les
Fig. 29-9 Lésions de vasculo-Behçet. Angio-IRM de l’aorte abdominale. Tissu fibro-inflammatoire (flèches blanches) enserrant l’aorte abdominale
au-dessus de l’ostium de réimplantation chirurgicale de l’artère mésentérique supérieure.
380
Maladie de Behçet
Tableau 29-IX – Diagnostic différentiel en fonction des atteintes dans la maladie de Behçet.
Symptômes Diagnostic différentiel
Syndrome oculo-mucocutané Maladies bulleuses, syndrome de Steven-Johnson, syndrome de Reiter, sarcoïdose, syndrome de Sweet,
pemphigoïde cicatriciel, maladie cœliaque, pemphigus vulgaire, HSV, syphilis, lupus érythémateux
systémique, connectivite, colite ulcérante, syndrome de Hughes-Stovin
Symptômes rhumatologiques Arthropathies séronégatives, polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, dermatose aiguë fébrile
neutrophile, fièvre méditerranéenne familiale, syndrome hyper-IgD, fièvre périodique, pyoderma
gangrosum
Ulcères buccaux Stomatite aphteuse récurrente, syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse toxique épidermique, lichen plan
érosif
Ulcères génitaux Chancre syphilitique, infection à HSV
Ulcères orogénitaux récurrents Syndrome d’hyperéosinophilie, syndrome myélodysplasique, syndrome de Münchhausen (pseudo-
Behçet), syndrome d’immunodéficience acquise (sida)
Uvéites antérieures Uvéite idiopathique, uvéite associée à la spondylarthrite ankylosante (première cause d’uvéite antérieure
aiguë dans la population caucasienne), syndrome de Reiter, syphilis acquise secondaire, lymphome
primitif intraoculaire, maladie de Lyme, maladie de Crohn, uvéite à HSV, cyclite hétérochromique de
Fuchs, toxoplasmose, toxocarose, tuberculose, néphrite tubulo-interstitielle, maladie de Kawasaki et
sarcoïdose
Uvéites à hypopion Rétinoblastome chez l’enfant, uvéites HLA-B27 (première cause d’uvéite à hypopion) de la
spondylarthrite ankylosante, des maladies inflammatoires chroniques des intestins, du syndrome de
Reiter, des arthrites psoriasiques séronégatives, maladie de Whipple, uvéite phacolytique, infection et
endophtalmie exogène et endogène, de cause tumorale (leucémie, lymphome, métastases), abcès
cornéen, iatrogénie tumorale médicamenteuse (rifabutine, Kénacort)
Uvéites intermédiaires Uvéite intermédiaire idiopathique (pars planite), syphilis, toxocarose, brucellose, lèpre, syndrome de
Fuchs, choroïdite multifocale avec panuvéite, maladie des griffes du chat, maladie de Whipple,
choriorétinopathie de type birdshot, choroïdite serpigineuse
Uvéites postérieures/vascularites Tuberculose, sarcoïdose, syphilis, sclérose en plaques, maladie des griffes du chat, lymphome oculaire,
rétiniennes maladie de Crohn, séquelles d’OBVR, infection virale (CMV), bactérienne (syphilis, maladie de Lyme),
fongique (candidose), parasitaire (toxoplasmose), maladie de Eales, choriorétinopathie de type birdshot,
choroïdite serpigineuse, épithéliopathie en plaques, syndrome des taches blanches évanescentes,
polychondrite atrophiante, maladie de Buerger, artérite de Takayasu, périartérite noueuse, polymyosite,
dermatomyosite, lupus érythémateux systémique, maladie de Wegener, maladie de Whipple
Atteintes digestives Maladie inflammatoire des intestins (maladie de Crohn), maladie de Whipple
Atteintes pédiatriques Arthrite chronique juvénile (première cause d’uvéite chez l’enfant)
Atteintes du système nerveux Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
central
Hémoptysie Embolie pulmonaire…
tableaux de neuro-Behçet, ont une tendance à l’aggravation inexo- constituant son pronostic fonctionnel le plus sévère (tableau 29-X).
rable sans rémission en l’absence de traitements immunosuppres- Cette affection est une cause importante de cécité en Turquie et au
seurs adaptés. Ainsi, il semble exister un « effet cumulatif » de la Japon [85]. Les rechutes oculaires sont fréquentes et observées dans
maladie sur le système nerveux central, les atteintes vasculaires des 70 % des cas.
gros troncs et les atteintes ophtalmiques lorsque les rémissions de La complication oculaire la plus fréquente est l’œdème macu-
ces dernières ne sont pas suivies de restitution ad integrum. laire cystoïde, retrouvé dans 50 % des cas (tableau 29-XI). L’évolu-
La sévérité de la maladie diminue généralement avec le temps tion de l’œdème maculaire se fait soit vers une résolution sous
et se stabilise, mais peut devenir chronique sur un organe. traitement adapté, soit vers la chronicité et des modifications
Le pronostic global de la maladie de Behçet est donc difficile à structurelles, dont parfois l’apparition d’un trou maculaire plus ou
évaluer. L’évolution est initialement « explosive » puis semble se moins de pleine épaisseur [86].
calmer avec le temps et l’âge, la maladie ayant tendance à La pression intraoculaire peut être diminuée du fait d’une
s’éteindre spontanément après soixante ans. Le pronostic est ainsi hyposécrétion d’humeur aqueuse ou être augmentée par plusieurs
variable et imprévisible, avec une grande variabilité dans le mécanismes : bloc trabéculaire (cellules inflammatoires), trabécu-
nombre et la sévérité des atteintes des différents organes. lite, synéchies iridocristalliniennes antérieures (périphériques) ou
Une étude a comparé le pronostic oculaire de la maladie entre postérieures (séclusion, « iris tomate »), glaucome néovasculaire et
les années quatre-vingt et les années quatre-vingt-dix au Japon. Il cortico-induit [87]. Un glaucome secondaire est retrouvé dans 11 %
semblerait que le nombre de récurrences oculaires diminue et que des cas de maladie de Behçet avec atteinte oculaire.
le pronostic visuel s’améliore dans les années quatre-vingt-dix [84]. La cataracte peut être secondaire à l’inflammation chronique
Le pronostic global et, plus particulièrement, le pronostic visuel mais également à la corticothérapie locale et/ou systémique. Elle
dépendent de la qualité et de la précocité de la prise en charge des est principalement de type sous-capsulaire postérieure mais égale-
patients, celles-ci étant elles-mêmes fonction des considérations ment sous-capsulaire antérieure ou encore corticale.
socio-économiques ou culturelles des pays. Les complications de toute inflammation chronique sont par
Les facteurs influençant le pronostic spécifique de certaines ailleurs possibles : séclusion pupillaire, cataracte, dégénérescence
atteintes organiques sont évoqués ci-après. maculaire, trou maculaire, occlusion vasculaire, œdème papillaire,
papillite, atrophie rétinienne ou optique, néovaisseaux iriens, sous-
■ PRONOSTIC OCULAIRE rétiniens ou exceptionnellement maculaires. Parfois, une complica-
tion à type de rétinopathie proliférante consécutive à l’ischémie
L’atteinte oculaire de la maladie de Behçet est fréquente et grave, rétinienne peut entraîner une hémorragie intravitréenne, un décol-
mettant rapidement en jeu le pronostic visuel des patients et lement de rétine, voire un glaucome néovasculaire.
381
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Le risque de perte d’acuité visuelle augmente avec le temps de la maladie est plus sombre avec une mortalité plus élevée chez
(25 % de cas de baisse d’acuité visuelle à dix ans) [16]. l’homme jeune. D’où l’intérêt d’un diagnostic précoce et d’une
L’uvéite de la maladie de Behçet est responsable d’un grand prise en charge thérapeutique précoce. Bien que son pronostic
nombre de cécités ou de basses visions dans les pays où la maladie s’améliore, une étude récente en Turquie montre que la mortalité
est la plus fréquente (cécité légale : 50 % à 90 % des cas à quatre globale de la maladie de Behçet à 9,8 % reste encore impor-
ans en Turquie et au Japon). tante [19].
L’atteinte ophtalmique antérieure stricte est relativement de bon
pronostic sous traitement immunosuppresseur, avec généralement ■ MALADIE DE BEHÇET
une extinction de la maladie au bout de quinze à vingt ans
ET GROSSESSE
d’évolution. Le pronostic visuel dépend surtout du nombre de
poussées et de la sévérité de l’atteinte postérieure dans la maladie Les influences réciproques de l’état de grossesse et de la maladie
de Behçet. de Behçet sont difficiles à évaluer, peu d’études y faisant référence.
La sévérité d’une baisse d’acuité visuelle initiale n’est pas La grossesse pourrait généralement permettre une phase de
forcément un critère de mauvais pronostic. Plus l’atteinte ophtalmi- rémission de la maladie (environ 50 % des cas). Elle pourrait
que est tardive, meilleur en sera le pronostic. cependant aussi favoriser une phase d’exacerbation de la maladie
La présence d’un typage HLA-B51 a été évoquée comme (environ 25 % des cas) [94]. Pour d’autres auteurs, il y aurait une
marqueur pronostique dans l’atteinte oculaire de la maladie de amélioration de la maladie de Behçet dans 34 % des cas et
Behçet. Certains auteurs ont retrouvé une plus grande sévérité de aggravation dans 66 % de cas pendant la grossesse, pendant le
l’affection oculaire dans le groupe HLA-B51. Ces données ne se premier trimestre essentiellement pour ces derniers cas [95]. Les
vérifient toutefois pas dans les grandes études menées chez des complications obstétricales et de la maladie sont respectivement les
patients caucasiens [88, 89]. fausses couches spontanées et des poussées très intenses et sévères
d’aphtose buccale.
■ PRONOSTIC Des cas de maladie de Behçet néonataux transitoires ont été
décrits et pourraient être expliqués par le passage transplacentaire
DES MANIFESTATIONS
d’anticorps maternels [96].
EXTRAOCULAIRES
Les atteintes du système nerveux central ainsi que les atteintes des ■ MALADIE DE BEHÇET
vaisseaux de gros calibre sont habituellement tardives dans l’évolu- EN PÉDIATRIE
tion de la maladie ; elles peuvent cependant être précoces et
constituer les manifestations conduisant au diagnostic — alors Typiquement maladie de l’adulte jeune, la maladie de Behçet est
difficile — de la maladie lorsque le trépied syndromique reste plus rare mais de plus en plus décrite chez les enfants, avec un
incomplet. Le pronostic vital peut être menacé dans les formes antécédent familial de maladie de Behçet souvent retrouvé [97, 98]. La
cliniques réfractaires et sévères de vasculo-, entéro- et neuro-Behçet définition de la maladie de Behçet pédiatrique est difficile. En effet,
qui, heureusement, restent rares, ou encore par les effets secondai- doit-on prendre en compte l’âge du premier symptôme ou l’âge du
res des lourdes thérapeutiques immunosuppressives qu’elles requiè- diagnostic ? Le diagnostic peut être très différé, les éléments du
rent. Dix pour cent des décès par la maladie seraient liés aux trépied souvent très dispersés dans le temps pouvant nécessiter
atteintes cardiovasculaires et nerveuses centrales [30]. Le pronostic plusieurs années avant de se compléter ; le corollaire en est que la
382
Maladie de Behçet
maladie est souvent décrite en pédiatrie dans ses formes incomplè- – soulager la gêne et les plaintes fonctionnelles ;
tes [99]. Ainsi, un jeune patient peut très bien présenter un premier – maintenir ou améliorer l’acuité visuelle ;
symptôme de la maladie bien avant l’âge de seize ans, mais le – prévenir la survenue de complications oculaires irréversibles,
diagnostic n’être posé que rétrospectivement à l’âge adulte. La notamment rétiniennes ;
seconde difficulté de l’appréhension de cette maladie en pédiatrie – limiter ou éviter les effets secondaires locaux et systémiques
est liée à la prévalence des affections auto-immunes à cet âge, dont des traitements.
certaines partagent des symptômes cardinaux avec la maladie de Le challenge de la prise en charge thérapeutique de la maladie
Behçet, ce qui constitue autant de défis diagnostiques [100-102]. de Behçet est d’instaurer le plus tôt possible un traitement
Les manifestations cliniques de la maladie de Behçet chez d’emblée « sur mesure », adapté à la sévérité et à la spécificité de
l’enfant sont identiques à celles de l’adulte, avec une plus forte chaque organe, pour une efficacité curative et prophylactique
prédominance chez le garçon et un âge moyen de survenue de secondaire précoce. Le traitement initial est parfois très agressif
quatre à treize ans [103]. Le premier signe de la maladie est l’ulcère compte tenu des formes d’emblée sévères de la maladie où le
buccal, observé dans 60 % des cas ; suivent ensuite au cours de pronostic fonctionnel ou vital est lourdement engagé. Pour
son évolution les lésions cutanées et génitales [104]. mémoire, le délai moyen entre le début des ulcères buccaux et
L’atteinte ophtalmique dans la maladie de Behçet apparaît aussi l’apparition des autres signes nécessaires aux critères diagnostiques
fréquemment que chez l’adulte avec des présentations cliniques et de classification est de quatre ans [107]. De plus, une maladie de
globalement identiques dans leur panel. Cependant, la forme Behçet avec atteinte oculaire sans traitement entraîne une cécité
ophtalmologique la plus fréquente de l’enfant est la panuvéite dans un délai moyen de quatre ans [106]. Le risque maximal pour les
bilatérale avec rétinite et périvascularites rétiniennes (plus de 80 % yeux concerne les deux premières années suivant le début de la
des cas). maladie, d’où l’intérêt d’une surveillance ophtalmologique minu-
L’uvéite de la maladie de Behçet serait par ailleurs de moins tieuse. L’atteinte oculaire étant tributaire du pronostic fonctionnel
bon pronostic chez l’enfant [14]. Les complications les plus fréquen- le plus sévère, tous les intervenants doivent connaître les signes
tes sont l’hypertonie oculaire, la cataracte, la maculopathie, l’atro- fonctionnels ophtalmologiques d’appel devant conduire à une
phie optique et, plus rarement, la sclérite, l’œdème papillaire et les consultation et une prise en charge ophtalmologique en urgence :
complications iatrogènes (corticoïdes et thalidomide). baisse d’acuité visuelle, flou visuel, photophobie, corps flottants,
Concernant le pronostic global, le taux de mortalité de la douleur péri-orbitaire, douleurs diffuses, larmoiement, rougeur.
maladie est de 3 % chez l’enfant. Un traitement bien adapté permet de réduire le taux de cécité
de 75 % à 20 % [108]. La prise en charge de la maladie de Behçet
nécessite ainsi une coopération étroite, multidisciplinaire et le plus
précoce possible.
Traitement Le traitement des différents symptômes et atteintes organiques
reste débattu et controversé, car il n’existe pas de traitement
■ OBJECTIFS DU TRAITEMENT standardisé validé dans la maladie de Behçet. La durée des
thérapeutiques immunosuppressives pour les formes sévères est
Le traitement de la maladie de Behçet reste encore symptomatique variable, incluant des traitements d’attaque et d’entretien en visant
et empirique, son étiologie et sa physiopathogénie étant méconnues à minimiser autant que faire se peut les risques de leurs multiples
ou peu connues. Les objectifs thérapeutiques globaux sont [105] : effets secondaires.
– soulager et contrôler les symptômes associés aux lésions,
notamment mucocutanées, articulaires et oculaires ;
■ MOYENS THÉRAPEUTIQUES
– diminuer la fréquence et la sévérité des récurrences ;
– prévenir la survenue de lésions irréversibles et, le cas échéant,
contrôler rapidement celle des atteintes cardiovasculaires, digesti- CORTICOSTÉROÏDES
ET MOLÉCULES ASSOCIÉES
ves ou neurologiques.
Dans cette optique, les moyens thérapeutiques sont médicaux, L’utilisation des corticoïdes systémiques et topiques est particulière-
chirurgicaux ou radio-interventionnels. ment courante dans la maladie de Behçet pour leurs puissants
Les thérapeutiques médicales visent essentiellement à contrôler effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur non sélectifs et
les deux principaux mécanismes pathogéniques vasculaires de la globaux. Le principal problème des corticoïdes est la survenue
maladie correspondant à l’inflammation et à la thrombose aboutis- d’effets secondaires majeurs au long cours et à fortes doses (cf.
sant à la vascularite thrombosante. Ces thérapeutiques compren- chapitres 52 et 54), d’où l’utilisation de traitement immunosup-
nent ainsi essentiellement : d’une part, des molécules à activité presseur à visée d’épargne cortisonée.
anti-inflammatoire ou immunomodulatrice ciblant les effecteurs
pathogéniques cellulaires (polynucléaires neutrophiles, lymphocy- Formes topiques
tes T activés…) ou cytokiniques (TNFα) supposés de la maladie Les indications des corticoïdes topiques sont les uvéites antérieures
(tableau 29-XII) [19] ; d’autre part, des molécules antithrombotiques et intermédiaires modérées. La fréquence des instillations dépend
comprenant des antiagrégants plaquettaires et des anticoagulants de la sévérité de l’inflammation, leur nombre pouvant être très
(antivitamine K et héparines). élevé à la phase initiale, puis diminué une fois l’inflammation
Les thérapeutiques radio-interventionnelles ou chirurgicales peu- contrôlée. Ce traitement nécessite une surveillance pendant, mais
vent être proposées (radioembolisation d’un anévrysme artériel également après l’arrêt du traitement.
pulmonaire, chirurgie d’une rupture anévrysmale…). Les autres médicaments topiques associés sont les collyres
En ce qui concerne plus spécifiquement les atteintes oculaires, mydriatiques et cycloplégiques. Les premiers sont utilisés pour la
les objectifs thérapeutiques de cette maladie potentiellement céci- prévention des synéchies iridocristalliniennes et le risque de séclu-
tante sont [106] : sion pupillaire ; leurs formes galéniques de courte durée d’action
– supprimer et contrôler l’inflammation intraoculaire ; sont à privilégier afin d’éviter l’apparition de synéchies en
– réduire la fréquence et la sévérité des récurrences ; mydriase. Les collyres cycloplégiques sont utilisés pour le traite-
383
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 29-XII – Traitements disponibles dans la maladie de Behçet en fonction des différentes atteintes
(DCI et voie d’administration).
Symptômes Molécules Voies d’administrations
Uvéites antérieures Prednisolone, dexaméthasone Topique, sous-cutanée, latérobulbaire
Mydriatiques, cycloplégiques Topique
Colchicine Per os
Prednisolone Per os
Méthotrexate Per os
Uvéites Prednisolone, dexaméthasone Topique, injection péri-oculaire
postérieures Triamcinolone acétonide, méthylprednisolone Injection péri-oculaire, injection intraoculaire
acétate
Méthylprednisolone Bolus intraveineux
Prednisolone Per os
Colchicine Per os (efficacité sur le segment postérieur controversée)
Azathioprine Per os
Chlorambucil Per os
IFNα Sous-cutanée
Thalidomide Per os
Méthotrexate Per os
Cyclophosphamide Per os ou intraveineuse (efficacité sur le segment antérieur
controversé)
Cyclophosphamide + corticoïdes Per os ou intraveineuse efficacité sur le segment antérieur
controversé)
Ciclosporine A Per os
Ciclosporine A + corticoïdes + azathioprine Per os
Azathioprine + colchicine Per os
Anti-TNF (infliximab) Intraveineuse
FK-506 (tacrolimus) Per os
Ulcères buccaux Prednisolone Topique (bain de bouche)
Triamcinolone acétonide Topique
Amlexanox Topique
Sucralfate Topique
Lidocaïne Topique
Tétracycline Per os
Colchicine Per os (efficacité limitée)
Levamisole Per os
Thalidomide Per os
Méthylprednisolone Bolus intraveineux
Ulcères génitaux Triamcinolone acétonide Topique
Colchicine Per os
Azathioprine Per os
Dapsone Per os
Prednisolone Per os
Levamisole Per os
IFNα Sous-cutanée
Méthotrexate Per os
Thalidomide Per os
Ciclosporine A Per os
Lésions cutanées Bétaméthasone Topique
Prednisolone Per os
Colchicine Per os
Dapsone Per os
Thalidomide Per os
Pentoxifylline Per os
Érythème noueux Colchicine Per os
Dapsone Per os
Articulaires AINS, antalgiques Per os
Colchicine Per os
Sulphasalazine Per os
Azathioprine Per os
IFNα Sous-cutanée
Méthotrexate Per os
Thalidomide Per os
Triamcinolone acétonide Injection intra-articulaire
Ciclosporine A Per os
Azathioprine + corticoïdes Per os
Système nerveux Méthylprednisolone Bolus intraveineux
central Prednisolone Per os
Cyclophosphamide Per os, intraveineuse
Azathioprine Per os
Chlorambucil Per os
Méthotrexate Per os
Atteintes Cyclophosphamide Per os, intraveineuse
cardiovasculaires, Azathioprine Per os
artérite et Prednisolone Per os
thrombose Aspirine Per os
veineuse Héparine Sous-cutanée, intraveineuse
Warfarine Per os, intraveineuse
Dipyridamole Per os
Cyclophosphamide + corticoïdes Per os, intraveineuse
Atteintes Cyclophosphamide ± corticostéroïdes Per os, intraveineuse
thoraciques
Épididymo-orchite Colchicine Per os
Prednisolone Per os
AINS Per os
Ciclosporine A Per os
384
Maladie de Behçet
ment symptomatique du spasme ciliaire avec photophobie ainsi association avec d’autres immunosuppresseurs, le plus souvent la
que les douleurs associées. cortisone. Le début de l’effet ressenti du traitement varie entre un
et trois mois.
Injections péri-oculaires L’azathioprine a montré son efficacité dans une étude randomi-
Leurs indications sont les inflammations antérieures sévères, notam- sée, contrôlée, portant sur soixante-treize patients avec et sans
ment à hypopion, intermédiaires sévères et postérieures modérées atteinte oculaire. Elle montre une efficacité sur les manifestations
à sévères, ainsi que l’œdème maculaire, surtout unilatéral. articulaires, les ulcère orogénitaux, les thrombophlébites et permet
L’intérêt de ce geste est d’assurer une meilleure pénétration, par ailleurs de réduire la fréquence et la sévérité de l’atteinte
notamment dans le segment postérieur qui est pratiquement ophtalmique [108, 110].
inaccessible aux collyres, y permettant l’obtention de concentration En association avec les corticoïdes, elle peut montrer une
minimale efficace de la molécule. efficacité sur les anévrysmes des artères pulmonaires [111].
Ces injections sont sous-conjonctivales ou latérobulbaires à base L’azathioprine diminue le risque d’uvéite à hypopion et pré-
de corticoïdes standards ou sous-ténoniennes ou intravitréennes à serve l’acuité visuelle. Il semblerait en effet qu’elle ait permis la
base de corticoïdes retard (acétate de triamcinolone) pour une prévention de l’apparition d’une atteinte oculaire chez un patient.
efficacité prolongée. De plus, son effet bénéfique se maintient sur le long terme, sur un
recul de sept ans, avec moins de cas de cécité et moins d’atteintes
Formes systémiques oculaires [112].
Les indications ophtalmologiques des corticostéroïdes systémiques Un traitement précoce par azathioprine apparaît efficace sur les
sont une uvéite antérieure sévère réfractaire aux traitements atteintes ophtalmiques du segment postérieur avec ou sans vascu-
locaux, une uvéite postérieure, une panuvéite et une rétinite, larites rétiniennes, permettant l’améliorant du pronostic visuel à
surtout si l’atteinte est bilatérale. long terme [112-114].
Ils sont habituellement commencés comme traitement d’attaque
à forte dose en cas d’atteintes sévères ophtalmiques et/ou systémi- Méthotrexate
ques, éventuellement par voie intraveineuse (méthylprednisolone Le méthotrexate peut être administré par voie orale, intramuscu-
15 mg/kg à 1 g par jour pendant un à trois jours) ; puis un relais laire ou intraveineuse, seul ou en association avec différents
per os est pris par de la prednisolone à 1-2 mg/kg par jour. La immunosuppresseurs.
décroissance des doses sera la plus rapide possible, débutée après La dose recommandée varie entre 0,1 mg/kg et 0,5 mg/kg par
obtention d’un contrôle de l’inflammation. L’objectif est d’éviter à semaine (posologie moyenne usuelle de 7,5 mg à 25 mg par
tout prix un maintien de fortes doses au long cours, car celles-ci semaine). Le début d’activité est plus précoce que celui de
n’améliorent pas forcément le pronostic visuel du fait d’une l’azathioprine : une activité est déjà observée après quinze jours de
possible inflammation cortico-résistante et une éventuelle plus traitement.
grande fréquence de thromboses veineuses oculaires récidivan- Cette molécule semble avoir peu d’effets sur les manifestations
tes [16, 30]. Les nombreux effets secondaires des corticoïdes sont sévères de la maladie de Behçet [108, 115]. Le méthotrexate n’est
connus, leur forme systémique comportant moins de risque notamment pas recommandé pour le traitement des uvéites posté-
d’hypertension intraoculaire par rapport à leurs formes topiques rieures qui sont immédiatement les plus menaçantes.
mais montrant plus de risque de cataracte. Le méthotrexate à faible dose aurait une indication spécifique
Les indications des corticostéroïdes pour les ulcères orogénitaux dans une forme spécifique de neuro-Behçet avec des manifestations
et les atteintes articulaires sont plus restreintes, uniquement dans hypertensives intracrâniennes et psychiatriques, dénommée pro-
leurs formes handicapantes, invalidantes et réfractaires aux autres gressive neuro-Behcet’s syndrome, d’évolution spontanée lente sur
thérapeutiques. Le plus souvent de plus faibles posologies (20 mg plusieurs mois ; par ailleurs, il peut montrer une efficacité qui reste
par jour avec décroissance rapide et maintien d’une faible dose à variable sur les atteintes mucocutanés et les uvéites antérieures [19,
24, 115, 116]
5 mg par jour) sont suffisantes ; cependant, de fortes doses pour- .
raient être requises, notamment en intraveineux, pour des ulcères
géants (plus de 10 mm), réfractaires et avec atteinte de l’oropha- Mycophénolate mofétil (Cellcept)
rynx [109]. Peu d’études concernent l’évaluation de cette molécule dans la
Les autres indications des corticoïdes à forte dose sont les trois maladie de Behçet. Une étude allemande montrerait sa faible
formes cliniques sévères que sont le neuro-, le vasculo- et l’entéro- efficacité pour le contrôle des manifestations cutanéomuqueuses de
Behçet où le pronostic fonctionnel et le pronostic vital sont la maladie, ce qui était plutôt inattendu eu égard à la proximité de
engagés. cette molécule avec l’azathioprine [117].
Comme pour la plupart des vascularites systémiques, les corti-
costéroïdes constituent le traitement immunosuppresseur de pre- ANTICALCINEURINES
mière ligne. Cependant, ils sont souvent associés à un autre
immunosuppresseur (cyclophosphamide, ciclosporine A, azathio- Ciclosporine A
prine, chlorambucil, méthotrexate…) à visée d’épargne cortisonée La dose moyenne utilisée est de 2 mg/kg à 16 mg/kg par jour,
ou potentialisatrice. avec une dose moyenne de 10 mg/kg par jour dans 80 % des cas.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens per os peuvent avoir un Le taux sérique moyen doit être entre 50 ng/ml et 150 ng/ml.
intérêt pour certaines atteintes articulaires en lieu et place des Ses indications correspondent essentiellement aux atteintes ocu-
corticostéroïdes, en évitant leur prescription conjointe. laires sévères et résistantes aux corticoïdes associés à l’azathioprine
et à la colchicine [118-120].
ANTIMÉTABOLITES La ciclosporine A présente souvent une efficacité immédiate
dans les uvéites aiguës. Cette efficacité montre toutefois une
Azathioprine (Imurel) tendance à la diminution avec le temps [114, 121]. Par ailleurs, il existe
La dose moyenne usuelle est de 2,5 mg/kg par jour (en pratique un risque de rebond inflammatoire à la décroissance ou à l’arrêt du
50 mg à 150 mg par jour). Il peut être utilisé seul ou en traitement.
385
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Plusieurs études randomisées contrôlées ont comparé la ciclos- contraires, son association à un dérivé opioïde (Colchimax) permet
porine A au chlorambucil [122] et à la colchicine [123]. L’efficacité de le contrôle de ces effets secondaires.
la ciclosporine A est potentialisée par les corticoïdes sur toutes les
manifestations de la maladie de Behçet, surtout sur l’atteinte THALIDOMIDE
ophtalmique avec une diminution de la fréquence, de la sévérité
Son intérêt dans la maladie de Behçet dérive de ses propriétés
des récidives et une amélioration du pronostic visuel [108, 123, 124]. À
immunomodulatrices, anti-inflammatoires et antiangiogéniques et
la phase aiguë de cette atteinte, une efficacité supérieure a même
probablement a minima anti-TNFα. Elle est dépourvue du risque
été retrouvée pour la ciclosporine A en comparaison avec le
infectieux ou néoplasique des immunosuppresseurs.
cyclophosphamide [125].
La ciclosporine A ne montre qu’une efficacité médiocre de Les doses théoriques utilisables vont de 50 mg à 300 mg par
50 % des cas sur les manifestations mucocutanées de la mala- jour ; en pratique, les plus faibles doses 50 mg par jour à 100 mg
die [108]. par jour sont suffisantes ; leur efficacité n’a été prouvée que sur la
pseudo-folliculite et les ulcères buccaux [24, 137]. Son utilité a été
FK-506, ou tacrolimus évoquée dans le neuro-Behçet, le pyoderma gangrosum et les
perforations digestives, ce qui reste très incertain [98, 121]. Il en est de
Le tacrolimus a été utilisé dans les atteintes oculaires postérieures
même pour les atteintes oculaires et articulaires où son utilité est
engageant le pronostic visuel et réfractaires aux autres traitements
très controversée.
immunosuppresseurs [62, 126, 127]. L’étude de Mochizuki et al. a
montré son efficacité dans plus de 50 % de ces formes. Chez l’enfant, elle serait particulièrement intéressante dans les
Son efficacité a également été rapportée dans les vascularites ulcères buccaux réfractaires à tout immunosuppresseur [98, 138]. Chez
pulmonaires [128] et le pyoderma gangrosum [129]. l’adulte, elle semble également être le médicament le plus efficace
Comme avec l’azathioprine, l’efficacité du traitement semble dimi- sur les aphtoses buccales et génitales réfractaires de la maladie de
nuer avec le temps ; il en partage l’essentiel des effets secondaires. Behçet [121].
Sa toxicité neurologique périphérique et ses autres effets indési-
rables dont la tératogénicité — bien que ceux-ci soient bien
AGENTS ALKYLANTS
moindres et peu fréquents aux plus faibles doses —, font de lui un
Chlorambucil médicament de deuxième, voire troisième ligne thérapeutique.
Le chlorambucil a été le premier immunosuppresseur utilisé dans la
maladie de Behçet. Son efficacité sur les atteintes ophtalmiques a INTERFÉRON α
été rapportée par plusieurs auteurs, notamment en association avec Les doses utilisées sont variables selon les équipes et, probable-
les corticoïdes [114, 130, 131]. ment, selon la sévérité des atteintes, allant de 3 à 18 millions
Il s’agit cependant de nos jours d’un traitement désuet dans d’unités trois fois par semaine.
cette indication. Des résultats encourageants ont été trouvés dans les uvéites
réfractaires sévères en association avec les corticoïdes, mais aussi
Cyclophosphamide (Endoxan) spécifiquement dans les vascularites rétiniennes en association avec
Le cyclophosphamide est habituellement utilisé sous forme de de faibles doses de corticoïdes, où une reperfusion vasculaire est
bolus intraveineux (0,7 g/kg à 1 g/kg) en six cures bimensuelles ou observée [139, 140].
mensuelles et en association avec des corticoïdes. Zouboulis et Orfanos retrouve 95 % de rémissions partielles ou
Ses indications sont les atteintes ophtalmiques avec vascularites complètes dans les atteintes oculaires de la maladie de Behçet avec
rétiniennes [132], ainsi que les autres atteintes organiques engageant une supériorité de l’IFNα-2a sur l’IFNα-2b [141].
le pronostic vital ; il semble pouvoir réduire la fréquence des Différentes études ont montré un effet bénéfique de ce traite-
rechutes sévères [133]. Peu d’études contrôlées et randomisées s’y ment dans les arthrites, les ulcères génitaux, les lésions cutanées et
réfèrent. les ulcères buccaux [142, 143], mais également dans le neuro-Behçet,
les atteintes vasculaires ou toute forme réfractaire de la maladie,
Dapsone (Disulone) quelle que soit l’atteinte organique, avec 96 % d’efficacité [144, 145].
Son efficacité a été prouvée sur les aphtes buccaux et génitaux et
Ses indications correspondraient ainsi, d’une manière générale,
sur les manifestations cutanées à la dose de 100 mg par jour [134].
à toute forme sévère de la maladie apparaissant réfractaire aux
Il faut en surveiller les effets secondaires, qui sont principale- traitements immunosuppresseurs, mais il semble que l’atteinte
ment une hémolyse, surtout en cas de déficit congénital en G6PD oculaire de ce type y soit privilégiée.
dont le dosage préalable à sa prescription doit être la règle, et une
La place de l’IFN est difficile à préciser dans l’arsenal thérapeu-
hyperméthémoglobinémie.
tique de ces formes réfractaires, mais il semble que le numéro de
sa ligne thérapeutique puisse être relativement précoce en ce qui
COLCHICINE concerne les atteintes oculaires. De même, si son association à la
La colchicine est utilisée à la dose moyenne de 1 mg à 2 mg par cortisone reste consensuelle, le timing de sa prescription par
jour. Son efficacité a été prouvée sur les lésions mucocutanées et rapport à celui des doses dégressives de cette dernière reste un
les lésions articulaires, essentiellement chez la femme [135]. débat passionnant, sous-tendu par des arguments physio-immuno-
Elle est systématiquement prescrite comme traitement des mani- logiques : certaines équipes prescrivent l’IFN concomitamment à
festations cutanéomuqueuses. l’initiation des fortes doses de corticoïdes [146] ; d’autres au contraire
Il semblerait qu’elle ait également une certaine efficacité sur les préfèrent débuter l’IFN plus tardivement avec de faibles doses de
uvéites antérieures où elle peut être suffisante, au contraire des cortisone et sans association à un autre immunosuppresseur sous
atteintes du segment postérieur et des vascularites rétiniennes où l’argument d’une meilleure efficacité de l’IFN au moment où l’état
elle n’a pas d’indication spécifique [76, 136]. d’immunosuppression est moindre, cela étant pour elles une
Il s’agit d’une molécule ayant une très bonne tolérance globale, condition sine qua non pour l’activité d’un immunomodulateur [147].
mise à part de fréquents troubles digestifs (diarrhée, douleurs Il faut cependant rappeler les nombreux effets secondaires
abdominales), très souvent mineurs et passagers : dans les cas parfois sévères de cette molécule, dont le syndrome dépressif, le
386
Maladie de Behçet
syndrome pseudogrippal parfois persistant, les troubles dysimmuni- en une perfusion unique en traitement de première ligne dans les
taires, qui peuvent en limiter la prescription. formes graves et bilatérales d’uvéites en associations aux traitements
conventionnels, dans le but d’un contrôle rapide initial de l’inflam-
ANTI-TNF α mation et d’une plus grande facilité d’action de ces derniers [158].
Une attention doit être portée aux résultats attendus de l’utilisa-
Concernant la physiopathologie de la maladie de Behçet, le rôle clé
tion de l’infliximab dans le long terme qui, pour l’instant, sont peu
joué par certaines cytokines dans la régulation de l’immunité et de
connus [167], et à son utilisation protocolaire en monothérapie dans
l’inflammation est maintenant bien démontré, notamment le TNFα
cette maladie [168].
dont un profil polymorphique particulier détermine une susceptibi-
lité ou une sévérité de la maladie.
Étanercept (Enbrel)
Cytokine dérivée des lymphocytes Th1, une surproduction de
Son administration se fait par injection sous-cutanée hebdoma-
TNFα par les monocytes et les lymphocytes est observée dans les
daire [169]. Son efficacité, initialement prouvée dans un modèle
formes actives de maladie de Behçet, aboutissant finalement à une
animal d’uvéite induite [170], a été rapportée dans les uvéites
augmentation de son taux circulant ainsi que de celui des récep-
réfractaires [171], dans les manifestations mucocutanées ainsi que les
teurs du TNF [148-150].
arthrites de la maladie de Behçet. Certaines études n’ont toutefois
Deux types de biothérapie anti-TNFα sont principalement utili-
pas permis de démontrer une efficacité dans les ulcères buccaux et
sés dans la maladie de Behçet : un anticorps monoclonal anti-TNFα
génitaux et l’érythème noueux [172, 173].
(infliximab) et un récepteur soluble au TNFα (étanercept) [151].
Il est important de connaître les limites de cette molécule par
Infliximab (Remicade) son rôle dans certaines formes d’uvéites induites ou paradoxales.
La dose moyenne utilisée est de 5 mg/kg à zéro, deux et six
Adalimumab (Humira)
semaines en perfusion intraveineuse en traitement d’attaque, suivie
d’un traitement d’entretien toutes les huit semaines. Comme l’infliximab, il correspond à un anticorps monoclonal anti-
L’efficacité de l’infliximab a été démontrée dans pratiquement TNFα, mais est ici complètement humanisé, ce qui en réduit ou
toutes les manifestations de la maladie de Behçet oculaires et annule les effets secondaires à type de réactions immunoallergi-
extraoculaires, notamment les ulcères buccaux et génitaux, ques et le possible développement d’anticorps antichimériques
l’érythème noueux, les arthrites, les atteintes digestives ainsi que contrariant l’efficacité thérapeutique du médicament. Son adminis-
dans le neuro-Behçet réfractaire [152-161]. Cette efficacité, également tration est également intraveineuse mais à un rythme bimensuel. Il
rapportée chez l’enfant, semble immédiate sur toutes ces manifes- n’existe à ce jour aucune étude contrôlée randomisée montrant
tations 161]. Par manque de données, la preuve de l’efficacité de une efficacité de l’adalimumab dans la maladie de Behçet, même
l’infliximab contre les manifestations du vasculo-Behçet n’est pas si cela paraît probable.
encore apportée, notamment contre les anévrysmes artériels des
gros troncs ; en effet, seuls trois cas d’efficacité sont pour l’instant AUTRES TRAITEMENTS MÉDICAUX
rapportés dans cette forme clinique, ce qui semble prometteur :
deux cas d’anévrysmes artériels pulmonaires contrôlés respective-
Pentoxifylline (Torental)
ment par un traitement d’attaque puis d’entretien et par un Il n’existe à ce jour aucune étude contrôlée randomisée montrant
traitement d’entretien après un traitement immunosuppresseur une efficacité du pentoxyfilline dans la maladie de Behçet. Quel-
conventionnel [162, 163] ; un cas d’aortite et péri-aortite anévrysmale ques cas anecdotiques rapportent une certaine efficacité sur les
récidivante après deux traitements chirurgicaux associés à du ulcères buccaux et génitaux [174].
cyclophosphamide (Aouba A., données personnelles).
Concernant spécifiquement les atteintes oculaires, la première Aphérèse de granulocytes, de monocytes
utilisation de l’infliximab dans la maladie de Behçet a été rappor- Ce traitement a été essayé dans les maladies de Behçet avec
tée en 2001 [159]. Par la suite, plusieurs études contrôlées randomi- atteintes oculaires [175] et sans atteintes oculaires [176]. Quelques cas
sées ont permis de montrer son efficacité sur le segment antérieur d’amélioration, notamment de l’acuité visuelle, dans les cas d’uvéi-
(tyndall) mais également sur le segment postérieur (hyalite, vascu- tes réfractaires ont été rapportés.
larites), avec une rémission complète et rapide en une semaine,
améliorant ainsi le pronostic visuel [164]. Il diminue également la Immunoglobulines intraveineuses
fréquence des rechutes oculaires et montre une efficacité dans les Ce traitement a été essayé dans la maladie de Behçet avec
formes d’uvéites réfractaires aux autres traitements. Un cas de quelques résultats sur des uvéites réfractaires sans réelles études
régression néovasculaire sur vascularites rétiniennes a même été contrôlées [177].
rapporté [165]. Cette biothérapie octroie un meilleur pronostic visuel
à long terme pour les uvéites réfractaires comparativement aux Traitement de l’œdème maculaire
traitements immunosuppresseurs standards [166]. À côté des immunosuppresseurs, les traitements antiœdémateux
L’étude de Sfikakis et al., la plus grande étude prospective systémiques habituels, dont la cortisone et l’acétazolamide, ont été
ouverte, montre 96 % d’amélioration oculaire dès la première testés. En dépit de ces efforts, plusieurs cas d’œdème maculaire
infusion d’infliximab, tant sur la hyalite que sur la vascularite. De réfractaire lié à la maladie de Behçet sont encore observés [178]. Les
même, l’œdème maculaire cystoïde — pourtant souvent réfrac- injections intravitréennes de corticoïdes peuvent y avoir une indica-
taire — a été résolutif dans 90 % des cas. Ainsi, une rémission tion intéressante, avec une efficacité sur l’œdème, la hyalite et
complète a été observée dans 60 % des cas, sans récidive pendant l’acuité visuelle [178]. Cependant, il n’existe aucune étude contrôlée
la durée du traitement. randomisée à long terme et plusieurs effets secondaires possibles
Il est à souligner que dans toutes ces études, l’infliximab a été sont à bien connaître et à prendre en compte.
utilisé après plusieurs options de traitement et quasiment toujours
associé au traitement immunosuppresseur en cours qui est gardé. Azithromycine et pénicilline G
Au vu de ces résultats et de sa précocité d’efficacité, les recomman- En dehors de ces effets antibactériens, ce macrolide doté de
dations récentes des experts internationaux préconisent l’infliximab propriétés anti-inflammatoires a été utilisé dans les lésions muco-
387
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
cutanées de la maladie de Behçet, les folliculites et les ulcères – les formes sévères, comprenant les atteintes uvéitiques posté-
buccaux [180]. Certains auteurs ont pu rapporter une efficacité rieures et ses trois formes cliniques compliquées (entéro-, neuro- et
supérieure de l’association pénicilline-colchicine en comparaison à angio-Behçet) ;
la colchicine seule, ce qui a suggéré le rôle d’un agent infectieux – les formes de sévérité intermédiaire, consistant en des mani-
dans l’étiopathogénie de la maladie de Behçet [181]. Tout cela reste festations organiques telles qu’atteintes audiovestibulaires, testicu-
cependant hypothétique et anecdotique. laires, phlébites des membres inférieurs, certaines uvéites
intermédiaires notamment sans vascularite…
LASER Un synopsis indicatif de certaines indications thérapeutiques
Les territoires d’ischémie rétinienne secondaires aux occlusions peut être proposé en ciblant le type de sévérité ainsi schématique-
vasculaires peuvent être photocoagulés au laser argon ou krypton, ment décrit, le caractère réfractaire de l’atteinte ou encore certains
en période de rémission, pour éviter la survenue d’une néovascula- types d’atteinte organique de la maladie.
risation rétinienne, d’hémorragies intravitréennes et d’un glaucome
néovasculaire [182]. FORMES NON SÉVÈRES
Ces complications vasculaires rétiniennes justifient également la La colchicine constitue la première ligne de traitement à proposer
prescription d’un traitement antiagrégant au long cours. et à garder en traitement de fond. En cas d’efficacité insuffisante,
les thérapeutiques topiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens
CHIRURGIE OCULAIRE (notamment pour les atteintes articulaires) et les autres thérapeuti-
ques médicales (dapsone, pentoxifylline) peuvent selon le cas lui
Chirurgie vitréorétinienne être associés.
Dans les cas de membrane épirétinienne et de trou maculaire, une En seconde ligne, une faible corticothérapie (10 mg à 15 mg
vitrectomie est indiquée en association ou non à une injection par jour, rapidement dégressive et maintenue à 3 mg à 5 mg par
intravitréenne d’anti-TNFα [183, 184]. jour) ou la thalidomide peuvent se discuter selon le type d’organe
dont l’atteinte est réfractaire.
Chirurgie de la cataracte dans la maladie de Behçet
Une chirurgie de cataracte ne devra être envisagée qu’après une FORMES DE SÉVÉRITÉ
rémission complète de la poussée d’au moins trois mois [185]. Le INTERMÉDIAIRE
traitement immunosuppresseur péri-opératoire devra être renforcé,
En plus de la colchicine, toujours gardée en traitement de fond
à partir notamment de corticoïdes topiques, d’injections péri-
associée ou non à une faible corticothérapie, l’azathioprine, la
oculaires ou encore de corticoïdes systémiques. Le suivi postopéra-
ciclosporine ou l’IFNα peuvent rapidement être proposés, le choix
toire doit être rigoureux, afin de dépister toute reprise inflamma-
préférentiel de la molécule se faisant selon le type de l’atteinte
toire.
organique et les habitudes de chaque équipe. En cas de réponse
Il existe un risque accru de cataracte secondaire. Les résultats de
insuffisante, les thérapeutiques immunosuppressives proposées
la chirurgie de cataracte, notamment l’acuité visuelle postopéra-
dans les formes sévères trouveront alors une indication licite.
toire, seraient moins bons dans la maladie de Behçet que dans les
uvéites idiopathiques [186].
FORMES SÉVÈRES
Chirurgie de glaucome secondaire L’association cyclophosphamide et corticoïdes est souvent utilisée
Une iridectomie périphérique devra être réalisée au laser Nd-Yag en traitement d’attaque en première intention, avec relais du
ou chirurgicalement dans les formes relatives à un mécanisme de premier pris par l’azathioprine per os en traitement d’entretien,
blocage pupillaire. En l’absence de blocage pupillaire et devant un celui étant gardé à faible dose en même temps que la cortisone sur
glaucome mal équilibré, une chirurgie filtrante du type trabéculec- plusieurs années.
tomie avec adjonction de mitomycine sera réalisée. Devant une rechute précoce ou sévère ou plusieurs rechutes,
En cas de glaucome néovasculaire, une cyclocryothérapie peut l’infliximab trouve son indication de choix. Selon la littérature
être indiquée en association ou non aux injections locales de actuellement disponible, l’infliximab est l’anti-TNFα disposant de la
molécules d’anti-VEGF récemment disponibles. plus grande expérience d’utilisation et semblant disposer d’une
plus grande efficacité en comparaison à l’étanercept.
■ SYNOPSIS DES INDICATIONS L’utilisation de la ciclosporine A ainsi que du cyclophosphamide
THÉRAPEUTIQUES est actuellement en baisse depuis l’avènement des traitements anti-
TNF. Ceux-ci peuvent en effet avoir une indication comme traite-
Comme cela est souvent le cas pour des affections rares, peu ment de première ligne dans certaines indications spécifiques.
d’études contrôlées sont disponibles sur l’efficacité comparative des Toute la difficulté et le défi des indications thérapeutiques moder-
différents moyens thérapeutiques disponibles dans la maladie de nes sont de pouvoir asseoir la place adéquate de cette biothérapie
Behçet. Ainsi, les indications thérapeutiques qui peuvent être prometteuse mais onéreuse et non dénuée de risque dans l’arsenal
édictées se rapportent surtout à des conférences de consensus, avis thérapeutique de cette maladie.
d’experts ou expériences de différentes équipes acquises dans ce
domaine. Par ailleurs, des scores d’activité de la maladie de Behçet MANIFESTATIONS
ont été établis [18, 187] ; mais ceux-ci restent essentiellement utilisés THROMBOEMBOLIQUES
pour la recherche fondamentale et clinique et apparaissent en fait ET VASCULAIRES
peu adaptés et usités pour la pratique clinique quotidienne. À cet DU VASCULO-BEHÇET
effet, une attitude pratique serait de considérer schématique- En cas de thromboses profondes, en plus des thérapeutiques
ment [19] : immunosuppressives, les anticoagulants (héparines, antivitamine K)
– les formes non sévères de la maladie, correspondant à la sont bien entendu de mise et sont maintenus au long cours dans
plupart de ses manifestations communes (aphtose, uvéite anté- cette pathologie évoluant par poussées et rechutes — l’argument
rieure non sévère, atteinte articulaire…) ; reposant sur leur caractère peu emboligène dans cette maladie
388
Maladie de Behçet
pour ne pas les prescrire systématiquement d’emblée n’est pas L’IFNα ne doit pas être associé à l’azathioprine du fait d’une
recevable, sauf en cas de risque hémorragique patent du fait majoration du risque de myélosuppression sévère [190].
spécifiquement d’une lésion anévrysmale menaçant de rupture [18,
30, 188]
. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Dans les formes sévères de cette maladie sous-tendue par un EN PÉDIATRIE
processus vascularitique, notamment en cas de vascularite réti- Les indications thérapeutiques sont les mêmes que pour l’adulte.
nienne, l’Aspégic à visée antiagrégant plaquettaire est toujours Les formes sévères sont volontiers traitées par chlorambucil ou par
prescrite afin d’éviter la constitution de thromboses micro- et anti-TNF de type infliximab [191]. Une attention particulière est
macrovasculaires. portée au risque d’effets secondaires, notamment à long terme.
Des thérapeutiques de réparations chirurgicales et radio-inter-
ventionnelles des lésions des gros troncs artériels ou veineux
CONCLUSION
peuvent être indiquées en association aux mesures médicales.
En pratique, tous ces traitements n’étant que suspensifs, de La connaissance et la prise en charge de la maladie de Behçet
faibles doses d’immunosuppresseurs souvent associées à de faibles ont beaucoup évolué durant ces vingt dernières années avec,
doses de cortisone (3 mg à 5 mg par jour) et d’Aspégic (en relais ou notamment, la mise à disposition de nouvelles thérapeuti-
ques, en l’occurrence les anti-TNFα. Ces avancées thérapeu-
non des anticoagulants) sont maintenues durant plusieurs années
tiques ont surtout été permises par l’expérience acquise de
voire décennies. leur utilisation dans d’autres pathologies inflammatoires sys-
témiques. Des progrès restent à faire dans la compréhension
RECOMMANDATIONS DE L’EULAR de la physiopathologie, le développement de thérapeutiques
CONCERNANT LES ATTEINTES spécifiques de cette affection, afin d’améliorer la qualité de
OCULAIRES vie des patients.
Un comité d’experts multidisciplinaires internationaux de l’EULAR L’enjeu fonctionnel majeur de cette affection concerne l’oph-
talmologiste, pour la préservation du pronostic visuel qui reste
(European League Against Rheumatism) a récemment déterminé, sur
fortement menacé dans les cas de panuvéites réfractaires.
la base d’une revue de la littérature en fonction des niveaux de
Plus généralement, des études contrôlées randomisées sont
preuve, des recommandations pour la prise en charge thérapeuti- requises pour établir une stratégie thérapeutique adaptée à
que de la maladie de Behçet [189]. Ce travail a abouti au total à neuf chaque patient selon la sévérité et le type d’atteinte organique
recommandations, dont deux concernent l’ophtalmologiste : présentée. En effet, pour la grande majorité des moyens thé-
– À tout patient atteint d’une maladie de Behçet avec une rapeutiques disponibles, il manque des données solides éta-
inflammation intraoculaire touchant le segment postérieur doit être blissant leurs bénéfices comparatifs, les résultats obtenus à
proposé un traitement par corticoïdes systémiques associés à leur prescription étant souvent discordants. Il existe notam-
ment une nécessité d’évaluer les injections de corticoïdes
l’azathioprine :
intraoculaires dans la maladie de Behçet, notamment dans le
• l’azathioprine (Imurel à 2,5 mg/kg par jour) a fait la preuve long terme.
de son efficacité dans plusieurs études contrôlées randomisées Les anti-TNFα semblent ouvrir une voie très prometteuse
sur la fréquence des uvéites à hypopion, sur la prévention des dans la prise en charge globale de cette affection, mais plu-
récurrences, sur la stabilisation de l’acuité visuelle et de ses sieurs questions restent en suspens : Quelle est la dose opti-
effets bénéfiques à long terme [110, 112]. Cependant, il n’existe male ? À quelle fréquence doit être administré le traitement ?
actuellement pas assez de données pour l’utiliser en prévention Quels immunosuppresseurs doivent leur être préférentielle-
primaire devant la présence de facteurs de risque d’atteintes ment associés ? Quelle molécule doit être choisie et pour
quelles indications spécifiques ? Doivent-ils être utilisés préfé-
oculaires (jeune âge, sexe masculin, par exemple) ;
rentiellement en traitement d’attaque ? en traitement d’entre-
• l’utilisation des corticoïdes systémiques ou en application tien ?
locale s’est actuellement généralisée du fait de la rapidité et de Il semblerait que les autres voies de recherche devraient en
l’efficacité admises de leurs effets anti-inflammatoires, mais sans priorité cibler certaines cytokines inflammatoires (anticorps
que cela ne soit sur la base d’études contrôlées et randomisées ou molécules anti-IL-8, IL-4, IL-6, IL-1, IL-10 et IL-11), l’anti-
parfaitement établies. gène S, le NO, l’ET-1 ou le VEGF.
– À tout patient atteint d’une maladie de Behçet et présentant Enfin, des programmes nationaux fondés sur une réelle
une atteinte ophtalmique sévère avec baisse d’acuité visuelle (plus volonté politique doivent encore soutenir les efforts déjà lour-
dement consentis par les associations de patients qui, malgré
de deux lignes sur une échelle décimale) et/ou une atteinte
leur remarquable dynamisme, se sentent encore démunies et
rétinienne (de type vascularite rétinienne ou maculopathie), il est défavorisées par ce statut de maladie rare.
recommandé de proposer soit de la ciclosporine A soit de l’inflixi-
mab en association avec l’azathioprine et les corticoïdes ; une
alternative peut être l’utilisation de l’interféron α, associé ou non
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matoire à son arrêt est à garder en mémoire ; [4] Zouboulis CC, Kaklamanis P. Early descriptions of Adamantiades-
• l’interféron α (IFNα) seul ou en association avec des corticoï- Behcet’s disease. Ann Rheum Dis 2003, 62 : 691-692.
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 30
associ
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des
manif
estati
ons
extra-
Maladie de
oculai
res
Vogt-Koyanagi-Harada
A. P. B R É Z I N
Tableau 30-II – Principales séries de patients présentant une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada : caractéristiques générales.
Classification (critères 2001)
Nombre de Sexe Âge moyen
Références Pays Forme Forme
patients Possible (% femmes) de début
complète incomplète
Read, 2001 [27] États-Unis 101 ND 67 % 35,2 ans
Bykhovskaya, 2005 [44] États-Unis 24 ND 79 % 35 ans
Kitamura, 2005 [28] Japon 169 11,8 % 71 % 8,9 % 56 % 44,7 ans
Touitou, 2005 [47] France 22 ND 77 % 33,5 ans
Yang, 2007 [30] Chine 410 66,6 % 18,5 % 14,9 % 47,5 % 35,2 ans
Abad, 2008 [21] France 11 9% 81 % 9% 45 % 33,5 ans
Chee, 2009 [45] Singapour 67 ND 59,7 % 42,3 ans
ND : non disponible.
395
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
396
Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
(Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) spécifiques d’allèles HLA de préalablement identifiés en tant qu’atteints de maladie de Vogt-
classe I ont été retrouvés de manière significative en association avec Koyanagi-Harada selon les critères de Sugiura, seuls 11,8 % étaient
la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada [24]. classés en tant qu’atteints d’une forme complète, 71 % étaient
atteints de forme incomplète et 8,9 % de forme possible [28]. Une
minorité de patients (8,3 %), en particulier ceux ayant subi des
interventions de cataracte, étaient exclus du diagnostic de maladie
Critères diagnostiques de Vogt-Koyanagi-Harada. Le caractère tardif de l’apparition de
certaines manifestations, en particulier cutanées, est à l’origine du
classement en tant que forme incomplète de nombreux cas, en
La maladie de Vogt-Koyanagi-Harada a été l’une des premières
particulier chez les patients européens [21].
formes d’uvéite pour laquelle des critères diagnostiques ont été
proposés. Historiquement, les critères de Sugiura et de l’American L’évolution de la maladie a été classiquement décrite en quatre
Uveitis Society comportaient trois symptômes majeurs pour le phases [6] :
diagnostic de maladie de Vogt-Koyanagi-Harada : uvéite antérieure – prodromale, avec des manifestations neurologiques et auditi-
bilatérale, décollements séreux rétiniens observés en angiographie ves ;
fluorescéinique et pléiocytose à l’analyse du liquide cérébrospi- – uvéitique aiguë, avec une choroïdite diffuse, susceptible de se
nal [25, 26]. Par ailleurs, les autres symptômes de la maladie (hypoa- manifester par des décollements de rétine exsudatifs et une
cousie, vertiges, poliose, vitiligo) étaient considérés mineurs, avec papillite, avec ou sans autres signes d’inflammation intraoculaire ;
une valeur d’appoint pour le diagnostic. En 1999, une conférence – uvéitique chronique, caractérisée par la survenue variable d’une
internationale de consensus (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome : first dépigmentation du fond d’œil (sunset glow fundus ou fond d’œil en
international workshop) a réuni les ophtalmologistes experts de la « lueur de coucher de soleil ») et du limbe (signe de Sugiura) ;
maladie et a défini des critères diagnostiques révisés de la maladie – récidivante chronique, interrompant la phase chronique par
(tableau 30-IV) [27]. Ces critères permettent de classer les formes de des épisodes d’uvéite antérieure, susceptible d’être récidivante et/
la maladie selon leur caractère « complet », « incomplet » ou ou chronique.
« possible », lesquelles regroupent les atteintes oculaires isolées. La Toutefois, d’importantes variations peuvent être observées par
spécificité des critères révisés est excellente dans la forme com- rapport à cette description.
plète. Toutefois, la sensibilité est inférieure à celle des critères L’atteinte est bilatérale, le plus souvent d’installation simultanée
historiques. Dans une série de cent soixante-neuf patients japonais des deux côtés (tableau 30-V).
397
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
ANGIOGRAPHIE
AU VERT D’INDOCYANINE
Fig. 30-1 Synéchies iridocristalliniennes irréversibles compliquant
une inflammation non contrôlée du segment antérieur au À la phase aiguë de la maladie, une vasculopathie inflammatoire
cours d’une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada. choroïdienne a été suggérée par les examens au vert d’indocya-
398
Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
a b
c d
a b
c
399
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 30-5 Analyse en tomographie en cohérence optique (OCT) des décollements séreux rétiniens. a b
a. Vaste décollement séreux rétinien. b. Décollement séreux rétinien résiduel.
nine [36]. À la phase précoce de la séquence angiographique, des confusionnel ont été rapportés, ainsi que certains déficits neurolo-
délais de remplissage de la choriocapillaire sont visibles, puis des giques focaux.
diffusions à partir des vaisseaux choroïdiens sont observées. À la Une pléiocytose peut être détectée après ponction lombaire et
phase tardive de la séquence, les aspects habituels de la vasculari- analyse du liquide cérébrospinal, même lorsqu’aucun signe clini-
sation choroïdienne ne sont plus visibles et une hyperfluorescence que méningé n’est présent. La méningite est lymphocytaire, transi-
diffuse est observée. toire, généralement uniquement observée dans les deux mois qui
suivent les manifestations initiales de la maladie. Trois cas d’asso-
TOMOGRAPHIE ciation avec un syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés [40].
EN COHÉRENCE OPTIQUE Un parallèle entre la sévérité de l’inflammation du système
L’imagerie en OCT a permis d’observer les décollements séreux nerveux central et l’apparition d’un fond d’œil en sunset glow a été
rétiniens caractéristiques de la maladie et leur réapplication après rapporté [41].
traitement [37]. Des images de murs verticaux fins, formant des
espaces sous-rétiniens kystiques, sont en rapport avec le caractère MANIFESTATIONS AUDITIVES
multilobulaire et non confluent des décollements séreux (fig. 30-5).
Ces images permettent de formuler des hypothèses concernant la Une hypoacousie affecte entre un tiers et trois quarts des patients
physiopathogénie de la maladie. Dans un premier temps, l’inflam- selon les séries. Des acouphènes sont occasionnellement rapportés
mation choroïdienne est responsable d’une rupture de la barrière à la phase prodromale de la maladie, ainsi que des sensations de
formée par l’épithélium pigmentaire de la rétine, conduisant alors vertige. Les atteintes cochléaires affectent surtout les fréquences
à une accumulation de liquide sous-rétinien. Une membrane hautes, à partir de 4 kHz et au-delà. Dans une série rétrospective
fibrineuse se forme alors sur l’épithélium pigmentaire de la rétine. de vingt-quatre patients, huit présentaient une perte auditive d’au
L’afflux de liquide sous-rétinien pousse cette membrane fibrineuse moins 25 dB sur deux fréquences ou plus [42].
qui, en se détachant, forme des septa, lesquels divisent l’espace
sous-rétinien en compartiments [38]. MANIFESTATIONS CUTANÉES
Une hyperesthésie cutanée est parfois rapportée à la phase prodro-
ÉCHOGRAPHIE OCULAIRE male de la maladie. La poliose (décoloration) au niveau des cils,
L’échographie peut être utile au diagnostic dans des cas atypiques des sourcils ou de mèches de cheveux est plutôt un signe tardif de
et/ou lorsque le fond d’œil est difficilement visible, notamment en la maladie. De même, le vitiligo est plutôt une manifestation
présence de synéchies iridocristalliniennes ou d’une cataracte. survenant à distance des signes initiaux d’uvéite, correspondant à
L’échographie est notamment utile en cas de doute diagnostique la dépigmentation du fond d’œil. Le vitiligo peut être localisé de
avec une sclérite postérieure compliquée par contiguïté d’un manière variable, atteignant fréquemment les paupières (fig. 30-6),
décollement séreux rétinien. Au cours de la maladie de Vogt- le tronc et également le sacrum. Un parallèle entre le vitiligo et la
Koyanagi-Harada, un épaississement choroïdien diffus peut être dépigmentation du fond d’œil est habituel. Des cas exceptionnels
détecté échographiquement [39]. de vitiligo à bordures inflammatoires ont été rapportés [43]. Les
études immunohistochimiques de ces cas suggéraient l’implication
de phénomènes cytotoxiques à médiation par des lymphocytes
Manifestations
extra-oculaires Pronostic et traitement
La fréquence des manifestations extra-oculaires dans les principales
Si la prise en charge de la maladie est précoce et si un traitement
séries de patients atteints de maladie de Vogt-Koyanagi-Harada est
suffisamment intense est prescrit, le pronostic est généralement
récapitulée dans le tableau 30-VI.
favorable. Le tableau 30-VII récapitule l’acuité visuelle mesurée
chez les patients de différentes études. La série de quatre cent dix
SIGNES NEUROLOGIQUES patients de Yang et al. démontrait des différences pronostiques
Un syndrome méningé avec raideur de la nuque et céphalées est marquées selon le délai entre les premiers signes de la maladie et
fréquent à la phase prodromale de la maladie. Quelques cas d’état la prise en charge thérapeutique [30].
400
Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
Tableau 30-VI – Principales séries de patients présentant une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada : signes extraoculaires.
Fréquence globale Méningite
Références des manifestations ou syndrome Acouphènes Hypoacousie Alopécie Poliose Vitiligo
extraoculaires méningé
Bykhovskaya, 2005 [44] 88 % 37 % 46 % 46 % 8% 71 % 71 %
Kitamura, 2005 [28] ND 71,6 % 27,2 % ND 3% 13 % 7,7 %
Touitou, 2005 [47] ND 90,9 % 36,4 % 31,8 % 13,6 % 50 % 31,8 %
Yang, 2007 [30] 85,1 % 52,4 % 43,7 % 29,3 % 39,8 % 36,6 % 21,5 %
Abad, 2008 [21] 72,7 % 72,7 % 18 % 27 % 12,5 % 12,5 % 25 %
Chee, 2009 [45] ND ND ND 4,5 % ND ND 60,5 %
ND : non disponible.
Tableau 30-VII – Principales séries de patients présentant une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada : pronostic visuel.
Références Durée de suivi Acuité visuelle finale
Read, 2001 [27] ND Acuité visuelle ≥ 5/10 dans 49 % des cas
Bykhovskaya, 2005 [44] Médiane : 17 mois Incidence d’acuité visuelle ≤ 4/10 : 9 % par personne-année
Touitou, 2005 [47] ND Acuité visuelle ≥ 5/10 dans 60,7 % des cas
Yang, 2007 [30] * Moyenne : 11 mois Acuité visuelle ≥ 5/10 dans 62,5 % des cas
Groupe 1 Incidence d’acuité visuelle < 1/10 : 1,9 % par œil-année
Groupe 2 Incidence d’acuité visuelle < 1/10 : 1,2 % par œil-année
Groupe 3 Incidence d’acuité visuelle < 1/10 : 6 % par œil-année
Chee, 2009 [45] 3 ans Acuité visuelle ≥ 5/10 dans 67 % des cas
* Yang, 2007 :
– Groupe 1 : patients ayant consulté moins de 2 semaines après les premiers signes d’uvéite.
– Groupe 2 : patients ayant consulté entre 2 semaines et 2 mois après les premiers signes d’uvéite.
– Groupe 3 : patients ayant consulté plus de 2 mois après les premiers signes d’uvéite.
ND : non disponible.
Tableau 30-VIII – Séries de patients présentant une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada : méthodes thérapeutiques utilisées.
Références Patients traités par immunosuppresseurs Immunosuppresseurs utilisés
Bykhovskaya, 2005 [44] 65 % Azathioprine 7/13 (54 %)
Ciclosporine 3/13
Méthotrexate 3/13
Mycophénolate mofétil 2/13
Agents alkylants 2/13
Touitou, 2005 [47] 15,7 % Ciclosporine
Azathioprine
Interféron α
Yang, 2007 [30] * Groupes 1 Patients ayant des décollements de rétine exsudatifs « sévères » Ciclosporine
et 2 Ou : Patients ayant présenté des effets secondaires « sévères » Chlorambucil
de la corticothérapie
Ou : Patients présentant une uvéite antérieure persistante
Groupe 3 Tous les patients
* Yang, 2007 :
– Groupe 1 : patients ayant consulté moins de 2 semaines après les premiers signes d’uvéite.
– Groupe 2 : patients ayant consulté entre 2 semaines et 2 mois après les premiers signes d’uvéite.
– Groupe 3 : patients ayant consulté plus de 2 mois après les premiers signes d’uvéite.
401
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Le tableau 30-VIII récapitule les méthodes thérapeutiques utili- [16] Damico FM, Cunha-Neto E, Goldberg AC et al. T-cell recogni-
sées dans des séries de patients présentant une maladie de Vogt- tion and cytokine profile induced by melanocyte epitopes in patients
Koyanagi-Harada. En l’absence d’étude prospective randomisée con- with HLA-DRB1*0405-positive and -negative Vogt-Koyanagi-
trôlée qui comparerait une modalité thérapeutique avec une autre Harada uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005, 46 : 2465-2471.
au cours de la maladie, de nombreuses décisions thérapeutiques [17] Norose K, Yano A. Melanoma specific Th1 cytotoxic T lympho-
cyte lines in Vogt-Koyanagi-Harada disease. Br J Ophthalmol 1996,
gardent un caractère empirique. Cependant, dans la série de
80 : 1002-1008.
patients américains de Bykhovskaya et al., l’utilisation d’immunosup- [18] Li B, Yang P, Zhou H et al. Upregulation of T-bet expression in
presseurs était associée à une réduction du risque de baisse d’acuité peripheral blood mononuclear cells during Vogt-Koyanagi-Harada
visuelle sous le seuil de 5/10 (risque relatif 0,33 ; p = 0,05) et à une disease. Br J Ophthalmol 2005, 89 : 1410-1412.
réduction du risque encore plus marquée pour le seuil de 1/10 [19] Rutzen AR, Ortega-Larrocea G, Schwab IR et al. Simultaneous
(risque relatif 0,08 ; p = 0,04) [44]. Dans la série de patients de onset of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome in monozygotic twins. Am
Singapour de Chee et al., l’utilisation d’une corticothérapie systémi- J Ophthalmol 1995, 119 : 239-240.
que à haute dose (1 mg/kg et plus par jour par voie orale ou [20] Islam SM, Numaga J, Fujino Y et al. HLA class II genes in Vogt-
intraveineuse) était associée à une diminution du risque d’inflamma- Koyanagi-Harada disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994, 35 : 3890-
tion persistante (risque relatif 0,2 ; p = 0,04) [45]. La comparaison 3896.
[21] Abad S, Monnet D, Caillat-Zucman S et al. Characteristics of
rétrospective entre l’administration de corticoïdes par voie intravei-
Vogt-Koyanagi-Harada disease in a French cohort : ethnicity, syste-
neuse puis orale ou leur administration d’emblée orale ne montrait mic manifestations, and HLA genotype data. Ocul Immunol Inflamm
pas de différence significative sur le plan du pronostic [46]. 2008, 16 : 3-8.
Pour tous les auteurs, outre le traitement systémique, les [22] Weisz JM, Holland GN, Roer LN et al. Association between
manifestations d’uvéite antérieure justifient un traitement topique Vogt-Koyanagi-Harada syndrome and HLA-DR1 and -DR4 in Hispa-
reposant sur l’association d’un collyre cycloplégique et de collyres nic patients living in southern California. Ophthalmology 1995, 102 :
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403
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 31
associ
ées à
des
manif
estati
ons
extra-
Sclérose en plaques et uvéites
oculai
res
CH. STATHOPOULOS
Fig. 31-1 Patiente de trente-trois ans présentant des troubles sensitifs du membre supérieur droit et ayant un antécédent a b c
de névrite optique. IRM en coupes axiales. a. FLAIR. b. T1. c. T1 avec injection d’un chélate de gadolinium. Hypersignaux
de la substance blanche périventriculaire (au moins neuf) et sous-corticale (au moins une) (a), certaines des lésions prenant le contraste
(rehaussement entre les images b et c : flèches). La sémiologie en IRM est compatible avec une sclérose en plaques (critères de McDonald).
(Clichés O. Naggara, centre hospitalier Sainte-Anne, Paris.)
405
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Les Blancs semblent plus exposés. L’hypothèse d’un facteur L’encéphalite allergique expérimentale est un modèle d’étude de la
environnemental pour expliquer ce gradient nord-sud est notam- sclérose en plaques dans lequel est induite chez l’animal une
ment fondée sur l’étude des migrations de populations entre des encéphalite proche de la pathologie démyélinisante par injection
pays de prévalences différentes. De manière schématique, les de tissu du système nerveux central, de protéines de la myéline ou
adolescents acquièrent la prévalence du pays d’accueil, contraire- de peptides issus de ces protéines. La maladie résulterait d’une
ment aux migrants adultes qui conservent la prévalence du pays dérégulation de la balance Th1/Th2 en faveur des lymphocytes
d’origine. Les études sur les prévalences familiales et parmi les Th1, qui permet d’entretenir et d’amplifier la réaction immune
jumeaux, ainsi que l’association avec certains typages HLA font dans le sens inflammatoire. À partir du modèle animal de
apparaître à la fois l’importance du facteur génétique et le fait l’encéphalite allergique expérimentale, différentes protéines myéli-
qu’il ne s’agisse pas d’une maladie héréditairement transmise au niques (MBP, MOG, MAG, PLP) ainsi que non myéliniques (S100B
sens mendélien strict. et GFAP) ont pu être identifiées comme cibles potentielles de
lymphocytes T activés [4, 5]. Cependant jusqu’à ce jour, aucun
■ ÉTIOPATHOGENÈSE antigène n’a pu être identifié comme étant responsable de la
démyélinisation chez l’homme.
Malgré de nombreux efforts de recherche, l’étiologie de la sclérose
en plaques reste à ce jour encore inconnue. De solides arguments
(biologiques, génétiques, neuropathologiques, thérapeutiques et ■ SCLÉROSE EN PLAQUES
expérimentaux) permettent de penser que la sclérose en plaques ET MANIFESTATIONS
est une maladie polygénique, qui s’apparente fortement au cadre OPHTALMIQUES
des maladies auto-immunes, liée à un dysfonctionnement immuni-
taire induisant une réponse délétère sur la myéline, lui-même L’atteinte ophtalmique est fréquente et parfois inaugurale,
dépendant de facteurs génétiques et environnementaux [3]. Le permettant ainsi de poser un diagnostic précoce de la maladie.
caractère multifactoriel des causes impliquées dans la sclérose en La manifestation la plus fréquente de la sclérose en plaques est
plaques en expliquerait notamment l’hétérogénéité clinique, para- la neuropathie optique, révélatrice de la maladie systémique
clinique, génétique et pathologique. chez 20 % des patients et atteignant jusqu’à 50 % des patients
au cours de la maladie. Les autres atteintes oculaires sont plus
rares : il s’agit principalement de déficits oculomoteurs (parésie
■ PHYSIOPATHOLOGIE
de nerfs crâniens, ophtalmoplégie internucléaire) et d’inflamma-
La compréhension de la pathogenèse de la sclérose en plaques a tion intraoculaire (uvéite intermédiaire, périphlébites rétinien-
été grandement aidée par l’établissement de modèles animaux. nes) [6].
406
Sclérose en plaques et uvéites
Tableau 31-IV – Caractéristiques générales des patients atteints d’uvéites associées à la sclérose en plaques.
Nombre Âge moyen d’apparition Âge moyen d’apparition Sexe
Auteurs
de patient de l’uvéite des signes neurologiques (% femmes)
Jakob, 2009 [10] 54 ND ND 74,6 %/57,4 %*
Le Scanff, 2008 [9] 28 29,6 ans (écart ND) 28,1 ans (écart ND) 67,9 %
Biousse, 1999 [7] 28 33,7 ans (écart 7-57 ans) 34,2 ans (écart 15-55 ans) 72 %
Zein, 2004 [11] 16 37,2 ans (écart 25-51 ans) 35,5 ans (écart 21-50 ans) 88 %
Towler, 2000 [17] 16 34,5 ans (écart 21-61 ans) 29,8 ans (écart 12-45 ans) 81 %
Maca, 2006 [12] 16 38 ans (écart 23-65 ans) ND 75 %
Edwards, 2004 [16] 15 33 ans (écart 6-55ans) 28 ans (écart 17-47 ans) 67 %
Schmidt, 2001 [14] 11 26,5 ans (écart 17-42 ans) 35 ans (écart 21-44 ans) 36,4 %
* Facteur de correction des pourcentages appliqué : pourcentage multiplié par 0,77 pour comparaison appropriée au ratio homme/femme réel.
ND, non déterminé.
407
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
408
Sclérose en plaques et uvéites
409
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
AUTRES MANIFESTATIONS
AU SEGMENT POSTÉRIEUR
Correnti et al. ont décrit un cas de choroïdite chez un patient atteint
de sclérose en plaques ayant fait plusieurs épisodes d’uvéite
antérieure et intermédiaire [44]. Des foyers de choroïdite ont aussi
été retrouvés à l’examen histopathologique post mortem chez trois
patients sur vingt-six (11,5 %) atteints de sclérose en plaques [45].
Des cas de neurorétinite avec œdème papillaire et exsudats
Fig. 31-3 Engainements vasculaires périphériques blanchâtres au maculaires chez des patients atteints de sclérose en plaques ont
cours d’une sclérose en plaques. également été rapportés [46, 47].
■ COMPLICATIONS
fréquemment en périphérie, mais une vascularite du gros tronc
Les complications le plus fréquemment rapportées sont la cataracte
veineux a également déjà été rapportée [40]. Des complications
et l’œdème maculaire cystoïde [11, 17, 18, 48-50]. Par ailleurs, l’uvéite
comme la néovascularisation rétinienne, l’occlusion vasculaire,
intermédiaire liée à la sclérose en plaques peut également se
l’hémorragie intravitréenne ou le décollement rétinien tractionnel
compliquer d’hémorragies intravitréennes dues à une traction
ont occasionnellement été rapportées [17, 40]. À l’angiographie fluores-
vitréorétinienne ou à une ischémie rétinienne induisant une néo-
céinique, la vascularite se traduit par une diffusion du produit de
vascularisation [12, 17, 18, 40, 49, 51]. Parmi les autres complications
contraste aux zones de rupture de la barrière hémato-rétinienne
retrouvées dans la littérature, on compte également l’occlusion de
(fig. 31-4). Cette dernière n’a toutefois été observée que dans une
la veine centrale, le décollement de la rétine, la névrite optique,
minorité des patients présentant une vascularite clinique — trois
l’atrophie du nerf optique, le développement de membrane épi-
patients sur vingt-deux (près de 14 %) dans la série de Birch et al. [43].
rétinienne et le glaucome [11, 17, 18, 24, 40, 49].
La physiopathologie des périphlébites de la sclérose en plaques
n’est pas élucidée. L’analyse histologique post mortem de la rétine
de patients atteints a mis en évidence au niveau des zones de
périphlébites un infiltrat lymphocytaire autour des veines ainsi qu’à
l’intérieur de leurs parois [40]. La présence de périphlébites rétinien-
Diagnostic différentiel
nes dans des régions dépourvues de myéline et d’oligodendrocytes
semble indiquer que le processus pathogénique de la sclérose en En raison du polymorphisme clinique qui caractérise l’uvéite liée à
plaques serait lié à une réaction auto-immune contre certains la sclérose en plaques, les diagnostics différentiels peuvent s’avérer
facteurs antigéniques rétiniens coexprimés dans la rétine et dans le nombreux, particulièrement lorsque l’inflammation intraoculaire
système nerveux central. Cette hypothèse est également confortée précède l’apparition des signes neurologiques. Dans le cadre d’un
tableau d’uvéite intermédiaire, il convient avant tout d’éliminer
une étiologie infectieuse (tuberculose, syphilis, toxoplasmose, toxo-
carose) ou tumorale (lymphome HTLV-1). Par ailleurs, un certain
nombre de maladies systémiques (comme le lupus erythémateux
disséminé, la sarcoïdose, la maladie de Behçet, la maladie de Vogt-
Koyanagi-Harada ou le syndrome de Gougerot-Sjögren) sont égale-
ment susceptibles de présenter, de façon inaugurale ou au cours de
leur évolution, une atteinte neurologique centrale et une uvéite.
Dans certains cas, en particulier lorsque l’atteinte ophtalmique
prédomine sur les symptômes neurologiques, seule l’évolution
clinique pourra permettre d’apporter les éléments contributifs
nécessaires au diagnostic. Il est particulièrement important d’élimi-
ner une uvéite liée à une sclérose en plaques si l’on envisage un
traitement par anti-TNF, efficace dans la maladie de Behçet par
exemple, car ce dernier est susceptible d’induire ou d’aggraver la
maladie démyélinisante. La sclérose en plaques a également été
associée à un cas de spondylarthrite ankylosante ainsi qu’à une
polyarthrite rhumatoïde [52, 53].
410
Sclérose en plaques et uvéites
Tableau 31-IX – Tableau neurologique des patients présentant une uvéite associée à un diagnostic de sclérose en plaques.
Nombre Forme rémittente- Forme secondairement
Références Forme progressive d’emblée
de patients progressive progressive
[7]
Biousse, 1999 28 67,8 % 28,6 % 3,6 %
Le Scanff, 2008 [9] 28 71,4 % 28,6 % 0%
Schmidt, 2001 [14] 11 63,6 % 18,2 % 18,2 %
Edwards, 2004 [16] 15 69,5 % 20 % 6,7 %
411
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 31-X – Traitement d’uvéites liées à une sclérose en plaques par interféron β.
Durée
moyenne Durée
Nombre Type Effets sur l’inflammation
Références du moyenne Effets sur l’acuité visuelle
d’yeux d’uvéite intraoculaire
traitement du suivi
par IFNβ
Becker, 24 100 % uvéites 24,6 mois 18,7 mois 64 % avec amélioration du 71 % avec amélioration (dont
2005 [48] (13 intermédiaires (de 7,9 à (de 7,9 à tyndall (21 % stables) 36 % avec amélioration ≥ 3
patients) 78,8 mois) 74,8 mois) 71 % avec amélioration de la lignes Snellen)
hyalite (11 % stables) 21 % sans amélioration
82 % avec amélioration de 8 % d’aggravation due au
l’œdème maculaire cystoïde développement d’une cataracte
Tableau 31-XI – Pronostic visuel des uvéites liées à une sclérose en plaques.
Durée
Nombre de
Références Acuité visuelle initiale moyenne Acuité visuelle finale
patients
du suivi
Zein, 2004 [11] 16 20/20-20/30 : 41 % 60,5 mois 1 seul œil ayant perdu plus de 3 lignes d’acuité visuelle
20/40-20/70 : 19 % (pour 20
20/80-20/100 : 16 % yeux)
20/200-20/400 : 13 %
< 20/400 : 13 %
Biousse, 28 ND 13,4 ans Acuité visuelle ≥ 4/10 pour 58 % des yeux atteints *
1999 [7]
* 2 patients sur 28 perdus de vue.
mab, le fampridine, l’alemtuzumab, le fumarate, le laquinimod ou l’origine de l’effet favorable de l’interféron β observé sur l’œdème
le fingolimod sont actuellement en cours de développement. maculaire cystoïde [48].
Bien que les données de la littérature soient limitées, le
■ TRAITEMENT DE L’UVÉITE pronostic visuel des uvéites liées à une sclérose en plaques paraît
LIÉE À LA SCLÉROSE EN PLAQUES favorable (tableau 31-XI) [7, 11].
ET PRONOSTIC VISUEL
412
Sclérose en plaques et uvéites
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413
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
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Syndrome de néphrite
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tubulo-interstitielle et uvéite
R. D. LEVINSON*
Bien que le syndrome de néphrite tubulo-interstitielle et uvéite nante ; cependant, on ne peut pas savoir aujourd’hui si d’autres
(TubuloInterstitial Nephritis and Uveitis syndrome, TINU) ait été décrit populations sont réellement moins à risque ou s’il agit d’un biais
pour la première fois il y a plus de trente ans, notre compréhen- de sélection dans les études existantes [1].
sion de cette entité clinique rare continue à évoluer [1]. Une
meilleure appréhension de la physiopathologie, de l’immunogéné-
tique et des caractéristiques cliniques de la maladie a été acquise,
mais il nous reste encore beaucoup à apprendre. Pathogénie
De manière générale, le syndrome TINU est défini comme
l’association d’une néphrite tubulo-interstitielle (NTI) à une uvéite,
Des associations avec des prises médicamenteuses, en particulier
bien que les deux manifestations puissent ne pas être concomitan-
avec des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens et des antibio-
tes chez un patient donné. Pour que le diagnostic de syndrome
tiques, ont été rapportées mais sont incertaines dans de nombreux
TINU soit envisagé, aucun élément ne doit être présent qui
cas. Un cas a été rapporté au cours duquel le syndrome TINU était
évoquerait une maladie systémique connue susceptible d’être
présumé secondaire à l’utilisation de l’herbe chinoise « Gorei-
associée à la fois à une inflammation rénale et oculaire.
san » [5]. Il se pourrait que ces prises médicamenteuses aient été en
Bien que le syndrome TINU soit rare, il est probablement plus
fait prescrites dans le contexte des premiers symptômes de néphrite
fréquent que ce qui était précédemment envisagé [2]. Les manifes-
tubulo-interstitielle. Une méta-analyse récente ne retrouvait pas
tations extraoculaires peuvent être assez marquées et l’ophtalmolo-
d’association à des prises médicamenteuses, mais il est possible
giste peut avoir un rôle utile pour aider les médecins d’autres
que la méthodologie rétrospective n’ait pas eu la puissance néces-
spécialités à établir le diagnostic et à définir un traitement.
saire pour révéler leur rôle éventuel dans certains cas [1, 2, 6].
Une association forte est présente avec l’allèle HLA-DRB1*0102,
qui est un sous-type de HLA-DR1 [4, 7]. Les associations HLA retrouvées
Épidémiologie comprennent HLA-DQA1*01 [4, 7], bien qu’il ait pu s’agir d’un désé-
quilibre de liaison avec HLA-DR1. De manière intéressante, l’associa-
tion avec l’allèle HLA-DRB1*0102 a été suggérée dans une cohorte
Le syndrome TINU est rare, rapporté chez moins de 2 % des de patients amérindiens Mestizos présentant une uvéite antérieure
patients atteints d’uvéite [1, 3], bien qu’il y ait des éléments suggé- chronique [8], ce qui implique que ce sous-type HLA pourrait être
rant que la maladie soit plus fréquente que ce qui était précédem- important en tant que facteur de risque d’uvéite antérieure bilatérale.
ment envisagé [2]. En particulier, le syndrome TINU n’est pas Cette association n’a pas été retrouvée chez des patients présentant
inhabituellement observé chez les individus de moins de vingt ans une arthrite idiopathique juvénile, chez lesquels HLA-DR1 a au
présentant une uvéite antérieure bilatérale de début aigu : dans ce contraire un rôle protecteur. Des articles récents ont apporté des
contexte, une série retrouvait près d’un tiers des patients dont les éléments montrant que des protéines spécifiques seraient la cible de
manifestations correspondaient à un syndrome TINU [2]. Le syn- la réponse immune responsable du syndrome TINU, mais la nature
drome TINU a été le plus fréquemment rapporté chez des sujets précise de ces protéines n’a pas été déterminée [9-11].
d’une quinzaine d’années environ, avec une prédominance fémi- Il n’y a pas de description histologique oculaire de cas de
nine. Cependant, dans quelques séries, des patients plus âgés ont syndrome TINU. La néphrite tubulo-interstitielle est caractérisée par
été observés et une prédominance masculine a été rapportée [2, 4]. un œdème rénal interstitiel avec infiltrats de cellules inflammatoi-
Le diagnostic de syndrome TINU était en fait posé chez 10 % des res, parmi lesquelles prédominent les lymphocytes et les plasmocy-
patients de plus de vingt ans présentant une uvéite antérieure tes mais comprenant aussi des neutrophiles et des éosinophiles.
bilatérale de début brutal [2]. La plupart des séries ont été consti- Une épargne des glomérules est observée [1]. Des éléments prou-
tuées de patients asiatiques ou caucasiens de manière prédomi- vent que la réponse immunitaire est à la fois à médiation cellulaire
415
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
— y compris avec une réaction granulomateuse non caséeuse non fréquemment de malaise, d’asthénie, d’anorexie, de douleurs
seulement dans le tissu rénal mais également dans des prélève- abdominales ou des flancs, d’arthralgies et de myalgies
ments hépatiques et médullaires — ainsi qu’humorale [1]. (tableau 32-I). Une perte de poids est fréquente. Les examens
complémentaires retrouvent une anémie et, souvent, une élévation
marquée de la vitesse de sédimentation. Ces manifestations condui-
416
Syndrome de néphrite tubulo-interstitielle et uvéite
417
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
[4] Levinson RD, Park MS, Rikkers SM et al. Strong associations reactivity against retinal and renal antigens. Ocul Immunol Inflamm
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
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associ
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Syndrome de Cogan
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J . G . O R S O N I , P . R U B I N O , I . P E L L I S T R I , P. M O R A , I . G K I Z I S ,
F . P I A Z Z A , C. B O N A G U R I , L . Z A V O T A
Le syndrome de Cogan est une maladie systémique auto-immune – Elle a été décrite pour la première fois aux États-Unis en 1946.
peu connue quiintéresse l’appareil oculaire , l’appareil auditif et, – Âge moyen : trente ans, avec une discrète prédominance
rarement, les grands vaisseaux. L’évolution naturelle de la maladie féminine.
est associée à un pronostic sévère ; la connaissance du syndrome – Une conjonctivite récidivante sans sécrétion ni contexte
de Cogan est donc un impératif pour les ophtalmologistes. Ce allergique doit conduire à interroger le patient quant à des
chapitre repose sur une méta-analyse de trois cents des trois cent manifestations récentes ou concomitantes d’hypoacousie, de
nausées ou de vertiges.
vingt-quatre articles concernant le syndrome de Cogan parus dans
– Un syndrome grippal ou pseudogrippal peut avoir précédé
la littérature entre 1946 et mai 2009. les symptômes oculaires ou auditifs.
Le syndrome de Cogan est une maladie rare, intéressant moins – La prise en charge ORL est une urgence, car la surdité peut
d’un habitant pour cinq mille. Cependant, d’importantes disparités progresser très rapidement. Le traitement doit être com-
sont notées d’un article à un autre concernant les données mencé précocement, la maladie pouvant aboutir à une surdité
épidémiologiques et la prévalence de la maladie. Celle-ci pourrait bilatérale totale. Un implant cochléaire peut être indiqué.
être sous-estimée, par méconnaissance diagnostique. – Devant une hypoacousie neurosensorielle, le diagnostic de
Le syndrome de Cogan est une vascularite auto-immune, caracté- syndrome de Cogan est un diagnostic d’exclusion. Une IRM est
risée par une inflammation oculaire et une hypoacousie-surdité de donc indispensable pour exclure, notamment, un neurinome de
perception par atteinte de l’oreille interne. L’hypoacousie se mani- l’acoustique, mais n’apporte rien de spécifique au diagnostic.
feste initialement de manière unilatérale, puis de manière bilatérale. – Des anticorps anti-cochlée peuvent être recherchés mais
l’absence d’autoanticorps n’exclut pas la maladie.
Les troubles auditifs sont souvent associés à des troubles de l’équili-
– Les traitements habituels de l’inflammation oculaire (collyres
bre. Dans de nombreux cas, une affection grippale et des arthralgies et pommades) sont utilisés, ainsi que divers traitements immu-
précèdent la manifestation oculaire ou auditive de la maladie. nosuppresseurs systémiques selon différents protocoles.
Les manifestations oculaires et auditives dans les phases initiales
de la maladie ne sont pas nécessairement concomitantes, ce qui
rend le diagnostic difficile.
Dans un environ 10 % des cas, une vascularite associée inté- Historique
resse des vaisseaux de différentes tailles, avec une atteinte prépon-
dérante des grands vaisseaux. En 1945, David G. Cogan décrit aux États-Unis les manifestations
L’inflammation oculaire non traitée peut être à l’origine de de quatre patients atteints d’une « kératite interstitielle non syphili-
conséquences sévères pour la fonction visuelle. De même, si elle tique accompagnée de symptômes vestibuloauditifs » [1]. Par la
n’est pas précocement traitée, la progression rapide de l’atteinte suite, d’autres maladies oculaires distinctes seront également ratta-
auditive associée à l’inflammation oculaire peut être responsable chées au nom de Cogan (tableau 33-I). En 1954, Oliner et al.
d’une surdité bilatérale totale qui nécessite un implant cochléaire. décrivent le premier cas de syndrome de Cogan accompagné de
Enfin, la vascularite systémique non traitée peut être à l’origine manifestations vasculaires systémiques et formulent l’hypothèse
d’importantes conséquences systémiques susceptibles d’engager le que le syndrome de Cogan soit une « vascularite » [2]. En 1981,
pronostic vital. La prise en charge par un traitement immunosuppres- Haynes et al. proposent de classer le syndrome de Cogan en deux
seur systémique doit être précoce, comme pour d’autres maladies formes [3] :
auto-immunes. La pathologie inaugurale pouvant intéresser indiffé-
remment l’œil, l’appareil auditif ou les gros vaisseaux, la maladie
doit être connue des ophtalmologistes, des ORL et des internistes. Tableau 33-I – Syndrome de Cogan et autres maladies
éponymes.
LE SYNDROME DE COGAN Syndrome de Cogan : vascularite auto-immune (appareil oculaire,
appareil auditif, grands vaisseaux)
– Rare, avec moins d’un cas pour 5 000 habitants, le syn-
Apraxie de Cogan : mouvements brusques (« jerky ») de la tête
drome de Cogan est une vascularite auto-immune caractéri-
sée par une inflammation oculaire et une hypoacousie-surdité Syndrome de Cogan-Reese, dit « syndrome du nævus irien »
de perception par atteinte de l’oreille interne. Dystrophie microkystique de Cogan (dystrophie de la lame basale
épithéliale)
– L’incidence est probablement sous-estimée, les cas n’étant
pas reconnus. Signe de Cogan (lid twitch) dans la myasthénie
419
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 33-II – Principales séries de patients présentant un syndrome de Cogan dans la littérature.
Institution Pays Années Année de publication Nombre de cas
NIH [5] États-Unis 1945-1984 1992 50
Mayo Clinic [6] États-Unis 1945-2002 2006 60
Université de Tübingen [7] Allemagne 1988-1998 2000 10
Université de Parma [8, 9] Italie 1995-2004 2000/2004 9
SNFMI [10] France 1990-2002 2004 32
Nombre de cas
Fig. 33-1 Kératite interstitielle active. Hyperémie limbique, disposi-
Europe 181 tion caractéristique en anneau des lésions cornéennes.
Amérique du Nord 177
Asie 33
Australie 4
Amérique du Sud 3
Afrique 2
Nombre d’articles
Articles publiés par : Ophtalmologistes 113 articles
ORL 157 articles
Internistes 66 articles
Neurologues 30 articles Fig. 33-2 Kératite interstitielle inactive. L’hyperémie limbique a dis-
Autres spécialistes 44 articles paru, les lésions cornéennes sont évidentes.
420
Syndrome de Cogan
421
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
neurosensorielle et certains cas ont pu être abusivement étiquetés diverses maladies auto-immunes systémiques ne sont que très
syndrome de Cogan. rarement positives chez les patients atteints de syndrome de Cogan.
Aucun test sensible et spécifique n’est actuellement disponible
pour poser le diagnostic de syndrome de Cogan. Cependant, les
■ PRONOSTIC OPHTALMOLOGIQUE
anticorps anti-68 kDa semblent constituer un marqueur sérologique
Dans le syndrome de Cogan « typique », dont l’atteinte principale particulièrement intéressant. L’antigène en cause a été isolé dans
est la kératite interstitielle, le pronostic visuel est bon, car la lésion les tissus cochléaires et correspond, en western blot, à la HSP70
épargne l’axe central. L’inflammation de la cornée et celle du (Heat Shock Protein 70). Nous avons testé la valeur diagnostique de
segment antérieur répondent favorablement au traitement topique ces anticorps anti-HSP70 ainsi que d’autres marqueurs d’auto-
ou au traitement immunosuppresseur systémique. Au contraire, le immunité chez quatorze patients présentant un syndrome de Cogan
pronostic visuel est très sévère chez les enfants ayant une kératite diagnostiqué cliniquement, ainsi que chez un nombre identique de
qui occupe toute la cornée, celle-ci étant susceptible d’entraîner témoins. La sensibilité du test a été de 50 %, celles des autres
une amblyopie profonde. anticorps marqueurs d’auto-immunité de 29 %. La négativité du
Dans le syndrome de Cogan « atypique » avec uvéite antérieure, test ne permet donc pas d’exclure la maladie ; en revanche,
un glaucome et/ou une cataracte secondaires peuvent être ratta- lorsque celui-ci est disponible et positif, ce marqueur peut consti-
tuer un élément d’appoint pour le diagnostic [11].
chés soit à l’uvéite soit à la corticothérapie topique prolongée. Le
retard à la mise en route d’un traitement immunosuppresseur peut
être responsable d’une cécité bilatérale irréversible, à laquelle peut
s’ajouter une surdité bilatérale.
Examens
neuroradiologiques
Manifestations L’IRM, le scanner et l’imagerie par émission de positrons (PET-scan)
audiovestibulaires ne montrent aucune caractéristique spécifique du syndrome de
Cogan. Une IRM doit néanmoins être effectuée, afin d’exclure avec
et manifestations certitude un neurinome de l’acoustique, puis, à la phase thérapeu-
tique, pour évaluer la possibilité de proposer un implant
vasculaires systémiques cochléaire.
■ MANIFESTATIONS
Tableau 33-V – Traitements utilisés au cours du syndrome
AUDIOVESTIBULAIRES de Cogan.
Le syndrome de Cogan représente un diagnostic d’exclusion pour Années Médicaments Auteurs
l’ORL, qui doit éliminer d’abord toutes les causes d’hypoacousie 1945- Corticoïdes Tous
neurosensorielle susceptibles d’être associées à une pathologie 1976
auto-immune systémique. Ces causes comportent notamment la 1976 Corticoïdes + azathioprine Cheson et al. [12]
maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, le lupus érythé- 1984 Corticoïdes Morgan et al. [13]
+ cyclophosphamide
mateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, certaines formes de
1990 Corticoïdes + ciclosporine Allen et al. [14]
maladies inflammatoires de l’intestin, le syndrome de Sjögren, la
1991 Tacrolimus (FK506) Roat et al. [15]
maladie de Vogt-Koyanagi-Harada.
1991 Corticoïdes + méthotrexate Wilder-Smith et al. [16]
Une hypoacousie neurosensorielle uni- puis bilatérale accompa- 2002 Infliximab Aeberli et al. [17]
gnée de vertiges ou de nausées et de manifestations ophtalmiques 2009 Corticoïdes + ciclosporine Orsoni et al. [non publié]
présentes ou dans les antécédents du patient devrait conduire à un + méthotrexate
examen ophtalmologique, même en l’absence de signes d’inflam- + rituximab
mation active concomitante, à la recherche d’un syndrome de
Cogan.
■ MANIFESTATIONS VASCULAIRES
Traitement
SYSTÉMIQUES
■ TRAITEMENT TOPIQUE
Des atteintes de l’arc aortique et de l’aorte abdominale doivent
être recherchées. L’inflammation du segment antérieur est traitée de façon classique
par corticothérapie topique, associée si nécessaire à des cycloplégi-
ques en collyre ou en pommade.
422
Syndrome de Cogan
méthotrexate [18], à l’azathioprine [12], au cyclophosphamide [19], à la drome with consideration of a possible pathogenic mechanism. N Engl
ciclosporine [14], au tacrolimus [9]. L’expérience avec les biothérapies J Med 1953, 248 : 1001-1008.
récentes concerne l’infliximab (anti-TNFα) [17] et est en cours pour [3] Haynes BF, Pikus A, Kaiser-Kupfer M et al. Successful treatment
le rituximab (anti-CD20). Les différents traitements ayant été utilisés of sudden loss in Cogan’s syndrome with corticosteroids. Arthritis
sont présentés dans le tableau 33-V. Rheum 1981, 24 : 501-503.
Habituellement l’inflammation oculaire, tant la kératite intersti- [4] Lunardi C, Bason C, Leandri M et al. Autoantibodies to inner ear
tielle que la vascularite rétinienne, répond favorablement au and endothelial antigens in Cogan’s syndrome. Lancet 2002, 360
traitement immunosuppresseur systémique, même si celui-ci est (9337) : 915-921.
débuté quelques mois après le début des symptômes. En revanche, [5] McCallum RM, Allen NB, Cobo LM. Cogan’s syndrome : clinical
features and outcomes. Arthritis Rheum 1992, 35 (Suppl) : S51.
le résultat du traitement systémique dépend fortement de sa
[6] Gluth MB, Baratz KH, Matteson EL et al. Cogan syndrome : a
précocité en ce qui concerne l’hypoacousie, qui doit donc être
retrospective review of 60 patients throughout a half century. Mayo
considérée une véritable urgence en cas de suspicion de syndrome
Clin Proc 2006, 81 : 483-488.
de Cogan. Un traitement tardif échoue souvent à prévenir la
[7] Zierhut M, Schlote T, Stubiger N et al. Cogan I syndrome : clinical
surdité ; l’implant cochléaire est alors la seule solution ((fig. 33-7).
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CONCLUSION [15] Roat MI, Thoft RA, Thompson AW et al. Treatment of Cogan’s
syndrome with FK 506 : a case report. Transplantation Proceedings
Le syndrome de Cogan est une pathologie sous-estimée, car 1991, 23 : 334-337.
non reconnue. Il s’agit d’une pathologie dont la prise en [16] Wilder-Smith E, Roelke U. Das Cogan-Syndrom : case report,
charge doit être multidisciplinaire, impliquant les ophtalmo-
review of the literature therapy. Laryngorhinootologie 1991, 70 : 90-
logistes, les ORL, les internistes et parfois les pédiatres. Le
pronostic du syndrome de Cogan dépend de la précocité de 92.
son diagnostic. [17] Aeberli D, Oertle S, Mauron H et al. Inhibition of the TNF-
pathway : use of infliximab and etanercept as remission-inducing
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423
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit C HAPIT RE 34
es
habit
uelle
ment
isolée
s Syndrome
de Posner-Schlossman
F . M U R A , C. S C H N E I D E R
Le syndrome de Posner-Schlossman, dénommé également crise – la symptomatologie fonctionnelle lors des crises est peu
glaucomato-cyclitique, a été décrit pour la première fois dans un bruyante :
article princeps en 1948 [1], à propos de neuf observations clini- • gêne peu douloureuse ;
ques [2]. Il s’agit d’une entité clinique occupant une place particu- • sensation de plénitude orbitaire ;
lière au sein du vaste cadre nosologique des uvéites [3]. Elle • brouillard visuel ;
s’intègre au sein des uvéites antérieures non associées à des • perception de halos colorés ;
manifestations autres qu’ophtalmiques, d’origine inflammatoire – à l’examen, l’œil apparaît blanc ou légèrement rosé, sans
mais d’étiologie à ce jour inconnue. cercle périkératique ;
– la pression intraoculaire est très élevée, souvent supérieure à
40 mm Hg ;
Données – la chambre antérieure, de profondeur normale, est le siège
d’un phénomène de Tyndall peu intense, souvent retardé, appa-
épidémiologiques raissant plusieurs heures après la montée pressionnelle ;
– la cornée présente quelques fins précipités rétrocornéens
blanc-gris, ronds, peu nombreux, pouvant persister au décours des
Le syndrome de Posner-Schlossman est une affection rare. Il crises (fig. 34-1 et 34-2) ;
représente moins de 1 % de toutes les uvéites confondues (entre
– il n’y a pas de synéchies iridocristalliniennes ;
0,2 % et 0,8 % selon les séries) et correspond à 4 % à 5 % des
– la pupille est classiquement plus large du côté de la crise ;
causes d’uvéite hypertensive.
– l’angle iridocornéen est toujours ouvert et sain en goniosco-
pie ;
– il n’y a pas d’atteinte cristallinienne ni du segment postérieur.
Description clinique
Le syndrome de Posner-Schlossman est caractérisé par la survenue
de crises récidivantes unilatérales d’uvéite antérieure hypertensive
aiguë, peu inflammatoire. La symptomatologie inflammatoire dis-
crète s’oppose au niveau de pression intraoculaire souvent très
élevé.
Le diagnostic de syndrome de Posner-Schlossman est clinique.
Les principaux éléments sémiologiques de ces crises glaucomato-
cyclitiques sont ainsi détaillés (tableau 34-I) :
– les sujets atteints sont des adultes jeunes (début du syndrome
avant quarante ans) ;
– l’atteinte est unilatérale (les formes bilatérales sont exception-
nelles) ;
– le syndrome évolue par crises :
• pouvant durer de quelques heures à plusieurs semaines ;
• récidivant à fréquence variable (de quelques jours à plu-
Fig. 34-1 Uvéite hypertonisante. Précipités rétrodescemétiques fins,
sieurs années) ; blancs, centraux, à la phase aiguë de la crise d’uvéite hyper-
• sans facteur déclenchant ; tonisante.
425
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 34-2 Uvéite hypertonisante. Précipités rétrodescemétiques fins, grisés ou pigmentés, persistant quelques semaines après la phase aiguë.
Tableau 34-I – Sémiologie des crises La piste virale a fait l’objet de nombreux travaux. Chee et al., en
glaucomato-cyclitiques. 2008, ont recherché la positivité pour le cytomégalovirus (CMV)
par PCR sur l’humeur aqueuse de cent cinq yeux présentant une
Adultes jeunes
uvéite antérieure hypertensive chez des patients immunocompé-
Caractère unilatéral
Crises récidivantes
tents [10] ; vingt-quatre yeux étaient positifs, dont dix-huit syndro-
Symptômes et réaction inflammatoire discrets mes de Posner-Schlossman présumés. Dans une autre étude [11], ils
Hypertonie importante (supérieure à 40 mm Hg) ont analysé la positivité par PCR pour le CMV sur soixante-sept
Précipités rétrocornéens fins, blancs, peu nombreux yeux porteurs d’un syndrome de Posner-Schlossman présumé ;
Angle irido-cornéen ouvert trente-cinq (52,2 %) étaient positifs, sans qu’aucune différence
Absence de synéchies clinique entre les yeux positifs et négatifs pour le CMV n’ait pu être
mise en évidence. Yamamoto et al., en 1995, avaient retrouvé une
positivité pour le HSV par PCR sur l’humeur aqueuse de trois
patients porteurs d’un syndrome de Posner-Schlossman contre dix
témoins négatifs [12] ; la recherche par PCR des virus VZV et CMV
Approche était elle, toujours négative.
Plus récemment, en 2009, Choi et al. ont mis en évidence une
physiopathologique association entre l’infection à Helicobacter pylori et le syndrome de
Posner-Schlossman en Corée [13] ; le taux de séropositivité pour
et étiologique Helicobacter pylori est de 80 % sur quarante patients porteurs d’un
syndrome de Posner-Schlossman, contre 56,2 % chez soixante-
treize témoins sains. Ce travail est à rapprocher d’une publication
De nombreuses hypothèses et divers travaux ont tenté d’élucider le de Knox, en 1985, qui notait la fréquence des désordres gastro-
mécanisme physiopathologique et d’identifier une cause au syn- intestinaux et plus spécialement des ulcères gastroduodénaux chez
drome de Posner-Schlossman. À ce jour, aucune étiologie formelle trente-deux patients atteints [14].
n’a pu être mise en évidence et la cause exacte de cette affection Dans cet article de Knox, l’hypothèse allergique était également
reste inconnue. Les pistes explorées jusque-là abordent différentes évoquée. Demailly et al., en 1985, ont pratiqué une enquête
hypothèses possiblement intriquées : allergologique systématique chez treize patients porteurs d’un
– « orage migraineux vasculaire » [4] ; syndrome de Posner-Schlossman. Un terrain atopique a été mis en
– déséquilibre de l’innervation ciliaire ; évidence chez tous les patients ; la désensibilisation spécifique des
– dérèglement du centre sympathique diencéphalique ; malades a permis l’espacement puis la disparition des crises
– rôle des prostaglandines [3] ; glaucomato-cyclitiques.
– augmentation du flux d’humeur aqueuse pendant les crises, La littérature médicale est riche en articles tentant d’élucider la
mis en évidence par tonographie et fluorophotométrie [5, 6] ; question étiologique de ce syndrome. Le caractère très probable-
– mise en évidence d’un terrain allergique et hypothèse immu- ment multifactoriel est possiblement la cause de ces pistes multi-
noallergique, possiblement favorisée par la présence d’un foyer ples, mais il serait pour l’instant spéculatif d’en déduire une
infectieux dentaire [7] ; démarche diagnostique ou thérapeutique formelle. L’intérêt de
– rôle d’un virus de la famille des Herpesviridae (herpes simplex l’analyse de l’humeur aqueuse, de sérologies ou celle du typage
virus, cytomégalovirus…) [8] ; HLA ne réside donc que dans l’élimination de diagnostics différen-
– prévalence significative de facteurs immunogénétiques asso- tiels ou est à intégrer dans le cadre d’études contrôlées. Pour ce
ciés au syndrome (augmentation de la fréquence de l’antigène qui est de la pratique clinique courante, il n’y a actuellement
HLA-Bw54) [9]. aucune étiologie prouvée de façon certaine ; en conséquence :
Il serait ainsi séduisant d’envisager un mécanisme immunoaller- il n’existe aucun test diagnostique, biologique ou autre, permettant de
gique en rapport avec une infection virale chez des sujets généti- confirmer le diagnostic de ce syndrome qui demeure avant tout
quement prédisposés, mais il s’agit là de pure spéculation. clinique.
426
Syndrome de Posner-Schlossman
et prise en charge [5] Spivez BE, Armaly MF. Tonographic findings in glaucomatocy-
clitic crises. Am J Ophthalmo 1963, 55 : 47.
427
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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Feb. 20.
428
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 35
habit
uelle
ment
isolée
s
Iridocyclite hétérochromique
de Fuchs
M. V O I G T , N. D U C H Â T E A U
Historique Épidémiologie
Depuis la première description dans la littérature médicale par L’iridocyclite hétérochromique de Fuchs est une étiologie assez
Lawrence en 1843 de quatre patients qui présentaient une hétéro- fréquente d’uvéite. La prévalence de la maladie varie entre 1,1 % et
chromie et une cataracte, l’entité aujourd’hui décrite sous le nom 6,2 % des patients adressés pour uvéite [8-12]. Aucune prédominance
d’« iridocyclite de Fuchs » demeure une maladie énigmatique [1]. de race n’est observée. La maladie touche les deux sexes, avec une
Ernst Fuchs, professeur d’ophtalmologie à l’université de Vienne, légère préférence pour les hommes (45 % à 71 %) [3, 12-15]. Par
développa le travail de Weill et rapporta cette nouvelle maladie ailleurs, il semble qu’elle soit sous-estimée chez les sujets noirs, à
dans un article qui reste une référence en ophtalmologie [2, 3]. cause de la difficulté à détecter une hétérochromie. Des nodules
L’étude portait sur trente-huit patients, une quantité importante de iriens sont davantage retrouvés dans cette population [16].
cas en comparaison des précédentes publications, et décrivait les
critères de la maladie toujours utilisés cent ans plus tard. La
description anatomopathologique de six yeux énucléés permettait
de mettre en évidence des cicatrices pigmentées à la périphérie du
fond d’œil, dont la confirmation attendit ensuite soixante-dix ans.
Aspects cliniques
Bien que Fuchs n’ait pas été le premier à le décrire, son nom reste
attaché à ce syndrome, même si différentes dénominations ont été ■ GÉNÉRALITÉS, CRITÈRES
utilisées. Le terme de « cyclite hétérochromique de Fuchs » est très DIAGNOSTIQUES
fréquemment utilisé mais certains auteurs utilisent maintenant
l’appellation « syndrome de Fuchs » car l’hétérochromie est incons- La maladie débute typiquement entre dix et vingt ans, de manière
tante, tandis que d’autres préfèrent le nom d’« uvéite hétérochro- insidieuse, ce qui signifie qu’elle peut apparaître plus tôt, restant
mique de Fuchs ». Le terme d’« iridocyclite hétérochromique de méconnue jusqu’à ce que les symptômes s’expriment. Le patient
Fuchs » sera préféré dans ce chapitre, malgré le caractère incons- typique a entre trente et quarante ans, bien que le diagnostic puisse
tant de l’hétérochromie. aussi être posé chez des patients de plus de soixante ans [13, 15].
Dans la publication de Kimura et al. en 1955, les critères L’atteinte est unilatérale dans 84 % à 96 % des cas selon les séries.
initiaux de Fuchs furent confirmés et élargis [4]. La même année, Le caractère insidieux des symptômes, la discrétion des signes
Franceschetti s’appuya sur une série de soixante-deux patients pour cliniques et la lenteur de l’évolution retardent le diagnostic, avec un
les détailler [5]. Ce sont ces critères diagnostiques qui sont repris délai de neuf années en moyenne (extrêmes : zéro et vingt-six ans)
dans la plupart des manuels d’ophtalmologie aujourd’hui. La entre les premières manifestations et le diagnostic.
publication de Loewenfeld et Thompsons en 1973 a permis de Les symptômes au moment du diagnostic sont résumés dans le
clarifier la confusion entre les différentes étiologies d’hétérochro- tableau 35-I [17, 18]. Les signes cliniques initiaux peuvent être divisés en
mies iriennes : hétérochromies isolées, hétérochromies sympathi- signes constants et variables, comme l’indiquent les tableaux 35-II
ques et liées aux dysraphies spinales, syndrome de Waardenburg et et 35-III.
iridocyclite hétérochromique de Fuchs [6, 7]. Bien que des progrès Le nombre moyen de critères variables est de 4,15 (± 1,2).
récents en immunologie et l’essor de nouvelles techniques d’ima- Cette constatation peut être utile pour le diagnostic spécifique de
gerie, dont la microscopie confocale in vivo, aient permis de cette entité, qui repose entièrement sur l’histoire de la maladie et
découvrir de nouveaux aspects de la maladie, celle-ci n’en l’examen clinique. L’association de six critères majeurs (constants) à
demeure pas moins encore très incomplètement comprise. au moins deux critères mineurs (variables) est corrélée à une haute
sensibilité de diagnostic d’iridocyclite hétérochromique de Fuchs.
Le tableau 35-IV présente une méta-analyse des signes cliniques de
la maladie de Fuchs.
429
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 35-II – Caractéristiques cliniques constantes Tableau 35-III – Caractéristiques cliniques variables
au cours de l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs. au cours de l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs.
Atteinte unilatérale
Présence de : Absence de :
Hétérochromie irienne
Caractère chronique des signes Rougeur oculaire
cliniques Synéchies postérieures Atrophie irienne
Précipités stellaires diffus Réponse à la corticothérapie Nodules iriens
Inflammation de chambre locale Distribution diffuse des précipités rétrodescemétiques
antérieure modérée Maladie systémique responsable Cataracte
d’uvéite ou autre cause d’uvéite
Oacités vitréennes
Signe d’Amsler (si intervention chirurgicale)
Tableau 35-IV – Méta-analyse des signes cliniques de l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs décrits dans différentes
études.
430
Iridocyclite hétérochromique de Fuchs
Fig. 35-2 Images des précipités rétrodescemétiques en microscopie confocale in vivo (IVCM Rostock Cornea Module, Heidelberg Retina
Tomograph II ; Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany ; 400 × 400 µm).
Remerciements à A. Labbé.
sein de l’endothélium, elles se trouvaient aussi bien aux bords qu’à petits et transparents et peuvent donc être méconnus. Ils sont
l’intérieur de la cellule endothéliale. Aucune de ces trois anomalies difficiles à observer sur des iris bleus [27].
n’était observée sur l’œil controlatéral. Il a été remarqué que Les corps de Russell ressemblent à de petits dépôts cristallins à la
même les précipités rétrodescemétiques d’aspect non stellaire à la surface antérieure de l’iris et peuvent être associés à de nombreuses
lampe à fente avaient une forme dendritique en microscopie formes d’inflammation, y compris les uvéites chroniques et les
confocale in vivo. lymphomes B [28]. Ils représenteraient une séquestration d’immuno-
Les études utilisant la microscopie confocale in vivo ont montré globulines, qui ne peuvent être ni produites ni dégradées par le
que les précipités rétrodescemétiques des uvéites infectieuses étaient réticulum endoplasmique [29]. En conséquence, la présence de corps
volontiers dendritiques et que ceux des uvéites non infectieuses de Russell dans l’œil prouve une sécrétion active d’immunoglobuli-
étaient plutôt ronds et globuleux. Les précipités rétrodescemétiques nes. Dans l’humeur aqueuse, des niveaux élevés d’immunoglobuli-
de la maladie de Fuchs se rapprochent donc de ceux des uvéites
nes ont été rapportés en cas d’uvéite et une augmentation
infectieuses, sans être identiques [24, 25]. Cet aspect particulier peut
oligoclonale d’immunoglobulines (principalement IgG1) a été trou-
correspondre à un dépôt de fibrine autour des cellules inflammatoi-
vée dans l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs [30, 31]. Dans ce
res. Ceci suggère aussi que la pathogénie de l’iridocyclite hétéochro-
contexte, les corps de Russell correspondent à des cellules plasmati-
mique de Fuchs pourrait comporter une vraie part inflammatoire
ques agglomérées avec des immunoglobulines [32].
déclenchée par une origine infectieuse. Le caractère unilatéral des
modifications endothéliales dans l’iridocyclite hétéochromique de On pourrait penser que l’hétérochromie irienne est un signe
Fuchs pourrait aussi être en faveur d’une cause infectieuse. majeur de la maladie de Fuchs, or celle-ci est inconstante, avec des
fréquences variables allant de 40 % à 100 % selon les séries
(tableau 35-IV). Les conditions idéales pour l’observer sont la
■ HUMEUR AQUEUSE lumière du jour ou sous un éclairage s’en rapprochant le plus
La chambre antérieure est habituellement peu inflammatoire dans possible (fig. 35-4). Dans les cas bilatéraux, l’hétérochromie peut
l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs : le tyndall cellulaire et le
flare sont peu élevés. Une étude a montré une augmentation du
flare faible mais significative à 12,1 ± 3,6 ph/ms (nombre de
photons par milliseconde) dans l’œil atteint, en comparaison à la
valeur du flare de l’œil controlatéral (3,9 ± 1,1 ph/ms) et des yeux
témoins (4,1 ± 1,3 ph/ms) [26]. Ceci peut résulter d’une perméabi-
lité accrue des vaisseaux iriens ou d’une augmentation de la
production locale d’immunoglobulines.
■ IRIS
Bien que considérée comme une uvéite non granulomateuse,
l’iridocyclite hétérochromique de Fuchs peut présenter des nodules
iriens proches de ceux des uvéites granulomateuses. Ces petits
nodules sont retrouvés chez 20 % à 30 % des patients [5, 16]. Ils
peuvent se trouver au bord de la pupille (pseudonodules de
Koeppe) ou sur la face antérieure de l’iris (pseudonodules de
Busacca) (fig. 35-3). Ils sont observés à la phase initiale de la Fig. 35-3 Pseudonodules de Koeppe (bord pupillaire) et de Busacca
maladie le plus souvent, c’est-à-dire à la phase caractérisée par (face antérieure de l’iris) chez des patients atteints d’irido-
l’absence d’atrophie irienne ou de cataracte. Ils sont typiquement cyclite hétérochromique de Fuchs.
431
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
432
Iridocyclite hétérochromique de Fuchs
Fuchs
Caractère chronique
Inflammation minime
sans synéchie
PRD stellaires diffus
Atrophie irienne diffuse
HTIO
Absence de réponse
aux corticoïdes
Uvéite herpétique Syndrome
Unilatéralité de Posner-
Épisodes récurrents
Schlossman
Inflammation marquée
PRD ± granulomateux Épisodes récurrents
Fig. 35-6 Apparition de dépôts sur l’implant après chirurgie de la Atrophie sectorielle de l’iris Inflammation minime
cataracte dans un contexte d’iridocyclite hétérochromique HTIO Poussées d’HTIO
de Fuchs. Réponse aux corticoïdes Réponse aux
associés aux antiviraux corticoïdes
■ ANALYSE COMBINÉE
Fig. 35-7 Diagnostic différentiel de la maladie de Fuchs. PRD, préci-
DES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES pités rétrodescemétiques ; HTIO, hypertonie intraoculaire.
433
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
434
Iridocyclite hétérochromique de Fuchs
435
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
436
Iridocyclite hétérochromique de Fuchs
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437
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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438
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 36
habit
uelle
ment
isolée
s
Uvéites intermédiaires
Y . G U E X - C R O S I E R , J. D . V A U D A U X
Définition Physiopathogénie
La première description date de 1908, par Fuchs, qui avait nommé La pars planite est par définition une maladie considérée comme
cette maladie « cyclite ». Ce terme a été repris en 1942 par Duke idiopathique, puisqu’il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. En revan-
Elder. De nombreuses dénominations ont été utilisées par la suite, che, de nombreuses maladies inflammatoires ou infectieuses ont
comme « cyclite périphérique », « cyclite chronique », « vitrite » ou été associées aux uvéites intermédiaires. Une hyalite modérée est
« hyalite ». par exemple fréquemment observée lors de la sarcoïdose oculaire.
En 1987, l’International Uveitis Study Group (IUSG) a proposé de La maladie de Lyme ou la maladie des griffes du chat sont des
classer les uvéites en quatre catégories : les uvéites antérieures, exemples classiques de cette association. Ces pathologies sont
intermédiaires, postérieures ainsi que les panuvéites [1]. Le terme développées dans les chapitres spécifiques de ce livre.
d’uvéite intermédiaire a été précisé par la suite par le groupe de Selon l’éditorial de Gary Holland dans l’American Journal of
travail du SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) : ce terme Ophthalmology en 2006 [27], la pars planite reste une énigme,
devait être utilisé pour le sous-groupe d’uvéites où le vitré est le comme cela avait été évoqué en 1996 par Aarberg [28]. Il ne faut
site principal de l’inflammation. La présence d’un engainement cependant pas oublier que les uvéites intermédiaires, dont les pars
vasculaire périphérique ou d’un œdème maculaire ne devrait pas planites, sont un groupe très hétérogène de maladies.
changer la classification. Le terme de pars planite devrait être Une association avec l’haplotype HLA-DR2 a été retrouvée chez
réservé au sous-groupe d’uvéite intermédiaire où il y a « banquise » 50 % à 70 % des patients [29]. Une susceptibilité individuelle est
également suspectée dans cette atteinte puisque les patients
inférieure (snowbanking) ou formation de condensations vitréennes
atteints d’uvéite intermédiaire peuvent présenter l’allèle HLA-
en « œufs de fourmis » (snowballs) survenant en l’absence d’infec-
DR15, l’un des allèles sous-types de HLA-DR2 (odds ratio 2,86-
tion associée ou de maladie systémique (étiologie idiopathique) [2].
7,5) [30, 31]. Une association familiale a également été rapportée
chez 15 % des patients. Une augmentation des molécules d’adhé-
rence CD54 (ICAM-1) a été retrouvée dans le sérum de patients
Épidémiologie atteints d’uvéite intermédiaire, ce qui est un indice d’activation de
l’endothélium des vaisseaux sanguins. Une augmentation de la
production de certaines interleukines, telles que l’IL-8, a été
Selon les séries d’uvéites publiées, les uvéites intermédiaires sont retrouvée dans l’humeur aqueuse [32, 33], tandis que, dans le vitré, il
responsables de 7 % à 41,7 % des uvéites de l’enfant [3-12] ou de s’agit d’une augmentation principalement de l’IL-6 [34].
10 % à 22,9 % des uvéites tous âges confondus [12-24] (tableau 36-I). Il est également intéressant de noter qu’une association a été
L’uvéite intermédiaire survient de préférence chez les enfants et les établie entre la fumée de cigarette et la survenue d’un œdème
jeunes adultes entre cinq et trente ans [25]. Au-dessus de soixante- maculaire cystoïde, comme cela a pu être démontré lors d’une
cinq ans, il s’agit d’une atteinte relativement rare ; seuls deux étude portant sur deux cent huit patients atteints d’uvéite intermé-
patients ont été observés avec une uvéite intermédiaire sur une diaire dont 43 % présentaient un œdème maculaire cystoïde lors
cohorte de 21 644 patients suivis entre 1991 et 1999, alors que du diagnostic [24]. Cette étude démontre l’importance de certains
l’incidence d’une uvéite est de trois cent quarante pour cofacteurs, qui pourraient être déterminants pour la mauvaise
100 000 personnes par année [26]. Malheureusement, les chiffres évolution de certains cas.
rapportés dans la littérature reflètent le plus souvent la proportion
de chaque type d’uvéite dans une consultation spécialisée en uvéites
et non une incidence réelle : ces chiffres peuvent être biaisés en
fonction du type de recrutement du centre. L’importance de
Manifestations cliniques
l’inflammation est très variable. Une hyalite modérée est le plus
souvent asymptomatique ; l’incidence de cette atteinte est donc Les manifestations cliniques dépendent avant tout de l’importance
probablement plus élevée dans la population générale que ce qui de la hyalite (vitrite) et de la présence ou non d’altérations de la
est classiquement rapporté. macula. La survenue d’une baisse d’acuité visuelle due à un
439
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 36-I – Répartition anatomique des uvéites pédiatriques et de l’adulte selon les séries.
Nombre Uvéite Uvéite Uvéite
Référence Centre Panuvéite
de patients antérieure intermédiaire postérieure
[3]
Uvéites 251 Kimura, 1954 San Francisco 31,5 % 7,5 % 49 % 2%
pédiatriques
130 Tutgal-Tutcun, 1996 [5] Boston 58,4 % 20 % 13,8 % 7,6 %
267 Pivetti-Pezzi, 1996 [6] Rome 33,3 % 25,1 % 26,6 % 15 %
219 Kadayifcilar, 2003 [7] Ankara 43,38 % 11,87 % 31,05 % 13,7 %
123 De Boer, 2003 [8] Utrecht 36 % 24 % 19 % 21 %
148 Rosenberg, 2004 [9] Miami 30,4 % 27,7 % 23,7 % 18,2 %
269 Kump, 2005 [10] Boston 56,88 % 20,82 % 6,32 % 15,99 %
276 BenEzra, 2005 [11] Jerusalem 13,4 % 41,7 % 14,1 % 30,8 %
163 Hamade, 2009 [12] Riyadh 42 % 20 % 12 % 31 %
Uvéites 600 Henderly, 1987 [13] Californie du Sud 28 % 15 % 38 % 18 %
de l’adulte
865 Rothova, 1992 [14] Amsterdam 55 % 9% 17 % 20 %
558 Tran, 1994 [15] Lausanne 61 % 10 % 21 % 7%
1 122 Paivonsalo-Hietanen, Turku 92 % 1% 6% 1%
1994 [16]
1 237 Rodriguez, 1996 [17] Boston 51,6 % 13 % 19,4 % 16 %
1 417 Pivetti-Pezzi, 1996 [18] Rome 49 % 12 % 22 % 16 %
1 273 Biswas, 1996 [19] Madras 39 % 17 % 29 % 15 %
655 Merkanti, 2001 [20] Verone 58 % 3% 26 % 13 %
1 233 Singh, 2004 [21] Chandigarh 49,2 % 16,1 % 20,2 % 14,7 %
1 752 Yang, 2005 [22] Guangzou 45,6 % 6,1 % 6,8 % 41,5 %
1 916 Jakob, 2008 [23] Heidelberg 45,4 % 22,9 % 13,5 % 6,2 %
488 Hamade, 2009 [12] Riyadh 60 % 6% 24 % 11 %
■ SYMPTÔMES
■ SIGNES CLINIQUES
Fig. 36-1 Patient de onze ans atteint de pars planite. Photographie
La vitrite (hyalite) est le signe cardinal de l’uvéite intermédiaire. panrétinienne (Panoret). Une hyalite intense masque l’exa-
Son importance est variable et est liée à la sévérité de la maladie. men du fond d’œil.
Dans les formes mineures, seule une discrète inflammation de la
pars plana est présente, avec quelques cellules visibles lors de
l’examen de la périphérie rétinienne inférieure au biomicroscope et
à l’aide de la lentille de 90 dioptries. L’examen à l’ophtalmoscope Laboratoire
indirect associé à une indentation sclérale à 4 mm du limbe en
regard de la pars plana est l’examen de choix pour détecter la et investigations
présence de cellules inflammatoires amassées sous la forme d’une
« banquise » inférieure (fig. 36-1) ou par des amas classiquement Comme la pars planite est par définition une maladie idiopathique
décrits comme des « œufs de fourmis » ou des amas en « boules de et est un diagnostic d’exclusion, un bilan sommaire doit être
neige » (snowballs) (fig. 36-2). Le segment antérieur est en général effectué pour exclure des causes potentielles d’uvéite intermédiaire,
peu cellulaire avec un effet tyndall modéré. Cette discrète rupture telles que la maladie de Lyme, la maladie des griffes de chat, la
de la barrière hémato-aqueuse a pu être démontrée par la mesure syphilis, la toxocarose et la sarcoïdose. Une infection tuberculeuse
de l’inflammation au laser flare meter [35]. L’examen détaillé de la doit également être écartée puisque de nombreux patients devront
périphérie rétinienne est nécessaire pour mettre en évidence un recevoir un traitement systémique de corticostéroïdes ou d’immu-
engainement vasculaire symptomatique de vascularites (fig. 36-3). nosuppresseurs.
440
Uvéites intermédiaires
Fig. 36-3 Périphlébites périphériques chez une patiente de vingt-cinq ans présentant une vitrite associée à une uvéite intermédiaire.
441
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
MESURE DU TYNDALL
AU LASER
Le laser flare meter, ou mesure automatisée du tyndall, est un
examen utile pour mesurer la rupture de la barrière hémato-
oculaire en chambre antérieure. Bien que la rupture de la barrière
hémato-aqueuse soit en général faible à modérée lors de l’uvéite
intermédiaire (tyndall de 19,1 ± 2,9 photons/milliseconde)[35], une
corrélation positive a été retrouvée entre le taux de complications
observé et la valeur initiale du tyndall mesuré par laser flare Fig. 36-5 Angiographie fluorescéinique effectuée chez une patiente
meter [42]. de trente-deux ans présentant de multiples zones d’exsu-
dation de fluorescéine au temps tardif de l’examen. Noter
TOMOGRAPHIE la présence d’un œdème maculaire avec un aspect péta-
À COHÉRENCE OPTIQUE (OCT) loïde. Les investigations systémiques ont mis en évidence
par tomodensitométrie des nodules pulmonaires compati-
La détection précoce et non invasive de l’œdème maculaire est bles avec une sarcoïdose.
actuellement possible grâce à l’utilisation de l’OCT dont la
résolution actuelle est passée de 10 µm à 5 µm. La limite de son
utilisation est la présence d’une hyalite importante, provoquant
des interférences dans la captation du signal. Il s’agit d’un
examen de choix permettant le diagnostic d’un œdème macu-
laire cystoïde (fig. 36-4). La détection d’une membrane épiréti-
nienne, complication fréquente des uvéites intermédiaires, est
également possible.
ULTRABIOMICROSCOPIE
ANGIOGRAPHIE
L’ultrabiomicroscopie (UBM) permet d’explorer le corps ciliaire et la
L’angiographie fluorescéinique est un examen de choix puisqu’il pars plana. Une atteinte inflammatoire peut être décelée sous forme
permet en particulier de détecter et de quantifier l’importance de d’une exsudation périphérique. Une exploration du vitré périphéri-
l’œdème maculaire cystoïde ou des vascularites rétiniennes lors de que apparaît cependant mieux grâce à la sonde de 20 MHz [44].
pars planite (fig. 36-5). L’angiographie au vert d’indocyanine rend
possible l’exploration de la choroïde. Cet examen est particulière-
ment utile pour exclure une pathologie granulomateuse oculaire,
telle que la sarcoïdose ou la tuberculose (fig. 36-6). Des lésions Complications
caractéristiques hyperfluorescentes focales aux temps tardifs de
l’angiographie au vert d’indocyanine apparaissent également lors ■ ŒDÈME MACULAIRE CYSTOÏDE
de la syphilis oculaire, grande imitatrice pouvant, dans certains cas,
se présenter comme une uvéite intermédiaire avec vasculite modé- L’œdème maculaire cystoïde est une complication classique de
rée ou sévère [43]. l’inflammation oculaire. De multiples causes entrent dans le dia-
442
Uvéites intermédiaires
■ MEMBRANE ÉPIRÉTINIENNE
ET ATROPHIE DE LA MACULA
443
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
■ INJECTIONS SOUS-TÉNONIENNES
POSTÉRIEURES DE
CORTICOSTÉROÏDES DÉPÔTS
■ INJECTIONS INTRAVITRÉENNES
DE CORTICOSTÉROÏDES
Fig. 36-9 Après le traitement par diathermie intra-scérale atrophie ■ TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES
de la pseudotumeur inflammatoire.
L’administration systémique de corticostéroïdes a montré un effet
plus rapide sur la diminution de l’œdème maculaire cystoïde que
lors du recours aux injections sous-ténoniennes postérieures. À six
spécifiques de ce livre (maladie de Lyme, bartonellose, borréliose, semaines, les deux groupes présentent cependant une diminution
syphilis, tuberculose, etc.). Le traitement de l’inflammation ou des significative de l’œdème maculaire [63]. Lors d’atteinte bilatérale, le
formes idiopathiques est dicté par les répercussions fonctionnelles recours à un traitement systémique est souvent justifié [64]. La
de l’atteinte inflammatoire sur la rétine, principalement l’œdème cohorte de trente-deux patients suivie par Rothova et al. nous
maculaire cystoïde. La hyalite pure, survenant sans atteinte réti- montre que 63 % des patients (vingt patients) ont bénéficié
nienne, ou en l’absence de gêne fonctionnelle, ne nécessite quant d’injections péri-oculaires de corticostéroïdes [65] mais que huit
à elle qu’une surveillance clinique à intervalles réguliers. Une patients (25 %) ont nécessité un traitement par voie générale de
abstention thérapeutique permet d’éviter les effets secondaires de corticostéroïdes en raison d’une augmentation de la pression
la thérapie. S’il s’agit d’une atteinte unilatérale, les traitements intraoculaire ou d’une réponse insuffisante au traitement [66]. Une
topiques seront privilégiés ; si l’atteinte est bilatérale, un traitement corticothérapie au long cours chez l’enfant nécessite un contrôle de
systémique est souvent indiqué. la courbe de croissance et l’introduction d’une substitution en
444
Uvéites intermédiaires
Phase 1
3 semaines
Réponse Absence de réponse
3-4 semaines
3-4 semaines
Traitement de maintien
calcium afin d’éviter la survenue d’une ostéoporose à l’âge adulte. ■ PLACE DE LA VITRECTOMIE
Une mesure du T-score et du Z-score par ostéodensitométrie
osseuse est nécessaire si les traitements sont prolongés sur plus de L’utilisation de la vitrectomie combinée à l’injection intraoculaire
six mois. de 4 mg de triamcinolone a été proposée lors d’absence de
Un immunosuppresseur est souvent associé aux corticostéroïdes réponse thérapeutique aux traitements immunosuppresseurs et à
en cas d’échec de traitement ou lors de traitement prolongé [67], l’acétazolamide. Une amélioration initiale de l’acuité visuelle a
comme cela a été rapporté dans de nombreuses séries rétrospecti- certes été observée chez 58 % des patients durant les six premières
ves sur des cohortes d’uvéites intermédiaires [8, 41, 67-69] ; ces médica- semaines postopératoires. À douze mois toutefois, si 44 % des
ments sont avant tout utilisés pour éviter l’utilisation prolongée de patients présentaient toujours une amélioration, 12 % présentaient
corticostéroïdes par voie systémique ou associés aux stéroïdes en une dégradation de leur acuité visuelle [54] et une progression de la
l’absence de réponse au traitement ou en cas de réponse clinique cataracte était observée chez 85 % des patients [54]. Une augmenta-
insuffisante à la corticothérapie seule [64]. tion de la pression intraoculaire est observée chez 27 % des
Les anticorps monoclonaux ont également été utilisés pour patients deux semaines après l’intervention et reste élevée chez
traiter les formes rebelles d’œdème maculaire cystoïde. Le daclizu- 11 % des patients.
mab (anti-IL-2R) est le premier anticorps monoclonal utilisé pour
traiter une inflammation oculaire sévère : trois patients sur quinze ■ NOUVELLES THÉRAPIES
présentaient une atteinte secondaire à une uvéite intermédiaire [70].
L’utilisation d’anti-TNFα a fait l’objet de quelques cas rapportés L’uvéite intermédiaire est une pathologie oculaire pure, le plus
dans la littérature et l’indication était un échec aux thérapies souvent idiopathique, ce qui la prédispose à être traitée de façon
conventionnelles [71] : six patients sur une série de dix patients locale. Cependant, les injections intraoculaires de corticostéroïdes
présentaient un œdème maculaire secondaire à une uvéite inter- sont associées à de nombreux effets secondaires (cataracte et
médiaire et ont été traités par perfusion d’infliximab [71]. hypertension oculaire principalement). Il apparaît donc probable
445
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
que des injections intraoculaires d’anticorps monoclonaux puissent [10] Kump LI, Cervantes-Castaneda RA, Androudi SN et al. Analysis
un jour représenter un traitement de choix de cette pathologie. Ces of pediatric uveitis cases at a tertiary referral center. Ophthalmology
traitements n’ont jusqu’à ce jour été utilisés que pour des cas isolés 2005, 112 : 1287-1292.
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patients à cinq ans et 34 % à dix ans [65, 66], cette maladie est
[16] Paivonsalo-Hietanen T, Vaahtoranta-Lehtonen H, Tuominen J et
associée à un taux non négligeable de complications, dont al. Uveitis survey at the University Eye Clinic in Turku. Acta Ophthal-
l’œdème maculaire, observé chez 44 % des patients [66], qui est mol (Copenh) 1994, 72 : 505-512.
probablement un facteur de mauvais pronostic — Markomikelakis [17] Rodriguez A, Calonge M, Pedroza-Seres M et al. Referral pat-
a effectivement montré sur une série de soixante patients (quatre- terns of uveitis in a tertiary eye care center. Arch Ophthalmol 1996,
vingt-un yeux) atteints d’œdème maculaire cystoïde (dont les deux 114 : 593-599.
tiers présentaient une atteinte secondaire à une uvéite intermé- [18] Pivetti-Pezzi P, Accorinti M, La Cava M et al. Endogenous
diaire) que 47 % des yeux (trente-huit yeux) présentaient une uveitis: an analysis of 1,417 cases. Ophthalmologica 1996, 210 : 234-
238.
résolution complète de l’œdème après traitement, tandis que
[19] Biswas J, Narain S, Das D et al. Pattern of uveitis in a referral
50,5 % des yeux atteints présentaient un caractère chronique avec
uveitis clinic in India. Int Ophthalmol 1996, 20 : 223-228.
un œdème persistant et 2,5 % avaient un œdème maculaire [20] Mercanti A, Parolini B, Bonora A et al. Epidemiology of endo-
récidivant malgré les différents traitements appliqués [73]. La pré- genous uveitis in north-eastern Italy. Analysis of 655 new cases. Acta
sence d’une membrane épirétinienne est liée à un pronostic moins Ophthalmol Scand 2001, 79 : 64-68.
bon. Selon l’étude de Malinowski et al., portant sur cent huit yeux [21] Singh R, Gupta V, Gupta A. Pattern of uveitis in a referral eye
de cinquante-quatre patients, avec un suivi moyen de plus de sept clinic in north India. Indian J Ophthalmol 2004, 52 : 121-125.
ans, les acuités visuelles moyennes initiale et finale étaient d’envi- [22] Yang P, Zhang Z, Zhou H et al. Clinical patterns and characte-
ron 0,4 (respectivement 20/46 et 20/44) [74]. La cataracte apparaît ristics of uveitis in a tertiary center for uveitis in China. Curr Eye Res
en tête des complications mentionnées, ce qui confirme les obser- 2005, 30 : 943-948.
vations de Smith et al. en 1976 signalant une cataracte chez 42 % [23] Jakob E, Reuland MS, Mackensen F et al. Uveitis Subtypes in a
German Interdisciplinary Uveitis Center – Analysis of 1916 Patients.
des patients (soixante-seize sur cent quatre-vingt-deux yeux) et une
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dégénérescence maculaire chez 28 % des patients soit (cinquante [24] Thorne JE, Daniel E, Jabs DA et al. Smoking as a risk factor for
et un sur cent quatre-vingt-deux yeux) [48]. Une cécité légale est cystoid macular edema complicating intermediate uveitis. Am J
observée initialement pour neuf yeux sur cinquante-trois (17 %) et Ophthalmol 2008, 145 : 841-846.
pour dix yeux sur vingt-neuf à dix ans [65]. [25] Bonfioli AA, Damico FM, Curi AL et al. Intermediate uveitis.
L’évolution à long terme dépend avant tout de la prise en Semin Ophthalmol 2005, 20 : 147-154.
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447
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 37
habit
uelle
ment
isolée
s
Choriorétinopathie
de type birdshot
D. MONNET
La choriorétinopathie de type birdshot est une uvéite postérieure une cible (un oiseau) touchée par une volée de grenaille de plomb
chronique, bilatérale, rare mais avec une présentation clinique (birdshot) (fig. 37-1). La maladie de type birdshot représenterait de
caractéristique et une forte association génétique. Elle est indivi- 0,6 % à 1,5 % des patients examinés dans un centre de référence
dualisée des autres causes d’uvéite depuis 1980 [1]. Le nom de la pour uvéites, correspondant à 6 % à 7,9 % de l’ensemble des
maladie provient de l’aspect des taches au fond d’œil, qui évoque causes d’uvéite postérieure [2]. Un groupe d’experts internationaux
449
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a récemment publié la définition des critères diagnostiques de la ont été finalement reconnues comme entité distincte dans les
maladie (tableau 37-I) [3]. La physiopathologie de la choriorétinopa- années quatre-vingt, aidées par la découverte de la forte associa-
thie de type birdshot reste obscure. Des causes immunogénétiques tion à l’antigène HLA-A29 [4].
sont largement suspectées, notamment de par son lien avec l’allèle
HLA-A29, qui représente la plus forte association entre une mala-
die et un antigène HLA de classe I [4]. L’allèle HLA-A29 est
cependant un allèle fréquent, avec 5 % à 7 % de porteurs parmi Épidémiologie
les populations caucasiennes, ce qui implique l’existence d’autre(s)
facteur(s) pour développer la maladie. À ce jour, le mécanisme À l’exception de cas cliniques isolés, la choriorétinopathie de type
conduisant les porteurs de l’allèle HLA-A29 à développer une birdshot touche exclusivement des patients d’origine caucasienne. Il
choriorétinopathie de type birdshot reste au stade des hypothèses. n’existe pas de publication rapportant la prévalence de la maladie
La choriorétinopathie de type birdshot est considérée comme parmi des populations caucasiennes, notamment en France. Toute-
une maladie oculaire isolée sans manifestation extraophtalmique fois, connaissant la prévalence des uvéites (cf. chapitre 6 « Épidé-
reconnue. Bien que les patients partagent des caractéristiques miologie ») et la proportion de maladie de type birdshot attendue
cliniques bien définies, une hétérogénéité en termes de sévérité et parmi les causes d’uvéite [2, 9], l’estimation du nombre de patients
de pronostic est notable. En dehors de l’évaluation ophtalmologi- atteints en France serait d’environ huit cents [450-1 125], soit une
que standard, des progrès ont été réalisés dans l’analyse des prévalence estimée à 1,22 patient [0,69-1,73] pour 100 000 habi-
corrélations entre la fonction visuelle et les examens d’imagerie tants. Ces données épidémiologiques permettent de classer la
rétinienne ou d’électrophysiologie. maladie de type birdshot dans les maladies rares ou orphelines.
La prise en charge thérapeutique dans cette maladie rare La choriorétinopathie se déclare en moyenne après la cinquan-
demeure largement empirique et reste débattue. L’étendue des taine (moyenne : cinquante-trois ans), plus généralement entre
traitements va de l’abstention thérapeutique aux traitements immu- trente-cinq et soixante-dix ans (extrêmes : quinze ans et soixante-
nosuppresseurs au long cours. dix-neuf ans). D’après la méta-analyse de Shah et al., une légère
prédominance féminine est observée (54,1 % ; tableau 37-II) [2].
Tableau 37-I – Critères diagnostiques Plus de 95 % des patients atteints de maladie de type birdshot
de la choriorétinopathie de type birdshot rapportés dans la littérature sont porteurs de l’antigène HLA-
(d’après Levinson et al., 2006 [3]).
A29 [2], conférant un risque relatif de développer la maladie estimé
Caractéristiques Atteinte bilatérale en moyenne à 109 (RR de 50 à 224, selon les études) [4, 10-12]. Le
indispensables Présence dans un œil d’au moins trois lésions typage HLA-A29 positif a une sensibilité et une spécificité diagnos-
« de type birdshot » localisées en inférieur tique estimées à plus de 90 % [13], ce qui en fait pour certains
ou en nasal de la papille *
investigateurs un élément nécessaire à la pose du diagnostic.
Faible degré d’inflammation de chambre
antérieure (≤ 1+ cellule) † Toutefois, avec une fréquence de l’antigène HLA-A29 dans la
Faible degré d’inflammation vitréenne population caucasienne de 5 % à 7 % (de 4,03 % à 6,3 % en
(≤ 2+ de haze vitréen) ‡ France selon les estimations1), le développement de la maladie de
Éléments en Antigène HLA-A29 positif type birdshot reste extrêmement rare chez les porteurs de l’anti-
faveur Vascularites rétiniennes gène HLA-A29 (tableau 37-III). À partir de registres de donneurs de
Œdème maculaire cystoïde moelle osseuse, l’haplotype HLA-A29-B44 apparaît comme le plus
Critères Présence de précipités rétrodescemétiques représenté en France, avec une moyenne de 5,3 % (extrêmes :
d’exclusion Synéchies iridocristalliniennes 0,5 % à 7,8 %) et, toutefois, de fortes disparités régionales, avec
Présence d’une autre cause d’uvéite, une fréquence maximale dans les Landes (7,8 %) [14]. Ces disparités
infectieuse, néoplasique ou toute autre cause
de lésions choroïdiennes multifocales § sont la conséquence des mouvements de population [15].
* Lésions choroïdiennes irrégulières, allongées, à bords peu nets, de L’existence de cas familiaux reste exceptionnelle dans la chorio-
grand axe radial par rapport à la papille. rétinopathie de type birdshot. Celle-ci a été récemment rapportée
† Défini selon le SUN (Standardization of Uveitis Nomanclature).
‡ Défini selon Nussenblatt et al. [76].
chez dix patients de cinq familles, représentant 4,4 % des cas de
§ Les diagnostics suivants doivent avoir été recherchés par l’interroga- choriorétinopathie de type birdshot dans un centre tertiaire de prise
toire, à l’examen ou par tests biologiques : sarcoïdose, lymphome en charge pour uvéite [16]. Il n’y a aucun cas de choriorétinopathie
intraoculaire, épithéliopathie en plaques (APMPPE), choroïdites multi-
focales et panuvéites, choroïdite ponctuée interne (PIC), syndrome des de type birdshot connu avec transmission verticale, c’est-à-dire de
taches blanches évanescentes (MEWDS), pars planite, sclérite posté- parents et d’enfants atteints par la maladie. Toutefois, la maladie
rieure, ophtalmie sympathique, maladie de Vogt-Koyanagi Harada est de description encore récente et atteint des patients après la
(stade chronique), syphilis et tuberculose.
cinquantaine, rendant plus difficile les observations intergénéra-
tionnelles. Le cas de jumeaux monozygotes présentant une chorio-
rétinopathie de type birdshot avec plus d’une décennie de décalage
Historique a été observé [17].
L’ensemble de ces données suggère l’existence, à côté de
l’antigène HLA-A29, d’un deuxième facteur d’ordre génétique et/
La maladie a probablement été identifiée au préalable sous ou environnemental [18], ce qui a servi de modèle à la réflexion sur
d’autres termes, comme la choriorétinopathie en « grains de riz » la physiopathologie de la choriorétinopathie de type birdshot.
par Amalric [5], la vitiliginous chorioretinitis par Gass [6] et la choroïdo-
pathie en taches saumon (salmon patch) par Aaberg [7]. Pour
certains, la première description de la maladie remonterait à celle
de Franceschetti et Babel (1949), qui décrivent une choriorétinite
en « taches de bougie » [8], posant toutefois la question du diagnos-
tic différentiel avec l’uvéite postérieure de la sarcoïdose dont la
présentation peut être identique. La maladie et sa dénomination 1. www.allelefrequencies.net
450
Choriorétinopathie de type birdshot
lence parmi les Caucasiens, pour une maladie n’affectant que des
Physiopathologie, sujets d’origine caucasienne. L’argument était de plus fondé sur
immunogénétique l’absence de la maladie de type birdshot chez les sujets asiatiques,
population où le sérotype HLA-A29*01 prédomine. Mais l’exis-
tence de patients caucasiens atteints de la maladie dans un
La choriorétinopathie de type birdshot représente la plus forte contexte HLA-A29*01, avec une fréquence compatible à la préva-
association connue entre un antigène HLA et une maladie. Cepen- lence du sous-type HLA-A29*01 dans la population caucasienne,
dant, la restriction de la maladie chez les Caucasiens n’est pas est venue contredire cette hypothèse [22]. En effet, Levinson et al.
entièrement expliquée par la plus grande fréquence de l’allèle (2004) ont analysé par PCR la prévalence des sous-types de
HLA-A29 parmi cette population (tableau 37-III). Cette restriction l’antigène HLA-A29 chez vingt patients atteints de choriorétinopa-
plaide en faveur d’un terrain génétique particulier à côté de thie de type birdshot. Sur les vingt patients, quatre étaient porteurs
l’antigène de susceptibilité principal, ou bien de facteurs environ- de l’allèle HLA-A29*01 (20 %). Parmi ces quatre patients, deux
nementaux spécifiques à cette population. Dans les deux cas, ces étaient homozygotes pour HLA-A29, en étant à la fois porteurs de
événements additionnels doivent être plutôt rares, compte tenu de l’allèle HLA-A29*02 et l’allèle HLA-A29*01. Sur les dix-huit
la différence importante entre la fréquence de la maladie et la patients hétérozygotes pour HLA-A29, seize portaient l’allèle HLA-
fréquence de l’allèle. A29*02 (89 %) et deux l’allèle HLA-A29*01 (11 %). De même,
sur près de deux cents patients suivis dans le service d’ophtalmolo-
gie de l’hôpital Cochin, environ 5 % (dix patients) sont porteurs du
■ ANTIGÈNE HLA-A29, sous-type HLA-A29*01 (données personnelles non publiées). Ainsi,
INFLUENCE DES SOUS-TYPES le fait d’être porteur de l’allèle HLA-A29*01 n’apparaît pas être
protecteur vis-à-vis du développement de la maladie. Il n’a pas été
Il existe actuellement dix-neuf sous-types différents de l’allèle HLA- mis en évidence de phénotype spécifique de la maladie en fonction
A29, avec un antigène HLA-A29*02 fortement majoritaire et des sous-types A29*01 et A29*02. Ces deux allèles ne diffèrent
environ dix fois plus fréquent que le sous-type HLA-A29*01. que d’un acide aminé en position 102 sur la molécule HLA-
Contrairement à ce que des études préliminaires avaient pu laisser A29*02 : histidine dans le cas de l’HLA-A29*01, glutamine pour
suggérer, il ne semble pas exister de sous-type non associé et a l’HLA-A29*02 (fig. 37-2). Cette différence d’acide aminé n’est pas
fortiori protecteur au développement de la choriorétinopathie de localisée dans la poche à peptide et n’est donc pas impliquée
type birdshot. L’HLA-A29*02 a été observé comme ayant une plus directement dans la fixation et la présentation du peptide antigéni-
forte association avec la maladie que le sous-type HLA-A29*01 [19- que aux cellules T ; il ne se trouve pas non plus en contact direct
21]
; l’hypothèse émise alors était que le sous-type HLA-A29*01 avec leur récepteur TCR. Plus récemment, un nouveau sous-type
était protecteur vis-à-vis du développement de la maladie. Il s’est d’HLA-A29, l’HLA-A29*10 a pu être identifié chez deux patients
avéré que la plus forte association de la maladie avec l’HLA- présentant une maladie de type birdshot typique parmi une cohorte
A29*02 n’était en réalité que le reflet de sa plus grande préva- de cent quatre-vingt-cinq patients [23].
451
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
nombreuses analogies avec elle, tant sur le plan clinique que sur le
plan de la physiopathologie présumée de la maladie. De plus,
plusieurs études expérimentales impliquent ces antigènes dans la
pathogénie de la choriorétinopathie de type birdshot :
– la présence de lymphocytes sanguins réagissant spécifique-
ment in vitro à l’antigène S rétinien ou à l’IRBP a été observée chez
des patients atteints de maladie de type birdshot [26]. Cette réactivité
n’est toutefois pas spécifique de la choriorétinopathie de type
birdshot et a également été observée dans d’autres causes d’uvéites
postérieures ;
– des modifications quantitatives du taux d’anticorps et du taux
de lymphocytes du sang périphérique contre ces antigènes réti-
niens ont été observées avant et au cours des poussées inflamma-
toires de la maladie [27].
Les données cliniques (ERG) et histopathologiques suggèrent
une atteinte initiale de la choroïde et/ou de la rétine interne,
laissant penser que ces antigènes (Ag-S rétinien, IRBP) situés dans
la rétine externe ne sont probablement pas les cibles initiales de la
réponse immunitaire dans la choriorétinopathie de type birdshot. Ils
jouent cependant un probable rôle d’amplification des phénomè-
nes inflammatoires et auto-immuns, secondaires aux dommages
tissulaires initiaux qui vont conduire à leur libération, les transfor-
mant en autoantigènes [2, 28].
452
Choriorétinopathie de type birdshot
de type birdshot. Toutefois, de nombreux arguments plaident pour Les taches typiques de la maladie ont une forme ovale et sont
un rôle prédominant des facteurs génétiques. Les Asiatiques, hypopigmentées, jaune-orange, d’une taille allant d’un quart à un
majoritairement porteurs du sous-type A29*01, ne développent demi-diamètre papillaire et sont localisées préférentiellement, voire
pas la maladie, y compris après avoir immigré aux États-Unis ou en exclusivement, en nasal inférieur du nerf optique (fig. 37-1).
Europe, ce qui plaide pour l’existence d’un terrain génétique L’hypothèse de la localisation choroïdienne des taches repose sur
prédisposant plutôt qu’un rôle environnemental. Des infections leur aspect au fond d’œil et sur les rares données d’histopathologie
jouant un rôle de « gâchette » dans le développement de la qui n’objectivent pas d’atteinte de l’épithélium pigmentaire [33].
maladie ont été suspectées mais n’ont jamais pu être confirmées Toutefois, une étude en autofluorescence a pu mettre en évidence
par la suite [32]. un certain degré d’atrophie de l’épithélium pigmentaire, sans
concordance totale avec les taches visibles au fond d’œil, ce qui
■ APPORT DES DONNÉES laissait suggérer une atteinte indépendante de l’épithélium pig-
mentaire [38].
HISTOPATHOLOGIQUES
L’importance clinique de ces taches, en dehors de leur rôle
Il n’existe que deux descriptions histologiques rapportées dans la diagnostique, reste incertaine [39]. Récemment, notre équipe a
littérature. L’une d’elles reste controversée, avec un diagnostic proposé une classification des taches caractéristiques de la chorioré-
d’ophtalmie sympathique possible [4] : il s’agit d’une patiente de tinopathie de type birdshot reposant sur leur nombre, leur aspect,
quarante-neuf ans, porteuse de l’antigène HLA-A29, avec des antécé- leur localisation et leur degré de pigmentation (fig. 37-3). La
dents de traumatismes oculaires. L’examen en microscopie optique présentation des taches peut être très hétérogène d’un patient à
d’un œil en phtise a mis en évidence une inflammation diffuse et l’autre, voire asymétrique chez un même patient. Dans certains cas,
granulomateuse de la rétine et, à un moindre degré, de la choroïde les taches peuvent apparaître de manière retardée par rapport aux
avec des cellules épithélioïdes et des infiltrats lymphocytaires. autres signes de la maladie [40]. À l’inverse, une disparition des
L’autre étude histologique concerne un patient âgé de qua- taches après traitement immunosuppresseur a pu être observée,
rante-neuf ans, porteur de l’antigène HLA-A29, décédé d’un notamment en angiographie au vert d’indocyanine [41, 42]. La
infarctus du myocarde [33]. La maladie de type birdshot évoluait recherche de corrélation entre les caractéristiques des taches et les
depuis environ six ans sans nécessiter de traitement. L’analyse en symptômes ou la fonction visuelle des patients est restée infruc-
microscopie optique a montré de nombreux infiltrats lymphocytai- tueuse pour la plupart des paramètres étudiés [28]. Seule la pigmen-
res focaux et multiples au niveau de la choroïde, des infiltrats tation des taches était corrélée avec les symptômes de nyctalopie et
lymphocytaires autour des vaisseaux rétiniens et du nerf optique de vibration visuelle, signe d’une maladie plus sévère ou plus
(en prélaminaire). L’histologie a montré la présence de lymphocy- évoluée [28].
tes, en majorité de type T CD8+. Il a été noté un respect de l’iris,
des corps ciliaires et de l’épithélium pigmentaire. Les agrégats INFLAMMATION OCULAIRE
lymphocytaires choroïdiens pourraient correspondre aux taches ET CHORIORÉTINOPATHIE
vues au fond d’œil. DE TYPE BIRDSHOT
Les signes d’uvéite antérieure et intermédiaire restent modérés au
cours de la choriorétinopathie de type birdshot. L’existence de
précipités rétrodescemétiques doit remettre en cause le diagnostic.
Aspects cliniques De même, l’inflammation de chambre antérieure est le plus
souvent absente et, dans tous les cas, trop faible pour conduire à
la formation de synéchies iridocristalliniennes. La hyalite demeure
■ MANIFESTATIONS
modérée dans la plupart des cas et il n’y a pas de formations
EXTRAOCULAIRES
vitréennes de types « œufs de fourmis » (snowballs). Cette sémiolo-
La maladie de type birdshot est considérée comme une maladie gie ophtalmologique aide au diagnostic différentiel avec l’uvéite
oculaire isolée. Aucune association n’a pu être démontrée de intermédiaire et l’uvéite de la sarcoïdose (cf. chapitre 28), dont la
manière formelle. Toutefois, parmi des patients souffrant de cho- présentation peut toutefois mimer celle de la choriorétinopathie de
riorétinopathie de type birdshot, une fréquence importante d’un type birdshot.
terrain allergique, d’hypertension artérielle et d’atteintes auditives
a été rapportée, mais sans comparaison avec un groupe ■ FONCTION VISUELLE
contrôle [12, 34, 35]. Des cas isolés de vitiligo et de psoriasis ont
également été observés [36, 37]. Notre équipe a mené de manière Différentes méthodes ont été proposées pour évaluer la fonction
systématique un interrogatoire fondé sur un questionnaire utilisé visuelle des patients birdshot dans des études récentes (tableau 37-II).
dans les vascularites en médecine interne, sur une cohorte de plus Ces études sont de nature rétrospectives ou transversales parmi des
d’une centaine de patients et n’a pas mis en évidence d’atteinte patients traités ou non traités, avec un suivi variable.
extraoculaire significative (Pagnoux et al., sous presse).
ACUITÉ VISUELLE
■ SIGNES CLINIQUES OCULAIRES La choriorétinopathie de type birdshot reste une maladie potentiel-
lement cécitante, avec toutefois une grande variabilité des niveaux
Les critères diagnostiques de la maladie reprennent et définissent d’acuité visuelle entre les patients, allant d’une perception lumi-
les principaux signes cliniques présents dans la choriorétinopathie neuse à une acuité visuelle parfaite à 10/10. Dans une revue de la
de type birdshot. littérature de patients atteints de choriorétinopathie de type birds-
hot, les auteurs retrouvent 62 % d’yeux avec une acuité visuelle
TACHES CARACTÉRISTIQUES supérieure ou égale à 5/10 et 75,6 % de patients avec une acuité
DE LA MALADIE visuelle supérieure ou égale à 5/10 pour leur meilleur œil [2]. La
La présence d’au minimum trois lésions caractéristiques de chorio- cécité légale, définie par une acuité visuelle sur le meilleur œil
rétinopathie de type birdshot est requise pour poser le diagnostic. inférieure ou égale à 1/10, représentait 9,8 % des patients dans la
453
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 37-3 Exemple de classification des taches montrant le caractère hétérogène de leur présentation (d’après Monnet et al., 2006 [28]).
Tableau 37-IV – Principaux symptômes rapportés par des patients atteints de choriorétinopathie de type birdshot.
Shah, 2005 [2] * Sobrin, 2005 [62] Holder, 2005 [63] Monnet, 2006 [28] **
Symptômes Nombre de patients 126 (100 %) 23 (100 %) 18 (100 %) 80 (100 %)
Vision floue 111 (88 %) 9 (39 %) 9 (50 %) 56 (70 %)
Myodésopsies 54 (43 %) 12 (52 %) 12 (67 %) 53 (66 %)
Nyctalopie 22 (17,5 %) 1 (4 %) 7 (39 %) 51 (64 %)
Trouble vision des couleurs 11 (9 %) ND 9 (50 %) 30 (38 %)
Trouble vision des contrastes ND ND ND 32 (40 %)
Symptômes parmi des Nombre de patients 13 (100 %) ND 5 37 (100 %)
patients avec une Vision floue 10 (77 %) ND 4 (80 %) 20 (54 %)
acuité visuelle à 10/10
Myodésopsies 10 (77 %) ND 3 (60 %) 28 (76 %)
Nyctalopie 3 (23 %) ND 2 (40 %) 30 (77 %)
Trouble vision des couleurs 0 (0 %) ND 3 (60 %) 12 (32 %)
Trouble vision des contrastes ND ND ND 14 (38 %)
Vibrations visuelles ND ND ND 8 (21 %)
* Revue de la littérature.
** Étude transversale comportant un questionnaire systématique sur les symptômes présentés.
ND, non disponible.
même revue. Cette fréquence était plus importante dans la série de Toutefois, la baisse de l’acuité visuelle est rarement le premier
Rothova, qui rapporte une cécité légale pour 14 % et 20 % des motif de plainte et peut rester longtemps conservée, malgré l’exis-
patients après un suivi respectif de cinq et dix ans [43]. À l’autre tence de symptômes traduisant une mauvaise qualité de vision [28,
44]
bout du spectre, une acuité visuelle de 10/10 ou plus dans les deux . Les principaux symptômes ressentis par les patients sont récapi-
yeux a pu être observée dans 34 % des cas pour une durée tulés dans le tableau 37-IV ; ils sont rapportés y compris par des
médiane de la maladie de 3,8 ans [28]. patients avec une acuité visuelle conservée [2, 28, 38, 45]. Les myodésop-
L’œdème maculaire demeure la principale cause de baisse sies secondaires à la hyalite sont très fréquentes, mais malheureuse-
d’acuité visuelle. ment peu spécifiques pour attirer l’attention des ophtalmologistes.
454
Choriorétinopathie de type birdshot
a
b
Fig. 37-4 Patient présentant une forme dite de « pseudo-rétinite pigmentaire ». a. Taches atrophiques de la maladie. b. Atteinte du champ visuel
périphérique (CV automatisé 30.2) avec conservation relative de l’acuité visuelle.
Des difficultés dans la vision des couleurs et/ou la vision nocturne Au total, l’acuité visuelle n’est pas un paramètre suffisant ni
peuvent être rapportés par des patients au stade initial de la adapté pour apprécier la fonction visuelle de ces patients ou
maladie malgré une bonne acuité visuelle, ce qui montre là encore l’évolution de la maladie. De même, l’acuité visuelle ne doit plus
la discordance entre les symptômes et l’acuité visuelle. être le seul critère de décision et de suivi thérapeutique.
455
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
VISION DES COULEURS dans une moindre mesure, les diffusions maculaires modérées pas
ET DES CONTRASTES toujours compliquées d’œdème maculaire [55] (fig. 37-5). Des allon-
Un trouble de la vision des couleurs est fréquent chez les gements du temps artérioveineux ont été initialement décrits par
patients atteints de maladie de type birdshot, avec un déficit Gass et sont classiques chez ces patients [6, 56].
objectivé chez plus de trois quarts des patients dans des études
rétrospectives [12, 46]. Une déficience de la vision des couleurs est
inconstamment rapportée par les patients (8,7 % dans la revue
par Shah et al. [2]) ; cependant, lors d’interrogatoires systémati-
ques, une perturbation de la vision des couleurs a été rapportée
dans près de 40 % des cas [47]. Dans la même étude, ces
symptômes étaient corrélés à l’existence d’un déficit de la vision
des couleurs objectivé par le test 15 hues désaturé, retrouvé
dans 47,5 % des yeux. De plus, les anomalies de la perception
des couleurs étaient indépendantes des résultats d’acuité
visuelle. La dyschromatopsie, lorsqu’elle est identifiable, prédo-
mine sur l’axe tritan (bleu-jaune). De la même manière, une
analyse objective de la vision des contrastes (CSV-1000E, Vector
vision, Ohio, États-Unis) a été réalisée pour la première fois chez
des patients atteints de choriorétinopathie de type birdshot et a
mis en évidence un déficit prédominant sur les fréquences
élevées (12 cycles/degré) dans plus de 90 % des yeux [48]. Ces
anomalies étaient corrélées au symptôme de difficulté de la
Fig. 37-5 Vascularites rétiniennes modérées associées à une papillite,
vision des contrastes rapportés par les patients, ainsi qu’à leur
révélées par l’angiographie fluorescéinique.
degré d’acuité visuelle.
Examens
complémentaires
■ IMAGERIE RÉTINIENNE
ANGIOGRAPHIE À LA FLUORESCÉINE
Pendant longtemps, l’angiographie à la fluorescéine a été le seul
moyen d’évaluation de l’activité de la maladie. La capacité de
l’angiographie à détecter les taches caractéristiques reste toutefois
inconstante et leur aspect angiographique varie avec l’évolution de
la maladie [41]. Le comportement angiographique des lésions récen-
tes est volontiers hypo- ou isofluorescent au temps tardif. À l’inverse,
les taches peuvent apparaître hyperfluorescentes dans les stades
évolués de la maladie, lorsqu’elles deviennent atrophiques. Les Fig. 37-6 Taches péripapillaires de la choriorétinopathie de type
signes d’uvéite active recherchés et mis en évidence exclusivement birdshot révélées par un examen angiographique au vert
par l’angiographie sont les vascularites rétiniennes, les papillites et, d’indocyanine.
456
Choriorétinopathie de type birdshot
Traitement
L’efficacité des traitements utilisés dans la choriorétinopathie de
type birdshot n’a pas été validée par des études contrôlées.
Plusieurs approches ont été discutées dans la prise en charge de ces
patients (tableau 37-V) [43, 63, 66, 67]. En l’absence de cause identifiée
Fig. 37-7 Œdème maculaire majeur en angiographie (4+) et examen en de la maladie, seuls des traitements symptomatiques anti-inflam-
OCT montrant l’existence d’un décollement séreux associé. matoires sont disponibles.
457
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Tableau 37-V – Principales séries de patients présentant une choriorétinopathie de type birdshot : traitements utilisés et
leurs effets.
Nombre
Examen de suivi Réponse au
Référence de Traitement Principaux résultats
utilisé traitement
patients
Vitale, 19 CsA (8), CsA + AZA (6) Acuité visuelle Bon contrôle inflammation patients Oui
1994 [67] Sans traitement : 6 cas traités avec faible dose CsA (1,5 à 5 mg/kg),
84 % d’acuité visuelle stabilisée ou
améliorée, absence de néphrotoxicité
Le Hoang, 18 Immunoglobulines Acuité visuelle Étude ouverte sur moyenne 39 mois (12- Oui
2000 [78] polyclonales IV (100 %) 53) 54 % amélioration de 2 lignes d’acuité
visuelle (14/26 yeux) 8 % diminution de
2 lignes d’acuité visuelle (2/26 yeux)
Oh, 19 6/19 (32 %) non traités Acuité visuelle, champ Acuité visuelle conservée Mais perte Oui, partielle en cas
2002 [54] CT (7), CsA (3), MM (2) visuel, ERG progressive fonction visuelle sur ERG, CV de CT seuls
Zacks, 15 CsA (100 %), ERG ERG suivi lors de décroissance Oui
2002 [65] AZA (27 %) thérapeutique, anomalies du temps
implicite au flicker 30 Hz et des
amplitudes scotopiques associées aux
récidives inflammatoires
Rothova, 55 65 % patients traités Acuité visuelle, Acuité visuelle après 5 et 10 ans Réponse pauvre 14 %
2004 [43] dont CT (100 %), MTX angiographie Causes de baisse d’acuité visuelle : cécité légale 5 ans
(17 %), CsA (44 %), fluorescéinique œdème maculaire cystoïde, atrophie 20 % cécité légale 10
combinés (25 %) maculaire ans
Kiss, 28 100 % IMT Acuité visuelle, ERG ERG (30 Hz flicker temps implicite) stable Stable ou améliorée
2005 [66] CsA (93 %), MM sous IMT
(68 %), AZA (18 %), Acuité visuelle stable ou améliorée dans
MTX (11 %), DZB (7 %) plus de 75 % des cas
Sobrin, 23 CsA (43 %), CT (30 %), ERG Temps implicite de l’onde b au flicker Amélioration de
2005 [62] AZA (17 %), MTX (2 %) mieux corrélé avec acuité visuelle, durée l’ERG chez quelques
de la maladie patients
Holder, 18 CT, CsA ERG Paramètre plus sensible : temps implicite Oui
2005 [63] au flicker 30 Hz
ERG électronégatif = inversion du ratio
b:a = > Anomalie post-phototrans-
duction = atteinte rétine interne
Becker, 11 45 % IMT (5 patients) Acuité visuelle Préservation de la vision chez les patients Oui, acuité visuelle
2005 [74] AZA (2), MTX (1), traités par immunosuppresseurs stabilisée, améliorée
MM (1), CsA (1)
Thorne, 55 14 patients traités Champ visuel Suivi avant et après IMT : Oui
2008 [52] IMT non précisés (Goldman)
– Avant Perte de 107°/an au I-4
traitement : Perte de 56°/an au IV-4
– Après Gain 53°/an au I-4
traitement : Gain 30°/an au IV-4
CT, corticoïdes ; CSA, ciclosporine A ; MM, mycophénolate mofétil ; AZA, azathioprine ; MTX, méthotrexate ; DZB, daclizumab ; IMT, traitements immu-
nomodulateurs.
Les corticoïdes sont historiquement la première ligne de traite- ou par l’électrophysiologie rétinienne a montré une diminution de
ment de la choriorétinopathie de type birdshot. Des bolus de la fonction visuelle chez des patients non traités incluant des formes
corticoïdes intraveineux sont utilisés dans les formes inflammatoires peu inflammatoires (tableau 37-V). Ces examens permettraient de
sévères. En plus de la voie systémique, des injections péri-oculaires suivre la progression des formes atrophiques peu inflammatoires et
ou intravitréennes peuvent être utilisées, notamment dans le de juger de l’effet des traitements [54]. Les comparaisons rétrospecti-
traitement de l’œdème maculaire unilatéral. ves des effets des traitements sont particulièrement difficiles dans la
Plusieurs études ont démontré l’effet insuffisant des corticoïdes choriorétinopathie de type birdshot, du fait de la rareté de la
seuls pour contrôler ou éviter les séquelles de la choriorétinopathie maladie d’une part et, d’autre part, du fait que seuls les patients les
de type birdshot. De ce fait, les agents immunosuppresseurs sont plus sévères bénéficient des traitements les plus lourds [73]. Toute-
largement utilisés, incluant l’azathioprine, le mycophénolate mofé- fois, sur la base de ces données rétrospectives, l’instauration précoce
til, la cyclophosphamide, le méthotrexate ou la ciclosporine A [67, 68]. d’un traitement immunosuppresseur semble améliorer le pronostic
Plus récemment, l’utilisation de biothérapies (anti-TNF, anti-IL-2) a à long terme [43, 52-54, 66, 73]. Dans une étude, les auteurs retrouvent
été rapportée pour un faible nombre de patients [69-72]. Le choix de une dose-seuil de corticoïdes supérieure à 10 mg pour éviter la
ces divers agents anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs reste survenue d’un œdème maculaire cystoïde, démontrant la nécessité
malheureusement empirique. De plus, l’effet des traitements est lié d’un traitement d’épargne cortisonée chez ces patients [53]. D’autres
au stade la maladie : dans les formes très inflammatoires, avec études ont de manière semblable mis en évidence que les traite-
vascularites et œdème maculaire, les traitements ont une efficacité ments immunosuppresseurs étaient associés à un meilleur pronostic
visible en réduisant les signes d’activité inflammatoire [2, 35, 43] ; dans comparé à l’utilisation de corticoïdes seuls [66, 67, 74]. Kiss et al. ont
les formes plus tardives, atrophiques peu ou pas inflammatoires, utilisé chez leurs patients une combinaison de ciclosporine et de
l’effet des traitements reste beaucoup plus incertain et difficile à mycophénolate mofétil et rapportent un pronostic visuel favorable
apprécier. Le suivi par des examens du champ visuel (Goldmann) et/ évalué aussi bien par l’acuité visuelle que par des ERG en série [66].
458
Choriorétinopathie de type birdshot
2. Phase d’entretien
Fig. 37-9 Schématisation de la prise en charge des patients atteints de choriorétinopathie de type birdshot.
Toutes les modalités thérapeutiques doivent toutefois être utili- traitement de l’œdème maculaire. Un sevrage progressif des corti-
sées en ayant conscience de leurs effets secondaires potentiels, coïdes est entrepris pour ne laisser que le traitement immunosup-
notamment l’augmentation du risque de cancer après usage pro- presseur pendant une durée moyenne de deux à cinq ans ;
longé des immunosuppresseurs [43, 75]. – une phase post-inflammatoire ou séquellaire, chez des
En pratique, les éléments décisionnels dans l’initiation ou le patients présentant une forme atrophique d’emblée ou séquellaire
suivi du traitement des patients atteints de choriorétinopathie de d’une phase inflammatoire sévère et/ou peu ou insuffisamment
type birdshot sont proposés tableau 37-VI. Trois critères essentiels traitée : dans ces formes, le traitement anti-inflammatoire est le
de décision se détachent des autres, il s’agit des résultats du champ plus souvent sans effet. Ces patients doivent toutefois bénéficier
visuel, de l’acuité visuelle et de la présence d’un œdème maculaire d’une surveillance au minimum annuelle. L’évolution de déficits
(OCT). De plus, en fonction des critères d’évaluation proposés, trois fonctionnels chez ces patients peut justifier l’emploi d’immunosup-
presseur seul, dans le but de ralentir l’évolution de l’atrophie
stades de la maladie peuvent être distingués, correspondant à des
rétinienne [50].
attitudes thérapeutiques différentes (fig. 37-9) :
459
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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461
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 38
habit
uelle
ment
isolée
s
Épithéliopathie en plaques
M . T O N I N I , J.- P. R O M A N E T , C H . C H I Q U E T
L’épithéliopathie en plaques est une entité pathologique spécifique tes focales, l’absence d’atteinte cicatricielle choroïdienne en phase
décrite initialement par Gass en 1968 [1] puis par Maumenee en de résolution [1]. Pour Gass, la visualisation de zones hypofluorescen-
1970 [2], van Burskirk en 1971 [3], Deutman en 1972 [4], Bird en tes à l’angiographie fluorescéinique correspond à un effet « mas-
1972 [5] puis Holt en 1976 [6]. Depuis, plus de trois cents articles que » des plaques. Actuellement la thèse d’une atteinte primitive
ont été publiés sur le sujet — séries de patients ou, plus souvent, choroïdienne occlusive est défendue sur la base des données
cas cliniques isolés. angiographiques au vert d’indocyanine : la visualisation de vais-
L’épithéliopathie en plaques appartient au groupe des syndro- seaux choroïdiens dilatés au sein de ces zones hypofluorescentes est
mes des taches blanches [1, 7-10] (cf. chapitre 41). Il s’agit d’une en faveur d’une anomalie de perfusion choroïdienne [21], ainsi que
pathologie inflammatoire qui atteint essentiellement les sujets jeu- la visualisation de retards de perfusion choroïdienne et de zones de
nes. Il n’existe pas de consensus concernant les critères diagnosti- non-perfusion [22, 23]. Par ailleurs, l’association de l’épithéliopathie en
ques de l’épithéliopathie en plaques. Le diagnostic est actuellement plaques à des vascularites systémiques évoque un mécanisme
porté sur l’examen du fond d’œil et sur l’aspect angiographique. La inflammatoire vasculaire, probablement d’origine choroïdienne,
physiopathologie de l’épithéliopathie en plaques reste un sujet notamment dans le cadre de vascularite nécrosante [24], vascularite
débattu, où s’affrontent deux théories : celle d’une atteinte primi- cérébrale [25-30], maladie granulomateuse de Wegener [31] ou panar-
tive au niveau de l’épithélium pigmentaire et celle d’une atteinte térite noueuse [32].
primitive au niveau de la choroïde. Le bénéfice des interventions Une prédisposition immunitaire a été évoquée du fait d’un
thérapeutiques au cours de l’épithéliopathie en plaques n’est pas groupage HLA-B7 chez 40 % des sujets présentant une épithéliopa-
clairement établi, la corticothérapie et les traitements immunosup- thie en plaques (versus 16,6 % chez les témoins), et d’un groupage
presseurs [11-13] n’ayant pas été évalués dans de grandes cohortes de HLA-DR2 chez 56,7 % des sujets atteints (versus 28,2 % chez les
patients ou dans des essais cliniques randomisés. témoins) [33].
Un processus inflammatoire secondaire à un syndrome infec-
tieux est également évoqué dans l’épithéliopathie en plaques,
puisqu’environ 30 % des patients présentent des prodromes à type
Épidémiologie de syndrome pseudogrippal et/ou des associations avec des infec-
tions bien caractérisées (notamment la maladie de Lyme et la
tuberculose).
L’épithéliopathie en plaques est une pathologie de l’adulte jeune,
Par l’observation de cas d’épithéliopathie en plaques liés à des
avec un âge moyen de survenue de vingt-cinq ans [11, 14, 15], variant
pathologies inflammatoires ou infectieuses, l’hypothèse d’un méca-
de sept ans [16] à soixante-six ans [17] ; 85 % des patients sont âgés
nisme semblable à une réaction d’hypersensibilité à un agent
entre seize et quarante ans ; 50 % des patients sont dans la troisième
infectieux a été émise par Holt [6] et Park [34].
décennie. Il n’existe pas de prédominance liée au sexe [14, 18]. Les
principales descriptions citées dans la littérature intéressent des
L’ÉPITHÉLIOPATHIE EN PLAQUES
patients caucasiens.
Il s’agit d’une pathologie relativement rare, les plus grandes – Épidémiologie : adulte jeune, sans prédominance de sexe,
séries rétrospectives incluant environ trente patients [11, 13, 19, 20]. Il avec pour prodromes un syndrome grippal dans un tiers des
n’existe pas de données épidémiologiques concernant l’incidence cas.
et la prévalence. – Physiopathologie : mal connue ; atteinte primitive inflam-
matoire rétinienne ou choroïdienne.
– Signes fonctionnels : baisse d’acuité visuelle, photophobie,
scotomes, micropsies et/ou métamorphopsies, le plus souvent
Physiopathologie de façon bilatérale.
– Signes cliniques : plaques multiples confluentes, multicycli-
ques, du pôle postérieur, rétroéquatoriales, à bords bien déli-
mités, de couleur crème, d’un quart à deux diamètres
La physiopathologie de l’épithéliopathie en plaques reste encore papillaires.
controversée. Dans sa description princeps, Gass suggérait une – Signes angiographiques :
atteinte primitive inflammatoire de l’épithélium pigmentaire sur les • angiographie fluorescéinique à la phase aiguë : hypofluo-
arguments suivants : l’atteinte diffuse de l’épithélium pigmentaire, rescence aux temps précoces, puis imprégnation progres-
des lésions d’allure plate comparativement aux lésions des choroïdi- sive des plaques ;
463
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
• angiographie au vert d’indocyanine : hypofluorescence prérétinienne [45], néovascularisation choroïdienne [46] ou occlusion de
précoce et tardive. la veine centrale de la rétine compliquant l’atteinte initiale [47, 48].
– Signes OCT : augmentation de la réflectivité parfois associée
à une augmentation de l’épaisseur des couches externes réti-
niennes ou à un décollement séreux rétinien. ■ SÉMIOLOGIE ANGIOGRAPHIQUE
– Formes atypiques : possiblement associées à des patholo-
gies inflammatoires ou infectieuses. ANGIOGRAPHIE FLUORESCÉINIQUE
– Traitement : abstention thérapeutique dans les formes typi-
ques sans pathologie systémique associée. À la phase aiguë (fig. 38-2a), l’angiographie fluorescéinique per-
– Pronostic : favorable spontanément dans les formes typi- met d’objectiver une hypofluorescence aux temps précoces en
ques ; acuité visuelle menacée en cas de cicatrices atrophi- regard des plaques d’épithéliopathie, avec absence de visualisation
ques. du fond choroïdien, certains vaisseaux choroïdiens de taille inter-
médiaire pouvant toutefois être visualisés. Cette hypofluorescence
précoce pourrait être liée à un effet « masque » des plaques situées
au sein de l’épithélium pigmentaire et/ou à une hypoperfusion
Sémiologie choroïdienne [11, 31]. Aux temps intermédiaires, il existe une impré-
gnation lente et progressive des lésions, qui ne débute pas par la
périphérie des lésions — contrairement à ce qui est observé dans la
choroïdite serpigineuse. Aux temps tardifs apparaît une hyperfluo-
■ SÉMIOLOGIE CLINIQUE
rescence inhomogène des plaques [1, 4].
En fonction des atteintes associées, des signes de vascularites [49],
SIGNES FONCTIONNELS de papillite [41, 43], de décollement séreux rétinien [36, 40] seront
À la phase aiguë, les patients sont amenés à consulter pour baisse visibles.
d’acuité visuelle, photophobie, scotomes, micropsies et/ou méta- À la phase cicatricielle, il existe une hyperfluorescence par effet
morphopsies, le plus souvent de façon bilatérale. « fenêtre » dès les temps précoces, sans diffusion, secondaire à une
À la phase cicatricielle, un déficit du champ visuel, une baisse atrophie des couches rétiniennes profondes et de l’épithélium
d’acuité visuelle, une réduction de la sensibilité aux couleurs pigmentaire [11, 50].
peuvent persister.
ANGIOGRAPHIE AU VERT
SIGNES PRODROMIQUES D’INDOCYANINE
Près d’un tiers des patients décrit des prodromes à type de myalgies, À la phase initiale de l’épithéliopathie en plaques, les plaques sont
céphalées, atteinte des voies aériennes supérieures ou épisodes le siège d’une hypofluorescence précoce et tardive, évoquant une
fébriles. Certains auteurs rapportent des épithéliopathies en plaques occlusion choriocapillaire [51-55] (fig. 38-2b). L’atteinte est focale,
survenant dans les suites d’un syndrome viral récent [12, 13]. avec des taches de taille moyenne à petite, confluentes [54]. Le
nombre de taches est plus important que celui noté sur l’angiogra-
SIGNES D’EXAMEN CLINIQUE phie fluorescéinique.
À la phase cicatricielle, l’angiographie au vert d’indocyanine
Acuité visuelle objective une disparition des taches [53, 54, 56, 57] et/ou une hypofluo-
L’acuité visuelle moyenne initiale se situe à environ 3,5/10 [11], rescence persistante d’autres taches, concernant une surface moins
variant de « voit bouger la main » à 10/10 ; 90 % des yeux d’une importante qu’initialement [51, 53, 54, 57, 58].
série de cinquante-trois yeux présentaient une acuité visuelle finale
supérieure ou égale à 8/10 [65]. Il n’existe pas d’atteinte du réflexe ■ TOMOGRAPHIE EN COHÉRENCE
pupillaire afférent. OPTIQUE
Près de 75 % des patients présentent une atteinte bilatérale [14].
L’atteinte n’est pas systématiquement bilatérale d’emblée, En OCT (fig. 38-3), une augmentation de la réflectivité des couches
l’atteinte controlatérale étant parfois différée dans le temps. externes rétiniennes [18, 40, 56, 59, 60] a été décrite, avec épaississement
inconstant de la rétine en regard des plaques.
Signes d’atteinte du segment antérieur Une interruption focale de la troisième ligne (jonction article
Le plus souvent, il n’existe pas d’inflammation de chambre anté- interne et article externe des photorécepteurs) est également notée
[18, 61]
rieure. De façon anecdotique, une uvéite granulomateuse [31, 35] . Un décollement séreux rétinien peut être visualisé [36, 40].
(deux cas) ou non granulomateuse [6, 36-38] (seize cas) est notée. À la phase cicatricielle, une interruption focale de la troisième
ligne, un amincissement des couches rétiniennes nucléaires exter-
Signes d’atteinte du segment postérieur nes, une hyper-réflectivité des couches externes par atrophie de
L’épithéliopathie en plaques se définit par des plaques multiples, l’épithélium pigmentaire doivent être recherchés [18].
confluentes, multicycliques, du pôle postérieur au niveau de l’épi-
thélium pigmentaire et de la choroïde, ne dépassant pas l’équa- ■ CHAMP VISUEL
teur, aux bords bien délimités, de couleur crème (blanc-jaune) [1, 18]
(fig. 38-1). Dans 66 % des cas, une atteinte maculaire est notée [39]. À la phase aiguë, les altérations du champ visuel sont de deux
S’y associe une réaction inflammatoire vitréenne modérée dans types :
environ 50 % des cas [18]. – celles en rapport avec les plaques d’épithéliopathie, réalisant
Des décollements séreux rétiniens sont parfois présents [36, 40, 41], des scotomes relatifs centraux et paracentraux [62-65] dus à l’atteinte
rendant l’aspect clinique proche de celui décrit dans la maladie de des photorécepteurs et à la réduction de densité des cônes [66, 67] ;
Vogt-Koyanagi-Harada. – celles en rapport avec l’atteinte inflammatoire vasculaire
D’autres signes inconstants ont été rapportés : œdème papillaire cérébrale parfois associée, sous la forme de quadranopsies [26] et
[41-43]
, vascularite rétinienne veineuse [41, 43, 44], néovascularisation hémianopsies latérales homonymes [27].
464
Épithéliopathie en plaques
a
b
Fig. 38-1 Fond d’œil d’une patiente présentant une épithéliopathie en plaques. a. À la phase aiguë, présence de plaques typiques
polycycliques, blanc crème, profondes et au pôle postérieur, bilatérales. b. À un mois.
465
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a
Fig. 38-2 Aspects angiographiques à la phase aiguë d’un patient présentant une épithéliopathie en plaques bilatérale. b
a. Rétinophotographie couleur et angiographie à la fluorescéine (temps : 1 minute, 4 minutes et 10 minutes). L’angiographie
à la fluorescéine montre une hypofluorescence des lésions au temps précoce, une imprégnation des lésions au temps intermédiaire
puis une hyperfluorescence inhomogène des plaques au temps tardif. b. Angiographie au vert d’indocyanine (temps : 1 minute, 4 minutes,
8 minutes, 20 minutes). Noter l’hypofluorescence aux temps précoces et tardifs des plaques d’épithéliopathie. Les lésions paraissent mieux
délimitées aux temps tardifs. Les lésions sont plus nombreuses en angiographie au vert d’indocyanine qu’en angiographie à la fluorescéine.
– ponction lombaire : recherche d’une hyperprotéinorachie et thérapeutique sous couvert d’une surveillance clinique semble être
d’une pléiocytose ; l’attitude la plus légitime.
– imagerie : IRM cérébrale et scanner thoracique. En cas de facteurs de risque de tuberculose latente — contage
tuberculeux, antécédent de tuberculose traitée ou non, intradermo-
réaction à la tuberculine de 10 mm ou plus chez un patient vacciné
ou 5 mm ou plus chez un patient non vacciné, et test TSPOT-TB ou
Traitement QuantiFERON positif —, un traitement antituberculeux doit être
discuté sous la forme d’une quadrithérapie (rifampicine, isionazide,
pyrazinamide, éthambutol) pendant deux mois suivie d’une bithé-
La corticothérapie générale sera volontiers proposée dans les
rapie (rifampicine, isionazide) pendant quatre mois [15, 79].
formes associées à des vascularites cérébrales [24], à des décolle-
ments séreux de l’épithélium pigmentaire, des papillites, des
vascularites rétiniennes [41] ou lors de récidives [15]. Une corticothé-
rapie locorégionale peut être également discutée. En cas de
vascularite cérébrale associée, des traitements immunosuppresseurs
Évolution, pronostic
peuvent être adjoints à la corticothérapie (cyclophosphamide et
azathioprine) [12]. Habituellement, l’épithéliopathie en plaques se caractérise par une
Dans les formes non sévères, non compliquées, il n’existe pas poussée unique, bien que des récidives aient été décrites, surve-
de consensus concernant le traitement, de nombreuses observa- nant alors le plus souvent dans les six premiers mois après la
tions d’amélioration spontanée ayant été rapportées : l’abstention première poussée [65, 89, 90]. Les récidives peuvent survenir en zone
466
Épithéliopathie en plaques
Tableau 38-I – Caractéristiques cliniques et angiographiques des principaux diagnostics différentiels de l’épithéliopathie en
plaques.
Angiographie
Angiographie
au vert Évolution,
Pathologie Terrain Clinique à la fluorescéine
d’indocyanine traitement
(lésions actives)
(lésions actives)
Épithéliopathie Adulte jeune Plaques au pôle Hypofluorescence Hypofluorescence Régression
en plaques 80 % bilatérale postérieur, précoce précoce Bon pronostic
rétroéquatorial Hyperfluorescence Hypofluorescence Abstention ou
Taille : 1/8 à 2 DP intermédiaire et tardive corticothérapie
Parfois confluentes tardive, débutant au Lésions plus
centre nombreuses qu’en
angiographie à la
fluorescéine
Rétinochoroïdopathie Adulte 40-50 ans Lésions souvent Hypofluorescence Hypofluorescence Récidives
de type birdshot 100 % bilatérale nasales précoce des taches précoce Corticothérapie
HLA-A29 Taille moyenne : récentes ou Hypofluorescence Immunosuppresseur
1/2 DP isofluorescence tardive (ciclosporine)
Hyalite, œdème (taches silencieuses)
maculaire Hyperfluorescence
et/ou papillaire, tardive
vascularite rétinienne Hyperfluorescence
papillaire
Vascularite rétinienne
Choroïdite 80 % femme Lésions petites : 50 à Hypofluorescence Hypofluorescence Récidives fréquentes
multifocale 80 % bilatérale 300 µm précoce précoce Néovascularisation
Myopie modérée Hyalite : 80-100 % Hyperfluorescence Hypofluorescence sous-rétinienne :
Décollements séreux tardive (hot spots, tardive 30 %
rétiniens fréquents rétention) Lésions plus Œdème maculaire
Œdème papillaire nombreuses qu’en cystoïde
Atrophie de angiographie à la Pronostic plutôt
l’épithélium fluorescéine péjoratif
pigmentaire
péripapillaire : 30 %
Atteinte du champ
visuel temporal :
50 %
Élargissement de la
tache aveugle
Épithéliite rétinienne 66 % homme jeune Lésions petites : Hyperfluorescence Hypofluorescence Peu de récidive
aiguë 60 % unilatérale 50 à 100 µm précoce précoce Abstention
À centre pigmenté Hyperfluorescence Hypofluorescence thérapeutique
tardive tardive
Syndrome des taches 75 % femme jeune Baisse brutale de Hyperfluorescence Hypofluorescence Régression
blanches 100 % unilatéral l’acuité visuelle précoce précoce en 2-3 mois
évanescentes Myope Photopsies Hyperfluorescence Hypofluorescence Bon pronostic
(MEWDS) Taille : 100 à 200 µm tardive (staining) tardive Abstention
Atteinte du champ thérapeutique
visuel (scotome
central)
Choroïdite Adulte mature Atteinte initiale Hypofluorescence Hypofluorescence Récidives
serpigineuse 100 % bilatérale péripapillaire précoce précoce
Hyperfluorescence Hypofluorescence
tardive de début tardive
périphérique
Choriorétinite en Homme jeune Atteinte périphérique Hypofluorescence Hypofluorescence Évolution sur
plaques Bilatérale puis au pôle précoce précoce plusieurs mois
(relentless placoid postérieur Hyperfluorescence Hypofluorescence Récidives fréquentes
chorioretinitis) Association de lésions tardive tardive Cicatrices maculaires
récentes à des lésions
anciennes
Nombreuses lésions
Choroïdopathie Femme jeune 2 à 6 lésions de Hyperfluorescence Hypofluorescence Absence de
ponctuée interne Unilatérale 100 à 300 µm précoce précoce récurrences
Myope Limité au pôle Hyperfluorescence Hypofluorescence Néovascularisation
postérieur tardive tardive sous-rétinienne :
Absence de hyalite 30 %
Scotome et Pronostic plutôt
photopsies favorable
Maculopathie Caucasiens Acuité visuelle peu Hypofluorescence Hypofluorescence Évolution : altération
persistante en plaque Âge moyen perturbée précoce précoce de l’épithélium
(persistent placoid Bilatérale symétrique Lésions en plaques Isofluorescence Hypofluorescence pigmentaire
maculopathy) périfovéolaires sans partielle tardive Absence de
atteinte péripapillaire récurrence
Néovascularisation
sous-rétinienne :
90 %
DP, diamètre papillaire.
467
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a
b
Fig. 38-1 Aspects en tomographie en cohérence optique (OCT3) et rétinophotographie d’une patiente atteinte d’épithéliopathie en plaques. a. À
la phase initiale, les lésions du fond d’œil sont responsables d’un décollement séreux rétinien, de zones hyporéflectives des couches
externes de la rétine (flèche bleue), d’épaississement des couches externes rétiniennes (flèche rouge) et d’interruptions focales de la
troisième ligne (jonction article externe et interne des photorécepteurs) (flèche violette). b. À un mois, on constate une normalisation
de l’OCT ; seule une interruption focale de la troisième ligne persiste.
de rétine saine ou de façon adjacente aux anciennes plaques. Lors pigmentaire [92] puisse être responsable de mauvaise acuité visuelle
de récidive, le diagnostic d’épithéliopathie en plaques doit être finale, inférieure à 1/10 dans 2 % à 11 % des cas [13, 65, 93], la
repensé et les diagnostics différentiels envisagés. majorité des patients atteints d’épithéliopathie en plaques présente
Dans la majorité des cas, une régression rapide des lésions du un pronostic favorable.
fond d’œil est notée en dix jours, avec restitution plus lente de
l’acuité visuelle (environ six mois).
Il persiste habituellement des lésions cicatricielles bien délimi- BIBLIOGRAPHIE
tées, avec pigmentation, dépigmentation et atrophie des couches [1] Gass JD. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopa-
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470
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 39
habit
uelle
ment
isolée
s
Choroïdite serpigineuse
K. P A L O M B I , J .- P. R O M A N E T , C H . C H I Q U E T
471
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a
b
c
Fig. 39-1 Clichés couleur d’une forme bilatérale de choroïdite serpigineuse et son évolution dans le temps. a. Aspect cicatriciel choriorétinien de
forme pseudopoïdale péripapillaire. b. Œil droit : stabilité. Œil gauche : récidive avec foyer blanc grisâtre au-dessus de l’arcade temporale
inférieure. c. Œil droit : apparition d’une nouvelle cicatrice choriorétinienne nasale inférieure. Œil gauche : cicatrisation du foyer temporal
inférieur et apparition d’une récidive en temporal supérieur de la papille.
vert d’indocyanine et autofluorescence) [22, 23] et, parfois, à une Au total, la réaction inflammatoire non spécifique primitivement
inflammation extrachoroïdienne, telle qu’une uvéite antérieure, localisée à la choroïde conduirait à la destruction de la choriocapil-
une vascularite rétinienne, une papillite ou une hyalite. Par ailleurs, laire, entraînant une atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien
il existe une sensibilisation importante des sujets atteints de et des photorécepteurs. Ceci a amené à envisager l’hypothèse où
choroïdite serpigineuse à l’antigène rétinien soluble (Ag-S) l’occlusion vasculaire choroïdienne représenterait la phase termi-
bovin [24]. nale de ces processus inflammatoires [25].
472
Choroïdite serpigineuse
Signes cliniques
■ FONCTION VISUELLE
La chambre antérieure est le plus souvent calme, bien que Dans 6 % à 20 % des cas, la choroïdite serpigineuse débute dans
quelques cas d’uvéite antérieure non granulomateuse aient été l’aire maculaire [4, 32, 33]. La forme de serpentin choriorétinien, les
décrits [4, 29, 30]. caractéristiques démographiques et angiographiques sont sembla-
Au fond d’œil, l’aspect pendant les premières semaines d’évolu- bles à celles de la forme péripapillaire. Le pronostic visuel est plus
tion est celui d’une lésion à contours géographiques, bien délimi- sombre, du fait de l’atteinte fovéolaire précoce et du risque accru
tée mais souvent irrégulière, correspondant à une décoloration gris de néovascularisation choroïdienne secondaire [33, 34] (fig. 39-3).
blanchâtre de l’épithélium pigmentaire rétinien. Cette lésion est
située dans la région péripapillaire (80 % des cas) et évolue en CHOROÏDITE SERPIGINEUSE
« serpentin » de façon centrifuge. La rétine sus-jacente est œdéma- MULTIFOCALE
teuse et, parfois, siège d’un décollement séreux du neuroépithé- Cette forme a également d’autres dénominations dans la littéra-
lium. ture : épithéliopathie en plaques-like, « APPMPiginous », APMPPE-
Une réaction cellulaire inflammatoire est présente dans le vitré like.
postérieur dans environ 30 % des cas pendant la phase active de Les lésions apparaissent isolées en avant de l’équateur sous
l’affection [15]. L’atteinte du nerf optique est rarement observée, forme de multiples foyers. Lyness et Bird en 1984 ont décrit une
sous la forme d’un œdème papillaire [11], d’une néovascularisation forme récurrente d’épithéliopathie en plaques qui ressemble à la
papillaire [31] ou d’une atrophie sectorielle séquellaire [14]. choroïdite serpigineuse par sa nature bilatérale, ses caractéristiques
Au bout de six à huit semaines, des marbrures et des plages de angiographiques, ses séquelles choriorétiniennnes et par l’aspect
dépigmentation inhomogène de l’épithélium pigmentaire rétinien de ses récurrences. La seule différence notée était la nature
viennent remplacer progressivement les lésions actives. Le bord multifocale au lieu de l’extension à partir de lésions anciennes [35].
périphérique de la lésion garde souvent cet aspect blanc grisâtre Comparée à la forme classique de choroïdite serpigineuse, la forme
pendant un mois ou plus longtemps. Un tissu cicatriciel fibreux, multifocale s’accompagnerait moins souvent d’atteinte maculaire. Il
associé à une perte de tissu choroïdien plus ou moins accentuée, n’existe en revanche pas de différence concernant le nombre de
peut être noté dans les lésions anciennes, de même que des récurrences ou l’association à une uvéite antérieure ou posté-
hyperplasies de l’épithélium pigmentaire rétinien adjacentes aux rieure [12, 36].
473
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
LA CHOROÏDITE SERPIGINEUSE
474
Choroïdite serpigineuse
a
b
Fig. 39-4 Angiographie à la fluorescéine. a. Hypofluorescence des lésions sur les temps précoces. b. Augmentation de la fluorescence des territoires
cicatriciels, bordés d’un liseré continu hyperfluorescent.
475
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a
b
Fig. 39-5 Angiographie au vert d’indocyanine. Hypofluorescence des lésions. a. Temps précoce. b. Temps tardif.
rétinienne aiguë et choroïdopathie punctiforme interne. Le diagnos- La maculopathie placoïde persistante (persistent placoid maculo-
tic différentiel pourra également être discuté avec d’autres atteintes pathy) [49] est une entité clinique décrite en 2007, se caractérisant
choroïdiennes d’origine infectieuse (toxoplasmose, tuberculose, par des lésions maculaires proches de celles de la choroïdite
syphilis) [17, 48] ou inflammatoire (choroïdite multifocale et pan- serpigineuse maculaire et s’étendant dans la région péripapillaire.
uvéite, sarcoïdose, maladie de Harada, ophtalmie sympathique). Cette entité se différencie de la choroïdite serpigineuse par une
En l’absence de lésions préexistantes, le diagnostic de choroïdite atteinte bilatérale et symétrique, une acuité visuelle initiale modé-
serpigineuse peut s’avérer complexe. L’épithéliopathie en plaques rément diminuée (de 3/10 à 10/10), un pronostic fonctionnel bon
en représente le principal diagnostic différentiel. Ses lésions blan- jusqu’à la survenue d’une néovascularisation quasiment systémati-
châtres qui atteignent l’épithélium pigmentaire rétinien et la que, la disparition des lésions en biomicroscopie en quelques mois
choriocapillaire ont une coloration et une apparence similaires à ou années sans cicatrice choriorétinienne.
celles d’une choroïdite serpigineuse débutante. Les anomalies
angiographiques à ce stade apparaissent également similaires dans
les deux maladies. La distinction se fera principalement sur l’évolu-
tion clinique : contrairement à la choroïdite serpigineuse, l’épithé-
liopathie en plaques touche des patients plus jeunes, les lésions
Bilan étiologique
sont volontiers bilatérales et résolutives en deux semaines, les
récidives ne sont pas habituelles, les cicatrices choroïdiennes sont Les examens complémentaires visent principalement à éliminer une
moins atrophiques, le risque de néovascularisation sous-rétinienne infection tuberculeuse (scanner thoracique, intradermoréaction à la
est plus faible et le pronostic visuel est meilleur. tuberculine, test de production d’interféron γ de type QuantiFERON-
L’atteinte de la choroïdite multifocale avec panuvéite se caracté- TB ou T-SPOT.TB, analyse bactériologique des crachats, urines,
rise par l’atteinte de sujets jeunes, le plus souvent des femmes, et tubages gastriques ou lavage bronchoalvéolaire) ou herpétique
la survenue de lésions choroïdiennes multiples, rondes, de taille (ponction de chambre antérieure avec PCR après contrôle des
variable, associées à une inflammation vitréenne. sérologies HSV et VZV).
476
Choroïdite serpigineuse
Traitement ANTI-TNF
L’infliximab est proposé dans des cas d’uvéites sévères [60] mais n’a
pas été évalué chez les patients atteints de choroïdite serpigineuse.
Le traitement dépend en partie des hypothèses étiopathogéniques Le seul cas rapporté est celui d’une patiente non répondeuse aux
précédemment énoncées. Cependant, aucune des thérapeutiques immunosuppresseurs (ciclosporine A, azathioprine, mycophénolate
proposées n’a encore fait la preuve de son efficacité, en particulier mofétil, méthotrexate), n’ayant pas présenté de récidives pendant
sur le long terme : il n’existe aucun consensus. au moins huit semaines sous infliximab [61], mais qui est malheureu-
sement décédée d’une dissémination tuberculeuse.
CORTICOÏDES
TRAITEMENT DES NÉOVAISSEAUX
Les corticoïdes généraux semblent réduire l’intensité et la durée de CHOROÏDIENS
la phase active, mais ils sont globalement inefficaces sur l’évolution La photocoagulation est proposée en cas de néovascularisation
de la maladie, notamment la survenue des récurrences [6, 8]. Ils choroïdienne située en dehors de la zone avasculaire centrale. Elle
restent cependant utilisés lors d’une atteinte maculaire, notamment s’effectue à l’aide d’impacts confluents de forte intensité, d’une
en bolus de 1 g par jour pendant trois jours [4, 50]. durée longue, à l’aide du laser argon ou krypton [25]. Il existe,
Les injections intravitréennes de corticoïdes sont proposées en comme dans les autres étiologies, un risque de récidive néovascu-
cas de contre-indication à une corticothérapie générale, mais leur laire [33]. L’utilisation de la photothérapie au vert d’indocyanine [41]
efficacité n’a pas été évaluée [51-53]. ou à la verteporfine [62] a également été rapportée dans les formes
L’efficacité des implants intravitréens de corticoïdes sur le long péripapillaires et juxtafovéolaires (fig. 39-6).
terme reste également à démontrer [54]. Les traitements par anecorvate [63] et les molécules anti-VEGF [64]
sont désormais proposés.
AZATHIOPRINE ET CICLOSPORINE A L’efficacité du traitement anti-inflammatoire et/ou immunosup-
presseur sur le risque néovasculaire ou sur la néovascularisation
La ciclosporine A inhibe sélectivement l’activation et la prolifération
avérée n’est pas connue.
des lymphocytes T. Les données de la littérature ne justifient pas ce
traitement actuellement [55].
TRAITEMENTS DES FORMES
L’association prednisone per os (1 mg/kg par jour), ciclosporine LIÉES À LA TUBERCULOSE
(5 mg/kg par jour) et azathioprine (1,5 mg/kg par jour, posologies
Pour les choroïdites serpigineuses et formes apparentées associées à
initiales) a été rapportée en 1991 par Hooper et al. [56]. Les données
une tuberculose — le plus souvent présumée —, une quadrithéra-
disponibles ne permettent pas de juger de l’efficacité de cette pie antituberculeuse (rifampicine, isoniazide, éthambutol, pyrazina-
association prescrite pendant une période de six à neuf mois sur la mide) est indiquée en association avec la corticothérapie orale [4, 17].
prévention des poussées du fait du nombre restreint de patients et L’effet du traitement serait intéressant sur la cicatrisation des lésions
de l’existence de deux patients sur cinq qui ont présenté une mais il n’est pas encore démontré que le traitement antituberculeux
récidive lors de la réduction des posologies. L’association azathio- réduise le nombre de récurrences inflammatoires [4].
prine (1,5 mg/kg à 2 mg/kg par jour) et prednisone per os (1 mg/kg
par jour) n’est pas non plus validée [57].
477
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 39-6 Choroïdite serpigineuse compliquée de néovascularisation sous-rétinienne. a. Cliché couleur montrant une couronne a b
d’exsudats bordée d’une hémorragie sous-rétinienne au niveau de l’arcade vasculaire temporale supérieure. c d
b. Angiographie ; temps précoce. Effet « masque » des exsudats et de l’hémorragie. c. Zone d’hyperfluorescence centrée sur la couronne
d’exsudats. d. Rétinophotographie après photothérapie dynamique : réduction des exsudats et disparition de l’hémorragie sous-rétinienne.
Fig. 39-7 Nouvelle poussée de choroïdite serpigineuse. a. Rétinophotographie montrant une récidive inférieure. a b
b. Angiographie à la fluorescéine objectivant une perte du liseré hyperfluorescent au niveau de la récidive.
478
Choroïdite serpigineuse
479
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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480
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 40
habit
uelle
ment
isolée
s
Ophtalmie sympathique
A . P. B R É Z I N , J .- B. D A U D I N
L’ophtalmie sympathique est une forme rare d’uvéite, survenant concernés. Aujourd’hui, la majorité des cas est plutôt secondaire à
après un traumatisme oculaire. La première description clinique des interventions de chirurgie ophtalmologique ; il n’y a donc plus
complète de la maladie est attribuée à William Mackenzie en de prédominance nette de sexe et la majorité des cas concerne des
1840, tandis que les premières études anatomopathologiques ont sujets de plus de quarante ans. Les cas recensés après traumatismes
été effectuées par Ernst Fuchs en 1905 [1]. Sa présentation est celle de guerre sont rares ; récemment un cas a été rapporté après plaie
d’une uvéite diffuse, généralement granulomateuse, avec une du globe chez un militaire en Irak [5].
réponse inflammatoire intéressant l’œil traumatisé, ou « sympathi-
sant », ainsi que l’œil adelphe, ou « sympathisé ». Le délai entre le
traumatisme et le début de l’inflammation peut aller de quelques
jours à plusieurs décennies. Divers traumatismes oculaires peuvent
déclencher une ophtalmie sympathique, mais les plaies perforan-
Causes d’ophtalmie
tes du globe sont les causes les plus fréquentes. L’ophtalmie sympathique
sympathique peut également survenir après une chirurgie ocu-
laire, particulièrement en cas de décollement de rétine compliqué.
Les plaies du globe et la quasi-totalité des interventions de
Des cas ont été également rapportés après traumatismes non
chirurgie ophtalmologique ont été associées à la survenue d’oph-
perforants, après cryoapplication et photocoagulation transclérale
talmies sympathiques. Les interventions affectant directement le
du corps ciliaire.
tissu uvéorétinien doivent être considérées comme particulièrement
à risque (tableau 40-I). En 2000, Kilmartin et al. calculaient un
risque estimé d’ophtalmie sympathique d’un cas pour mille cent
Épidémiologie cinquante-deux actes de chirurgie vitréorétinienne (soit environ
neuf cas pour 10 000 actes) [6]. La gamme des interventions après
lesquelles des ophtalmies sympathiques ont été rapportées com-
L’ophtalmie sympathique représente aujourd’hui généralement prend la chirurgie filtrante, la chirurgie de la cataracte, la chirurgie
moins de 1 %, voire moins de 0,1 % des cas d’uvéites dans la par indentation pour le traitement des décollements de rétine, la
plupart des grandes séries internationales. La fréquence de l’oph- vitrectomie par la pars plana et toutes les procédures de cyclodes-
talmie sympathique a diminué au cours des dernières décennies. truction [7]. Un cas a été rapporté après protonthérapie pour
Dans les années soixante-dix, le taux d’ophtalmie sympathique mélanome de la choroïde [8].
était estimé à 0,1 % après chirurgie oculaire et à 0,2 % à 0,5 %
après plaie du globe [2]. Les progrès de la chirurgie oculaire et la Tableau 40-I – Procédures chirurgicales associées
réduction du nombre de plaies du globe, notamment grâce aux à la survenue d’une ophtalmie sympathique
avancées de la sécurité routière, ont contribué à cette diminution. (d’après Castiblanco, 2009 [13]).
Dans une série récente de deux cent dix-sept cas d’énucléation ou
Patients
éviscération après traumatisme oculaire, l’analyse anatomopatholo- (n = 45)
gique des tissus de l’œil traumatisé ne révélait aucun cas d’ophtal- Vitrectomie postérieure 18
mie sympathique [3]. Au cours d’une étude prospective en Grande- Chirurgie de la cataracte 18
Bretagne et en Irlande effectuée par Kilmartin et al., vingt-trois Cerclage et chirurgie du décollement de rétine 13
nouveaux cas d’ophtalmie sympathique étaient notifiés au cours Vitrectomie antérieure 3
d’une période de quinze mois pour une population de cinquante- Rétinopexie au laser 3
neuf millions d’habitants [4]. L’incidence calculée de l’ophtalmie Cyclodestruction au laser diode 3
sympathique était donc de 0,03 pour 100 000 habitants par an. Trabéculectomie 2
Dans les séries historiques, une prédominance masculine de la Kératoplastie transfixiante architectonique 1
maladie était observée, en rapport avec un risque plus élevé de Radiothérapie 2
traumatisme oculaire ; de même, les enfants étaient plus souvent Implant de drainage pour glaucome 1
481
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
482
Ophtalmie sympathique
Fig. 40-1 Fond d’œil droit à la phase initiale d’une ophtalmie sympa-
thique montrant de multiples taches blanc jaunâtre profon-
des, un décollement séreux rétinien multifocal et une
hyperhémie papillaire. L’aspect du fond d’œil est celui
d’une épithéliopathie en plaques.
■ SIGNES ANGIOGRAPHIQUES,
ASPECT EN TOMOGRAPHIE
EN COHÉRENCE OPTIQUE
483
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a b
Fig. 40-5 Angiographie à la fluorescéine. a. Temps précoce (19 secondes). b. Temps tardif (5 minutes). Nombreuses taches hypofluorescentes
avec imprégnation progressive à la phase tardive et hyperfluorescence papillaire.
Fig. 40-6 Angiographie au vert d’indocyanine. Taches hypofluorescentes arrondies de petite taille et confluentes en région péripapillaire répar-
ties au niveau de tout le fond d’œil. Les taches demeurent hypofluorescentes tout au long de la séquence angiographique.
Bien que des cas avec vitiligo et poliose aient également été
décrits, ces manifestations doivent faire évoquer une maladie de Traitement
Vogt-Koyanagi-Harada, dont les manifestations peuvent par ailleurs
être proches de celles de l’ophtalmie sympathique. ■ TRAITEMENT MÉDICAL
Afin d’éviter toute confusion, les critères diagnostiques révisés
de la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada comportent : « Absence Les principes du traitement de l’ophtalmie sympathique correspon-
d’antécédent de traumatisme oculaire pénétrant ou de chirurgie oculaire dent à ceux de toute panuvéite bilatérale sévère : le traitement doit
ayant précédé le début de l’uvéite. » être institué le plus précocement possible, de manière « agressive »,
puis diminué avec prudence.
484
Ophtalmie sympathique
485
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
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486
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéit
es C HAPIT RE 41
habit
uelle
ment
isolée
s
Syndromes des taches blanches
inflammatoires
et syndromes apparentés
I . M E U N I E R , C . F A V A R D , S . Y . C O H E N , H . O U B R A H A M , C. A R N D T
487
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
488
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
489
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 41-1 MEWDS. Forme typique de syndrome des taches blanches évanescentes chez
une jeune femme modérément myope. Baisse d’acuité visuelle de l’œil droit
à 2/10. a. Champ visuel. Élargissement de la tache aveugle à l’œil droit. b. Cli-
chés couleurs. Taches blanches discrètes en temporal de la fovéa qui est rema-
niée (aspect granité) à l’œil droit. c. Angiographie à la fluorescéine. Discrètes
taches hyperfluorescentes de petite taille en couronne périfovéolaires carac-
téristiques. Hyperfluorescence papillaire bilatérale modérée. d. Angiographie
au vert d’indocyanine. Taches hypofluorescentes disséminées au pôle posté-
rieur et en périphérie. Noter la confluence de certaines taches avec un anneau
péripapillaire. À l’œil gauche, non symptomatique, quelques taches en péri-
phérie et en péripapillaire. e. Coupes en tomographie en cohérence optique.
La ligne des photorécepteurs est respectée aux deux yeux.
a
b1 b2
c1 c2
d1 d2
e1 e2
490
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
Fig. 41-2 MEWDS. Syndrome des taches blanches évanescentes chez une jeune fille de cinq ans. Baisse d’acuité visuelle a1 a2
à l’œil droit à 3/10. Disparition des taches, persistance de l’œdème papillaire à l’angiographie à la fluorescéine b1 b2
et aspect évocateur à l’angiographie au vert d’indocyanine . a. Clichés couleurs. Le pôle postérieur est normal c1 c2
aux deux yeux. On note en périphérie nasale quelques taches blanches discrètes. Ces taches ne sont ni pigmentées,
ni atrophiques. b. Angiographie à la fluorescéine. Hyperfluorescence de la papille, discrète coloration des taches périphériques à
l’œil droit. Pas de taches périfovéolaires. c. Angiographie au vert d’indocyanine. Taches hypofluorescentes disséminées au pôle
postérieur et en périphérie. Noter l’infiltrat hypofluorescent maculaire expliquant la baisse d’acuité visuelle. Quelques taches en
périphérie et en péripapillaire à l’œil gauche asymptomatique.
« fenêtre » classique défini par la perte des cellules de l’épithélium Elles sont hypofluorescentes, disséminées au pôle postérieur et à
pigmentaire mais probablement au « tissu inflammatoire », entraî- l’ensemble de la moyenne périphérie, particulièrement visibles par
nant la perte du masquage de la fluorescence choroïdienne par les contraste aux temps tardifs de la séquence au vert d’indocyanine.
cellules de l’épithélium — qui sont en nombre conservé. Ces lésions peuvent confluer, créant de larges zones hypofluores-
L’atteinte en angiographie au vert d’indocyanine est marquée, centes avec une prédilection périmaculaire et péripapillaire. On
diffuse [18]. Les lésions sont beaucoup plus nombreuses qu’en retrouve un anneau hypofluorescent péripapillaire notamment en
angiographie à la fluorescéine (fig. 41-1d, 41-2c et 41-3e et f). cas d’élargissement de la tache aveugle.
491
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a b
c d
e f
Fig. 41-3 MEWDS. Place de l’angiographie au vert d’indocyanine. Syndrome des taches blanches évanescentes chez une femme jeune traitée
six ans auparavant par photocoagulation laser pour des néovaisseaux choroïdiens à l’œil gauche. La patiente consulte pour un
scotome central ; l’acuité est conservée à 10/10 . a. Champ visuel de Goldman. Scotome central avec élargissement de la tache aveugle.
b. Cliché couleur. Lésion pigmentée atrophique (laser). c. et d. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoce ( c), temps tardif (d). Dis-
crètes lésions hyperfluorescentes en temporal, hyperfluorescence papillaire. e. et f. Angiographie au vert d’indocyanine ; temps pré-
coce (e), temps tardif (f). L’aspect est ici évocateur d’un syndrome des taches blanches évanescentes, avec de multiples lésions
hypofluorescentes disséminées au pôle postérieur et en périphérie.
492
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
493
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a b
c d
Fig. 41-4 CMF. Choroïdite multifocale d’aspect évocateur avec coexistence de lésions actives et de lésions cicatricielles . a. Cliché monochro-
matique vert. Lésions multiples de petite taille, actives et cicatricielles, pigmentées. b. Angiographie à la fluorescéine. Les lésions
actives sont hypofluorescentes aux temps précoces, les lésions cicatricielles se colorent en suivant la fluorescence choroïdienne.
c. et d. Angiographie au vert d’indocyanine ; temps précoce ( c), temps tardif (d). Les lésions actives et cicatricielles hypofluorescen-
tes sont plus nombreuses qu’en angiographie à la fluorescéine.
494
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a b
c d
e f
g h
Fig. 41-7 CMF. Choroïdite multifocale compliquée de néovaisseaux choroïdiens à l’œil gauche . a. Cliché monochromatique vert. b. Cliché
monochromatique bleu. c. à f. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoces ( c, d), temps moyen (e), temps tardif (f). Taches
multiples maculaires se colorant dès les temps précoces. Au temps moyen, seule la lésion juxtafovéolaire inférieure se colore, avec
une diffusion aux temps tardifs. Il s’agit probablement de néovaisseaux. g. et h. Angiographie au vert d’indocyanine ; temps pré-
coce (g), temps tardif (h). L’ICG vient confirmer le diagnostic, la lésion inférieure étant hyperfluorescente (flèche).
495
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
APPORT DE LA TOMOGRAPHIE
EN COHÉRENCE OPTIQUE
L’OCT aide à différencier les taches inflammatoires des néovais-
seaux choroïdiens [24]. Les taches inflammatoires actives se tradui-
sent par des épaississements focaux des couches externes et de
réflectivité variable, la rétine « interne » sus-jacente semble désor-
ganisée, sans phénomènes exsudatifs (fig. 41-8 et 41-9). Les lésions
fusiformes hyper-réflectives des couches externes de la rétine,
surmontées de cavités cystiques intrarétiniennes liées à l’infiltration
liquidienne et, parfois, entourées par des décollements séreux
rétiniens, correspondent à des néovaisseaux choroïdiens actifs. Au
stade de fibrose, le néovaisseau reproduit l’aspect caractéristique
d’une lésion saillante en dôme, avec une partie externe sans signal
et une partie interne hyper-réflective.
PARTICULARITÉS DE
L’ÉLECTRORÉTINOGRAMME
Les réponses scotopiques et les potentiels oscillatoires sont dimi-
nués ; la latence de l’onde b des réponses photopiques est aug-
mentée [8]. L’atteinte est corrélée à la sévérité du tableau, en
particulier au nombre de taches.
ÉVOLUTION
Fig. 41-9 CMF. Sémiologie des néovaisseaux choroïdiens, a
Les lésions actives vont cicatriser, laissant place à des lésions complication fréquente des choroïdites b
atrophiques et pigmentées. L’affection est récidivante, avec appari- multifocales. a. La lésion fusiforme hyper-réflective
correspond à un néovaisseau choroïdien. Ce néovaisseau
tion de nouvelles taches. La bilatéralisation est de règle.
est apparu au cours d’une poussée inflammatoire ; la
rétine adjacente du côté de la fovéa est désorganisée
PRONOSTIC VISUEL GLOBAL (altération liée à la seule inflammation). Il existe un
DES CHOROÏDITES MULTIFOCALES décollement séreux rétinien en temporal, marqueur d’un
processus actif néovasculaire. b. Évolution après injec-
Six patients sur dix ont une acuité visuelle supérieure ou égale à 5/ tion intravitréenne de corticoïdes. Aspect cicatriciel avec
10 à un œil (tableau 41-VII). absence de signes intrarétiniens.
496
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a
b c
FORME MINEURE, OU CHOROÏDITE mineure est non récidivante. Les néovaisseaux choroïdiens, princi-
PONCTUÉE INTERNE pale complication (20 % à 40 % des cas), peuvent apparaître sur
Le pronostic visuel dans la choroïdite ponctuée interne (PIC, une cicatrice après plusieurs années (fig. 41-11 et 41-12).
Punctate Inner Choroiditis) est plus favorable : trois patients sur
quatre gardent une acuité visuelle supérieure ou égale à 5/10 (8/10 PARTICULARITÉS DE LA FORME
dans le sous-groupe sans néovaisseaux) (tableau 41-VIII). Cette SÉVÈRE AVEC FIBROSE SOUS-
RÉTINIENNE DU SUJET JEUNE
forme mineure est caractérisée par l’absence d’inflammation ocu-
laire (pas de tyndall de chambre antérieur, pas de hyalite, pas Le pronostic visuel est réservé, avec évolution plus ou moins rapide
d’œdème maculaire, pas d’œdème papillaire, pas de vascularites vers un état de cécité légale (tableau 41-VIII). Le tableau clinique
rétiniennes) et par l’absence d’extension des taches à la périphérie est ici marqué par la progression et la confluence de taches
rétinienne [25, 26]. De petits décollements séreux rétiniens sont fré- inflammatoires qui ne vont pas conduire à une atrophie chorioréti-
quemment associés aux lésions choriorétiniennes actives, sans nienne mais à une fibrose sévère, passant en pont d’une lésion à
traduire une quelconque complication néovasculaire. Ces taches l’autre dans toute l’aire maculaire et en périphérie.
évoluent en quelques semaines vers des cicatrices atrophiques de Cette fibrose correspond parfois à l’évolution d’un large décol-
degré variable (altération ou atrophie complète). Cette forme lement séreux à liquide trouble, rarement à l’évolution de néovais-
seaux choroïdiens (fig. 41-13 à 41-15). La corticothérapie et les
immunosuppresseurs sont requis dans cette forme sévère.
Tableau 41- VIII – Pronostic des choroïdites ponctuées
internes, des choroïdites multifocales et des formes avec FRÉQUENCE DE CES TROIS FORMES
fibrose. DE CHOROÏDITES MULTIFOCALES
État de cécité Fréquence des Dans la publication de Brown et al. [25], les dossiers des patients
légale néovaisseaux avec une uvéite postérieure non caractérisée ont été revus (cent
PIC – 20 % soixante et un patients sur quatorze ans) : quarante et un patients
CMF 7% 40 % avaient une choroïdite multifocale, seize une choroïdite ponctuée
Forme avec fibrose 100 % Fibrose interne et cinq une forme avec fibrose sous-rétinienne. En rappor-
CMF, choroïdites multifocales ; PIC, choroïdites ponctuées internes. tant ces chiffres à la population française, le nombre de cas de
497
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a b
c d
Fig. 41-11 PIC. Forme typique de choroïdite ponctuée interne avec apparition de néovaisseaux (œil droit). a. Cliché en lumière monochro-
matique verte de l’œil droit. Taches blanches de petite taille non confluentes non pigmentées maculaires. b. et c. Angiographie à
la fluorescéine ; temps précoce (b), temps tardif (c). Les taches se colorent sans diffusion aux temps tardifs. d. Angiographie au
vert d’indocyanine. Les lésions sont hypofluorescentes tout au long de la séquence.
choroïdite multifocale serait de soixante-dix à cent quarante par an, nue dans près de 80 % des cas (néovaisseaux aux deux yeux dans
le nombre de cas de choroïdite ponctuée interne de trente à 37 % des cas).
soixante par an et le nombre de cas de forme fibrosante serait de Contrairement à la DMLA, les néovaisseaux se développent en
dix par an. avant de l’épithélium pigmentaire. En l’absence de chirurgie
d’exérèse ou d’injections intravitréennes, l’acuité visuelle est
COMPLICATIONS NÉOVASCULAIRES réduite à 1/10 et moins. Ces néovaisseaux régressent spontanément
dans un cas sur deux. Un anneau pigmenté autour du néovaisseau
Les choroïdites multifocales représentent la deuxième cause de
— liseré hypofluorescent en angiographie à la fluorescéine — peut
néovaisseaux choroïdiens du sujet jeune (12 %), après la myopie
être un marqueur de non-évolutivité. La probabilité de régression
forte (62 %). La néovascularisation choroïdienne survient sur une
du néovaisseau est plus élevée lorsque la taille du lacis est
cicatrice choriorétinienne ou sur une lésion active au cours d’une
inférieure à 100 µm.
poussée inflammatoire. Elle peut être maculaire ou péripapillaire.
Une notion très particulière à ce syndrome est la survenue simulta-
née de multiples néovaisseaux distincts — jusqu’à huit lésions INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
néovasculaires. Cf. aussi partie VI « Thérapeutique ».
Dans la série de Dreyer et Gass (vingt-huit patients), des
néovaisseaux surviennent dans 30 % des cas [21]. Trois patients En l’absence de néovaisseaux
avaient des néovaisseaux aux deux yeux. Dans une étude de Créteil Dans les formes mineures de choroïdites multifocales, une cortico-
(vingt-sept patients), une telle complication néovasculaire est surve- thérapie est à considérer dans les seuls cas de baisse d’acuité
498
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a b
c d
e f
Fig. 41-12 PIC. Même patiente qu’en fig. 41-11, deux ans après . a. Cliché monochromatique vert. b. Cliché monochromatique bleu. c. et
d. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoce ( c), temps tardif (d). Taches multiples non pigmentées non confluentes obser-
vées uniquement dans la région maculaire. Noter le décollement séreux rétinien en supérieur et en nasal de la fovéa. Un des
foyers diffuse aux temps tardifs. Pas de lacis visible au temps précoce (lésion de très petite taille). e. et f. Angiographie au vert
d’indocyanine ; temps précoce (e), temps tardif (f). Un des foyers est hyperfluorescent tout au long de la séquence, correspondant
au néovaisseau. On n’observe pas de lacis au temps précoce (néovaisseaux de petite taille).
visuelle sévère avec nombreuses lésions actives fovéolaires. Cette leflunomide, mycophénolate mofétil, étanercept) est préférable
corticothérapie pourrait limiter les cicatrices et le risque de compli- dans les formes sévères, les formes corticorésistantes et chez tout
cations néovasculaires. patient monophtalme fonctionnel. La plupart des patients sous
Dans les choroïdites multifocales, la corticothérapie a un intérêt immunosuppresseurs cesseront de se dégrader.
certain dans le traitement de l’œdème maculaire. Cependant, la Dans les formes avec fibrose, les corticoïdes ont un effet partiel
corticothérapie prolongée n’améliore pas le pronostic visuel à long (40 % de réponse) sur les lésions inflammatoires ; ils n’ont aucun
terme. Un traitement immunosuppresseur (méthotrexate, azathio- effet sur la fibrose. Les immunosuppresseurs ont un effet inconstant
prine, ciclosporine, cyclophosphamide, chlorambucil, tacrolimus, et partiel.
499
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a b
c d
e f
Fig. 41-13 CMF. Forme sévère fibrosante de choroïdite multifocale . a. Cliché monochromatique vert. b. Cliché monochromatique rouge. c. et
d. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoce ( c), temps tardif (d). Taches blanches multiples avec un décollement séreux
rétinien en inféro-nasal de la fovéa et hyperfluorescence papillaire. La lésion inférieure est hyperfluorescente dès les temps pré-
coces. Cette fluorescence diminue en surface au temps tardif. e. et f. Angiographie au vert d’indocyanine ; temps précoce ( e),
temps tardif (f). La lésion est faiblement hyperfluorescente. Il s’agit d’une fibrose, plus que de néovaisseaux.
En cas de néovaisseaux choroïdiens actifs Les injections intravitréennes d’anti-VEGF Avastin sont le traite-
et évolutifs ment de première intention des néovaisseaux juxta- et rétrofovéo-
Les néovaisseaux extrafovéolaires restent une indication de photo- laires [27]. Ce traitement est associé à une corticothérapie. Il s’agit
coagulation au laser. Une corticothérapie est associée si ces néo- du seul traitement permettant une amélioration de l’acuité visuelle.
vaisseaux actifs surviennent au cours d’une poussée inflammatoire Dans la série de Chang et al., l’acuité visuelle est améliorée dans
(hyalite, nouvelles taches blanches). Les récidives néovasculaires 31 % des yeux traités (trente-six patients, trente-neuf yeux ; acuité
sont fréquentes (plus de 50 % des cas) et requièrent une sur- visuelle initiale moyenne : 3/10 ; acuité visuelle finale moyenne :
veillance rapprochée. 5/10 ; suivi moyen de quinze mois) [27]. Il est à noter que cinq des
500
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a b
c d
Fig. 41-14 CMF. Même patient qu’en fig. 41-13. Évolution à un mois sous corticothérapie à forte dose (flashes puis 1 mg/kg par jour). a. Cliché
monochromatique vert. b. Cliché monochromatique rouge. c. et d. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoce ( c), temps tar-
dif (d). Fibrose en pont ayant englobé les foyers supérieurs et inférieurs se colorant progressivement.
501
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Fig. 41-15 Fig. 41-15 – CMF. Même patient qu’en fig. 41-13
et 41-14. Récidive à l’arrêt de la corticothérapie.
a. Cliché monochromatique vert. b. et c. Angio-
graphie à la fluorescéine ; temps précoce (b),
temps tardif (c). Récidive avec un large décolle-
ment séreux étendu à l’ensemble du pôle pos-
térieur. Coloration de la fibrose et du
décollement séreux rétinien. d. et e. Angiogra-
phie au vert d’indocyanine ; temps précoce (d),
temps tardif (e). La fibrose est discrètement
hyperfluorescente au temps tardif de l’ICG. f. En
OCT, la fibrose est hyper-réflective et associée à
un décollement séreux rétinien.
a
b c
d e
f
502
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
s’aggravent rapidement sur plusieurs jours, semaines ou mois L’amincissement de la rétine et de la couche nucléaire externe noté
(jusqu’à six mois). Tous les types de scotomes ont été rapportés : là encore dans les zones des déficits est classique mais inconstant
scotome arcifome, annulaire, réduction concentrique des isoptères (40 % des cas).
périphériques, hémianopsie. Dans trois cas sur quatre, la fovéa est L’ERG « champ total », indispensable au diagnostic, est altéré au
épargnée, ce qui explique la conservation de l’acuité visuelle prorata de l’atteinte rétinienne et des déficits du champ visuel.
(fig. 41-16 à 41-18). L’atteinte quasi-constante sur au moins un œil porte sur les
Les photopsies, observées dans 88 % des cas, sont évocatrices si réponses des cônes et des bâtonnets dans 60 % des cas, des cônes
elles sont colorées, si elles décrivent des mouvements amiboïdes ou seuls dans 18 % des cas et des bâtonnets seuls dans 9 % des cas.
si elles augmentent en cas de forte luminosité. Ces photopsies vont Un cas d’ERG électronégatif a été rapporté. La latence des flickers
persister longtemps ou être définitives (plus de 10 % des cas). 30 Hz est anormalement augmentée chez la plupart des patients [7].
Les réponses de l’ERG multifocal sont effondrées dans les zones
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES correspondant aux zones des scotomes. L’ERG « champ total » reste
Ce syndrome est caractérisé par l’apparition brutale et l’aggrava- obligatoire : l’ERG multifocal peut être normal en cas de scotomes
tion rapide de scotomes centraux paracentraux, l’absence de taches situés en dehors de la zone d’analyse de l’ERG multifocal.
blanches, des plages d’altération et d’atrophie de l’épithélium
pigmentaire séquellaires (43 % des patients), une perte de la ligne FORME PARTICULIÈRE AVEC LIGNE
OU FRONT DE PROGRESSION
des photorécepteurs en OCT dans les zones rétiniennes correspon-
( ACUTE ANNULAR OUTER
dant aux scotomes, des anomalies définitives de l’ERG multifocal RETINOPATHY )
dans les zones des scotomes et de l’ERG « champ total ». Le
diagnostic à la phase aiguë est électrophysiologique (fig. 41-18). Le diagnostic est ici plus précoce puisqu’il existe au fond d’œil, dès
la phase aiguë, une fine ligne gris-blanc à la jonction des zones
rétiniennes saines et atteintes [29]. Cette ligne se déplace parallèle-
SIGNES ASSOCIÉS
ment à la progression des déficits du champ visuel.
Une hyalite et une diminution du réflexe photomoteur sont
rapportées dans près d’un cas sur deux. La hyalite n’apparaît que COMPLICATIONS
secondairement après une à plusieurs semaines.
L’absence d’inflammation vitréenne au cours du suivi est asso- La survenue de néovaisseaux choroïdiens est rarissime en l’absence
ciée à une forte probabilité d’amélioration fonctionnelle et d’association à un autre syndrome des taches blanches inflamma-
d’absence de lésions de l’épithélium pigmentaire au fond d’œil toires. L’œdème maculaire, principale cause de baisse d’acuité
(95 % des cas). visuelle, est rapporté dans 8 % des cas.
Les exsudats périvasculaires et les engainements vasculaires sont
des marqueurs des formes plus sévères. TRAITEMENT
Aucun traitement n’a d’efficacité prouvée.
ÉVOLUTION
L’atteinte est initialement unilatérale dans plus de 60 % des cas [31]. PRONOSTIC
La bilatéralisation est fréquente au cours du suivi (76 % ; délai Les séquelles ne sont pas en perte d’acuité visuelle mais en perte
moyen d’atteinte de l’œil adelphe : trente mois). Ce risque est de définitive de secteurs du champ visuel [31]. Près de sept patients sur
100 % chez les sujets de sexe masculin (atteinte bilatérale : femmes dix gardent une acuité visuelle de plus de 5/10 à un œil. Dans la
25/37, hommes 14/14). Près d’un patient sur trois aura une ou des série de Gass (cinquante et un patients ; suivi de quatre-vingt-seize
récidives (cent treize épisodes pour cinquante et un patients avec mois), neuf patients avaient un état de cécité légale (acuité
un suivi moyen de quatre-vingt-seize mois). inférieure à 1/10 aux deux yeux). Les déficits campimétriques
La rétinopathie occulte externe zonale aiguë conduit à une s’améliorent dans 20 % des cas. Cette amélioration est plus
perte de photorécepteurs dans la zone des scotomes. Cette perte fréquente chez les patients qui ont gardé un fond d’œil normal
sera visible au fond d’œil après plusieurs semaines ou mois, avec jusqu’à la stabilisation.
une ou plusieurs zones d’atrophie de l’épithélium pigmentaire et
de dépôts pigmentés. Les aspects tardifs reproduisent fréquemment
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
une pseudo-rétinite pigmentaire (ostéoblastes et réduction du
calibre des artères dans les zones des déficits campimétriques dans L’électrophysiologie est incontournable dans le diagnostic différen-
43 % des yeux). Le fond d’œil restera normal tout au long du suivi tiel avec une névrite optique, une rétinite pigmentaire sectorielle,
chez 57 % des patients. une dystrophie des cônes et un syndrome paranéoplasique.
QUID DE LA CONFIRMATION DU
DIAGNOSTIC À LA PHASE INITIALE ?
À la phase initiale, le fond d’œil est normal dans la plupart des cas Neurorétinopathie
malgré l’atteinte des photorécepteurs (95 % des cas). La rétine
dans les zones atteintes peut apparaître « dépigmentée » (fig. 41-
maculaire aiguë
16). Dans ces zones, les vaisseaux rétiniens sont rétrécis — ce qui
constitue le seul signe notable. L’analyse en OCT et les données Initialement décrite en 1975 par Bos et Deutman, la neurorétino-
électrophysiologiques sont ici indispensables pour affirmer précoce- pathie (AMN, Acute Macular Neuroretinopathy) est une affection
ment le diagnostic d’AZOOR. rare : quarante et un cas ont été publiés dans la littérature de 1975
En OCT, la ligne des photorécepteurs (ligne hyper-réflective au à 2002. Cette affection touche le plus souvent la femme (83 %)
niveau des articles externes des photorécepteurs) est absente ou jeune (âge moyen : vingt-sept ans ; extrêmes : vingt ans à cin-
discontinue dans les zones des déficits campimétriques [10, 32]. En quante-trois ans). Différents facteurs déclenchants sont rapportés :
dehors de ces zones, la ligne est régulière, bien individualisée. la prise de contraceptifs (chez la femme jeune) ou d’adrénaline,
503
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
504
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
505
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
c
d
e
Fig. 41-16 c. Angiographie au vert d’indocyanine ; temps précoce et tardif. Il n’y a pas d’anomalie. d. et e. Champ visuel de Goldmann.
(suite) Extension des déficits centraux aux deux yeux en quelques semaines, malgré la corticothérapie à forte dose. Examen initial (d) et
examen un mois plus tard (e).
506
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a1 a2
b1 b2
c d
e
Fig. 41-17 AZOOR. Phase cicatricielle d’une rétinopathie occulte externe zonale aiguë chez un homme de cinquante ans.
L’acuité est de 5/10 e OD, 15/10e OG. a. Champ visuel de Goldmann. Scotome central englobant la tache aveugle à l’œil droit. Réduction
de l’isoptère I2 à l’œil gauche. b. Clichés couleur. Plage cicatricielle d’altérations de l’épithélium pigmentaire à bords nets rectilignes
péripapillaire. Noter la diminution du calibre des artères et la pigmentation dans la zone lésionnelle. Pas de lésion visible à l’œil gauche.
c. Cliché en lumière bleue. Épargne partielle du pigment xanthophylle. d. Cliché en autofluorescence. La lésion est hypo-autofluores-
cente avec un liseré autofluorescent. e. OCT de l’œil droit. Perte complète de la ligne des photorécepteurs dans la zone cicatricielle
atteignant la moitié de la fovéa.
507
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
a
b1 b2
Fig. 41-18 AZOOR. Même patient qu’en fig. 41-17. a. ERG « champ total ». Diminution des réponses aux deux yeux. La diminution est plus
marquée à l’œil droit (asymétrie). b. ERG multifocal. Les réponses sont très diminuées dans les hexagones testés de la zone lésion-
nelle. À l’œil gauche, les réponses sont diminuées dans la zone fovéolaire.
508
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
a b
c
509
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
d e
f h
h1 h2
Fig. 41-19 d. et e. Angiographie à la fluorescéine ; temps précoce ( d), temps tardif (e). Aucune anomalie. f. et g. Angiographie au vert d’indocya-
(suite) nine ; temps précoce (f), temps tardif (g). Pas d’anomalie. h. OCT, œil droit et œil gauche. Pas de modifications intrarétiniennes. Quel-
ques discontinuités de la ligne des photorécepteurs.
PARTICULARITÉS PRONOSTIC
ÉLECTROPHYSIOLOGIQUES
L’acuité visuelle est peu diminuée. Les scotomes paracentraux sont
Seul l’ERG multifocal est altéré, avec une diminution des amplitu- parfois fluctuants. L’amélioration est de règle.
des dans les zones correspondant aux scotomes. Ces anomalies se
corrigent partiellement à la phase de guérison. TRAITEMENT
Aucun traitement n’est à proposer.
ÉVOLUTION
Les lésions maculaires peuvent persister (plus de neuf ans), s’estom- DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
per ou disparaître. L’affection n’est pas récidivante.
Les modifications maculaires parfois très discrètes peuvent faire
porter à tort le diagnostic de neuropathie optique. Les lésions rouges
du fond d’œil peuvent être confondues avec des hémorragies.
510
Syndromes des taches blanches inflammatoires et syndromes apparentés
CONCLUSION
Ces syndromes caractérisés par une atteinte de la rétine Au-delà de cette schématisation, l’angiographie au vert d’indo-
externe et/ou de la choroïde sont à évoquer en cas de discor- cyanine, la tomographie à cohérence optique et l’électro-
dance entre la sévérité des altérations du champ visuel et les rétinogramme apportent des éléments clés à la phase initiale.
lésions du fond d’œil. Le tableau en angiographie au vert d’indocyanine est très évo-
La distinction de ces entités cliniques de pronostics très dif- cateur dans les cas de MEWDS et de choroïdites multifocales.
férents (tableaux 41-IX et 41-X) tient compte de l’existence Cette angiographie est normale dans les cas de neurorétino-
de taches blanches (MEWDS, choroïdite ponctuée interne, pathie maculaire aiguë et d’AZOOR. La tomographie à cohé-
choroïdite multifocale), d’une atteinte maculaire (MEWDS, rence optique met en évidence les altérations de la ligne des
neurorétinopathie maculaire aiguë) ou d’atteintes rétiniennes photorécepteurs dans les zones correspondant aux scotomes.
périphériques (AZOOR). Les choroïdites multifocales sont L’atteinte est discrète et réversible dans les MEWDS, sévère
ainsi caractérisées par la coexistence de taches actives et cica- dans les cas d’AZOOR. Les altérations de l’électrorétino-
tricielles, les choroïdites ponctuées internes par une atteinte gramme sont parallèles à la gravité des syndromes du
limitée du pôle postérieur ; l’atteinte est exclusivement macu- MEWDS à l’AZOOR. L’ERG est normal dans les cas de neuro-
laire dans l’AMN, périmaculaire (petites taches périmaculai- rétinopathie maculaire aiguë.
res) avec une macula orangée dans le MEWDS. Il n’y a pas d’indication thérapeutique. Le pronostic visuel est
L’AZOOR est un syndrome très particulier, où le fond d’œil plutôt favorable, à l’exception des choroïdites multifocales et
est et restera normal dans près d’un cas sur deux. Ce syn- des complications néovasculaires. Le pronostic est à nuancer
drome est donc à évoquer « quand on ne voit pas pourquoi dans les cas d’AZOOR compte tenu des déficits du champ
le patient ne voit pas ». Les déficits du champ visuel sont ici visuel ; la fovéa n’est pas atteinte dans 75 % des cas.
évolutifs sur plusieurs mois.
Tableau 41-X – Gravité croissante des syndromes inflammatoires des taches blanches.
MEWDS PIC CMF Forme fibrosante
Taches évanescentes Taches actives Taches actives et cicatricielles Taches confluentes, évoluant vers
Pas de séquelle Pôle postérieur Taches confluentes la fibrose
Néovaisseaux rares Néovaisseaux fréquents Néovaisseaux fréquents Cécité légale : 100 %
Rare baisse de l’acuité visuelle Cécité légale : 7 %
sévère aux deux yeux
511
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
512
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
Uvéit
es de C HAPIT RE 42
l’enfa
nt
L’arthrite juvénile idiopathique désigne des atteintes inflammatoires tés cliniques ou biologiques observées au cours des six premiers
articulaires [1-3] survenant chez des sujets âgés de moins de seize ans, mois d’évolution. En accord avec les critères de l’International
évoluant depuis au moins six semaines en dehors de toute autre League of Associations for Rheumatology (ILAR), l’arthrite juvénile
cause d’arthrite [2, 4]. L’arthrite juvénile idiopathique est la plus idiopathique est divisée en sept sous-types après six mois d’évolu-
fréquente des causes d’uvéite chez l’enfant. Le pronostic général, tion (tableau 42-II) [10, 11].
très variable à long terme, peut aboutir à un lourd handicap
fonctionnel (retard de croissance, destructions articulaires, amy-
lose) [5, 6]. L’uvéite antérieure en est la complication oculaire la plus
fréquente. Cette uvéite chronique rhumatismale de l’enfant pose de Épidémiologie
véritables problèmes diagnostiques et thérapeutiques. Le pronostic
visuel dépend du type d’atteinte articulaire, de la sévérité et de la
L’épidémiologie des arthrites chroniques de l’enfant est difficile à
chronicité de l’inflammation intraoculaire mais aussi de la précocité
estimer compte tenu de la diversité des nomenclatures (tableau 42-III).
et de la qualité de la prise en charge, qui doit être multidisciplinaire.
L’hétérogénéité des formes cliniques et de leur évolution natu-
relle complique les analyses comparatives des études épidémiologi-
ques publiées. Cependant, l’arthrite juvénile idiopathique constitue
Définitions, classification la plus fréquente affection systémique auto-immune de l’enfant et
de l’adolescent [4, 7, 8, 12, 13].
Dans l’arthrite juvénile idiopathique la plus à risque d’uvéite, la
Différentes définitions ont été successivement proposées forme oligoarticulaire avec anticorps antinucléaires de survenue
(tableau 42-I). Les arthrites juvéniles idiopathiques constituent un précoce, l’incidence d’uvéite peut être de plus de 50 %. Cette
groupe de pathologies non homogènes, réunies par des critères incidence est en revanche plus faible dans les populations asiati-
cliniques communs et s’individualisant ensuite selon des particulari- ques et orientales [16].
Tableau 42-II – Comparaison des critères EULAR et ILAR, répartition des formes d’arthrite juvénile idiopathique
et fréquence des uvéites.
513
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
■ FORMES POLYARTICULAIRES
Facteurs biologiques
Définie par l’atteinte d’au moins cinq articulations, la forme
polyarticulaire touche toutes les articulations. On distingue les Les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique présentent de
formes d’emblée très inflammatoires et les formes dites « sèches » nombreuses anomalies biologiques, en particulier un syndrome
détruisant les articulations à bas bruit et évoluant vers des raideurs inflammatoire ; ce sont cependant principalement deux marqueurs
articulaires invalidantes [22]. Elles se répartissent en trois groupes : qui sont systématiquement recherchés (tableau 42-VI) : le facteur
– les formes avec facteur rhumatoïde positif (FR+), qui consti- rhumatoïde (FR) et les anticorps antinucléaires (AAN).
tuent une maladie pédiatrique correspondant à la polyarthrite La présence d’anticorps antinucléaires — le plus souvent détec-
rhumatoïde de l’adulte ; tés par immunofluorescence et dont le dosage dépend de la
– les formes sans facteur rhumatoïde (FR–) avec présence d’anti- méthode utilisée par le laboratoire — concerne un groupe spécifi-
corps antinucléaires (AAN+) ; que de malades. Il est montré que leur présence majore le risque
– les formes sans marqueurs immunologiques. de développer une uvéite et influe sur le type d’arthrite [25]. Le
514
Tableau 42-IV – Formes cliniques d’arthrite chronique de l’enfant.
Anticorps
Forme Sex-ratio Âge moyen Atteinte articulaire Atteinte systémique Atteinte oculaire Biologie Évolution
antinucléaires
–
Systémique Fille si < 1 an, Deux tiers des 85 % dans les 3 mois Fièvre, rash cutané, Non Syndrome AAN Lente, imprévisible
ensuite : cas avant 5 ans, Symétrique lymphadénopathie, inflammatoire (+) Rémission dans 50 %
fille = garçon toujours après Grosses articulations hépatosplénomégalie, FR– des cas après 10 ans
3 mois atteinte multiviscérale d’évolution,
invalidante sinon [17-
20]
Oligoarticulaire 9 filles/1 garçon Avant 3 ans Asymétrique, membre Oui Syndrome Si AAN+ : Rémission dans 50 %
(au plus quatre inférieur (genou et cheville), Forme œil blanc inflammatoire (++) atteinte oculaire ++ des cas
grosses éventuellement main- Surveillance CRP, VS [21] Évolution vers forme
articulations les pied [21, 25], localisée, peu ophtalmologique FR– polyarticulaire
six premiers mois) destructrice trimestrielle [25, 26] 30 % [25]
Atteinte articulaire
liée à l’atteinte
oculaire
Polyarticulaire 3 filles/1 garçon Rachis cervical, articulation Oui si VS ou CRP+, FR+ : 10 % AAN+ : 45 % Par poussées ou
(au moins cinq temporo-mandibulaire [21, 25] FR+, AAN+ FR– : (fille < 5 ans à continue
articulations) Forme sèche – 45 % AAN+ début Rémission dans 23 %
Forme inflammatoire – 45 % AAN– oligoarticulaire ++) des cas si FR–, 6 % si
FR+
Forme sèche :
raideurs
Forme
inflammatoire :
destructrice
23 % d’arthroplastie
Enthésite Garçon Après 10 ans Asymétrique, membre 10 % des cas : uvéite Articulaire : variable
inférieur, enthésopathies, antérieure Oculaire : favorable
spondylarthrite ankylosante unilatérale si traitement
alternante, non précoce
granulomateuse,
fibrineuse,
synéchiante
Rhumatisme Fille = garçon Rhumatisme axial, Lésions cutanées, Histoire familiale
psoriasique rhumatisme périphérique unguéales, antécédent de pathologie liée
(interphalangienne familial au 1er degré de à HLA-B27
distale) [24] psoriasis
Autres Arthrites non classables ou ne remplissant aucun critère ou ceux de plusieurs catégories
* In : Hofer, 2000 [92].
FR, facteur rhumatoïde ; AAN, anticorps antinucléaires.
515
Arthrite juvénile idiopathique
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
Tableau 42-V – Diagnostic différentiel de l’arthrite juvénile idiopathique (liste non exhaustive).
Atteinte monoarticulaire Arthrites infectieuses Bactérienne : staphylocoque doré, gonocoque,
streptocoque, Lyme… (fièvre, douleurs, signes locaux)
Forme décapitée
Ostéomyélite
Mycobactérie : tuberculose
Fongique : Candida, cryptocoque…
Arthrites d’origine immuno-hématologique Trouble de la crase sanguine
Hémopathie maligne
Métastase osseuse
Drépanocytose
Déficits immunitaires congénitaux ou acquis
Maladies métaboliques Hyperuricémie
Pseudohypoparathyroïdie
Rachitisme, scorbut
Diabète
Autres Traumatisme, syndrome de Silvermann
Dystrophies synoviales
Ostéochondroses
Tumeur synoviale
Atteinte oligoarticulaire Arthrites infectieuses Réactionnelle : mycoplasme, Brucella, Shigella,
Yersinia, Chlamydia…
Virale : rubéole, hépatite, adénovirus, herpès…
Arthrites d’origine immuno-hématologique Hémopathie maligne
Métastase osseuse
Drépanocytose
Déficits immunitaires congénitaux ou acquis
Autres arthrites inflammatoires avec manifestations Rhumatisme articulaire aigu
systémiques Vascularite
Sarcoïdose
Maladie périodique
Lupus érythémateux disséminé
Connectivite
Dermatomyosite et polymyosite
Maladies métaboliques Hyperuricémie
Pseudohypoparathyroïdie
Rachitisme, scorbut
Diabète
Autres Syndrome de Silvermann
Dysplasies squelettiques héréditaires
Arthralgies sans arthrite Arthrites d’origine immuno-hématologique Hémopathie maligne
Ostéosarcome
Métastase
Tumeurs musculosquelettiques Bénigne : ostéome ostéoïde
Maligne : sarcome ostéogénique, tumeur d’Ewing,
fibrosarcome…
Autres Ostéonécrose aseptique
Algoneurodystrophie
Arthralgies psychogènes, algopathomimie
mécanisme physiopathologique précis n’est pas encore élucidé et des allèles du HLA, cette association variant également en
puisque la nature de l’antigène responsable de la positivité des fonction des ethnies [31, 32]. Il semble que la forme oligoarticulaire à
anticorps antinucléaires dans l’arthrite juvénile idiopathique n’est AAN+ soit associée à l’antigène HLA-DR5/DW8 [29].
pas connue [26]. L’incidence de l’arthrite juvénile idiopathique varie en fonction
Certaines études ont trouvé une corrélation entre l’atteinte des études, ce qui suggère l’implication de facteurs environnemen-
articulaire et oculaire avec une auto-immunité dirigée contre le taux, une étude anglaise retrouvant notamment un nombre impor-
collagène de type II, localisé au niveau des articulations et du vitré, tant d’arthrites juvéniles idiopathiques associées à une infection
alors que d’autres auteurs ont évoqué la possibilité d’autoanticorps virale de type influenza A [33, 34].
croisés contre un antigène rétinien à l’origine de l’uvéite [26, 27].
Tableau 42-VI – Marqueurs biologiques principaux
de l’arthrite juvénile idiopathique.
Facteur rhumatoïde (FR) Rarement positif
Facteurs génétiques Anticorps antinucléaires
(AAN)
40 % (surtout dans les formes
oligoarticulaires)
et environnementaux
Tableau 42-VII – Principaux facteurs de risque d’uvéite
Certaines formes familiales et quelques atteintes de jumeaux dans l’arthrite juvénile idiopathique [2, 39, 42].
monozygotes ont été rapportées, suggérant l’implication de fac- Âge < 6 ans (risque relatif : 2,4)
teurs génétiques, sans toutefois de modification de la prise en Sexe féminin
charge [28-30]. Ainsi, des publications évoquent une association AAN+ (risque relatif : 2,77)
directe entre des formes cliniques d’arthrite juvénile idiopathique Forme oligoarticulaire
516
Arthrite juvénile idiopathique
Tableau 42-VIII – Facteurs de risque, niveaux de risque et rythme de surveillance ophtalmologique des enfants atteints
d’arthrite juvénile idiopathique [44].
517
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
ophtalmologique
Les principaux diagnostics différentiels d’arthrite juvénile idiopathi-
que sont résumés dans le tableau 42-IX.
Complications de l’uvéite
dans l’arthrite juvénile
idiopathique
L’uvéite antérieure évolue sur un mode chronique entrecoupé de
poussées donnant lieu à différents types de complications qui font
toute la gravité oculaire de la maladie (tableau 42-X) [44-46]. Leur
fréquence est estimée de 20 % à 40 % [3, 46, 48, 49] avec, à trois ans,
une incidence annuelle moyenne par patient de 0,4 (cataracte et
glaucome inclus), aboutissant à une incidence chirurgicale de 0,06,
soit une intervention en moyenne après douze ans d’évolution [49]. Fig. 42-5 Voiles vitréens secondaires.
518
Arthrite juvénile idiopathique
CATARACTE
Complication la plus courante de l’arthrite juvénile idiopathique, la
cataracte est secondaire à la chronicité de l’inflammation intraocu-
laire et est aggravée par les traitements corticoïdes locaux et
systémiques prolongés (fig. 42-6). Cliniquement, elle débute par
des opacités sous-capsulaires postérieures, évoluant dans les formes
sévères et prolongées vers une cataracte obturante. Le risque de
développer précocement une cataracte augmente s’il existe des
synéchies postérieures au moment du diagnostic [50]. Dans les sept
à dix ans qui suivent, environ 30 % des yeux initialement indem-
nes de synéchies auront aussi une cataracte ; en cas de présence
initiale de synéchies postérieures, des études mettent en évidence
une incidence de 80 % de cataracte [40, 47].
SYNÉCHIES
IRIDOCRISTALLINIENNES
L’aspect de « pupille en trèfle » est classiquement décrit (fig. 42-7). Fig. 42-8 Synéchies iridocristalliniennes et dépôts de pigment aux
Les synéchies peuvent se compliquer de séclusion pupillaire et sites de rupture de synéchie.
d’hypertonie oculaire. Leurs ruptures laissent des résidus pigmentés
sur la cristalloïde antérieure du cristallin, permettant un diagnostic
rétrospectif d’uvéite (fig. 42-8). La présence de synéchies iridocris-
talliniennes est associée à un risque plus élevé d’apparition d’autres MEMBRANE CYCLITIQUE
complications [51], telles que cataracte et hypertonie oculaire. En cas de réaction inflammatoire ou exsudative majeure, elle peut
obturer l’axe visuel (fig. 42-9).
GLAUCOME
Le glaucome est une complication grave qui apparaît dans environ
38 % des cas. L’hypertonie oculaire apparaît dans deux tiers des
cas dans les deux ans suivant le diagnostic. Le risque de glaucome
est plus fréquent dans les formes AAN+ (42 %) que dans celles
AAN– (6 %). L’hypertonie oculaire peut être d’origine inflamma-
toire par altération du trabéculum, secondaire à un bloc pupillaire
ou d’origine iatrogène [52].
519
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
[43]
Tableau 42-XIII – Facteurs pronostiques oculaires
et de sévérité [45, 46, 48, 55].
Facteurs pronostiques
Facteurs prédictifs de sévérité
oculaires
Précocité diagnostique Âge précoce
et thérapeutique Garçon
État oculaire au diagnostic Temps arthrite-uvéite/
augmentation α2-globulines
plasmatiques
ANA+
Marqueurs HLA-A19, HLA-B22 et
HLA-DR9
Traitement
Pronostic
■ TRAITEMENT DE L’ARTHRITE
S’il n’y a pas d’atteinte oculaire lors du diagnostic d’arthrite La prise en charge des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathi-
juvénile idiopathique, certaines données cliniques sont favorable- que doit être multidisciplinaire. Le traitement est symptomatique,
ment prédictives d’une absence d’atteinte oculaire ultérieure luttant contre l’inflammation et la douleur. Le principe thérapeuti-
(tableau 42-XII) [54]. Le taux de rémission de l’arthrite est de 75 % que consiste désormais en un traitement initial très intense et
après l’âge de quatorze ans [48]. diminué progressivement jusqu’à une dose palier contrairement à
l’ancien concept augmentant progressivement le traitement selon
Tableau 42-XII – Arthrites juvéniles idiopathiques la persistance des troubles [59].
sans atteinte oculaire : facteurs prédictifs favorables.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont le traitement de
Arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire persistante première ligne, utilisés seuls ou en associations avec des infiltra-
Garçon tions articulaires d’hexacétonide de triamcinolone qui peuvent être
Faible inflammation systémique indiquées dans les formes oligoarticulaires [60].
La corticothérapie par voie générale est indiquée en cas de
L’histoire naturelle des arthrites juvéniles idiopathiques et des formes systémiques résistant aux anti-inflammatoires non stéroï-
uvéites reste mal connue. Souvent réservé, le pronostic visuel des diens, de formes compliquées de péricardite, d’atteinte hématolo-
uvéites antérieures chroniques de l’enfant dépend de plusieurs gique ou d’uvéite. Elle peut aussi être utilisée à petite dose en
facteurs repris dans le tableau 42-XIII : âge précoce — en raison du addition aux anti-inflammatoires non stéroïdiens dans les formes
risque amblyogène — mais aussi durée d’exposition à une inflam- polyarticulaires invalidantes [61]. Dans tous les cas, son utilisation au
mation chronique. long cours chez l’enfant doit tenir compte des effets sur la
Si, dans les années soixante-dix, une cécité était rapportée dans croissance [62].
15 % à 38 % des cas, il apparaît qu’actuellement les résultats sont Les agents immunosuppresseurs sont le traitement de seconde
plus favorables [56]. ligne des formes polyarticulaires ou oligoarticulaires évoluant secon-
520
Arthrite juvénile idiopathique
dairement vers une forme polyarticulaire [63, 64]. Le méthotrexate, soit par injection péri-oculaire de corticoïde retard effectuée sous
proposé en première intention, est prescrit en une prise à la dose de anesthésie générale, en particulier si l’uvéite est unilatérale.
5 mg/m2 jusqu’à 30 mg/m2 par semaine après augmentation pro-
gressive des doses. Dans la majorité des cas, des doses finales TRAITEMENT
supérieures à 10 mg/m2 sont nécessaires pour être efficaces, avec ANTI-INFLAMMATOIRE
une durée moyenne d’administration d’environ treize mois pour GÉNÉRAL
obtenir une rémission. Le tableau 42-XIV précise le taux de patients
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent aider à contrôler
répondeurs au niveau articulaire. Le méthotrexate semble ralentir
une uvéite antérieure chronique si l’enfant n’a pas de traitement
l’évolution radiologique de l’arthrite sans stopper son évolution [65].
pour l’arthrite ou à diminuer la dose de corticoïdes et donc les
Bien toléré chez l’enfant, le méthotrexate peut toutefois avoir des
complications iatrogènes [71].
effets secondaires notables, tels qu’une élévation des transaminases,
des nausées et des vomissements. L’administration sous-cutanée La corticothérapie générale est indiquée pour les uvéites sévè-
diminue les effets secondaires digestifs et améliore 76 % des échecs res, chroniques, résistant au traitement local. Elle est initiée par des
par voie orale [66]. Plus rarement, des anomalies hématologiques, bolus de méthylprednisolone en milieu pédiatrique, relayés par un
des migraines, une alopécie, un ulcère gastrique et des variations de traitement per os de prednisone à la dose de 60 mg/m2 de surface
l’humeur sont observés. De rares cas de néoplasies liées au métho- corporelle. La posologie est progressivement diminuée sur plu-
trexate ont été décrits mais aucune pneumopathie interstitielle ni sieurs mois en fonction de l’évolution de l’inflammation intraocu-
cirrhose hépatique [67]. laire, jusqu’à obtention de la dose minimale efficace quotidienne.
Les mesures associées sont les mêmes que chez l’adulte : régime
Tableau 42-XIV – Réponse au traitement par hyposodé, pauvre en sucre rapide, apport complémentaire en
méthotrexate (Pediatric Rheumatology International Trials potassium, calcium et vitamine D. La prise en charge doit être
Organization, 2004 [68]) (en pourcentage de patients). multidisciplinaire et coordonnée avec les pédiatres, afin de prévenir
Rémission complète 12 % les complications iatrogènes de la corticothérapie, plus particulière-
Rémission partielle 60 % ment les troubles de croissance spécifiques à l’enfant.
Pas de rémission 38 %
AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
■ TRAITEMENT DE L’UVÉITE Les agents immunosuppresseurs sont réservés aux formes sévères
d’uvéites corticorésistantes dont l’évolution expose à la cécité. Au-
En cas d’uvéite non compliquée, les proportions des différents
delà de leur efficacité — 50 % à 60 % de réponses précoces
modes de traitement sont précisées dans le tableau 42-XV en
rapportées au méthotrexate —, ils permettent de réduire les doses
fonction des séries publiées. Le tableau 42-XVI reprend les réparti-
de corticoïdes par voie générale (de 18 mg à 2,85 mg par jour) et
tions de traitement en fonction de l’intensité de l’inflammation [40].
d’éviter ainsi les effets délétères d’une corticothérapie prolongée à
La plupart des éléments cliniques ayant une valeur pronostique,
tels que le flare, l’œdème maculaire et la diminution de la fonction forte dose même locale (moyenne de 1,5 à 5,6 instillations par
du corps ciliaire, sont difficiles à évaluer en pratique courante [45]. jour) [63, 72].
Le mycophénolate mofétil est bien toléré chez l’enfant, avec
Tableau 42-XV – Répartition des différents traitements 88 % de diminution de la dose de corticoïde [73]. Efficace chez
de l’uvéite non compliquée (en pourcentage de patients). l’adulte, le tacrolimus est une autre alternative [74].
Pas de traitement 46 % [69] Leur prescription, par des praticiens spécialisés, doit tenir
Traitement topique seul 51 % [2] compte des effets secondaires auxquels ils exposent (infection,
Méthotrexate 14 % , 19 % [46, 48], 43 % [2]
[41] stérilité, leucémie). Une surveillance régulière est donc indispensa-
Anti-TNF (884 patients) 5 % [70] ble [75, 76].
L’azathioprine, la ciclosporine A, le chlorambucil, les sels d’or,
Tableau 42-XVI – Répartition des traitements anti- la sulfazalazine et les anti-TNF sont parfois utilisés [77]. Ces derniers
inflammatoires dans une série de cent trois enfants avec ont démontré leur efficacité mais ils peuvent entraîner des névrites
uvéite non compliquée [40] (en pourcentage de patients). optiques parfois persistantes après l’arrêt du traitement [78]. L’éta-
Traitement stéroïdien local : 25 %
nercept semble plus actif sur l’arthrite au cours de l’uvéite compli-
Inflammation majeure résistante avec complications oculaires quant l’arthrite juvénile idiopathique et résistante au traitement
et chirurgie : 25 % corticoïde [79, 80]. L’infliximab serait plus intéressant pour diminuer
Formes intermédiaires avec traitement anti-inflammatoire local la dose de corticoïde (tableau 42-XVII) [70, 81, 82]. En l’absence de
plusieurs années : 50 %
réponse de ce traitement, l’adalumimab semble une alternative
parfois efficace [83].
TRAITEMENT MYDRIATIQUE Le tableau 42-XVIII résume les différents traitements proposés
ET CYCLOPLÉGIQUE dans l’arthrite juvénile idiopathique et l’uvéite.
La prévention et la lutte contre les synéchies postérieures sont
obtenues par l’instillation de collyre atropinique, dont l’action peut Tableau 42-XVII – Anti-TNF : comparaison de l’infliximab
être renforcée par un sympathomimétique. et de l’étanercept (en pourcentage de patients).
Infliximab Étanercept
TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE
LOCAL Diminution de 50 % de la dose 70 % 53 %
de corticoïdes [70]
Le traitement anti-inflammatoire repose essentiellement sur les Maintien des mêmes doses de 8% 45 %
corticoïdes, qui peuvent être administrés soit par voie topique, avec corticoïdes [81]
une fréquence d’instillation adaptée à l’inflammation intraoculaire, Échec de la thérapeutique [82] 19 % 54 %
521
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
522
Arthrite juvénile idiopathique
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524
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
Uvéit
es de C HAPIT RE 43
l’enfa
nt
Les syndromes auto-inflammatoires, entité nosologique de descrip- les est responsable au niveau des doigts d’une déformation en
tion récente, se présentent cliniquement sous la forme de poussées flexion caractéristique dénommée camptodactylie (fig. 43-1).
inflammatoires spontanées avec arthrites, atteinte cutanée et, par- L’uvéite est de type granulomateuse avec choroïdite multifo-
fois, fièvre récidivante. L’uvéite constitue également une manifesta- cale [3, 4]. Des infiltrats sous-épithéliaux ont également été décrits
tion de plusieurs de ces tableaux cliniques. La découverte ces dix par plusieurs auteurs [5, 6].
dernières années de mutations concernant des gènes impliqués L’atteinte cutanée se manifeste par des éruptions généralisées
dans l’immunité innée associée à l’absence de stigmates d’auto- intermittentes maculeuses érythémateuses et papuleuses avec, au
immunité classiques, tels que la présence d’autoanticorps ou de niveau du visage, une prédilection pour les joues et le nez en
lymphocytes T autoréactifs, a permis de regrouper ces syndromes vespertilio.
hétérogènes sous le terme de syndromes auto-inflammatoires et de Une vascularite touchant de nombreux organes est la moins
proposer une classification moléculaire, constituant un préalable à fréquente des manifestations.
une éventuelle thérapeutique ciblée [1]. La responsabilité du gène NOD2 (anciennement CARD15) a été
mise en évidence par Miceli-Richard et al. en 2001 [7].
Ce gène appartient à la famille NLR (Nucleotide-binding domain
and Leucine-rich Repeat containing genes family). Tous ces gènes,
Syndrome de Blau,
maladie de Crohn
et mutations du gène
NOD2/CARD15
Le syndrome de Blau, ou granulomatose systémique familiale
juvénile, constitue une triade clinique associant uvéite, éruption
cutanée et arthrites. Cette maladie rare, de transmission dominante
autosomique, a été décrite par Edward Blau en 1985 à partir d’une
famille présentant onze membres atteints sur quatre générations [2].
Longtemps confondu avec une sarcoïdose précoce sans atteinte
pulmonaire, l’incidence du syndrome de Blau est probablement
sous-estimée.
Les manifestations cliniques commencent au cours de la pre-
mière décennie et la polyarthrite, touchant essentiellement les Fig. 43-1 Camptodactylie au cours du syndrome de Blau. Déforma-
poignets, les doigts, les coudes et les chevilles, est quasiment tion caractéristique en flexion de l’auriculaire par atteinte
constante. L’atteinte des articulations interphalangiennes proxima- de l’articulation interphalangienne proximale.
525
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
hautement conservés entre espèces, sont notamment responsables Le récepteur NOD2 est intracellulaire et impliqué dans la
chez les plantes de la résistance aux pathogènes [8]. Ces gènes reconnaissance d’un motif très spécifique, le MDP (muramyl dipep-
codent des protéines intracellulaires impliquées dans la reconnais- tide). Il s’agit d’un produit de dégradation du peptidoglycane, lui-
sance des pathogènes et constituent, avec les TLR (Toll-Like Recep- même présent dans la paroi de la quasi-totalité des bactéries.
tors) situés au niveau membranaire, des acteurs majeurs de la L’expression de NOD2 été confirmée au niveau de l’œil et un
réponse immunitaire innée [9]. La structure de ces protéines com- modèle murin a permis de mettre en évidence une uvéite expéri-
porte trois domaines, dont deux domaines communs et un mentale, par injection de MDP, strictement dépendante de NOD2
domaine spécifique permettant de classer ces récepteurs. Le et faisant intervenir l’IFNγ [10-13].
domaine central NBD (Nucleotide Binding Domain) permet la liaison La reconnaissance fait intervenir le domaine LRR, permettant au
à l’ATP ; le domaine carboxyterminal LRR (Leucine-Rich Repeat) est domaine NOD une oligomérisation avec des récepteurs homolo-
impliqué dans la reconnaissance du pathogène ; le domaine gues. Le complexe ainsi formé, nommé nodosome, est responsable
aminoterminal spécifique permet le recrutement des effecteurs de du recrutement d’effecteurs conduisant à l’activation de NF-κB, un
la cascade de signalisation propres à chacune des quatre sous- facteur de transcription aboutissant à la production de cytokines
familles (NLRA, NLRB, NLRC, NLRP). pro-inflammatoires. D’autres voies, moins bien caractérisées, sont
NOD2 appartient à la sous-famille NLRC (NLR CARD domain probablement impliquées, notamment par l’intermédiaire des cas-
containing) car son domaine spécifique aminoterminal a la capacité pases qui jouent un rôle central dans l’apoptose. Outre son rôle
de recruter les caspases impliquées dans la voie de signalisation dans la genèse d’une réaction inflammatoire indépendante des
aboutissant à l’apoptose. Pour des raisons historiques, ce domaine TLR, le récepteur NOD2 serait également impliqué dans la régula-
CARD (CAspase Recruitment Domain) conserve la dénomination de tion de l’activation des TLR.
NOD (Nucleotide Oligomerization Domain) [8]. Dans le syndrome de Blau, la mutation dans le domaine NBD
Les mutations dans le syndrome de Blau concernent le domaine conduit à un gain de fonction, aboutissant à une activation
NBD, tandis que des mutations du même gène dans le domaine spontanée du récepteur, mesurée par l’activité de NF-κB [14].
LRR sont impliquées comme facteur de susceptibilité dans la Si l’étude génétique de cette maladie rare a permis de mieux
maladie de Crohn (fig. 43-2). Des mutations d’un autre gène de la comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu, le rôle éven-
famille NLR, NLRP3 (NLR family Pyrin domain containing 3 ; ancien- tuel de NOD2 dans les autres types d’uvéites reste à déterminer.
nement cryopyrine ou CIAS1), contenant un domaine spécifique Dans la maladie de Crohn, pathologie inflammatoire chronique
pyrine, sont responsables du syndrome CINCA (cf. infra). intestinale granulomateuse d’origine multifactorielle, les mutations
mises en évidence du gène NOD2 impliquent le domaine LRR [15]. Le
porteur de la mutation à l’état hétérozygote aurait un odds ratio de
2 à 4 de développer la maladie, alors que ce risque est de 10 à 40
Domaine Domaine Domaine pour le porteur à l’état homozygote. Cet effet dose suggère un
NOD NBD LRR
mécanisme de perte de fonction, qui serait lié à la perte de la
capacité de reconnaissance des pathogènes par atteinte du domaine
LRR. Comme mentionné précédemment, NOD2 aurait un rôle
régulateur dans l’activation des TLR, plus particulièrement au niveau
intestinal, en inhibant l’activation de ceux-ci par les bactéries de la
flore intestinale : cette perte de régulation conduirait à une inflam-
mation intestinale chronique — ce mécanisme pathogénique reste
très controversé. Les manifestations non digestives, plus rares et
polymorphes, associent arthrites, atteinte cutanée et uvéite [16].
Ce dernier exemple illustre une fois de plus l’apport de la
Zone des mutations Zone des mutations génétique dans la compréhension des mécanismes physiopatholo-
associées associées
au syndrome de Blau à la maladie de Crohn giques.
Une comparaison des données génétiques et cliniques du
Fig. 43-2 Représentation schématique de la structure en domaines syndrome de Blau et de la maladie de Crohn est présentée dans le
de la protéine NOD2. (D’après Rosenbaum, 1980 [13].) tableau 43-I.
Tableau 43-I – Comparaison des données génétiques et cliniques du syndrome de Blau et de la maladie de Crohn
(d’après Borzutzky, 2009 [16]).
526
Syndrome de Blau, syndrome CINCA et autres syndromes auto-inflammatoires
a b
Fig. 43-3 Déformation caractéristique des genoux au cours du syndrome CINCA. a. Hypertrophie des épiphyses et de la patella sans épanchement
articulaire associé. b. À gauche, radiographie de genou au cours du syndrome CINCA ; à droite, radiographie de genou normale d’un
enfant du même âge. Hypertrophie des épiphyses et de la patella, avec aspect hétérogène de l’os en « mie de pain ».
(Clichés fournis par H. Dollfus, Strasbourg.)
527
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Uvéites de l’enfant
LES SYNDROMES
AUTO-INFLAMMATOIRES
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Uvéite antérieure ++ +
[5] De Chadarevian JP, Raphael SA, Murphy GF. Histologic, ultra-
Cataracte secondaire + – structural, and immunocytochemical features of the granulomas seen
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Les mutations touchent, comme pour le syndrome de Blau, le [10] Davey MP, Martin TM, Planck SR et al. Human endothelial cells
domaine intermédiaire NBD, avec pour conséquence une activation express NOD2/CARD15 and increase IL-6 secretion in response to
spontanée du récepteur par gain de fonction [21]. Les mutations muramyl dipeptide. Microvasc Res 2006, 71 : 103-107.
surviennent le plus souvent de novo, sans histoire familiale. Pour [11] Rosenzweig HL, Martin TM, Jann MM et al. NOD2, the gene
responsible for familial granulomatous uveitis, in a mouse model of
plus de 40 % des patients, aucune mutation de NLRP3 n’est
uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008, 49 : 1518-1524.
retrouvée, ce qui suggère une hétérogénéité génétique qui reste à
[12] Rosenzweig HL, Kawaguchi T, Martin TM et al. Nucleotide oli-
préciser. gomerization domain-2 (NOD2)-induced uveitis: dependence on IFN-
Outre le syndrome CINCA, des mutations du gène NLRP3 ont gamma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009, 50 : 1739-1745.
été identifiées au cours du syndrome de Muckle-Wells et dans le [13] Rosenbaum JT, McDevitt HO, Guss RB et al. Endotoxin-induced
syndrome auto-inflammatoire lié au froid (ou urticaire familiale uveitis in rats as a model for human disease. Nature 1980, 286 (5773) :
liée au froid). Ces syndromes très proches représentent des 611-613.
formes phénotypiques moins sévères, avec absence d’atteinte [14] Kanazawa N, Okafuji I, Kambe N et al. Early-onset sarcoidosis
ostéoarticulaire sévère et absence d’atteinte neurologique. Les and CARD15 mutations with constitutive nuclear factor-kappaB acti-
manifestations ophtalmiques se limitent à des épisodes de vation: common genetic etiology with Blau syndrome. Blood 2005,
105 : 1195-1197.
conjonctivite. Ces trois entités sont regroupées sous le terme de
[15] Hugot J-P, Chamaillard M, Zouali H et al. Association of NOD2
cryopyrinopathies [22].
leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease.
Le traitement de ces syndromes, outre les anti-inflammatoires Nature 2001, 411 (6837) : 599-603.
stéroïdiens ou non stéroïdiens peu efficaces, a largement bénéficié [16] Borzutzky A, Fried A, Chou J et al. NOD2-associated diseases:
des avancées génétiques et moléculaires par le développement de Bridging innate immunity and autoinflammation. Clin Immunol 2009,
biothérapies reposant sur le blocage de l’IL-1β. May 23.
528
Syndrome de Blau, syndrome CINCA et autres syndromes auto-inflammatoires
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529
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
Autre
s C HAPIT RE 44
uvéite
s
Uvéites et rétinopathies
pigmentaires
E. D E L A I R
Les patients atteints de dystrophies héréditaires de la rétine peu- Tableau 44-I – Prévalence de l’œdème maculaire (décelé
vent présenter des signes orientant à tort le diagnostic vers une en OCT) au cours des rétinites pigmentaires.
uvéite, tels que la présence de cellules dans le vitré ou d’un
Nombre de Prévalence de
œdème maculaire [1, 2]. Par ailleurs, une cataracte sous-capsulaire Référence
patients l’œdème maculaire
postérieure peut être observée dans environ 50 % des cas. Les
Hirakawa, 1999 [5] 46 13 %
signes de « pseudo-uvéite » précèdent parfois l’apparition des Sandberg, 2008 [6] 316 28 %
éléments évocateurs de rétinite pigmentaire. Hajali, 2008 [7] 124 38 %
Sous le terme de rétinopathies pigmentaires sont regroupées
différentes maladies dégénératives de la rétine d’origine hérédi-
taire, présentant une grande hétérogénéité à la fois phénotypique
et génotypique. Leur prévalence est d’environ un cas pour quatre
mille naissances et on évalue à trente mille le nombre de patients
Traitement de l’œdème
atteints de rétinopathies pigmentaires en France. Dans 20 % à
30 % des cas, les rétinopathies pigmentaires sont associées à des
maculaire au cours
syndromes généraux. des rétinopathies
pigmentaires
Prévalence de l’œdème
■ INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE
maculaire dans CARBONIQUE
les rétinopathies Le mécanisme d’apparition de l’œdème maculaire au cours de la
531
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
a1 a2
b1 b2
c
Fig. 44-1 Syndrome de Usher responsable d’une surdité de perception compliquée d’œdème maculaire chez une jeune femme de vingt-sept ans.
Baisse d’acuité visuelle progressive et bilatérale évoluant depuis un an : œil droit 1/10 ; œil gauche 3/10. a. Fond d’œil. b. Œdème macu-
laire bilatéral, prédominant du côté droit, mis en évidence en OCT. c. Relevés de l’électrorétinogramme : tracés plats.
Plus récemment, certains auteurs ont évalué l’efficacité des ■ INJECTION INTRAVITRÉENNE
instillations locales de dorzolamide au rythme de trois gouttes par DE CORTICOÏDES RETARD
jour [12, 13]. Après un mois de traitement, treize patients sur quinze
Certaines études ont retrouvé un lien entre la présence d’anticorps
dans la première étude et huit sur huit dans la seconde présen-
circulants anti-rétine et l’apparition d’un œdème maculaire chez
taient une diminution de l’œdème maculaire sur au moins un œil.
des patients atteints de rétinopathies pigmentaires [14]. Selon les
Cependant, l’amélioration était transitoire, avec une récidive de
auteurs, une rupture de la barrière hémato-rétinienne secondaire
l’œdème maculaire dans 25 % à 30 % des cas malgré la poursuite
au processus dégénératif rétinien serait à l’origine du passage dans
du traitement.
la circulation générale de protéines à fort potentiel antigénique,
532
Uvéites et rétinopathies pigmentaires
533
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
Autre
s C HAPIT RE 45
uvéite
s
Uvéites médicamenteuses
J. D. VAUDAUX, Y. GUEX-CROSIER
Les uvéites médicamenteuses représentent un groupe hétérogène De manière plus générale, un effet secondaire médicamenteux
de manifestations inflammatoires intraoculaires (cellules, tyndall en reste un diagnostic d’exclusion, après que toute autre cause
chambre antérieure et/ou dans le vitré) secondaires à l’administra- potentielle a été écartée.
tion systémique, topique, péri-oculaire ou intraoculaire de médica- Il existe un registre en ligne permettant de rechercher ou de
ments. La relation de causalité entre la survenue d’une uvéite et signaler un potentiel effet secondaire médicamenteux sur l’œil1. Il
l’exposition à un principe actif n’est pas toujours manifeste et, dans faut être membre de l’American Academy of Ophthalmology pour
la majorité des cas, la pathogenèse de l’inflammation observée n’a pouvoir y accéder en ligne sans frais.
pu être élucidée. De très nombreux principes actifs utilisés à des
fins thérapeutiques, prophylactiques ou diagnostiques ont été
associés au développement d’une uvéite ; certains agents, comme
la rifabutine, ont fait l’objet d’une littérature abondante, alors que Pathogenèse
d’autres molécules n’ont été associées au développement d’une
uvéite que de manière anecdotique. De nombreuses hypothèses ont été émises pour expliquer l’inflam-
En 1981, Naranjo et al. ont déterminé sept critères permettant mation intraoculaire observée après administration de certains
de juger de la probabilité d’un effet secondaire médicamenteux [1]. principes actifs. Deux mécanismes principaux sont invoqués :
Parmi ces critères, on retient la réversibilité de l’effet secondaire à – des mécanismes directs, nécessitant la pénétration d’un médi-
l’arrêt du traitement, la récidive lors de la réintroduction du cament donné à l’intérieur de l’œil ;
traitement (rechallenge) et une intensification de l’effet secondaire – des mécanismes indirects, mettant en jeu une interaction
lors de l’augmentation de la dose (dose-dépendance) [1]. L’Organi- entre un principe actif et le système immunitaire.
sation mondiale de la Santé (OMS) a également établi six catégo-
ries de probabilité d’effets indésirables médicamenteux (World MÉCANISMES DIRECTS
Health Organization causality assessment guide of suspected adverse
Lorsqu’un agent actif pénètre à l’intérieur de l’œil, généralement
reactions) [2, 3]. Les trois principaux critères de classification de l’OMS
après administration topique ou intraoculaire (intracamérulaire ou
sont :
intravitréeenne), une toxicité directe du médicament ou de ses
– une relation temporelle plausible entre l’effet observé et
métabolites sur un ou plusieurs tissus oculaires peut générer une
l’administration du médicament ; réaction inflammatoire.
– une preuve positive de réexposition-arrêt d’exposition au
médicament (rechallenge, dechallenge), signifiant que l’effet secon-
MÉCANISMES INDIRECTS
daire observé se manifeste à chaque fois que le médicament est
réadministré et qu’il s’estompe lorsque l’administration du médica- Un principe actif peut stimuler la formation de complexes immuns
ment incriminé est interrompue ; en déclenchant la production d’anticorps spécifiques dirigés contre
– l’absence de tout autre médicament, principe actif chimique le médicament ou d’anticorps dirigés contre un complexe protéine-
médicament ; il peut également servir d’adjuvant à une réaction
ou maladie concomitante qui pourrait expliquer l’effet observé.
immunitaire non spécifique. Des mécanismes immuns secondaires
Les différentes combinaisons possibles de ces trois critères
peuvent résulter, par exemple, de la libération massive d’antigènes
permettent de définir le lien de cause à effet comme « certain »,
microbiens suite à l’administration d’un médicament antimicrobien
« probable », « possible », « peu probable », « conditionnel/non
— à l’instar de ce qui est bien connu dans la syphilis après
classé » ou « non évaluable/non classable ». Lorsqu’il est « certain »,
administration de pénicilline (réaction de Jarisch-Herxheimer).
les trois critères de classification sont positifs. S’il est « probable »,
Enfin, certains auteurs ont postulé que la mélanine, présente en
cela signifie que tout est positif mais qu’il n’y a pas de données
quantité importante dans divers tissus oculaires, pourrait jouer un
quant à un rechallenge positif. Enfin, la catégorie « possible » rôle prépondérant dans la genèse d’une inflammation intraocu-
implique que le délai temporel entre l’administration du médica- laire.
ment et l’effet secondaire observé est évocateur, mais que l’effet
secondaire pourrait avoir une autre cause et qu’il n’y a pas de
données concernant le dechallenge. 1. http://www.eyedrugregistry.com/
535
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
536
Uvéites médicamenteuses
Tableau 45-I – Biphosphonates : voies d’administration, effets secondaires oculaires et probabilité du lien de cause à effet.
Voie Lien de cause
Nom Nitré Effets secondaires oculaires décrits
d’administration à effet*
PO IV IM
Alendronate Oui × – Uvéite antérieure non granulomateuse [149-151], occasionnellement avec Certain
hypopyon [152]
Sclérite antérieure nodulaire [149, 153] Certain
Sclérite postérieure [149] Certain
Névrite optique rétrobulbaire [154] Possible
Myosite orbitaire/syndrome d’inflammation idiopathique de l’orbite [149] ?
Clodronate Non × × × Uvéite antérieure non granulomateuse [27] ?
Etidronate Non × – Conjonctivite non spécifique [3, 30] Certain
Ibandronate Oui × × Pas rapporté N/A
Pamidronate Oui – × Conjonctivite non spécifique transitoire [28, 155, 156] Certain
Épisclérite [28, 155, 157, 158] Certain
Sclérite antérieure [28, 155] Certain
Sclérite postérieure [28, 155, 156] Certain
Uvéite antérieure [28, 154, 156-161] Certain
Papillite [154] ?
Névrite optique rétrobulbaire [162] Possible
Myosite orbitaire/syndrome d’inflammation idiopathique de l’orbite [163, 164] ?
Risédronate Oui × – Uvéite antérieure [159] Certain
Épisclérite [165] Certain
Sclérite [3, 30] Certain
Tiludronate Non × Pas rapporté N/A
Zolédronate Oui – × Conjonctivite [166] Certain
Sclérite antérieure [167, 168] Certain
Sclérite postérieure [169] Certain
Uvéite antérieure [166-169, 170, 171] Certain
Épithéliite pigmentaire rétinienne aiguë [172] ?
Myosite orbitaire/syndrome d’inflammation idiopathique de l’orbite [173, 174] ?
* Selon classification de l’OMS [2].
PO, per os ; IV, intraveineux ; IM, intramusculaire ; N/A, non applicable.
nitrobiphosphonates, principalement l’alendronate, le pamidronate que les biphosphonates représentent la première classe de médica-
et le zolédronate. À l’inverse, les biphosphonates non nitrés, ments associée de manière certaine à la survenue d’une sclérite [3].
comme le clodronate, n’entraînent pas d’élévation des cytokines Le traitement repose tout d’abord sur l’identification de l’agent
pro-inflammatoires comme le TNFα ou l’IL-6 [26] ; du point de vue causal, ce qui permet l’interruption du traitement de biphospho-
ophtalmologique, seul un cas d’uvéite antérieure non granuloma- nates, seule mesure thérapeutique définitivement efficace. L’uvéite
teuse associée à un biphosphonate non nitré a été rapporté [27]. antérieure est traitée selon l’association classique de corticostéroï-
Macarol et Fraunfelder ont postulé un mécanisme allergique ou des topiques et d’agents mydriatiques, renforcée le cas échéant
immunologique caractérisé par la formation de complexes immuns d’un corticostéroïde péri-oculaire ou d’une brève corticothérapie
pour expliquer les manifestations inflammatoires oculaires et systé- orale.
miques observées après administration de pamidronate [28]. Moor-
thy et al. ont émis l’hypothèse que les biphosphonates pourraient ■ SULFAMIDÉS ET ANTIFOLIQUES
jouer un rôle d’adjuvants au système immunitaire, entraînant une
prolifération de lymphocytes et potentialisant une maladie à Les sulfamidés sont des antibiotiques utilisés dans le traitement
complexes immuns, sans que la spécificité oculaire et plus particu- de très nombreuses infections bactériennes, notamment des infec-
lièrement uvéale ne puisse être expliquée [29]. tions urinaires, ainsi que dans la prophylaxie de certaines infec-
tions parasitaires comme la toxoplasmose chez l’individu infecté
Les symptômes rapportés par les patients varient en fonction du
par le VIH. Les antifoliques, dont le triméthoprime et la pyrimé-
type anatomique et du degré d’atteinte inflammatoire oculaire.
thamine, sont le plus souvent utilisés en association avec les
Fraunfelder et Fraunfelder ont résumé les symptômes rapportés
sulfamidés dans des combinaisons fixes disponibles sur le marché.
pour chaque biphosphonate [3, 30], ainsi que le degré de probabilité
Du fait de la prescription extrêmement fréquente de sulfamidés,
— « certain », « probable », « possible » : cf. supra — d’être associé il apparaît que la survenue d’une uvéite associée à cette classe
à l’administration de biphosphonates [3], en se fondant sur la d’agents est rare.
classification établie par l’OMS [2]. Les symptômes associés de Le sulfamidé le plus souvent rapporté en association avec le
manière certaine à l’administration de biphosphonates incluent : développement d’une uvéite est le sulfaméthoxazole, généralement
vision trouble, irritation oculaire, douleur, épiphora et photopho- combiné avec le triméthoprime. La majorité des cas rapportés
bie [3]. L’œdème palpébral, péri-oculaire ou orbitaire représente consiste en une uvéite antérieure bilatérale modérée [31-33], symétri-
une association probable [3]. Les symptômes en relation possible que ou asymétrique. Un cas rapporté présentait aussi des infiltrats
avec les biphosphonates sont : la diplopie, les hallucinations visuel- cornéens limbiques sur 360° [33]. L’uvéite peut se manifester isolé-
les et la xanthopsie [3]. ment ou en association avec d’autres manifestations systémiques
Les manifestations cliniques rapportées en association avec les évoquant une réaction d’hypersensibilité [31, 32] ou un syndrome de
biphosphonates sont résumées dans le tableau 45-I. Il faut relever Stevens-Johnson [31]. Le rechallenge s’est révélé positif dans plusieurs
537
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
cas [31]. L’interruption définitive du traitement par sulfamidés est la en conséquence un rechallenge positif. Dans un autre cas, une
seule mesure thérapeutique garantissant la résolution définitive de névrite optique rétrobulbaire et une papillite sont décrites chez une
l’uvéite. patiente de quarante-quatre ans sous contraceptif oral depuis dix
Le triméthoprime a également été associé à la survenue d’une ans [47], mais sans évidence convaincante de lien de cause à effet.
uvéite antérieure [34-36]. Un cas d’arthrite, uvéite antérieure bilatérale
et syndrome de Stevens-Johnson a été décrit en association avec
■ QUINIDINE
l’administration de triméthoprime seul, avec rechallenge positif [34].
La quinidine est un isomère de la quinine utilisé comme anti-
■ CIDOFOVIR arythmique de la classe Ia avec un effet principalement dirigé sur
les canaux sodiques voltage-dépendants. Elle est utilisée dans le
Le cidofovir est un analogue de nucléotide fréquemment utilisé traitement de certaines arythmies auriculaires, comme la fibrilla-
dans les années quatre-vingt-dix dans le traitement de la rétinite à tion et le flutter auriculaires, ainsi que dans le traitement de
cytomégalovirus (CMV) chez le sujet infecté par le VIH. Ses certaines arythmies ventriculaires chroniques. Des cas d’uvéite
avantages principaux résident dans son mécanisme d’action indé- antérieure bilatérale ont été rapportés [48-50], accompagnés de
pendant des enzymes du CMV ainsi que dans ses propriétés précipités endothéliaux cornéens fins ainsi que de nodules de
pharmacocinétiques, caractérisées principalement par une demi-vie Koeppe.
intracellulaire prolongée, permettant ainsi un schéma d’administra-
tion intermittent et évitant la mise en place de voies veineuses
centrales à demeure. Le cidofovir a été administré par voie ■ STREPTOKINASE
intraveineuse et par voie intravitréenne chez des sujets atteints de
La streptokinase est une protéine dérivée de streptocoques β-
rétinite à CMV.
hémolytiques utilisée comme agent thrombolytique en cas d’infarc-
Le cidofovir intraveineux a été associé au développement d’une
tus aigu du myocarde ou d’autres manifestations thromboemboli-
uvéite antérieure, qui peut être très marquée, parfois fibrineuse,
survenant chez 25 % à 45 % des patients traités [37, 38]. Le cidofovir ques. Sur le plan systémique, la streptokinase interagit avec le
a également été associé à un risque accru d’uvéite de reconstitution système immunitaire, induisant notamment la formation d’anti-
immune chez les sujets atteints de rétinite à CMV dans le cadre corps anti-streptokinase et étant occasionnellement associée à la
d’un sida traité par thérapie antirétrovirale hautement active survenue d’une maladie sérique. La maladie sérique est une
(HAART ; cf. chapitre 25, « Manifestations ophtalmiques inflamma- réaction d’hypersensibilité de type III se manifestant généralement
toires et infectieuses de l’infection par le virus de l’immunodéfi- une à deux semaines après exposition à un antigène systémique et
cience humaine ») [39]. caractérisée par la formation de complexes immuns circulants.
L’administration intravitréenne de cidofovir peut également Cliniquement, elle se présente sous forme d’exanthèmes cutanés
favoriser le développement d’une uvéite [40-43], qui semble être mais peut aller jusqu’au développement de manifestations inflam-
dose-dépendante, avec un index thérapeutique très étroit. matoires sévères, comprenant notamment une glomérulonéphrite,
Dans la pratique clinique courante actuelle, le cidofovir n’est une vasculite systémique ou une péricardite, accompagnées d’un
plus utilisé dans le traitement de la rétinite à CMV, particulière- état fébrile et d’arthralgies. La fréquence de maladie sérique après
ment en raison des effets secondaires potentiels oculaires (uvéite traitement par la streptokinase a été évaluée à 6 % [51], ce chiffre
antérieure parfois sévère, hypotonie) et systémiques (toxicité étant par ailleurs probablement sous-évalué compte tenu de la
rénale). L’hypotonie sévère et irréversible représente certaine- nature peu ou non symptomatique de certaines manifestations de
ment l’effet secondaire le plus redouté lors de l’utilisation de la maladie sérique.
cidofovir. La pathogenèse de l’uvéite induite par la streptokinase s’appa-
rente probablement à celle de la maladie sérique, avec formation
■ DIÉTHYLCARBAMAZINE de complexes immuns circulants ; il semble peu probable que la
streptokinase ait un effet toxique direct sur l’œil [52].
La diéthylcarbamazine est un agent antiparasitaire utilisé essentiel- La streptokinase est associée au développement d’une uvéite
lement dans le traitement des filarioses, telles que l’onchocercose antérieure unilatérale [53] ou bilatérale [54-58], parfois avec hypo-
et l’infection par Loa loa. La survenue d’une uvéite antérieure a été pyon [54, 55, 57, 58], survenant entre douze heures et sept jours suivant
décrite après administration orale ou topique [44]. Le mécanisme la perfusion de streptokinase. Dans tous les cas décrits, une
incriminé dans la pathogenèse de l’uvéite pourrait être celui d’une résolution de l’uvéite a pu être observée, nécessitant toutefois un
réaction de type Jarisch-Herxheimer secondaire à la libération traitement topique associant corticostéroïdes et cycloplégiques.
massive de protéines parasitaires suite à l’action filaricide de la
diéthylcarbamazine.
■ AUTRES MÉDICAMENTS
ADMINISTRÉS PAR VOIE
■ CONTRACEPTIFS ORAUX
SYSTÉMIQUE
En dépit d’un lien de cause à effet relativement faible, certains
contraceptifs oraux ont été associés de manière anecdotique au Certains médicaments ont été associés au développement d’une
développement d’une uvéite. Un cas d’uvéite antérieure bilatérale uvéite dans des cas isolés, comme par exemple l’ibuprofène (un anti-
a été décrit [45]. Walsh et al. ont décrit trois cas de manifestations inflammatoire non stéroïdien) [59], les interleukines IL-3 et IL-6 [60], et
inflammatoires intraoculaires mises en relation avec la prise de la terbinafine, agent antifongique associé au développement d’une
noréthynodrel et de mestranol [46]. Parmi les trois patientes décrites, uvéite antérieure synéchiante chez un patient atteint de sida [61], avec
l’une a présenté une uvéite bilatérale avec périvasculite rétinienne rechallenge positif et résolution de l’uvéite après interruption du
artérielle et veineuse ; l’atteinte inflammatoire vasculaire s’est traitement. Le propranolol, un bêtabloquant, a été incriminé comme
résolue après interruption du traitement mais une uvéite est cause de pseudotumeur inflammatoire intraoculaire, qui s’est résolue
réapparue après reprise du même contraceptif oral [46], suggérant après arrêt du traitement [62].
538
Uvéites médicamenteuses
539
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
disponibles sur le marché regroupent le latanoprost, le travoprost, traitement de bimatoprost [97]. Les auteurs n’ont toutefois pas pu
le bimatoprost et, plus récemment, le tafluprost. L’unoprostone, conclure à un lien de cause à effet direct entre le bimatoprost et la
autre analogue de prostaglandines, a été retiré du marché. récidive de kératite herpétique, et ne font pas mention de rechal-
Le latanoprost a très clairement été associé au développement lenge [97].
d’une uvéite antérieure [83-86], remplissant cinq des sept critères de Les analogues de prostaglandines ont également été mis en
Naranjo et al [1]. La pathogenèse de cette uvéite n’est pas connue, cause dans le développement d’un œdème maculaire cystoïde,
mais Alm et al. ont émis l’hypothèse d’une hypersensibilité des avec un lien de cause à effet qui reste toutefois controversé. Dans
récepteurs aux prostaglandines chez certains individus, entraînant les études de phase I et II concernant le latanoprost, aucun cas
secondairement une libération plus importante d’acide arachidoni- d’œdème maculaire cystoïde n’a été signalé. Ultérieurement, de
que et une production accrue d’éicosanoïdes [87]. Le taux d’uvéite nombreux cas cliniques et/ou angiographiques ont été rapportés
antérieure induite par l’usage de latanoprost, estimé d’après deux chez des patients traités par latanoprost [83, 98-105], unoprostone [104],
études rétrospectives [83, 86], varie de 1 % à 6,4 %. L’uvéite anté- travoprost [104] et bimatoprost [104]. Il ressort toutefois de toutes les
rieure peut être très légère, ne se manifestant que par de rares études et séries publiées à ce sujet qu’un œdème maculaire
cellules en chambre antérieure [83, 86], ou plus importante, avec une cystoïde dans les yeux traités par analogues de prostaglandines
réaction inflammatoire cellulaire plus marquée en chambre anté- survient essentiellement lorsqu’il existe des antécédents de chirur-
rieure associée à la présence de précipités cornéens endothé- gie intraoculaire ou d’uvéite. En effet, la plupart des cas se sont
liaux [85]. L’uvéite peut se développer dans des yeux sains sans développés dans des yeux pseudophaques après chirurgie de la
antécédents d’uvéite [83, 86] ou survenir dans des yeux ayant pré- cataracte compliquée d’une rupture de capsule postérieure avec
senté par le passé une uvéite ou un traumatisme, chirurgical ou issue de vitré [83, 99-103, 105], dans des yeux aphaques [101, 103] ou après
non [85]. Il semble que l’incidence d’uvéite soit plus élevée chez les d’autres types d’interventions chirurgicales intraoculaires [104]. Dans
individus présentant des antécédents d’uvéite ; en effet, une étude de plus rares situations, un œdème maculaire cystoïde a été
rétrospective rapporte que 23 % des sujets traités par latanoprost observé dans des yeux qui avaient présenté par le passé des uvéites
qui avaient des antécédents d’uvéite dans l’œil traité mais un œil antérieures. Il est intéressant de relever qu’une étude prospective
calme au moment du commencement du traitement, ont déve- portant sur des yeux atteints de glaucome et traités par latano-
loppé une uvéite [86]. En revanche, l’initiation d’un traitement de prost, mais sans aucun antécédent de chirurgie intraoculaire ou
latanoprost dans des yeux présentant une uvéite active ne semble d’uvéite, n’a pas démontré de modification de l’épaisseur réti-
pas substantiellement aggraver la réaction inflammatoire observée nienne moyenne au niveau de la fovéa mesurée par OCT à un
en chambre antérieure [86]. Les résultats de cette étude doivent être mois, trois mois et six mois de traitement, ce qui suggère que des
toutefois interprétés avec prudence, étant donné la nature rétros- yeux sans atteinte connue de la barrière hémato-oculaire ne
pective de l’analyse ainsi que le petit nombre de patients étu- développent pas d’œdème maculaire cystoïde sous latanoprost [106].
diés [86]. Une résolution de l’uvéite est observée après interruption La majorité des cas d’œdème maculaire cystoïde décrits chez des
du traitement topique de latanoprost, avec ou sans corticothérapie individus traités par analogues de prostaglandines topiques semble
topique adjuvante [83, 85]. Un rechallenge positif a pu être documenté donc survenir en présence de facteurs prédisposants, associés de
dans plusieurs cas [83, 85]. manière indépendante au développement d’un œdème maculaire
Les autres analogues de prostaglandines n’ont été associés au cystoïde, tels qu’une pseudophaquie compliquée, une aphaquie,
développement d’une uvéite antérieure que de façon anecdotique, des antécédents d’uvéites ou d’autres interventions chirurgicales
que ce soit le travoprost [88-91], associé parfois à un œdème intraoculaires [107, 108]. Dans tous les cas, il apparaît que l’œdème
cornéen [88, 89, 91] et à la formation de synéchies postérieures [90], ou maculaire cystoïde est réversible à l’arrêt du traitement ou qu’il
le bimatoprost, qui peut être associé au développement d’une peut être contrôlé par l’adjonction d’un anti-inflammatoire non
uvéite antérieure non granulomateuse [92] ou granulomateuse [93]. stéroïdien topique au régime thérapeutique.
De plus, le bimatoprost ne semble pas avoir d’effet délétère sur En dépit d’un lien de cause à effet qui n’a à ce jour pas été
l’évolution d’une uvéite sous traitement immunosuppresseur ; en formellement démontré, l’indication à un traitement topique
effet, dans une série rétrospective de patients souffrant de diverses d’analogues de prostaglandines devrait être pondérée par des
formes d’uvéites, contrôlés sous traitement immunomodulateur et antécédents de chirurgie intraoculaire, particulièrement une extrac-
traités par bimatoprost pour glaucome uvéitique, le bimatoprost tion de cataracte avec perte d’intégrité de la capsule postérieure et
n’a pas été associé à un risque significativement accru de dévelop- issue de vitré, ou des antécédents d’uvéite, imposant au clinicien
per des récidives inflammatoires [94]. Le tafluprost, disponible une surveillance étroite de tout patient présentant de tels facteurs
actuellement dans certains pays sous une forme ne contenant pas de risque et chez qui un traitement par analogue de prostaglandi-
d’agent conservateur, n’a fait l’objet à ce jour d’aucune publication nes est initié.
quant à la survenue d’une uvéite. Dans une étude de phase III
multicentrique, randomisée, comparant deux formulations de taflu-
■ BRIMONIDINE
prost, l’une avec et l’autre sans agent conservateur, sur un total de
quarante-trois patients, la présence de cellules en chambre anté- La brimonidine est un agoniste α2-adrénergique qui peut être
rieure n’a été observée que chez un seul patient avec la formula- associé au développement d’une uvéite antérieure granuloma-
tion sans agent conservateur [95]. teuse [109-112], avec précipités endothéliaux en « graisse de mou-
Certains auteurs ont rapporté la possibilité d’une réactivation de ton » [109-113], nodules iriens [111, 113] et, occasionnellement, formation
kératite herpétique durant un traitement par analogues de prosta- de synéchies postérieures [110-113]. Dans tous les cas décrits, l’uvéite
glandines [96, 97]. Dans une série, un patient a présenté une récidive antérieure se manifeste plusieurs mois après le début du traitement
de kératite épithéliale herpétique sous traitement de latano- par brimonidine (six à vingt-quatre mois [109-113]), chez des patients
prost [96] ; la kératite s’est résolue après arrêt du traitement de sans antécédents connus d’uvéite et dont le bilan d’investigation
latanoprost, mais a récidivé dès la réintroduction de ce dernier étiologique s’est révélé négatif. Un rechallenge positif a été docu-
(rechallenge positif) [96]. Dans un autre cas, une patiente connue menté dans certains cas [109-111, 113]. Le traitement consiste en pre-
pour kératite épithéliale herpétique a développé une récidive sous mier lieu en un arrêt du traitement de brimonidine associé à une
forme d’une kérato-uvéite herpétique alors qu’elle bénéficiait d’un corticothérapie topique à doses rapidement dégressives.
540
Uvéites médicamenteuses
■ AUTRES AGENTS ADMINISTRÉS résolution de l’inflammation rapide avec un pronostic visuel final
PAR VOIE TOPIQUE relativement favorable, différenciant ainsi ce type d’inflammation
d’une véritable endophtalmie infectieuse, d’autres parviennent à la
Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase étaient autrefois utilisés conclusion d’une endophtalmie stérile en raison de l’absence de
dans le traitement de certaines formes de glaucome et de l’ésotro- croissance microbienne sur les cultures vitréennes et d’humeur
pie accommodative. Parmi eux, le diisopropyl fluorophosphate aqueuse, ce qui reste un argument moins convaincant. Un « pseudo-
(DFP) et l’échothiophate, ou phospholine, ont été associés au hypopion » peut également être observé, résultant de la migration
développement occasionnel, après usage prolongé, d’une uvéite supposée de particules de triamcinolone en chambre antérieure,
antérieure modérée pouvant mener à la formation de synéchies particulièrement chez des patients pseudophaques, aphaques ou
postérieures [114]. La pathogenèse pourrait s’expliquer en partie par présentant une iridotomie/iridectomie périphérique. Dans un cas,
la congestion vasculaire secondaire à ces agents, entraînant à plus une analyse microscopique de l’hypopyon et de la biopsie
long terme une rupture de la barrière hémato-aqueuse ; les vitréenne a montré une grande quantité de cristaux de triamcino-
inhibiteurs de l’acétylcholine estérase peuvent également aggraver lone avec très peu d’éléments cellulaires inflammatoires, suggérant
une uvéite discrète préexistante. ainsi la possibilité d’une dispersion de particules de triamcinolone
mimant une réaction inflammatoire [121].
Malgré la prise en compte d’éléments cliniques tels que
l’absence de douleur, la survenue rapide d’une réaction inflamma-
Médicaments administrés toire parfois sévère et la résolution relativement rapide de l’inflam-
par voie intraoculaire mation avec un pronostic visuel final plus favorable, toute
inflammation intraoculaire — même minime — survenant après
injection intravitréenne de triamcinolone devrait être considérée,
Différents agents thérapeutiques sont injectés directement en jusqu’à preuve du contraire, comme une endophtalmie infectieuse,
chambre antérieure (voie intracamérulaire) ou dans le corps vitré à plus forte raison s’il y a atteinte prépondérante du corps vitré. À
(voie intravitréenne), permettant ainsi l’obtention d’une concentra- cet égard, il sera alors nécessaire de réaliser une vitrectomie
tion intraoculaire plus importante du principe actif. Toute injection diagnostique avec injection intravitréenne d’antibiotiques à large
intraoculaire peut théoriquement se compliquer d’une endophtal- spectre, suivies d’une surveillance clinique étroite.
mie infectieuse, sujet qui n’est pas abordé dans cette section.
Seules les complications inflammatoires pures des agents utilisés
par voie intravitréenne sont exposées ici.
Vaccins et test
■ CIDOFOVIR tuberculinique
Cf. supra, « Médicaments administrés par voie systémique ».
■ BACILLE DE CALMETTE
■ TRIAMCINOLONE ET GUÉRIN (BCG)
La triamcinolone est un corticostéroïde puissant administrable par En plus d’être utilisé comme vaccin, le BCG peut également être
voie intravitréenne dans différentes indications, parmi lesquelles employé comme agent thérapeutique dans le carcinome vésical in
toute forme de néovascularisation choroïdienne, la rétinopathie situ ou comme prophylaxie de la récidive de carcinome papillaire à
diabétique proliférative, l’œdème maculaire secondaire au diabète cellules de transition de la vessie. La pathogenèse de l’inflamma-
ou à une pathologie veino-occlusive rétinienne, et l’œdème macu- tion intraoculaire observée après utilisation du BCG n’est pas
laire uvéitique [115]. Elle est généralement utilisée sous forme d’acé- connue. Certains auteurs suggèrent une réponse immune locale en
tonide de triamcinolone et injectée à une dose de 4 mg dans réponse à la présence d’antigènes mycobactériens [126] ou une
0,1 ml dans le corps vitré, sous forme d’une suspension contenant infection directe de la choroïde par Mycobacterium bovis [126]. En
plusieurs excipients dont du benzyl alcool, de la carboxyméthylcel- soutien à cette dernière hypothèse, deux cas d’endophtalmie chez
lulose et du polysorbate. Hormis le risque infectieux inhérent à des individus traités par BCG intravésical ont révélé la présence de
toute intervention intraoculaire, des réactions inflammatoires Mycobacterium bovis sur des biopsies vitréennes [127, 128]. Le rôle
intraoculaires parfois marquées peuvent survenir, regroupées sous prédisposant potentiel de l’haplotype HLA-B27 n’est pas démontré,
le terme générique d’« endophtalmie stérile », d’« endophtalmie même si une majorité des cas d’uvéite antérieure a été rapportée
non infectieuse présumée » ou de « pseudoendophtalmie » [116-123]. chez des individus HLA-B27 positifs, et que certains patients ont
La pathogenèse de telles réactions inflammatoires pourrait reposer développé une arthrite de type réactionnel et un syndrome inflam-
sur un effet toxique direct du benzyl alcool, amenant certains matoire systémique [129], mimant là les manifestations cliniques de
cliniciens à proposer une méthode de préparation de la triamcino- la constellation HLA-B27.
lone par filtration du solvant [124]. Les deux premiers cas d’uvéite antérieure bilatérale après
La présentation clinique est celle d’une réaction inflammatoire utilisation du vaccin BCG à titre thérapeutique ont été rapportés
dans le vitré, pouvant rendre la visualisation du fond d’œil très par Donaldson et al. en 1974, avec toutefois une relation tempo-
difficile, accompagnée parfois d’une inflammation marquée en relle peu concluante entre l’administration de BCG et le développe-
chambre antérieure allant jusqu’à l’hypopyon ; cette inflammation ment d’une uvéite (six à dix mois dans les deux cas) [130]. Plusieurs
survient en général quelques heures à quelques jours après l’injec- cas associant arthrite réactionnelle et uvéite antérieure unilatérale
tion et est accompagnée d’une baisse d’acuité visuelle indolore. ont été rapportés [131-135], dont deux assimilés à un syndrome de
Toutefois, l’intervalle de temps entre l’injection de triamcinolone et Reiter [131, 132].
l’apparition des premiers symptômes et signes ne doit pas être Le BCG en instillation intravésicale a été associé au dévelop-
considéré comme un élément de diagnostic différentiel avec une pement d’une uvéite antérieure bilatérale avec synéchies posté-
endophtalmie infectieuse [125]. Si certaines séries font état d’une rieures [136], d’une panuvéite non granulomateuse bilatérale et
541
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
542
Uvéites médicamenteuses
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545
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Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
Autre
s C HAPIT RE 46
uvéite
s
Uvéites et sclérites
Y . G U E X - C R O S I E R , J. D . V A U D A U X
547
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
■ VASCULARISATION
Sclérites antérieures
et scléro-uvéites
■ DÉFINITION ET CLASSIFICATION
DES SCLÉRITES
a
Fig. 46-2 Lors de l’administration d’un collyre de b
Une inflammation des tissus superficiels produit une épisclérite. phényléphrine à 10 %, l’hyperhémie produite par les
Cette inflammation est généralement faible à modérée, spontané- vaisseaux superficiels disparaît et laisse apercevoir le
ment résolutive. Elle est rarement associée à une maladie systémi- plexus profond enflammé, signant la présence d’une sclé-
que et apparaît le plus souvent de façon isolée. Les sclérites rite. Lors d’une épisclérite, les tissus profonds n’apparais-
sent pas hyperhémiés après administration du collyre de
correspondent à une forte inflammation de la sclère (fig. 46-1 et
phényléphrine.
46-2). Cette atteinte est associée dans la moitié des cas à une
maladie systémique.
La classification des sclérites selon P. Watson est fondée sur la Tableau 46-I – Classification des épisclérites et sclérites
localisation anatomique et l’aspect de la sclérite : il peut s’agir selon P. Watson [14].
d’une inflammation de la partie antérieure (sclérite antérieure) ou Épisclérite Diffuse
postérieure (sclérite postérieure) de l’œil, la limite de distribution Nodulaire
entre les deux étant représentée par l’ora serrata (tableau 46-I). Sclérite antérieure Diffuse
Nodulaire
Nécrosante :
– avec inflammation
– sans inflammation (scléromalacie perforante)
Sclérite Diffuse
postérieure Nodulaire
Nécrosante (au moins à l’histologie)
548
Uvéites et sclérites
a b
Fig. 46-3 Patiente de soixante-deux ans atteinte d’une maladie de Wegener (c-ANCA augmentés). a. Sclérite diffuse. c d
b. Malgré l’administration orale de corticostéroïdes à 1 mg/kg par jour associée à du méthotrexate et à du
cyclophosphamide, une progression des lésions est observée un mois plus tard. c. Deux mois plus tard apparaît un amincissement
scléral compatible avec une forme nécrosante. d. Six mois plus tard la situation est stabilisée ; un amincissement scléral est visible.
549
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
Fig. 46-6 Angiographie au vert d’indocyanine du segment antérieur lors d’une sclérite antérieure nodulaire. Une exsudation a b c
de grade III (échelle : 0, I, II, III) est visible au temps tardif de l’examen. ( a., b., c. Angiographie au vert d’indocyanine. d e f
d. Œil controlatéral. e. et f. Angiographie fluorescéinique.)
(D’après Yan Guex-Crosier et al., Ophthalmology, 2003 [15]. Avec l’autorisation de l’éditeur.)
550
Uvéites et sclérites
L’image histologique montre le plus souvent des lymphocytes avec une uvéite a été observée dans 68 % des yeux énucléés avec une
quelques polymorphonucléaires et quelques plasmocytes [21]. Lors atteinte secondaire à une sclérite [28] et une infiltration lymphocy-
de maladies comme le syndrome de Goodpasture, la maladie de taire a été retrouvée dans 80 % des yeux atteints de glaucome [22].
Wegener ou l’infection par le virus de la varicelle et du zona (VZV), L’extension d’une sclérite au tractus uvéal antérieur est un élément
l’image histologique montre la présence d’une lésion de nécrose de mauvais pronostic et doit être évalué à chaque visite [1].
centrale entourée d’histiocytes, de polymorphonucléaires et une
zone externe de lymphocytes et de plasmocytes [21]. Une zone de
■ EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
vasculite est également présente dans la plupart des cas. Lors de
maladies oculaires inflammatoires, différents mécanismes ont été
mis en cause en fonction de l’étiologie de la maladie. TEST À LA PHÉNYLÉPHRINE 10 %
L’instillation d’un collyre de phényléphrine à 10 % permet d’obte-
■ ANAMNÈSE ET EXAMEN CLINIQUE nir une vasoconstriction des vaisseaux du plexus superficiel. Elle
rend l’observation du plexus profond plus aisé (cf. fig. 46-2). Lors
La douleur est marquée et irradie le long du Ve nerf crânien. Elle d’épisclérite, la vasodilatation du plexus superficiel disparaît, per-
touche l’orbite, la tempe ou le zygomatique et irradie dans la mettant l’observation des couches profondes qui ne sont pas
mâchoire. Une exacerbation est présente lors des mouvements enflammées. Lors d’une sclérite, ces couches profondes apparais-
oculaires. Typiquement, les patients décrivent une douleur qui sent violacées, avec vasodilatation marquée qui ne disparaît pas
augmente souvent la nuit et interfère avec le sommeil, réveillant le malgré l’administration de phényléphrine.
patient au petit matin. Une photophobie est présente chez environ
70 % des patients atteints de sclérite nécrosante [23]. Les sclérites ANGIOGRAPHIE FLUORESCÉINIQUE
antérieures produisent une inflammation du plexus épiscléral pro-
L’angiographie du segment antérieur avec fluorescéine a été
fond, ce qui donne à la sclère un aspect violet foncé à bleuté [24].
largement utilisée pour caractériser les sclérites antérieures. Cepen-
La face sclérale est bombée vers l’avant en raison de l’inflamma-
dant, comme les capillaires de la sclère sont fenestrés, une fuite de
tion. L’examen à la lumière du jour peut être complété par un
la fluorescéine est rapidement observée vers les tissus de l’œil. Lors
examen détaillé à la lampe à fente en lumière verte.
de sclérite nécrosante, une hypoperfusion du réseau capillaire est
L’examen clinique s’effectue avant tout à l’œil nu, de préfé-
observée [12].
rence à la lumière du jour. La sclérite produit une lésion violacée
ou bleu foncé. La douleur est décrite comme sourde, profonde,
intense voire invalidante. Elle réveille le patient durant la nuit. ANGIOGRAPHIE AU VERT
D’INDOCYANINE
L’examen biomiscroscopique effectué avec une fente fine met en
évidence lors d’épisclérite un espace entre le bord antérieur L’angiographie au vert d’indocyanine du segment antérieur s’est
(conjonctival) et le bord postérieur (scléral), traduisant l’œdème rapidement imposée comme l’examen de choix pour estimer le
inflammatoire. En cas de sclérite, le bord postérieur est également degré d’inflammation sclérale, permettant de donner un score à
tuméfié (cf. fig. 46-1). Une évolution vers l’atrophie sclérale (aspect l’exsudation présente aux temps tardifs de l’examen [15]. Le vert
noirâtre), par visualisation accrue du tissu uvéal sous-jacent à d’indocyanine étant une grosse molécule qui ne passe pas à travers
travers la sclère amincie, voire une sclérose, est également typique. les capillaires fenestrés situés à l’extérieur de l’œil, seules des
Lors de sclérite nécrosante (fig. 46-4), l’aspect inflammatoire est lésions importantes du réseau capillaire produisent une exsudation
difficilement visible spontanément. du vert d’indocyanine (fig. 46-7 et 46-8). Une telle exsudation
Un examen détaillé de la vision, des annexes oculaires, de la n’est pas observée lors de l’épisclérite mais s’observe uniquement
chambre antérieure, de l’iris, du cristallin, du fond d’œil, en lors de la sclérite (fig. 46-6). Il est intéressant de noter qu’une
examinant en particulier l’ora serrata, la macula et le nerf optique exsudation est également visible lors de scléromalacie perforante,
est nécessaire pour exclure la présence d’une complication oculaire alors que le patient ne ressent aucune douleur et qu’aucune
secondaire à la sclérite. Une diminution d’acuité visuelle est rougeur n’est visible localement.
observée dans 37 % à 82 % des cas lors de sclérite nécrosante [13,
25]
. Une kératite périphérique ulcérante (PUK) est un signe de EXCLUSION D’UNE ÉTIOLOGIE
gravité important, puisqu’elle est présente dans 41 % des sclérites INFECTIEUSE
nécrosantes, alors qu’on ne la retrouve que dans 14 % des autres L’introduction d’un traitement immunosuppresseur nécessite
types de sclérites [13]. Une association statistiquement significative a l’exclusion d’une pathologie infectieuse. Une tuberculose sera
également été démontrée entre la présence d’une kératite périphé- recherchée attentivement à l’anamnèse. En cas de suspicion
rique ulcérante et la survenue d’une sclérite nécrosante, d’une d’exposition à la tuberculose, un test de détection de production
diminution d’acuité visuelle, d’une uvéite antérieure, du risque de d’interféron γ, tel que le T-SPOT.TB ou le QuantiFERON-TB, est
perforation oculaire et d’une association systémique mortelle [26]. Il réalisé. Une scléro-uvéite associée à une choroïdite multifocale doit
est donc important de reconnaître cette pathologie et d’exclure la également faire évoquer le diagnostic de tuberculose. La notion
présence d’une maladie rhumatismale sous-jacente [27]. Une dimi- d’un traumatisme antérieur peut faire suspecter la présence d’une
nution de la profondeur de la chambre antérieure est un signe infection secondaire (bactérienne ou fongique). La biopsie est alors
clinique qui ne doit pas être négligé, puisqu’il traduit la présence l’examen de choix pour préciser l’étiologie et permettre une
d’un gonflement du corps ciliaire ou doit faire évoquer le diagnos- culture bactérienne ou fongique. La PCR s’est également révélée un
tic de cyclite annulaire. examen utile pour préciser l’étiologie. L’atteinte herpétique est
Une inflammation du segment antérieur signe le diagnostic de principalement suspectée lors d’une kérato-uvéite granulomateuse
scléro-uvéite. Cette présentation clinique est également associée de associée à une sclérite : une atrophie de l’iris en secteur est visible
façon statistiquement significative aux sclérites nécrosantes (37 %, et signe le diagnostic. L’atteinte sclérale associée est rare puisque la
p = 0,0001), à une diminution de la vue (49 %, p = 0,0046 %) plupart des kérato-uvéites herpétiques se présentent sans sclérite
ou à un glaucome (19 %, p = 0,0313). Ces constatations cliniques associée. Un traitement d’épreuve de valaciclovir associé à des
confirment également les observations anatomopathologiques : corticoïdes permet également de voir si une réponse peut être
551
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
Fig. 46-8 Angiographie au vert d’indocyanine lors d’une sclérite nécrosante. Noter l’exsudation du vert d’indocyanine visible a b c
sur les angiographies du segment antérieur signant une activité inflammatoire intense. d e f
(a., b., c. Angiographie au vert d’indocyanine. d. Œil controlatéral. e. et f. Angiographie fluorescéinique.)
(D’après Yan Guex-Crosier et al., Ophthalmology, 2003 [15]. Avec l’autorisation de l’éditeur.)
552
Uvéites et sclérites
péricardite, maladie valvulaire cardiaque, splénomégalie et nodules d’infarctus mésentérique, une atteinte musculaire ou une atteinte
sous-cutanés [32]. cérébrale. L’atteinte rénale survient chez 80 % des patients. Le
diagnostic reste difficile et nécessite parfois le recours à des
Maladie de Wegener biopsies abdominales ou musculaires. Une association avec l’hépa-
La maladie de Wegener, ou granulomatose de Wegener, décrite en tite B est retrouvée dans 15 % des cas [42]. Les lésions ophtalmiques
1939, est une vascularite granulomateuse touchant les voies respi- classiquement observées sont avant tout des vasculites rétiniennes
ratoires supérieures et inférieures ainsi que les reins [33]. Avant ou choroïdiennes et, rarement, des sclérites [38].
l’introduction des traitements immunosuppresseurs, une mortalité
de plus de 90 % était observée.
Une atteinte orbitaire est retrouvée chez 30 % à 50 % des
patients [34]. Il s’agit d’une atteinte inflammatoire des vaisseaux de Sclérites postérieures et
petite taille et, moins souvent, des vaisseaux de taille moyenne
associée à la formation de granulomes. La présence d’ANCA scléro-uvéites postérieures
positifs lors de sclérite est un facteur de mauvais pronostic pour la
sclérite [35]. Une augmentation des ANCA a également été retrou-
La sclérite postérieure est une maladie rare puisqu’elle représente
vée lors de rechutes de la maladie [36, 37].
moins de 8 % des sclérites [32, 43]. Cette atteinte doit être évoquée
en priorité dans le diagnostic différentiel des scléro-uvéites puis-
Polychondrite atrophiante
que, par définition, la choroïde ou la rétine sont fréquemment
La polychondrite atrophiante est une maladie rare avec atteinte des
atteintes. Les manifestations cliniques particulières de la sclérite
cartilages et d’autres tissus composés de glucosaminoglycanes. Il
postérieure mènent à la considérer comme une entité à part
s’agit avant tout des cartilages des oreilles et du nez. Cette maladie
entière. Elle touche principalement des jeunes adultes, plus particu-
est fréquemment associée à une polyarthrite rhumatoïde. Une
lièrement après trente-cinq ans, mais peut également survenir chez
sclérite, une épisclérite ou une manifestation inflammatoire ocu-
des enfants voire des nouveau-nés [44]. Comme pour les sclérites
laire est présente jusque dans 50 % des cas [38].
antérieures, cette atteinte est plus fréquente chez les femmes. Une
atteinte bilatérale est observée dans 10 % à 33 % des cas [32]. Les
Lupus érythémateux disséminé
symptômes de la sclérite postérieure sont avant tout la douleur, la
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie dont la préva-
rougeur et la diminution d’acuité visuelle. Il existe cependant des
lence varie entre dix et cinquante pour 100 000 habitants. L’inci-
situations où aucun de ces symptômes n’est présent ou alors un
dence est d’environ un cas pour 100 000 personnes par année. Elle
seul, ce qui rend le diagnostic particulièrement difficile. La douleur
touche de préférence les femmes (sex-ratio : 3/1). L’American
n’a été observée que chez trois sur neuf patients (douze yeux)
Rheumatism Association (ARA) retient onze critères de classification
reportés par Singh et al. [45]. La diminution d’acuité visuelle est un
de cette maladie (tableau 46-IV) [39]. Si quatre de ces critères ou
signe de gravité de la maladie et survient avant tout en raison d’un
plus sont présents simultanément ou successivement, le diagnostic
décollement exsudatif rétinien du pôle postérieur, de la présence
peut être posé. Le sérum contient des anticorps antinucléaires
d’une masse sclérale visible aux ultrasons sur la partie postérieure
(AAN) et des anticorps anti-ADN. L’incidence de l’atteinte oculaire
de l’œil (fig. 46-9) ou d’un œdème maculaire cystoïde. Un gonfle-
varie entre 5 % et 52 % selon les études [40, 41]. Bien que les
ment du corps ciliaire avec bascule du cristallin ou la présence d’un
manifestations vasculaires du fond d’œil soient de loin les plus
décollement exsudatif rétinien du pôle postérieur peuvent provo-
fréquentes, la sclérite est également une maladie qui peut se
rencontrer lors du lupus érythémateux disséminé. Les formes de la quer respectivement une myopisation ou une hypermétropisation
sclérite évoluent avant tout en fonction de la sévérité de la transitoire. Une ptose ou une exophtalmie sont également fré-
maladie : de diffuse ou nodulaire dans les phases initiales, elle quemment décrites.
devient nécrosante dans les formes graves. Lors d’atteintes inflammatoires sévères, telles que la maladie de
Behçet, une inflammation des artères ciliaires courtes postérieures
Tableau 46-IV – Critères de classification du lupus
[39]
érythémateux selon l’ARA .
1. Éruption malaire
2. Éruption discoïde
3. Photosensibilité
4. Ulcération orale
5. Arthrite
6. Sérosite
7. Atteinte rénale
8. Atteinte neurologique
9. Atteinte hématologique
10. Atteinte immunologique
11. Anticorps antinucléaires
Panartérite noueuse
La panartérite noueuse est une maladie rare associée à une nécrose
des vaisseaux de taille moyenne. Elle apparaît généralement au
cours de la cinquième décennie. Elle est habituellement associée à
des symptômes généraux, tels que malaise, fièvre et perte pondé- Fig. 46-9 Patiente de soixante et un ans présentant une sclérite pos-
rale. Les symptômes systémiques sont avant tout dictés par térieure. Échographie en mode B montrant un signe du
« T » : une ligne de réflexion est visible (flèche) entre le
l’atteinte secondaire d’organes tels que le rein, avec une insuffi- globe oculaire et le tissu orbitaire adjacent. Un épaississe-
sance rénale chronique, une hypertension artérielle, une atteinte ment de la rétine, de la choroïde et de la sclère est égale-
digestive, qui se manifeste sous forme de crises douloureuses ou ment visible par rapport à l’œil controlatéral.
553
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
entraîne la formation d’une lésion rétinienne serpigineuse para- et est résumé dans le tableau 46-V. Des plis choroïdiens peuvent
maculaire. Une angiographie au vert d’indocyanine permet de également être observés lors d’un décollement exsudatif lié à une
localiser le trajet de ces artères et de préciser le degré d’inflamma- dégénérescence maculaire liée à l’âge [51]. L’image à l’angiographie
tion. Il faudrait dans ce cas parler de panuvéite compliquée de fluorescéinique donne un aspect typique alternant des lignes
scléro-uvéite postérieure. hyperfluorescentes et des lignes hypofluorescentes.
Fig. 46-10 Cyclite annulaire. Photomontage révélant une tuméfaction choroïdienne sur 360˚.
554
Uvéites et sclérites
■ TRAITEMENT CHIRURGICAL
555
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
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557
Quatrième partie : Uvéites d’origine inflammatoire
Autres uvéites
558
CINQUIÈME PARTIE
Pseudo-uvéites
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Cinquième partie : Pseudo-uvéites
C HAPIT RE 47
Pseudo-uvéites
non cancéreuses
F. AZAN
Pseudo-uvéites
des décollements
de rétine inflammatoires
Un décollement de rétine rhegmatogène est défini par le passage
de liquide dans l’espace sous-rétinien à travers une déhiscence Fig. 47-1 « Tobacco dust ».
rétinienne. Il s’en suit une séparation entre les articles externes des
photorécepteurs et les cellules de l’épithélium pigmentaire. Tous
les décollements de rétine rhegmatogènes s’accompagnent de par rapport à un tyndall fin, des précipités rétrodescemétiques
signes inflammatoires a minima. Ils peuvent parfois faire passer le pigmentés. Une séclusion pupillaire est possible. Le vitré est dense,
décollement au second plan et être diagnostiqués à tort comme non optiquement vide, avec présence de grains pigmentés
une uvéite. (« tobacco dust ») plus qu’un réel tyndall cellulaire vitréen. La rétine
Lors d’un décollement de rétine, les rapports anatomiques et est souvent souple et le liquide sous-rétinien clair. Le décollement
cellulaires sont modifiés. Ils sont à l’origine de phénomènes peut avoir des topographies variées mais il est souvent inférieur,
inflammatoires. On retrouve des cellules de l’épithélium pigmen- positionnel en cas de décollement chronique : il semble inférieur
taire dans le vitré (« tobacco dust », ou signe de Shafer ; fig. 47-1), en position verticale mais s’étend au pôle postérieur en position
qu’il ne faut pas confondre avec un tyndall du vitré. Le « tobacco allongée. Il est plus ou moins bulleux, parfois plan en absence de
dust » est quasiment pathognomonique de la présence d’une décollement postérieur du vitré. L’apparition d’un décollement
déchirure rétinienne en présence d’un décollement postérieur du choroïdien est favorisée par l’hypotonie associée à l’augmentation
vitré. Un passage de macrophages dans le liquide sous-rétinien lors de la perméabilité capillaire. Celui-ci est localisé dans un ou
de la création d’un décollement de rétine rhegmatogène a été plusieurs cadrans, périphérique, soulevant l’ora. Il n’est visible
retrouvé chez le lapin [1]. Des mélanophages peuvent également parfois qu’au travers de la rétine décollée. La déhiscence, quand
provenir de la métaplasie de cellules de l’épithélium pigmentaire. elle est retrouvée, est une déchirure à clapet souvent de petite
L’inflammation qui en résulte est à l’origine d’une augmentation taille. Cela peut aussi être une dialyse à l’ora en cas de trauma-
de la perméabilité des capillaires, surtout choroïdiens. tisme ancien.
Les décollements de rétine inflammatoires ont quelques particu- Cette inflammation secondaire survenant dans ce type de
larités communes. décollement de rétine semble dissociée de la prolifération vitréo-
Ils peuvent être chroniques mais parfois aussi récents. L’hype- rétinienne. En effet, inflammation du segment antérieur et prolifé-
rhémie conjonctivale (fig. 47-2a) est associée à des synéchies ration vitréorétinienne ne sont pas toujours associées dans ces cas.
postérieures, un flare de chambre antérieure important (fig. 47-2b) Alors que la prolifération vitréorétinienne est plutôt corrélée à la
561
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
Fig. 47-2 Aspects du segment antérieur d’un patient ayant un décollement de rétine inflammatoire. a. Hyperhémie conjonctivale, a b
synéchies postérieures, plis descemétiques. b. Notez le flare important.
grande taille de la ou des déchirures rétiniennes, le décollement de très antérieure, parfois jusqu’en rétine ciliaire [3]. Il existe alors un
rétine inflammatoire peut se voir avec de très petites déchirures. passage de segments externes des photorécepteurs en chambre
Le diagnostic est évoqué lorsque la déchirure est retrouvée et antérieure expliquant le tyndall et l’hypertonie par obstruction du
que sa localisation est en accord avec la topographie du décolle- trabéculum. L’hypertonie régresse habituellement après chirurgie
ment de rétine. L’existence de nœuds de prolifération vitréoréti- du décollement de rétine mais peut laisser des amputations
nienne sera également évocatrice d’un mécanisme rhegmatogène séquellaires du champ visuel.
au décollement, comme la présence de lignes pigmentées de Chez le patient myope fort, un vitré chargé avec nombreux
démarcation pour les formes chroniques. Le diagnostic est difficile corps flottants (fig. 47-3a) peut être pris à tort pour une hyalite en
lorsque la déchirure n’est pas visible. En effet, les conditions de absence de tout phénomène inflammatoire. Associées à une mau-
visibilité peuvent être médiocres du fait de l’existence de synéchies vaise visibilité, une atrophie choriorétinienne du pôle postérieur ou
postérieures, d’inflammation du segment antérieur, associées ou des fibres à myéline (fig. 47-3b) peuvent donner le change avec un
non à une cataracte. Tout doit être mise en œuvre pour retrouver foyer infectieux choriorétinien.
la déchirure (examen au verre à trois miroirs avec indentation,
ophtalmoscopie indirecte, échographie en mode B). Le contexte
peut également aider au diagnostic : antécédent de traumatisme
ancien (dialyse), chirurgie de la cataracte, laser YAG. Pseudo-uvéites des corps
Lors du traitement, on optera souvent pour une chirurgie par
voie endoculaire en cas de déhiscence non retrouvée. L’inflamma- étrangers intraoculaires
tion cédera avec la réapplication de la rétine, ce qui apportera la
confirmation finale du diagnostic.
méconnus
Dans le syndrome de Schwartz [2], qui associe un décollement de
rétine, une hypertonie et un tyndall très fin de chambre antérieure, Les traumatismes avec pénétration d’un corps étranger intraocu-
le décollement de rétine est alimenté par une déchirure rétinienne laire sont des pathologies graves. La porte d’entrée, de taille
a b
Fig. 47-3 Décollement de rétine du myope fort. Vues per-opératoires. a. Vitré fibrillaire. b. Décollement de rétine sur trou maculaire et fibres à
myéline qui pouvaient faire penser à un foyer rétinien.
562
Pseudo-uvéites non cancéreuses
variable, est parfois spontanément coaptée. Le corps étranger peut clinique sera complété par l’imagerie (scanner et, éventuellement,
être localisé dans toutes les structures du globe oculaire, mais avec échographie).
une prédominance dans le segment postérieur : sur l’iris, dans La sidérose complique les corps étrangers en fer. Le fer oxydé
l’angle iridocornéen, dans le cristallin, dans le sulcus, dans le vitré de couleur ocre pénètre tous les tissus : la cornée présente une
ou fiché dans la rétine. coloration rouille paralimbique, ainsi que l’iris, la capsule anté-
À l’examen, on retrouve typiquement la porte d’entrée, cor- rieure du cristallin et le vitré sous forme de particules brunâtre. Au
néenne, limbique, sclérale, plus rarement palpébrale. Le passage à fond d’œil, on retrouve un aspect de dégénérescence pigmentaire
travers les différentes structures oculaires est visible : plaie de l’iris, périphérique progressant vers le centre. Il existe une atteinte du
cataracte en secteur au début, lésion rétinienne avec point d’impact champ visuel semblable à celle de la rétinopathie pigmentaire.
visible avant que l’hémorragie ne diffuse dans le vitré. Le corps L’ERG est perturbé précocement : augmentation des ondes a et/ou
étranger doit être recherché à l’examen à la lampe à fente, en b puis, rapidement, diminution de leur amplitude voire aplatisse-
gonioscopie et au verre à trois miroirs. Dans le segment postérieur, ment total.
il est souvent inférieur, par gravité. Un scanner complétera systé- Plus rare, la chalcose chronique est liée à la présence d’un corps
matiquement le bilan en cas de suspicion de corps étranger étranger intraoculaire contenant du cuivre : anneau cornéen de
Kayser-Fleisher profond, coloration verdâtre du cristallin (« fleur de
intraoculaire. L’échographie est moins sensible pour retrouver et
tournesol ») de l’iris et du vitré, avec dépôts de particules brillantes
localiser les corps étrangers, mais permet de diagnostiquer un
sur la rétine.
décollement de rétine ou choroïdien associé, voire une disconti-
L’ablation du corps étranger entraîne la régression des symptô-
nuité de la paroi sclérale postérieure.
mes. Elle peut être délicate en cas de petit corps étranger localisé
En cas de petit corps étranger intraoculaire, les symptômes
dans le corps ciliaire ou derrière l’iris.
initiaux peuvent être discrets, surtout s’il n’y a pas d’effraction
vasculaire et que l’axe visuel reste dégagé. Plus tardivement
peuvent apparaître des signes inflammatoires responsables d’une
pseudo-uvéite.
La présence d’un corps étranger induit une inflammation par
Pseudo-uvéites
plusieurs mécanismes : post-traumatiques
– réaction locale à la présence du corps étranger ;
– toxicité par oxydation pour les corps étrangers métalliques, Un traumatisme peut engendrer une inflammation intraoculaire
avec risque de sidérose (fer) ou de chalcose (cuivre) ; par plusieurs mécanismes :
– infections bactériennes ou fongiques (en cas de corps étran- – infectieux en cas d’effraction du globe oculaire (plaie) ou de
gers végétaux) avec endophtalmie aiguë ou chronique. présence d’un corps étranger intraoculaire ;
Certains matériaux inertes entraîneront peu d’inflammation – immunitaire (ophtalmie sympathique et uvéite phacoantigéni-
(verre, aluminium…), alors que d’autres peuvent être responsables que) ;
de tableaux très marqués (végétaux). – lésions tissulaires post-contusives.
La localisation intervient également dans l’intensité de la réac- Si le contexte permet en général d’orienter facilement le
tion inflammatoire : elle sera plus intense en cas de corps étranger diagnostic, celui-ci sera plus difficile à établir si l’inflammation
contre le corps ciliaire plutôt que fiché dans le cristallin. uvéale passe au premier plan par rapport aux lésions résultant du
L’inflammation n’est pas spécifique : hyperhémie, tyndall en traumatisme.
chambre antérieure ou vitréen (fig. 47-4), séquelles d’hémorragies Une contusion à globe oculaire fermé peut entraîner une
intravitréennes avec présence de sang vieilli inférieur, voire tableau inflammation importante avec flare et réaction fibrineuse de toute
d’endophtalmie en cas d’infection microbienne. la chambre antérieure sans autre anomalie évidente à l’examen
L’anamnèse recherchera un comportement à risque (bricolage, clinique. Il s’agit d’une manifestation fréquente d’une rupture du
utilisation de marteau contre un autre matériel dur…) et l’examen sphincter de l’iris. Celle-ci doit être recherchée. Une pupille ovalisée
de façon asymétrique avec une petite hémorragie en regard est
évocatrice. Une récession de l’angle iridocornéen est souvent
associée. Les signes inflammatoires régressent rapidement. Il per-
siste une atrophie sectorielle de l’iris avec pupille ovale et/ou
synéchies postérieures. L’association à une subluxation du cristallin
avec iridonésis et/ou à une issue de vitré en chambre antérieure par
la zonule peut rétrospectivement orienter vers une étiologie trau-
matique. Il faudra bien sûr rechercher systématiquement la pré-
sence d’un corps étranger intraoculaire.
Pseudo-uvéites
des ischémies
du segment antérieur
Une ischémie du segment antérieur entraîne un syndrome doulou-
Fig. 47-4 Tyndall vitréen après pénétration d’un corps étranger reux associant :
métallique intravitréen. – baisse d’acuité visuelle ;
563
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
– œdème de cornée sévère avec plis descemétiques ; ne toucher que certains tissus ou organes. La nature de ces dépôts
– tyndall de chambre antérieure avec précipités rétrodesceméti- est variée : immunoglobulines, apolipoprotéines, transthyrétine (ou
ques ; préalbumine, synthétisée par le foie)… Dans l’amylose ATTR, ou
– hypotonie ; amylose à transthyrétine, maladie héréditaire et systémique, il
– pupille en semi-mydriase irrégulière. existe une atteinte vitréenne [6]. Elle comprend la grande majorité
La plupart des cas sont décrits lors de chirurgies du strabisme des polyneuropathies amyloïdes familiales, qu’on trouve essentiel-
avec transposition d’au moins deux muscles. En effet, la désinser- lement au Portugal, au Japon et en Suède. Les dépôts sont
tion des muscles droits s’accompagne de la section des artères constitués de transthyrétine. Il s’agit d’une forme mutante de
ciliaires antérieures correspondantes. Le tableau régresse habituel- transthyrétine dans l’amylose vitréenne. Celle-ci peut être isolée ou
lement avec un traitement anti-inflammatoire local et/ou retrait des associée à une polyneuropathie, voire une atteinte du système
sutures musculaires. nerveux central.
Chez le patient drépanocytaire, une chirurgie du segment Les opacités vitréennes sont grisâtres ou jaunâtres, en forme de
postérieur (indentation, vitrectomie) peut également entraîner ce « toile d’araignée » ; elles peuvent être prises à tort pour une
syndrome [4, 5]. hyalite. Des dépôts sur les artérioles peuvent se voir. Lorsque la
D’autres étiologies peuvent être en cause, comme le « string gêne visuelle est importante, une vitrectomie peut être proposée.
syndrome » en cas d’indentation circulaire trop serrée lors de la
chirurgie du décollement de rétine ; une section précoce du
cerclage permet de faire régresser le tableau. BIBLIOGRAPHIE
Une hypertonie sévère secondaire à un tamponnement interne
[1] Johnson NF, Foulds WS. Observations on the retinal pigment epi-
par gaz pour décollement de rétine peut également s’accompagner
thelium and retinal macrophages in experimental retinal detachment.
d’un tableau d’ischémie du segment antérieur. Br J Ophthalmol 1977, 61 : 564-572.
Des cas d’ischémies du segment antérieur ont été décrits en cas [2] Schwartz A. Chronic open angle glaucoma secondary to rhegma-
de sténose carotidienne dans un contexte athéromateux. Il existe togenous retinal detachment. Am J Ophthalmol 1973, 75 : 205-211.
alors souvent des hémorragies rétiniennes rondes du pôle posté- [3] Tanaka S, Takeuchi S, Ideta H. Ultrasound biomicroscopy for
rieur, une dilatation veineuse sans tortuosité, avec parfois une detection of breaks and detachment of the ciliary epithelium. Am J
rubéose irienne voire un glaucome néovasculaire. Ophthalmol 1999, 128 : 466-471.
[4] Leen JS, Ratnakaram R, Del Priore LV et al. Anterior segment
ischemia after vitrectomy in sickle cell disease. Retina 2002, 22 : 216-
219.
Amylose [5] Ryan SJ, Goldberg MF. Anterior segment ischemia following scle-
ral buckling in sickle cell hemoglobinopathy. Am J Ophthalmol 1971,
72 : 35-50.
Les amyloses regroupent une famille de maladies caractérisées par [6] Sandgren O. Ocular amyloidosis, with special reference to the
des dépôts protéiques insolubles, nommés substance amyloïde, hereditary forms with vitreous involvement. Surv Ophthalmol 1995,
dans la matrice extracellulaire. Elles peuvent être systémiques ou 40 : 173-196.
564
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
C HAPIT RE 48
Lymphomes intra-oculaires
L . K O D J I K I A N , S . P É R I G N O N , P. S È V E , H . G H E S Q U I È R E S
De façon générale, le lymphome malin est une prolifération Le lymphome rétinien étant le plus fréquent, il est tout particu-
maligne de tissus lymphoïdes à partir des organes lymphoïdes lièrement développé dans la suite de ce chapitre. Les lymphomes
secondaires, il correspond à une tumeur du système immunitaire B choroïdiens peuvent être primaires, nommés aussi tumeurs lym-
ou T. Il existe, d’une part, le lymphome hodgkinien, prolifération phoïdes bénignes intra-oculaires, ou secondaires métastatiques, le
maligne ganglionnaire caractérisée par la présence de cellules de plus souvent associés à des lymphomes diffus systémiques à
Sternberg, et, d’autre part, les lymphomes non hodgkiniens, grandes cellules B, comme par exemple les lymphomes hodgki-
proliférations malignes de cellules à différenciation lymphoïde, à niens, les mycosis fungoïdes, les lymphomes de Burkitt, les myélo-
cellules T ou B, ces derniers étant de haut grade ou de bas grade mes multiples [1] ; ils sont rares et correspondent à une
de malignité [1]. manifestation tardive de la maladie systémique. À l’opposé, le LIOP
Le lymphome oculaire peut affecter différentes couches de l’œil, atteint le vitré et/ou la rétine, en particulier l’espace de l’épithélium
avec par conséquent une grande variété de manifestations clini- pigmentaire sous-rétinien. Le piège diagnostique est dû d’une part
ques, posant plus ou moins de difficultés diagnostiques. Ainsi, il à l’absence d’une masse tumorale bien définie et, d’autre part, à la
existe (fig. 48-1) [1] : présentation clinique mimant une uvéite chronique, souvent inter-
– soit des lymphomes rétiniens — également dénommés lym- médiaire.
phomes intra-oculaires primitifs (LIOP) ou lymphomes oculocéré- Aussi sont développés ci-après dans une première partie le
braux primitifs (LOCP) —, avec : LIOP/lymphome non hodgkinien du système nerveux central et,
– plus de 90 % de lymphomes non hodgkiniens du système dans une seconde partie, les autres types de lymphomes oculaires,
nerveux central (LNHSNC) ; particulièrement la maladie de Hodgkin, le lymphome intra-
– moins de 10 % de lymphomes systémiques ; oculaire secondaire systémique et les tumeurs lymphoïdes bénignes
– soit des lymphomes uvéaux (majoritairement choroïdiens mais intra-oculaires.
aussi possiblement iriens ou ciliaires).
Lymphomes intraoculaires
Également dénommés :
– lymphome intraoculaire primitif (LIOP)
– lymphome oculocérébral primitif (LOCP) Choroïdien Irien Ciliaire
Primaire Secondaire
Remerciements au Docteur Pascale Felman et son équipe (service d’hématologie biologique, CHU Lyon-Sud, Hospices civils de Lyon) et au Professeur Mojgan
Devouassoux, au Docteur Monique Salles et leurs équipes (service d’anatomopathologie, CHU Croix-Rousse, Hospices civils de Lyon).
565
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
566
Lymphomes intra-oculaires
Certains auteurs ont identifié le génome de HHV-8, d’EBV et de un traitement par corticothérapie systémique avant le diagnostic [26,
43]
Toxoplasma gondii dans les lymphocytes malins de patients présen- . Celle-ci est souvent responsable de la pauvreté des échantillons
tant un lymphome primitif du système nerveux central, suggérant en cellules malignes.
l’éventuel rôle d’une stimulation antigénique chronique par des
organismes infectieux acquis dans le développement du LIOP/
■ SEGMENT ANTÉRIEUR
lymphome primitif du système nerveux central. Aucune étude n’a
pour le moment permis d’affirmer leur rôle et on ne peut éliminer Dans la majorité des cas, l’atteinte du segment antérieur n’est pas
l’hypothèse de la coïncidence, mais cela continue de retenir ce qui mène au diagnostic, car généralement l’inflammation est
l’attention et pousse à poursuivre les recherches [25]. peu marquée [15, 29, 30]. Il existe des signes d’uvéite antérieure dans
Dans le même esprit, certains auteurs ont pensé que la transfor- 25 % à 50 % des cas [10, 11, 43, 47] : tyndall, précipités rétrodescemé-
mation maligne des lymphocytes B pouvait être stimulée par une tiques le plus souvent non granulomateux — mais il a été décrit
inflammation, comme dans le cas clinique exposé par Walker et al. des cas avec précipités rétrodescemétiques en « graisse de mou-
qui ont diagnostiqué un lymphome à cellules B dans les suites ton » [43]. Ces signes peuvent être inauguraux. Quelques cas de la
d’une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada [18]. littérature rapportent un hypopion stérile [48], un hyphéma, une
Une autre hypothèse est que les cellules néoplasiques provien- rubéose irienne [17, 28, 35, 48] et des synéchies postérieures exception-
draient de sites ganglionnaires et extraganglionnaires et migre- nellement [43]. Bien plus rarement, on observe un œil rouge et
raient à l’œil et au cerveau par voie hématogène [17], parce qu’elles douloureux, pouvant être expliqué par :
ne seraient capables de se développer que dans l’œil ou le cerveau – un glaucome secondaire par séclusion pupillaire ou fermeture
ou bien encore parce qu’elles porteraient des molécules d’adhé- de l’angle, de par le développement de synéchies antérieures
rence cellulaire spécifiques pour l’œil ou le cerveau [16, 41] — inflammatoires, par l’infiltration de l’iris et de l’angle iridocornéen
hypothèses à rapprocher de celles étudiées actuellement dans les par les lymphocytes tumoraux [28, 35, 47] ;
modèles murins. – une invasion irienne, devant une hétérochromie, un épaissis-
Enfin, la choroïde est normalement un site d’hématopoïèse sement, un engorgement vasculaire et des nodules d’infiltration
extramédullaire pendant la vie embryonnaire. Ces cellules hémato- blanc crème [47] ;
poïétiques sont occasionnellement retrouvées dans la choroïde des – le développement de tumeurs épibulbaires, conséquence de
nouveau-nés normaux. Si les cellules précurseurs restent séques- l’extériorisation de l’infiltration lymphoïde du corps ciliaire après
trées dans la choroïde jusqu’à l’âge adulte, il est possible qu’une chirurgie de cataracte ou au niveau de l’orifice de sclérectomie
transformation maligne de ces cellules se développe sous après vitrectomie [7] ;
l’influence d’un phénomène extérieur, pouvant aboutir au dévelop- – un glaucome néovasculaire à cause de lésions ischémiques du
pement d’un lymphome intra-oculaire [16]. segment postérieur [48].
Le glaucome est une des complications ophtalmiques fréquentes
du lymphome, de fréquence parfois estimée à plus de 50 % des
cas [16, 34, 35, 48]. Un acronyme, GUN (glaucome, uvéite, signes
Caractéristiques cliniques neurologiques), a d’ailleurs été créé. Dans d’autres séries, on le
retrouve de façon beaucoup plus exceptionnelle [43]. Il peut être
Dans 30 % des cas, l’atteinte oculaire débute de façon unilatérale, majoré par l’utilisation des stéroïdes [44]. Selon Hoffman et al., il
mais la bilatéralisation a lieu dans 61 % à 90 % des cas, un début serait l’apanage des lésions oculaires secondaires à un lymphome
asymétrique étant souvent la règle [2, 10, 11, 13-15, 17, 24, 25, 31, 34, 35, 43-45]. systémique [11].
On ne retrouve pas dans la littérature de notion précise quant au
temps séparant l’invasion de chacun des yeux. ■ SEGMENT POSTÉRIEUR
Le plus souvent asymptomatiques [37], les patients se plaignent
aussi fréquemment d’une baisse d’acuité visuelle indolore avec Les principaux signes cliniques sont les infiltrats sous-rétiniens et
perception de corps flottants [3, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 26, 29-31, 35, 44, 46], l’uvéite intermédiaire.
traduction clinique d’un vitré cellulaire, sans ou avec peu de signes
externes d’inflammation. Parfois, on peut retrouver une baisse Infiltrats sous-rétiniens
d’acuité visuelle plus sévère, un œil rouge, des douleurs oculaires Pathognomoniques mais présents dans seulement 20 % à 50 %
ou rétro-orbitaires, une photophobie évoquant une uvéite [28]. des cas, les infiltrats sous-rétiniens sont des lésions blanchâtres,
L’intervalle de temps entre les premiers symptômes et le diagnostic initialement punctiformes, arrondis ou ovalaires, d’environ 50 µm
varie de zéro à cent quarante-quatre mois, avec une moyenne de de diamètre (fig. 48-2 et 48-3) [11, 15, 29, 43, 44, 47, 49]. Ils peuvent être
quatre à quarante mois [10-12, 34, 43-45]. De nos jours, le délai serait isolés ou multiples et ont tendance à se regrouper avec l’évolution
d’environ quatre à huit mois pour les centres tertiaires spéciali- de la maladie [10, 31, 44] sous forme de décollements de l’épithélium
sés [37, 43, 46] (quatre mois dans notre série personnelle non publiée). pigmentaire solides (fig. 48-2) par l’accumulation de lymphocytes
Ces délais raccourcis sont expliqués par un certain nombre de malins entre l’épithélium pigmentaire rétinien et la membrane de
raisons, notamment une meilleure connaissance par les cliniciens et Bruch [13, 14, 25, 30, 35, 44, 48, 50]. Parfois, on observe de fines altérations
les biologistes de cette pathologie rare, par l’augmentation de spiculaires de l’épithélium pigmentaire à la surface de ces lésions,
l’utilisation des techniques de biopsie oculaire, d’immunohistochi- signant une localisation rétrorétinienne des infiltrats [50]. Ils peuvent
mie, d’analyse biochimique et de technique comme la PCR [29]. Ce régresser spontanément — le mécanisme de résolution spontanée
délai demeure long car, d’une part, le LIOP prend des formes étant inconnu — et laisser place à des zones atrophiques ou de
cliniques souvent peu spécifiques — d’où son appartenance à la fibrose [17, 25, 48], pouvant prendre l’aspect d’une choriorétinopathie
famille des « masquerade syndromes » —, d’autre part, les outils de type birdshot [10, 48, 51] ou d’un syndrome de pseudo-histoplas-
diagnostiques même s’ils s’améliorent restent parfois encore peu mose oculaire [52]. Dans de nombreux cas (environ 60 %), on
informatifs. retrouve en revanche des altérations de l’épithélium pigmentaire
La plupart des patients (80 %) consulte pour une uvéite d’étio- de la rétine [10, 43]. Il est rare qu’on ne retrouve pas de hyalite
logie inconnue [10, 43]. La moitié environ des patients a eu au moins associée [26]. Parfois, l’alternance des décollements de l’épithélium
567
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
Fig. 48-2 Cliché anérythre montrant des décollements de l’épithé- Fig. 48-4 Hyalite à gros grains avec amas des cellules lymphomateu-
lium pigmentaire périmaculaires, associés à des infiltrats ses en cylindres vitréens.
sous-rétiniens temporaux supérieurs.
Neuropathie
Des lésions du nerf optique sont possibles avec des œdèmes
papillaires, dont l’origine peut être variée :
– en cas d’envahissement du nerf optique : exsudats, vaisseaux
dilatés et hémorragies, parfois même étoile maculaire dont il faut
Fig. 48-3 Cliché anérythre montrant des infiltrats sous-rétiniens péri- faire le diagnostic différentiel avec une autre néoplasie, une
maculaires. infection ou une entité granulomateuse [17, 35] ;
– en cas d’hypertension intracrânienne (HTIC) suite à un foyer
lymphocytaire cérébral ;
– en cas d’uvéite hypotensive [2, 44, 45].
pigmentaire avec les remaniements pigmentaires de la rétine peut Guyr et al. ont décrit une neuropathie optique ischémique
donner un aspect, selon Gass, de peau de léopard [52]. Ces exsudats antérieure aiguë (NOIAA) bilatérale avec occlusion de l’artère
peuvent parfois simuler un MEWDS (Multiple Evanescent White Dot centrale de la rétine (OACR) bilatérale et occlusion de la veine
Spot) en prenant l’aspect de petits spots blancs punctiformes centrale de la rétine (OVCR) unilatérale chez une patiente souffrant
multifocaux dans les couches externes de la rétine ou dans les d’un lymphome non hodgkinien du système nerveux central avec
couches choroïdiennes superficielles [14, 17, 53]. Dans d’autres cas, les invasion tumorale de la pie-mère, du nerf optique et des vaisseaux
lésions blanches, jaunâtres rétiniennes sont plus étendues et l’infil- rétiniens. Des tableaux d’atrophie optique sont aussi possibles
tration lymphoïde intrarétinienne simule alors un foyer rétinocho- après la phase œdémateuse [17, 44, 54]. Ces atteintes du nerf optique
roïdien de toxoplasmose oculaire [10, 14, 23, 44, 51], voire une rétinite peuvent être la conséquence d’une infiltration tumorale, d’une
nécrosante virale [14, 15, 39, 51]. radionécrose — plus de 50 Gy avec des fractions de plus de 2 Gy,
apparaissant de quatre mois à plusieurs années après radiothérapie
Uvéite intermédiaire externe avec un pic à dix-huit mois —, d’une leucoencéphalite
L’uvéite intermédiaire du sujet dit âgé est typiquement (60 % à multifocale progressive sur tableau d’immunodépression (contro-
86 % des cas) au départ corticosensible puis rapidement cortico- versé), voire d’une toxicité éventuelle des drogues de chimiothéra-
résistante ou corticodépendante à forte dose (plus de 20 à 40 mg pie, telles que la vincristine [54].
par jour) [3, 10, 11, 29, 47, 49]. On ne retrouve pas dans la littérature de
notion de temps au bout duquel la corticorésistance s’installe. Les Lésions vasculaires
cellules vitréennes sont volontiers regroupées en amas, en feuillets Les lésions vasculaires sont marquées par un engainement vascu-
ou en cylindres (fig. 48-4). On entend souvent parler de la laire (veine et artère) expliqué par la fréquente disposition périvas-
présence d’une hyalite à gros grains, qui peut s’expliquer par la culaire des lymphocytes malins [25]. En effet, dans la rétine comme
présence des grands lymphocytes B cancéreux et des macrophages dans le cerveau, les cellules ont tendance à se distribuer de façon
— contrairement aux petits lymphocytes B inflammatoires des périvasculaire, alors que dans l’uvée, elles ont tendance à prendre
568
Lymphomes intra-oculaires
une forme plus diffuse, comme des masses placoïdes denses [35]. 21 % des cas, des vasculites dans 4 % des cas et une angiographie
Ceci peut être responsable d’une ischémie rétinienne avec, au final, à la fluorescéine normale chez 14 % des sujets en présence
un glaucome néovasculaire [17] dû à des occlusions artérielles d’éléments cliniques, ce qui est très important à souligner car la
consécutives à l’infiltration lymphocytaire endothéliale, des vascula- hyalite, en l’absence d’anomalies du segment postérieur, est la
rites rétiniennes avec ou sans exsudation périvasculaire, des hémor- principale forme de présentation de la pathologie [49]. Selon Velez
ragies rétiniennes focales [10, 14, 25, 31, 35, 45, 55]. Les exsudats et la et al., les décollements de l’épithélium pigmentaire sont rarement
diffusion fluorescéinique sont modérés initialement pour aller visualisés, alors qu’ils sont considérés comme pathognomoniques
parfois jusqu’à un tableau d’angéite givrée [14]. de cette maladie (fig. 48-5) [49].
L’atteinte le plus souvent retrouvée est une perturbation au
Autres niveau de l’épithélium pigmentaire définie comme des granula-
Des cas d’œdème maculaire ou rétinien ont été décrits [10, 14, 15, 55]. tions, des mottes (ou des blocages) au niveau de l’épithélium de
Enfin, on retrouve des décollements de rétine exsudatifs, parfois 50 µm à 500 µm de diamètre, qui diffusent au niveau de l’épithé-
totaux [2, 14, 15, 28, 29, 44], qui peuvent révéler une atteinte plus lium pigmentaire dans et en dehors des arcades. Il est possible que
choroïdienne, avec ou sans masse tumorale choroïdienne [14, 27, 29]. ces agrégats de cellules dans l’espace entre la membrane de Bruch
Cette dernière est plus souvent associée à un envahissement diffus et l’épithélium pigmentaire de la rétine soient parfois infracliniques
du segment antérieur (iris et corps ciliaires) [28, 47]. et se présentent à l’angiographie à la fluorescéine comme des
granulations. Cet examen permet de voir alors plus précisément et
de façon plus organisée les retards de diffusion ou les effets
« masque ».
Examens paracliniques Les cellules tumorales vivantes ne peuvent pas garder la fluores-
céine, car leur membrane équivaut à une barrière qui ne laisse pas
rentrer le colorant. Ainsi, la présence de ces cellules sous l’épithé-
■ ÉCHOGRAPHIE B lium pigmentaire de la rétine provoque un effet « masque » de la
Les renseignements fournis par cet examen sont peu spécifiques. fluorescéine choroïdienne [49]. Néanmoins, on observe parfois des
Ursea et al. retrouvent des débris vitréens d’échogénicité faible à hyperfluorescences tardives. En effet, certains infiltrats tumoraux
modérée, avec un décollement postérieur du vitré dans 77 % des doivent se comporter comme les drusen lipophiles qui peuvent
cas, un décollement de rétine exsudatif dans 15 % des cas, un absorber la fluorescéine. Il peut y avoir aussi des effets « fenêtres »
épaississement focal ou diffus de la rétine et/ou de la choroïde par défects de l’épithélium pigmentaire, qui mettent à nu les
dans 46 % des cas — les envahissements choroïdiens sont retrou- dépôts. Il est possible que ces infiltrats hyperfluorescents soient des
vés dans les lymphomes systémiques et non dans les LIOP —, une amas de cellules tumorales plus anciennes, de cellules abîmées ou
tête du nerf optique proéminente ou un nerf optique élargi dans sa mortes, qui absorbent le colorant. Ces aires de diffusion hyperfluo-
portion orbitaire dans 31 % des cas et, enfin, des élevures rescentes peuvent donc représenter des aires de résolution tumo-
choroïdorétiniennes dans 23 % des cas [2, 56]. rale, avec secondairement un remaniement atrophique de
Les lésions blanc-jaune, souvent bilatérales, du lymphome intra- l’épithélium pigmentaire de la rétine [49]. Cet aspect pigmenté et
oculaire sont souvent peu élevées, avec un contour irrégulier ; leur atrophique à la fois est souvent décrit comme un fond d’œil en
apparence échographique peut être similaire à un carcinome « taches de léopard » (fig. 48-6).
métastatique de la choroïde [2]. Ceci aide à expliquer l’hétérogénéité des décollements de
l’épithélium pigmentaire observés chez ces patients, parfois hypo-
Les élevures sous-rétiniennes plus importantes sont souvent
fluorescents, parfois hyperfluorescents, ce qui doit dépendre de la
uniques, lisses, hétérogènes et lobulées, ce qui les différencie des
densité de cellules viables dans le décollement : une dense collec-
lésions plus placoïdes décrites ci-dessus [27].
tion de cellules viables donnera une hypofluorescence, une collec-
L’échographie B n’apporte donc que très peu d’aide au dia-
tion de cellules abîmées ou mortes donnera un décollement
gnostic de LIOP.
hyperfluorescent. Il est aussi possible que les décollements de
■ ANGIOGRAPHIE
ANGIOGRAPHIE À LA FLUORESCÉINE
Deux types de lésions sont décrits : des zones punctiformes hyper-
fluorescentes aux temps précoces (pin points), diffusant aux séquen-
ces tardives, souvent localisées au pôle postérieur, correspondant
aux infiltrats lymphocytaires blanchâtres visibles au fond d’œil [10,
13, 35, 48, 50, 57]
et d’autres lésions plutôt atrophiques, pouvant être au
début muettes puis hyperfluorescentes par effet « fenêtre » sans
diffusion [25, 48]. Parfois, le fond d’œil semble normal et les lésions
ne sont visibles qu’à l’angiographie à la fluorescéine (environ 5 %
des cas) [10, 43].
Cassoux et al. recensent des effets « fenêtre » hyperfluorescents
punctiformes dans 54,5 % des cas, des lésions hypofluorescentes
rondes dans 34 % des cas, des vasculites dans 13,6 % des cas, un
œdème papillaire dans 3,7 % des cas, un œdème maculaire
cystoïde dans 2,46 % des cas et une angiographie à la fluorescéine
normale chez 5 % des sujets [43]. Velez et al., dans la National Eye Fig. 48-5 Angiographie à la fluorescéine visualisant des décolle-
Study, retrouvent des données un peu différentes, avec un œdème ments typiques de l’épithélium pigmentaire associés à un
papillaire dans 41 % des cas, un œdème maculaire cystoïde dans effet « fenêtre » hyperfluorescent.
569
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
■ IMAGERIE CÉRÉBRALE
Gado IRM
570
Lymphomes intra-oculaires
571
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
■ TECHNIQUES, DOSAGES relation IL-10 et lymphome à cellules T restant plus incertaine [69].
Les taux de positivité retrouvés dans certains travaux parlent d’un
PONCTION D’HUMEUR AQUEUSE seuil de 50 à 150 pg/ml pour l’humeur aqueuse et 150 à 400 pg/
ml pour du vitré pur [43, 63, 67, 70] — cette dernière valeur seuil étant
La rentabilité du prélèvement d’humeur aqueuse est d’autant plus associée à une sensibilité de 80 % et une spécificité de 99 % — et
élevée que le tableau en chambre antérieure est bruyant, notam- 50 pg/ml pour du vitré dilué.
ment lorsqu’il existe un hypopion [46]. L’intérêt réside dans le Des seuils de 150 pg/ml d’IL-10 pour le vitré pur et de 50 pg/ml
dosage des interleukines. La cytologie n’est habituellement pas d’IL-10 pour le vitré dilué et l’humeur aqueuse seraient acceptables et
demandée sur l’humeur aqueuse, car la faible activité de chambre éviteraient les faux négatifs.
antérieure retrouvée dans la majeure partie des LIOP rend cette La mesure d’IL-10 dans le vitré pur est considérée comme une
recherche souvent peu informative. Les quantités d’échantillon à aide importante au diagnostic de LIOP [70]. Dans notre série person-
prélever varient de 0,1 ml à 0,5 ml pour l’analyse correcte des nelle de neuf patients, nos taux médians dans le vitré pur sont
interleukines IL-10 et IL-6, analysées par ELISA [25]. entre 200 et 350 pg/ml, ce qui nous rend enclins à choisir le taux
Dans l’étude de Cassoux et al., la valeur absolue d’IL-10 chez les de 150 pg/ml plutôt que 400 pg/ml comme valeur seuil. Diminuer
patients porteurs de lymphome est en moyenne de 2 206 pg/ml la valeur des seuils augmente la sensibilité mais diminue la
dans le vitré pur et de 543 pg/ml dans l’humeur aqueuse. Au spécificité de l’examen [67].
contraire, pour les patients présentant une uvéite, une moyenne à Il faut également analyser le ratio IL-10/IL-6. Des taux élevés
27 pg/ml dans le vitré et de 22 pg/ml dans l’humeur aqueuse d’IL-10 et un rapport IL-10/IL-6 supérieur à 1 sont en faveur d’un
étaient retrouvées [67]. Les valeurs variaient de 3 500 à 8 000 pg/ml LIOP selon Whitcup et al. [10, 65]. Un ratio de 1 aurait une sensibilité
dans le vitré (pur) et de 700 à 2 000 pg/ml dans l’humeur de 74,3 % et une spécificité de 75 % [21, 64, 71]. Deux études
aqueuse. Il est à noter que les taux de cytokines sont souvent peu montrent qu’un rapport élevé IL-10/IL-6 ou IL-10/IL-12 n’est pas
élevés dans les lymphomes à cellules T [61, 67, 68] voire normaux, la systématiquement associé à un LIOP [70, 72]. Par exemple, Akpek et
572
Lymphomes intra-oculaires
al. retrouvent sur dix-huit vitrectomies pour uvéites non lymphoma- dernier argument en fait la technique la plus utilisée par rapport à
teuses un rapport IL-10/IL-6 supérieur à 1 dans quatre cas et IL-10/ la ponction du vitré à l’aiguille fine, car les examens réalisés sur le
IL-12 supérieur à 1 dans huit cas sur quatorze. Ces rapports étaient vitré sont nombreux et nécessitent une grande quantité de vitré et
inférieurs à 1 (IL-10/IL-12) pour un cas sur quatre de lymphomes. le plus possible de cellules pathologiques. La vitrectomie reste
En conclusion, si le dosage des cytokines est une aide certaine néanmoins un geste invasif : elle n’est réalisée qu’en cas de doute
au diagnostic, il existe toutefois de nombreux faux positifs et diagnostique. Cassoux et al. posent l’indication d’une vitrectomie si
quelques faux négatifs qui limitent l’interprétation de l’examen. le taux d’IL-10 est supérieur à 50 pg/ml dans l’humeur aqueuse
Enfin, une étude est en cours dans notre service pour analyser pure et s’il n’existe pas de lésion cérébrale [67]. D’autres envisagent
l’apport du dosage répété des cytokines dans l’humeur aqueuse sa réalisation lorsque le vitré est très dense et l’acuité visuelle
dans le suivi post-thérapeutique de nos patients. Les patients en limitée [7].
rémission ont un taux d’IL-10 dans l’humeur aqueuse inférieur à Environ 40 % des vitrectomies n’aboutissent pas au diagnostic
5 pg/ml avec un rapport IL-10/IL-6 inférieur à 1. Un de nos (moins de 30 % dans notre série personnelle) [30]. Il existe notam-
patients a présenté une récidive clinique associée à une élévation ment un nombre important de faux négatifs : environ 30 % après
de son taux d’IL-10, uniquement dans l’œil qui semblait clinique- l’examen d’un premier échantillon de vitré, ce qui peut être corrigé
ment rechuter. Ces deux critères ont fait avancer la réalisation par une nouvelle biopsie [10]. Dans 50 % des cas environ, une
d’une IRM cérébrale de contrôle, qui a permis de mettre en seconde vitrectomie sur le même œil ou sur l’œil adelphe s’avère
évidence une atteinte encéphalique concomitante. Après avoir nécessaire [12, 36]. Dans notre série, ce pourcentage de seconde
traité cette récidive, le taux d’IL-10 s’est normalisé. Ainsi, nous vitrectomie est largement plus faible, puisque seulement une
croyons que la mesure de l’IL-10 peut aussi être utilisée pour le patiente l’a nécessitée, la première ayant été réalisée de façon trop
suivi de l’efficacité du traitement [36, 51, 69]. Cette notion est mention- rapprochée par rapport aux bolus de corticoïdes prescrits. Sur une
née dans quelques articles sans que pour autant une étude série personnelle de sept vitrectomies diagnostiques réalisées par le
complète soit parue sur le sujet : des travaux supplémentaires sont professeur Kodjikian devant une suspicion de LIOP, cinq ont
nécessaires pour valider cette approche. confirmé le diagnostic, une a révélé une toxoplasmose et une n’a
pas été contributive, la patiente se révélant finalement être por-
VITRECTOMIE teuse d’une sarcoïdose. Les faux négatifs sont dus à une faible
concentration de cellules dans l’aspirat, une mauvaise manipulation
La vitrectomie correspond à une biopsie de vitré. Sa rentabilité
des échantillons vitréens, une interprétation cytologique incorrecte
diagnostique varie selon les études de 25 % à 95 % [10, 11, 13, 26, 44-46]
du spécimen, la présence de cellules et de débris inflammatoires
avec, dans les études les plus récentes, des résultats de plus en plus
(lymphocytes réactionnels et macrophages), l’usage de corticosté-
favorables en raison de l’amélioration des techniques de prélève-
roïdes systémiques (action cytolytique sur les lymphocytes malins
ment, de préparation cellulaire et des techniques biologiques de
du lymphome non hodgkinien du système nerveux central) et,
diagnostic. De façon plus générale, devant un tableau d’uvéite, la
peut-être, au mécanisme de coupe du vitréotome ou la solution
même disparité se retrouve, avec un taux de diagnostic après
salée d’irrigation [10, 12, 14, 45, 50]. Ainsi, Whitcup conseille de placer
vitrectomie s’échelonnant de 14,3 % à 61,5 % selon les études,
3 ml de milieu de culture dans la seringue avant aspiration pour
variant en fonction des patients inclus, des techniques chirurgicales,
maximaliser la viabilité cellulaire [16, 24, 52, 56] : il faut aspirer le
des tests utilisés pour l’analyse de l’échantillon de vitré, et de la
premier millilitre d’échantillon vitréen dans une seringue de 10 ml
durée du suivi [36, 73]. La vitrectomie est le geste clef dans la
contenant 3 ml de milieu de culture cellulaire (RPMI-1640) enrichi
discrimination entre uvéite et lymphome intra-oculaire.
à 10 % de sérum bovin fœtal et l’envoyer directement au labora-
La technique de réalisation est variable selon les chirurgiens.
toire de cytologie pour analyse [10]. Le milieu de culture avec sérum
Pour notre part, nous préconisons un abord à trois voies avec
de veau fœtal augmente la viabilité et la survie des cellules
prélèvement de 1 à 3 cm3 de vitré pur par une seringue reliée au
malignes par rapport aux solutions salines [75]. Coupland et al.
vitréotome, suivi d’un prélèvement de 20 cm3 de vitré dilué et de
recommandent l’utilisation d’un milieu fixateur de type HOPE
la cassette de vitrectomie [31, 52, 74]. La seringue de vitré pur est
(HEPES-glutamic acid buffer mediated Organic solvent Protection
utilisée pour l’analyse cytologique et le dosage des IL-10 et IL-6. La
Effect), afin de faciliter le transport de l’échantillon, d’essayer de
seringue de vitré dilué est utilisée pour l’analyse cytologique et le
préserver la cytomorphologie, l’immunoréactivité et l’ADN des
dosage des IL-10 et IL-6, mais aussi pour une éventuelle recherche
cellules [76] — avec une aussi bonne conservation de la cellularité,
bactériologique (bactériologie standard et mycobactéries), virologi-
un nombre de cellules anormales identiques, un taux de conserva-
que, parasitologique, mycologique. Enfin, une partie est congelée
tion de la chromatine et des nucléoles identiques à la technique
pour une éventuelle analyse ultérieure. A priori, il est possible
habituelle de non-fixation et de transport rapide pour les analyses
d’utiliser un vitréotome 20, 23 ou 25 gauges. La taille de l’orifice
ultérieures. Même en présence d’un milieu de conservation effi-
et le niveau de coupe ne semblent pas affecter la préservation
cace, la clef d’une analyse qui peut réussir est un transport rapide
cytomorphologique des cellules tumorales et donc le diagnostic [73].
du spécimen non fixé chez un cytologiste expérimenté, associé à
Conlon et al. viennent de montrer par une étude sur des yeux de
une équipe prévenue et coordonnée pour recevoir le prélève-
lapin que la vitrectomie ne cause pas plus de dégradation cellulaire
ment [6, 45, 69, 77]. Ainsi, dans notre service, le vitré est traité pour
qu’une simple aspiration à l’aiguille et permet de prendre une
l’analyse cytologique systématiquement en moins de cinq à dix
quantité plus importante de matériel qu’à l’aiguille dans une
minutes après son extraction, le délai classique d’une heure [52]
pathologie où les cellules malignes sont parfois rares et, surtout,
nous semblant dans notre expérience beaucoup trop long.
très fragiles [40]. L’idéal serait même d’arrêter la coupe lors de
Cassoux et al. proposent en cas de première vitrectomie « blan-
l’aspiration du vitré pur, sans bien sûr ouvrir l’infusion, ou bien
che » mais révélant un taux d’IL-10 supérieur à 400 pg/ml sur vitré
d’extraire plus de vitré pur grâce à l’administration simultanée de
pur de refaire une vitrectomie, voire une biopsie de rétine [67].
perfluorocarbone liquide [52, 73].
La vitrectomie a pour avantage d’améliorer l’acuité visuelle, de
BIOPSIES RÉTINOCHOROÏDIENNES
permettre une meilleure visualisation des lésions rétiniennes, de
prélever une plus grande quantité de vitré pour les diverses Si la biopsie de vitré ne retrouve pas de cellules malignes —
analyses [24] et d’éviter les tractions rétinovitréennes [16, 26, 40]. Ce souvent dans les cas où il y a peu de cellules dans le vitré, où le
573
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
lymphome est plutôt sous-rétinien avec des infiltrats rétiniens ou ■ ÉTUDE CYTOMORPHOLOGIQUE
sous-rétiniens —, la biopsie de rétine, de choroïde ou l’aspiration
L’analyse cytologique est la technique de référence pour le dia-
de matériel sous-rétinien peuvent être indiquées [6, 26, 45]. Différentes
gnostic des LIOP, c’est la seule théoriquement formelle. Les cellules
techniques sont décrites [45], distinguant les voies endoculaires et les
malignes sont extrêmement fragiles et commencent à se lyser et à
voies externes. Les approches intra-oculaires par rétinotomie-aspira-
changer de morphologie dès les premières minutes suivant le
tion ou biopsie de matériel rétinien ou sous-rétinien seraient les
prélèvement (la vitrectomie), ce qui les rend non analysables. Pour
plus adaptées, en permettant un plus grand apport de cellules sans
limiter la lyse cellulaire, d’une part il faut, au bloc opératoire,
trop altérer la morphologie cellulaire [14, 27, 36, 77]. mettre l’échantillon dans un milieu de culture adapté à la survie
La biopsie rétinienne peut se faire par aspiration à l’aiguille cellulaire (sérum de veau fœtal dans notre équipe, cf. supra) et,
fine. Elle est utilisée quand l’épaisseur choriorétinienne le permet d’autre part, il faut qu’il soit envoyé en hématologie le plus
et que la vitrectomie n’a pas fait le diagnostic. La lésion sélection- rapidement possible. Le délai classique d’une heure [52, 63] avant
née doit mesurer 1,5 mm d’épaisseur ou plus afin d’éviter une prise en charge de l’échantillon pour qu’il soit encore valable nous
pénétration choroïdienne. Cette technique a comme avantage par semble bien trop long et serait beaucoup plus court dans notre
rapport à la vitrectomie simple de rapporter plus de cellules expérience. Ainsi, au CHU de la Croix-Rousse à Lyon, nous
viables [56]. La biopsie rétinochoroïdienne transvitréenne s’obtient envoyons le prélèvement dans les cinq minutes au service d’anato-
aussi par vitrectomie par la pars plana à trois voies. On réalise une mopathologie, préalablement prévenu, qui analyse le prélèvement
endodiathermie sur l’aire de rétine intéressée puis, avec les ciseaux selon les consignes du service d’hématologie, qui reçoit secondaire-
intra-oculaires, on effectue une rétinotomie au sein de cette zone. ment les divers échantillons traités. La lecture par un hématologiste
Le tissu rétinien choisi est brouté ou aspiré par le vitréotome [78] entraîné semble réellement indispensable pour augmenter la sensi-
connecté à une seringue ou une aiguille de 27 gauges ou une bilité diagnostique de cette méthode et arriver à isoler quelques
canule d’extrusion de silicone [52]. Ensuite, une nouvelle photocoa- cellules malignes par lame [63].
gulation des berges de la rétinotomie, plus ou moins associée à Plusieurs techniques de préparation sont utilisées : la filtration
une injection de gaz pour prévenir les décollements de rétine vitréenne, la celloidin bag technique et la préparation cytospine. Les
rhegmatogènes, est réalisée [27, 79]. deux premières techniques fixent l’échantillon dans l’alcool avant
La biopsie trans-sclérale choroïdienne est utilisée quand les centrifugation, la dernière, qui est aussi la plus usitée, ne fixe pas
autres techniques diagnostiques ont failli, dans les cas difficiles et le vitré pour une meilleure préservation des qualités cytomorpholo-
giques et immunoréactives des cellules. Dans la technique du filtre,
non dans les cas où des techniques moins invasives sont utilisables,
le prélèvement de vitré non fixé frais est filtré à travers un filtre
surtout dans les cas de lymphome choroïdien donc plutôt d’origine
Millipore en utilisant une pression négative, puis le filtrat est fixé
systémique avec décollement de rétine exsudatif associé. Elle
dans l’alcool à 95 % pour éviter une trop rapide dégradation
nécessite le maintien d’une hypotension artérielle avec une systoli-
cellulaire [16]. Dans la celloidin bag technique, l’échantillon est
que comprise entre 40 et 70 mm Hg. Elle est similaire à une
mélangé à de la celloïdine, puis mis en centrifugation. Le surna-
technique de sclérectomie partielle lamellaire utilisée pour la geant (« bag ») est ensuite extrait du tube puis inclus dans la
biopsie-excision de tumeur intra-oculaire, mais avec un volet plus paraffine et sectionné. Cela permettrait une meilleure préservation
petit. C’est une technique difficile, aux nombreuses et potentielle- de l’organisation des tissus par rapport à la centrifugation simple
ment sévères complications, qui requiert un chirurgien expéri- — mais les éléments cellulaires semblent plus facilement analysa-
menté [80]. bles avec cytocentrifugation simple, où la technique est d’ailleurs
Pour ces biopsies plus tissulaires, on sépare en trois fragments le beaucoup plus courte [16]. La technique de préparation cytospine
prélèvement : un tiers est fixé pour les examens de routine histo- consiste à centrifuger à 500 tours par minute pendant cinq minutes
pathologiques, incluant les examens sous microscopie électronique, l’échantillon non fixé. Le concentré cellulaire est soit séché à l’air
un autre tiers est congelé pour la découpe et utilisé pour l’immuno- soit fixé dans le liquide de Clark, puis étudié avec des colorants
pathologie et la caractérisation moléculaire, le dernier tiers est conventionnels [76]. Cette technique est supérieure à la technique du
envoyé en culture virale et d’autres micro-organismes [50, 62]. Parfois, filtre pour la préservation à long terme des cellules, avec 42 % de
la portion de rétine est trop petite et fragile pour être séparée en cytologies interprétables versus 22 % [16, 36]. Quelle que soit la
trois : elle est alors congelée dans son ensemble pour faciliter la technique, une part de l’échantillon est fixée dans un bloc de
découpe et envoyée en histologie de routine, immunohistochimie et paraffine, pour être ensuite découpé en section en vue de l’analyse
analyse moléculaire [62, 69]. morphologique et immunohistochimique [16].
En cas de négativité, les autres types de prélèvements oculaires Les cellules malignes sont de grandes cellules pléomorphes, au
dans un contexte de lymphome comprennent la biopsie irienne en cytoplasme peu abondant et basophile, au noyau rond ou ovalaire
cas de masse voire l’énucléation si l’œil est non voyant [10, 56, 59]. hyperchromatique, avec un ou plusieurs nucléoles proéminents,
des plis de l’enveloppe nucléaire et des inclusions intranucléai-
res [10, 12-14, 24, 25, 35, 56] (fig. 48-9). L’enveloppe nucléaire peut mon-
trer comme des projections en doigts et un contour irrégulier [16].
Techniques de diagnostic Les mitoses sont peu nombreuses [13, 52, 69]. La chromatine est
grossière et peu cohésive [52]. La plupart du temps, les lymphocytes
biologique anormaux sont diagnostiqués sur leur taille (deux à quatre fois plus
grand qu’un lymphocyte mature dans tous les cas) et sur des
nucléoles proéminents dans 92 % des cas [52].
Le diagnostic de certitude, lui seul autorisant la mise en route d’un Plusieurs travaux étudient la sensibilité diagnostique de l’ana-
traitement, repose sur la visualisation de cellules lymphomateuses lyse cytologique, qui varie de 31 % à 64 % [6, 24, 34]. Les disparités
dans les prélèvements oculaires. Cette attitude est classique pour de sensibilité de cet examen sont en partie expliquées par l’expé-
tous les oncologues, mais ne l’est pas pour l’oncologue ophtalmo- rience du cytologiste dans les pathologies lymphomateuses et la
logiste, habitué à traiter depuis des dizaines d’années les mélano- préparation des échantillons pour les examens. Une difficulté
mes uvéaux sans preuve cytologique ou histologique. supplémentaire vient de la possibilité, rare, de lymphome à
574
Lymphomes intra-oculaires
575
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
Tableau 48-I – Marqueurs de surface cellulaire spécifiques aux lymphomes à cellules B, à cellules T ou à l’activation
des cellules oncogènes, utilisés en immunohistochimie (immunophénotypage) [1, 24, 56, 63, 77].
fication) donnant une couleur marron à la surface des cellules ■ ANALYSE MOLÉCULAIRE
exprimant le marqueur, facilement visible au microscope. Il faut
utiliser les marqueurs un par un, ce qui limite le panel testé aux La biologie moléculaire est un outil complémentaire, de dévelop-
marqueurs permettant de tracer la cellule, de repérer son activation pement récent et en pleine expansion. Elle permet de rechercher
et les immunoglobulines de surface [24]. Dans la seconde méthode, un réarrangement monoclonal des chaînes lourdes ou légères des
des cellules fraîches sont associées à un ou plusieurs anticorps immunoglobulines. La mise en évidence d’une monoclonalité, bien
fluorescents (émettant à des longueurs d’onde différentes), avant que celle-ci soit fortement évocatrice de la présence d’une popula-
de passer au travers du cytomètre. La longueur d’onde de chaque tion monoclonale de lymphocytes tumoraux, ne signe pas toujours
cellule marquée est ensuite enregistrée et analysée par ordinateur, une malignité [24]. Cette technique peut de plus rechercher une
ce qui permet d’utiliser plusieurs marqueurs en même temps, anomalie chromosomique, comme par exemple sur le gène bcl-2.
contrairement à l’immunohistochimie standard. De plus, un plus La dérégulation est due alors à la classique translocation
grand nombre de cellules peuvent être analysées. Ce processus est t(14;18) [56]. La combinaison de la recherche de réarrangement du
donc plus rapide [16, 36], plus économique, détectant une population gène IgH et de la translocation bcl-2 est considérée comme un bon
plus petite de clones. Elle est associée à un dénominateur de indicateur diagnostique de LIOP de type B [82].
cellules, ce qui permet de les compter et, en fonction du nombre
de cellules, de rechercher un plus grand nombre de marqueurs [16, DEUX MÉTHODES DE BIOLOGIE
36, 52]
. Elle est aussi plus sensible que l’immunohistochimie standard MOLÉCULAIRE UTILISABLES :
PCR ET SOUTHERN BLOT
pour la détection de chaînes légères. Cette méthode est moins
tributaire de la qualité du prélèvement cellulaire ou des éventuelles La détection du réarrangement des gènes peut être réalisée par
erreurs de technique ou de lecture que la cytomorphologie [36]. Southern blot ou par PCR. Chaque méthode a ses avantages et ses
Les différents marqueurs de surface cellulaire utilisés sont inconvénients.
spécifiques aux cellules B, aux cellules T ou à l’activation des Pour le Southern blot, l’ADN de haut poids moléculaire intact est
cellules oncogènes. Ils sont décrits dans le tableau 48-I. Les mar- extrait de tissu frais ou congelé et est digéré par des enzymes de
queurs pan-B, early B et chaînes légères sont les plus recherchés restriction pour identifier des sites sur des parties de gènes qui ont
pour la détection des lymphomes à cellules B [52]. Les chaînes l’air suspects de réarrangement. Ils sont ensuite séparés par gel
légères sont le marqueur le plus sensible de monoclonalité (80 %), d’électrophorèse, transféré sur une membrane et hybridé avec un
CD22 et CD20 obtenant une sensibilité de 50 % et 33 % respecti- clone d’ADN radioactif (ou sonde) qui se lie à une partie appro-
vement— mais ils sont spécifiques à 94 % et 89 % [73]. Il existe priée du gène d’immunoglobiline ou de TCR. Puis, par autoradio-
aussi des marqueurs à cellules B plus récents : BCL-6, MUM1, graphie, on visualise les bandes d’ADN hybridées, chaque
protéine normalement exprimée de façon ponctuelle à une certaine restriction a migré à une certaine distance sur le gel en fonction de
étape de la lymphopoïèse B (stade post-germinal) mais exprimée sa taille. Dans une population polyclonale de cellules, chaque
abondamment par les cellules B des lymphomes [1] et PAX5. Il a cellule aura un groupe de réarrangement unique et il n’y aura pas
récemment été montré que les statines endommagent la morpho- de groupe prédominant : il y aura différentes bandes sur toute la
logie des récepteurs CD20 et les rendent indétectables aux anti- colonne de migration de l’échantillon. Dans le cas d’un clone
corps anti-CD20 standards — expliquant aussi une inefficacité du lymphocytaire, tout l’ADN va contenir le même réarrangement :
rituximab. Dans ce cas, une détection par CD79a ou PAX5 peut une bande unique bien visible sera obtenue sur le blot. On
être utile [1]. Concernant les cellules T, les marqueurs utilisés considère que 1 % à 5 % des cellules doivent contenir le même
préférentiellement sont CD3, CD4 et CD8 [38, 52, 69]. réarrangement pour que la bande soit détectable. L’avantage de
576
Lymphomes intra-oculaires
STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES les, ce qui augmente le risque de faux négatifs. Spécifique à 100 %
PRODUITES PAR LES LYMPHOCYTES B
ET DES RÉCEPTEURS environ, la sensibilité dépend du type de lymphome et du type de
DES LYMPHOCYTES T fixation du tissu. La congélation donnerait de meilleurs résultats
Chaque immunoglobuline est composée de deux chaînes lour- que la paraffine ou le formaldéhyde [83]. La PCR peut aussi être
des identiques (codées par les gènes du locus IGH en 14q32) réalisée sur tissu non fixé [69]. Dupliquer ou tripliquer le test permet
et de deux chaînes légères identiques κ ou λ (codées par les d’éviter les erreurs d’interprétation [78]. La sensibilité pour une
gènes des locus IGL en 22q11.2 et IGK en 2p11.2). Chaque maladie récurrente peut augmenter d’un facteur 10 à 100, puisque
locus est constitué de nombreux gènes répartis en sous-grou- la séquence étudiée et mutée peut être ensuite utilisée comme
pes : « variable » V, « jonction » J, « constant » C, le locus IGH amorce pour les échantillons suivant du même patient, pour
comprenant en plus des segments « diversité » D. Par exemple
dans le locus IGH, il y a plus de quarante-six gènes VH fonc- détecter une maladie résiduelle après traitement. Une autre limita-
tionnels (plus d’autres non fonctionnels par mutation). Ces tion de la spécificité de la PCR est qu’elle détecte un nombre de
gènes doivent subir un premier réarrangement pour pouvoir nucléotides correspondant à un fragment d’ADN. Or, dans une
être transcrits, par exemple par juxtaposition d’un segment population polyclonale, plusieurs fragments d’ADN peuvent avoir
V avec un segment J pour les chaînes légères, et, pour les chaî- le même nombre de nucléotides. Pour résoudre ce problème a été
nes lourdes, d’un segment D avec un segment J puis un gène créé le « single strand confirmation polymorphism » par séparation
V avec DJ. Ces recombinaisons comportent une certaine des bases de fragments d’ADN en plus de leur taille, ce qui permet
imprécision dans les nucléotides participant aux jonctions V-
donc de différencier des fragments de plusieurs centaines de bases
J. Pour les chaînes lourdes, il existe des possibilités d’inver-
sion du gène D ou de recombinaisons inégales entre deux avec seulement une base différente. Mais cette méthode est plus
chromosomes. Une enzyme permet l’insertion de nucléotides chère et plus longue qu’une PCR standard [16].
dans les jonctions. Tout ceci entre dans les mécanismes de Parce que la quantité d’ADN prélevée par vitrectomie est
diversité de la zone hypervariable CDR3. En outre, des muta- souvent limitée, la PCR est plus applicable que le Southern blot [16].
tions ponctuelles affectent les gènes VL et VH dans les cellules Par ailleurs, la microdissection associée à la PCR permettrait
B matures activés dans les centres germinatifs des tissus lym- d’augmenter le pouvoir de la PCR pour le diagnostic du LIOP [25] ;
phoïdes, à l’origine d’un changement d’affinité de l’anticorps
ou d’un changement de spécificité. Dans la moelle osseuse, il existe cependant des faux positifs dans les microdissections qui
chaque précurseur de cellule B génère un anticorps unique. sont réalisées sur un petit nombre de lymphocytes, avec un risque
Cela survient par une recombinaison des gènes codant les plus élevé de fausse monoclonalité [1].
chaînes lourdes et des gènes codant les chaînes légères des
immunoglobulines. Les immunoglobulines forment les récep- GÈNE BCL-2 (CHROMOSOME 18)
teurs aux antigènes à la surface de la cellule B. Les cellules B
naïves sont relâchées dans le sang périphérique où elles vont Sa translocation est fréquemment recherchée pour la détection du
rencontrer des antigènes et/ou se domicilier dans les tissus lymphome non hodgkinien. Il s’agit d’un événement primordial
lymphoïdes. Une fois liée à un antigène, la cellule B migre dans l’oncogenèse, dans la croissance des cellules B et l’entrée en
dans les centres germinaux des follicules, où les régions V néoplasie des cellules B. Le gène bcl-2 est quiescent à l’état normal
vont subir en outre plusieurs mutations ponctuelles. Dans un
et exprimé dans les processus prolifératifs lorsqu’il est transloqué à
processus inflammatoire, plusieurs lymphocytes différents
vont développer leur clone contre un antigène spécifique, cha- proximité des loci des chaînes d’immunoglobulines qu’il va activer.
que clone ayant une séquence CDR3 particulière. Dans un Mais sa dérégulation seule n’est pas suffisante pour conférer une
processus néoplasique, toutes les cellules lymphocytaires pro- tumorogénicité. Elle entraîne seulement une production de trois à
viennent du même clone et donc ont toute la même séquence quatre fois supérieure de clones. Ainsi, par exemple, la dérégula-
CDR3. En fait, l’expansion clonale est une partie de la réponse tion de bcl-2 compléterait les effets de MYC oncogène dans les
normale immunitaire à une stimulation antigénique et les leucémies lymphoïdes chroniques en augmentant la fréquence et
lésions bénignes lymphoïdes n’ont pas un clone dominant diminuant la latence de l’induction tumorale [73, 75, 84]. Impliqué
mais plutôt une mixture de différents clones (ou processus
dans la translocation chromosomique t(14;18), le gène bcl-2, proto-
polyclonal). En général, le lymphome à cellule B montre un réar-
rangement monoclonal des IGH, avec ou sans réarrangement des oncogène, vient jouxter le promoteur actif du locus IGH localisé sur
chaînes légères. le chromosome 14 [16] et se trouve ainsi surexprimé. Cette translo-
Chaque récepteur de cellule T (ou TCR) est constitué d’un cation est retrouvée dans 85 % des lymphomes malins non hodg-
hétérodimère de deux sous-unités : αβ ou γδ. La plupart des kiniens folliculaires et 28 % des lymphomes diffus à larges cellules
lymphomes à cellules T montrent un seul réarrangement des B [56, 82]. Pour les LIOP, une étude a retrouvé 67 % de translocation
TCR β, le réarrangement des TCR γ étant variable [16]. par microdissection et PCR [21]. Dans cette série, la maladie semblait
plus agressive en cas de translocation, comparé aux cas de LIOP
sans translocation [21]. La translocation peut rester inchangée tout le
cette méthode est une haute spécificité ; son inconvénient réside long de l’évolution de la maladie, tout comme il peut y avoir un
dans la nécessité d’une quantité assez conséquente d’ADN à réarrangement secondaire [16]. Enfin, il faut savoir qu’une transloca-
extraire. De plus, il s’agit d’une méthode longue et coûteuse [26]. tion t(14;18) est parfois présente dans les simples réactions
d’hyperplasie lymphoïde [83].
La PCR, elle, ne requiert que peu d’ADN [78] et peut être
appliquée sur de l’ADN extrait de tissu fixé en paraffine. Cette
technique, moins chère et plus rapide, requiert que les zones RÉGION CDR3
d’ADN dites « intéressantes » soient connues [83]. Il faut d’abord Parce que les réarrangements ont le plus souvent lieu lors de la
amplifier le réarrangement des segments V et J. Le clone forme une formation de la région hypervariable CDR3, l’évaluation de cette
discrète bande après amplification par PCR, contrairement à une région peut mettre en évidence la monoclonalité de la population
population polyclonale qui s’étale sur le gel. Mais cette méthode lymphocytaire [52, 82]. Dans une étude de cellules lymphoïdes atypi-
est limitée en partie par le nombre très important des régions V ques microdisséquées de cinquante LIOP, tous les échantillons ont
connues (plusieurs centaines). Des faux négatifs de la PCR peuvent montré une monoclonalité avec réarrangement unique du locus
dériver d’hypermutation somatique de ces gènes. Tous les réarran- IGH en utilisant différentes amorces pour la région CDR3. Mais, il
gements ne peuvent pas être amplifiés par les amorces consensuel- existe parfois des faux négatifs, probablement par mutations
577
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
somatiques, ce qui leurre les amorces [52]. La sensibilité de cette La chirurgie à visée d’exérèse complète des lésions n’a aucune
technique est de 17 % à 64 % [73]. place dans la stratégie thérapeutique. Depuis 1974, on peut
distinguer quatre périodes dans l’évolution des concepts du traite-
LIMITES ment des lymphomes cérébraux primitifs :
– la radiothérapie exclusive, par analogie aux autres tumeurs
Les limites de la biologie moléculaire sont dues aux réarrange-
cérébrales ;
ments incomplets ou incorrects, à la présence de cellules B
– les traitements combinés faisant précéder la radiothérapie
polyclonales abondantes pouvant masquer la population monoclo-
d’une chimiothérapie similaire à celle des lymphomes agressifs
nale et à des translocations chromosomiques rendant l’amplifica-
systémiques de type CHOP ;
tion impossible [78]. Ainsi, un résultat négatif ne doit pas exclure la
– l’introduction dans la chimiothérapie du méthotrexate ;
présence d’une population monoclonale et, vice versa, une popula-
– l’utilisation de nouveaux médicaments en rechute ou en
tion monoclonale ne relève pas nécessairement d’une néoplasie. Il
première ligne et la prise en compte des séquelles neurocognitives
est donc nécessaire d’associer à la biologie moléculaire les autres
des traitements, principalement celles de la radiothérapie.
examens paracliniques, même si elle peut être d’une grande aide
dans les cas douteux [16]. Certains auteurs trouvent un haut degré Malgré sa radiosensibilité (taux de réponse élevé), la médiane
de concordance entre les études de réarrangements de gènes et de survie après radiothérapie seule au diagnostic est seulement de
l’immunophénotypage, d’autres non, ceci semblant fonction du douze à vingt-deux mois [87]. La radiothérapie seule n’a pas de rôle
type de tissus utilisés et de la technique d’analyse moléculaire curateur et ne peut donc pas être proposée seule en première ligne
(notamment des amorces utilisées et des techniques de PCR de traitement, d’autant que sa toxicité neurologique est impor-
modifiées) [16, 29]. Enfin, son rôle dans le pronostic et le choix du tante. Les premières chimiothérapies utilisées étaient de type
traitement n’est pas déterminé [56], même si certains estiment que CHOP, comme dans les lymphomes agressifs systémiques. L’ana-
la présence du réarrangement du gène bcl-2 dans les cellules lyse des différentes séries montre un très faible gain de survie par
rapport à la radiothérapie seule, avec une médiane de dix à vingt-
lymphomateuses serait un facteur d’agressivité [27].
neuf mois [88]. L’utilisation de méthotrexate à fortes doses franchis-
Un récapitulatif des techniques biologiques est dressé dans le
sant la barrière hématoencéphalique a été proposée. Plusieurs
tableau 48-II.
études rétrospectives comportant un nombre important de patients
ont confirmé que le méthotrexate, à la dose d’au moins 1 g/m2,
améliore significativement la survie [89, 90]. Une étude récente de
Traitement phase II randomisée comparant une monothérapie par métho-
trexate à l’association de méthotrexate et de cytarabine montre un
avantage à utiliser les bithérapies en termes de réponse complète
■ TRAITEMENT DES LYMPHOMES et de survie sans événement [91]. Avec des schémas de polychimio-
CÉRÉBRAUX PRIMITIFS thérapie avec méthotrexate, le taux de réponse complète est élevé,
de 32 % à 63 %. La radiothérapie augmente la proportion de
Les lymphomes cérébraux primitifs ont fait l’objet d’une multitude réponses complètes, jusqu’à 35 % à 86 % selon les séries. La
d’études prospectives de phase II et d’études rétrospectives ayant survie sans progression et la survie globale sont respectivement de
pu comporter un nombre important de patients. C’est surtout neuf à vingt-quatre mois et de quinze à cinquante et un mois selon
l’analyse conjointe des différentes études prospectives et rétrospec- les séries comportant une chimiothérapie à base de méthotrexate
tives qui permet de dessiner les orientations thérapeutiques actuel- suivi de radiothérapie [92-99]. L’association d’une chimiothérapie à
les. De nombreux progrès restent à faire : aucune des grandes base de méthotrexate et d’une radiothérapie comporte un risque
séries de patients n’a montré de plateau dans la courbe de survie élevé de toxicité neurologique (leucoencéphalopathie) touchant de
qui est de neuf mois pour les données de registre [85] et de vingt- 40 % à 80 % des sujets de plus de soixante ans, contre 5 % à
deux à trente-sept mois pour les données institutionnelles [86]. 20 % avant cet âge.
578
Lymphomes intra-oculaires
L’importance des séquelles neurologiques induites par le traite- tine, ifosfamide, procarbazine…) sont utilisés, en tenant compte du
ment combiné a conduit de nombreuses équipes à renoncer à la traitement de première ligne. Chez des sujets initialement répon-
radiothérapie en cas de rémission complète après chimiothérapie deurs au méthotrexate, la reprise de cet agent à fortes doses peut
incluant le méthotrexate à fortes doses. Dans les séries de patients permettre d’obtenir de nouvelle réponse, sous probable influence
traités par chimiothérapie seule en première ligne, le taux de de la durée initiale de rémission complète [113]. Chez les patients
réponse complète varie de 29 % à 81 %, la médiane de survie non irradiés antérieurement, la radiothérapie encéphalique permet
sans progression de sept à dix-huit mois et la médiane de survie d’obtenir une médiane de survie de onze mois [114]. L’intensification
globale de quatorze à cinquante-cinq mois [100-112]. L’incidence avec autogreffe chez les sujets jeunes peut permettre d’obtenir de
rapportée de toxicité neurologique se situe entre 0 % et 14 %. De nouvelles réponses et une survie prolongée [115]. Le développement
nombreuses équipes ne proposent plus de radiothérapie pour les de traitements de rattrapage efficaces est un enjeu majeur dans le
patients âgés de plus de soixante ans en cas de rémission complète lymphome cérébral primitif, car c’est jusqu’à présent eux qui ont
après chimiothérapie. Le débat reste cependant ouvert avec des certainement amélioré le pronostic des patients traités en première
doses plus faibles, notamment pour les patients plus jeunes compte ligne par méthotrexate et radiothérapie [116]. De nouveaux agents
tenu du contrôle local qu’apporte la radiothérapie. sont à l’étude (temozolomide, topotecan, anticorps monoclonaux
comme le rituximab).
■ TRAITEMENT DES RECHUTES
■ TRAITEMENT DES LIOP
En cas de rechute, le pronostic est sombre et le traitement n’est pas
codifié. Différents protocoles, comportant des agents passant la Le pronostic n’est pas bon, avec une médiane de survie sans
barrière hématoencéphalique (cytarabine, étoposide, sels de pla- progression et de survie globale de vingt-neuf et cinquante-huit
Liquide cérébrospinal
(cytologie, protéinorachie, flux)
Localisation intracérébrale ? Bilan ophtalmologique
Vitrectomie diagnostique ?
LIOP LCP
Études thérapeutiques ? 1
Patients âgés :
discuter un traitement
local (chimiothérapie
intraoculaire par MTX,
radiothérapie oculaire) Polychimiothérapie IV : MTX HD + AraC + … 2
Rémission complète
Fig. 48-11 Fig. 48-11 – Algorithme thérapeutique des lymphomes intra-oculaires et cérébraux primitifs. S’agissant de pathologies rares, cet algo-
rithme ne représente en aucun cas un traitement standard mais uniquement des grandes lignes thérapeutiques. Toute prise en charge
doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire.
LIOP, lymphome intra-oculaire primitif ; LCP, lymphome cérébral primitif ; MTX HD, méthotrexate à haute dose ; AraC, aracytine C.
1. Trois études en cours en France dans le cadre des lymphomes cérébraux primitifs :
– Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte (GELA) : étude de phase II évaluant le rituximab intraveineux et le Dépocyt en intrathécal
associé à une chimiothérapie de type C5R avant radiothérapie pour les patients porteurs d’un lymphome cérébral primitif de 60 ans et
moins ;
– Intergroupe GOELAMS-ANOCEF-autres groupes : étude prospective, multicentrique, randomisée, de phase II, évaluant en parallèle
l’intérêt de la radiothérapie encéphalique ou d’une chimiothérapie intensive après chimiothérapie conventionnelle dans le traitement
du lymphome primitif du système nerveux central chez le sujet jeune (moins de 60 ans) ;
– Intergroupe GOELAMS-ANOCEF-autres groupes : étude multicentrique, randomisée, de phase II évaluant l’association méthotrexate
et témozolomide (MT) et l’association méthotrexate, procarbazine, vincristine et cytarabine (MPV-A) dans le traitement du lymphome
primitif du système nerveux central chez le sujet âgé (plus de 60 ans).
2. De nombreux protocoles utilisent d’autres produits de chimiothérapie passant la barrière hémato-encéphalique.
3. La tendance actuelle est à la diminution des doses chez les patients en rémission complète ou au remplacement de la radiothérapie
par une chimiothérapie intensive et une autogreffe. Les modalités optimales de radiothérapie (volume, fractionnement, boost) ne sont
pas connues.
4. En cours d’investigation à Lyon.
579
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
mois [117, 118]. Le traitement standard n’est pas établi. Les traite- porteur d’un lymphome non hodgkinien du système nerveux
ments sont très hétérogènes, du traitement local de chimiothérapie central doit avoir un examen ophtalmologique et, bien évidement,
par méthotrexate au traitement systémique de chimiothérapie suivi toute découverte d’un LIOP doit conduire à un bilan neurologique.
d’une radiothérapie oculaire [39, 52]. Dans une série rétrospective Si la présence d’une localisation intra-oculaire en cas de lymphome
hétérogène de quatre-vingt-trois patients, les modalités de traite- cérébral primitif ne modifie pas le pronostic, le contraire n’est pas
ment (local versus systémique) ne semblent pas influencer la survie vrai [120] : d’où l’importance du diagnostic le plus précoce possible
des patients [117]. Plus de 50 % des patients vont cependant pro- afin d’assurer un traitement le plus précoce possible devant toute
gresser au niveau encéphalique, conduisant à un pronostic très inflammation intra-oculaire suspecte d’être un lymphome.
sombre. Notre attitude thérapeutique pour les patients pouvant Devant la découverte de signes cliniques ophtalmologiques
bénéficier d’une chimiothérapie à dose « optimale » consiste à suspects de lymphome intra-oculaire, toute une échelle de décision
utiliser une polychimiothérapie intraveineuse à base de métho- diagnostique se met en place, conditionnant la prise en charge
trexate et de cytarabine pour traiter les localisations oculaires et thérapeutique. La première question à se poser est, d’un point de
« prévenir » les lésions cérébrales ou traiter des localisations vue ophtalmologique, la confirmation ou non de l’hypothèse à
encéphaliques infracliniques. Se discute ensuite une radiothérapie l’aide des examens complémentaires. Il faudra déterminer s’il
oculaire pour améliorer le contrôle local, d’autant que le passage existe ou non une atteinte encéphalique et une atteinte géné-
intra-oculaire des chimiothérapies est faible [118]. Pour les patients rale [62]. Si l’atteinte ophtalmique est isolée, la preuve anatomopa-
âgés avec une localisation intra-oculaire unique, ne pouvant tolérer thologique devra être obtenue à l’aide d’une biopsie en utilisant la
que des doses faibles de chimiothérapie donc peu efficaces, un méthode la moins invasive (vitrectomie, biopsie rétinochoroï-
traitement local est proposé. dienne, énucléation), afin de déterminer l’origine cellulaire et le
On doit rappeler que cette attitude ne constitue pas un traite- type de lymphome responsable.
ment standard et que chaque situation clinique, compte tenu de la Selon des données de registre de lymphome cérébral primitif
rareté des LIOP, doit être discutée en réunion de concertation du sujet immunocompétent entre 1975 et 1999, la médiane de
pluridisciplinaire (fig. 48-11). survie est restée de neuf mois quelle que soit la période du
diagnostic, malgré l’évolution de la prise en charge thérapeuti-
que [121]. L’amélioration du pronostic des lymphomes cérébraux
primitifs passe par une meilleure diffusion des pratiques de chimio-
Pronostic thérapie par le méthotrexate à forte dose et de cytarabine grâce au
développement de réseaux réunissant des neurochirurgiens, des
neurologues, des hématologues, des ophtalmologues.
Selon les différentes études, il s’écoule six à quarante-huit mois
entre le début des symptômes oculaires et le diagnostic [29, 30, 40, 119],
CONCLUSION
durée qui pourrait être raccourcie à quatre mois avec un bon
clinicien, des vitrectomies répétées et un bon cytologiste [119]. Le La rareté des LIOP et leur pronostic rendent nécessaires leur
diagnostic clinique est donc un point clef de cette pathologie qui prise en charge par des équipes multidisciplinaires spéciali-
met le pronostic vital en jeu. De plus, dans ce même temps, un sées dans cette affection. L’accès aux essais thérapeutiques
multicentriques doit être encouragé. La réalisation de prélè-
envahissement intra-oculaire se fait chez 15 % à 25 % des patients
vements biologiques à visée de recherche pour améliorer les
porteurs d’un lymphome malin non hodgkinien du système ner- connaissances est fondamentale. L’évaluation neurocognitive
veux central, et, d’autre part, 50 % à 80 % des patients affectés des patients porteurs de lymphome cérébral primitif doit éga-
d’un LIOP développent un envahissement intracrânien [2, 22] sur une lement être développée en routine pour mieux évaluer les
moyenne de vingt-neuf mois [45]. Par conséquent, tout patient répercussions du lymphome et des thérapeutiques [122].
580
Lymphomes intra-oculaires
a
b c
d e
581
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
582
Lymphomes intra-oculaires
phome EMZL (Extranodal Marginal Zone B cell Lymphoma), de faible La conduite à tenir devant cette maladie oscille entre l’observa-
grade de malignité [1, 69]. tion périodique, la corticothérapie par voie générale habituelle-
La symptomatologie oculaire est diverse : ment recommandée et la radiothérapie par irradiation orbitaire (20
– exophtalmie, ptosis, limitation de la motilité et diplopie par à 40 grays) qui présente une excellente réponse thérapeutique.
une possible infiltration orbitaire ; Cette pathologie est caractérisée par un faible taux de mortalité et
– lésion (parfois multiples) saumonée de la conjonctive bulbaire de longues périodes de rémission pour ces patients atteints de
supérieure, entourée de vaisseaux épiscléraux tortueux et dilatés lymphomes de faible degré de malignité traités par radiothérapie
(contrairement au lymphome conjonctival, ces lésions ne peuvent avec, en moyenne, 8 % de localisation systémique tardive sur un
pas se mobiliser librement [7, 16]) ; délai moyen de quatorze ans sans aucun décès [7].
– réaction inflammatoire du segment antérieur, infiltration
irienne, rubéose irienne, infiltration de l’angle iridocornéen pou-
vant donner une élévation de la pression intra-oculaire parfois
douloureuse ; Lymphome et sida
– infiltrats choroïdiens achromes, isolé ou multiples, pouvant faire
penser à une maladie de type birdshot ou à une sarcoïdose [1, 16], mal Le sida est un facteur de risque pour les maladies cancéreuses : on
délimités et susceptibles d’être responsable d’une baisse d’acuité retrouve les maladies lymphoprolifératives de façon plus importante
visuelle, d’un décollement de rétine exsudatif, de plis choriorétiniens que dans la population générale. Le lymphome systémique non
au pôle postérieur, d’un remaniement de l’épithélium pigmentaire hodgkinien est la seconde cause de malignité chez le patient malade
de la rétine en « taches de léopard », avec un vitré habituellement du sida. L’incidence du lymphome non hodgkinien du système
non inflammatoire. nerveux central a été estimée entre 2 % et 6 % chez ces patients.
Ces tumeurs sont très proches du carcinome métastatique uvéal, Sur une étude de patients autopsiés, on a même retrouvé jusqu’à
du mélanome diffus ou du syndrome d’effusion uvéal [7, 16]. Les 12 % de lymphomes non hodgkiniens du système nerveux central.
lésions du fond d’œil évoluent lentement et peuvent rester stables Le risque de lymphome en général augmente avec la durée de la
pendant plusieurs années [16]. maladie, avec des risques de 8 % puis 11 % puis 20 % puis 57 %
Il existe des différences avec les LIOP : après une, deux, trois ou plus d’années de maladie. C’est en effet
– unilatéralité, alors que le LIOP est plus volontiers bilatéral ; une complication tardive, touchant les patients typiquement lorsque
– pas d’association au lymphome non hodgkinien (du système leur taux de CD4 est inférieur à 100 cellules/mm3 [16].
nerveux central ou systémique) ; La maladie est similaire à celle des immunocompétents mais, en
– infiltration rétinienne et vitréenne rare ; revanche, elle est très souvent déclenchée par le virus EBV. Les
caractéristiques radiologiques sont un peu différentes : l’IRM peut
– réponse fréquente à la corticothérapie systémique.
montrer une maladie diffuse, plus qu’une masse prédominante, se
L’angiographie fluorescéinique n’est pas spécifique ; on
développant vers les noyaux gris centraux et la matière blanche,
retrouve parfois des hyperfluorescences en mottes, des infiltrats
avec en T2 une hyperintensité dans le pont, le cervelet et la
choroïdiens avec ou sans imprégnation tardive, des plis choroï-
substance blanche, par contraste avec la distribution périventricu-
diens, des zones hyperfluorescentes par effet « fenêtre » de l’épithé-
laire et du corps calleux retrouvée volontiers chez les immunocom-
lium pigmentaire de la rétine, des œdèmes maculaires cystoïdes.
pétents. Parfois, en tomodensitométrie, on retrouve comme un
Ont aussi été parfois décrites une hypofluorescence précoce et une
anneau rehaussé irrégulier, avec un œdème autour donnant un
hyperfluorescence tardive et modérée [1].
effet de masse, qui peut être très difficilement distinguable d’une
L’échographie B confirme l’épaississement choroïdien localisé toxoplasmose cérébrale, première cause de masse intracérébrale
ou diffus, concernant parfois uniquement les corps ciliaires, mon- chez le patient sidéen. Les nécroses et les hémorragies ne sont pas
trant une image hypoéchogène sans excavation choroïdienne asso- rares. Pour le diagnostic, d’autres méthodes que la biopsie céré-
ciée avec, parfois, une infiltration de la sclère postérieure et la brale se sont développées, grâce aux études comme celle de
présence de nodules épiscléraux hypoéchogènes, sans interruption Cinque et al. sur des autopsies, où on retrouve 100 % de sensibilité
de la sclère qui semble saine [1]. et 98,5 % de spécificité pour la détection du lymphome non
La neuro-imagerie retrouve une infiltration orbitaire concomi- hodgkinien du système nerveux central par PCR EBV dans le
tante dans 67 % des cas, ne prenant pas le contraste, et peut liquide cérébrospinal [125]. Antinori et al., eux, ajoutent le PET-scan
confirmer l’épaississement choroïdien. à la PCR EBV dans le liquide cérébrospinal : si ces deux éléments
Le bilan systémique est négatif, retrouvant uniquement parfois concordent, une thérapie est débutée ; s’il y a discordance entre les
une macroglobulinémie à IgM. deux examens, une biopsie est réalisée [126].
Le diagnostic s’établit devant une biopsie de lésion choroï- Le traitement dépend de l’état général du patient ; avant tout,
dienne, conjonctivale ou orbitaire ; mais il faut noter que le il faut mettre en place une thérapie antirétrovirale, puis une
pronostic d’une biopsie extraoculaire est parfois moins précis radiothérapie est typiquement utilisée car les cliniciens préfèrent
qu’une biopsie intra-oculaire, car les caractéristiques morphologi- éviter d’ajouter le risque d’une chimiothérapie sur des patients déjà
ques et immunohistochimiques peuvent varier entre les deux. En immunodéprimés. La radiothérapie, contrairement à ce qui est
reprenant l’examen morphologique et immunohistochimique après observé chez les immunocompétents, n’aboutit souvent qu’à des
autopsie, des lésions classées initialement comme infiltrations lym- rémissions partielles. La médiane de survie est de deux à cinq mois,
phoïdes uvéales se sont avérées être des lymphomes à faible degré le décès étant lié à la pathogenèse générale du sida. La majeure
de malignité de type B, dont la valeur pronostique est encore partie des études réalisées récemment chez les immunodéprimés
inconnue mais pour lesquels il y aurait une association avec un retrouve une progression de la survie chez les patients traités à la
risque de dissémination systémique [7]. Il faut donc réaliser de façon fois par radiothérapie et chimiothérapie intraveineuse et intrathé-
systématique un bilan d’extension systémique devant contenir au cale. Donc, au vu de l’efficacité des thérapeutiques antirétrovirales,
moins : numération-formule sanguine, électrophorèse des protéines on peut estimer désormais qu’on peut traiter les patients atteints
sériques, tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne et biop- de sida comme des immunocompétents, peut-être en modulant la
sie ostéomédullaire [7]. chimiothérapie en fonction de leur état général [16].
583
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
584
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586
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
C HAPIT RE 49
Mélanome uvéal
et réaction inflammatoire
L. KODJIKIAN
Mélanome
et pseudo-uvéite
Un piège diagnostique classique est représenté par la présence de
cellules pigmentées voire érythrocytaires et non de cellules inflam-
matoires, pouvant ainsi faussement faire évoquer le diagnostic
Fig. 49-1 Précipités rétrodescemétiques pigmentés de type faisceau
d’uvéite antérieure. Cette situation est plutôt rencontrée en cas de
de Krukenberg dans le cadre d’un mélanome irien .
mélanome uvéal irien. Le mélanome irien est la tumeur primitive de
l’iris la plus fréquente mais reste néanmoins une tumeur oculaire
rare. Il représente 65 % à 72,4 % des tumeurs primitives iriennes [2, 3],
mais seulement 2 % à 10 % de l’ensemble des mélanomes de
l’uvée [4]. En cas de dispersion pigmentaire mélanique, autrement
dit d’essaimage cellulaire, on peut retrouver un tyndall pigmentaire
de chambre antérieure, des précipités rétrodescemétiques de type
faisceau de Krukenberg (fig. 49-1), mais aussi une dispersion angu-
laire ou zonulaire (fig. 49-2). Ces précipités sont pigmentés par
définition, mais aussi diffus et non spiculés. Avec un peu d’expé-
rience, on les distingue assez facilement des précipités inflammatoi-
res. Néanmoins, une véritable inflammation de la chambre
antérieure est possible, même si elle est rare (1,5 % à 4 %) en cas
de mélanome irien [4, 5]. L’examen de l’iris, systématique en cas
d’uvéite antérieure, doit donc s’attacher à rechercher — en plus des
classiques nodules, synéchies, atrophie ou hétérochromie — un Fig. 49-2 Hyperpigmentation angulaire dans le cadre d’un mélanome
syndrome pigmentaire et une tuméfaction ou tumeur irienne. irien.
587
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
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589
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Cinquième partie : Pseudo-uvéites
C HAPIT RE 50
Rétinopathies paranéoplasiques :
syndromes Cancer-Associated
Retinopathy (CAR)
et Melanoma-Associated
Retinopathy (MAR)
C. COCHARD-MARIANOWSKI , S. BENCHEKROUN -BETTEMBOURG
Les rétinopathies paranéoplasiques sont très rares et de diagnostic (tableau 50-I). Il existe d’autres manifestations oculaires paranéo-
difficile, volontiers retardé. Elles regroupent les manifestations plasiques qui ne sont pas décrites ici : syndrome myasthénique
rétiniennes survenant chez des patients atteints de cancer systémi- paranéoplasique, ou syndrome de Lambert-Eaton, le plus fréquent,
que. Ces rétinopathies devront être distinguées des autres rétinopa- prolifération mélanocytaire uvéale (BDUMP), neuropathies optiques
thies auto-immunes non liées à une tumeur (AZOOR, MEWDS, paranéoplasiques, sclérites paranéoplasiques…
choriorétinopathie de type birdshot, sarcoïdose…) et des autres
atteintes rétiniennes liées aux cancers ou à leurs traitements :
métastases, infections, ischémie, troubles métaboliques, toxicité
médicamenteuse rétinienne directe… CAR (Cancer-Associated
Il existe deux tableaux :
– le syndrome MAR (Melanoma-Associated Retinopathy), qui sur-
Retinopathy) :
vient au cours d’un mélanome métastasé ; rétinopathie associée
– le syndrome CAR (Cancer-Associated Retinopathy), rétinopathie
paranéoplasique associée à un cancer le plus souvent non connu au cancer
initialement.
Ces rétinopathies, assimilées aux autres syndromes paranéopla- Cette rétinopathie auto-immune progressive subaiguë, décrite pour
siques neurologiques, sont liées à un processus auto-immun médié la première fois par Sawyer en 1976 [7], se retrouve autant chez les
par des anticorps anti-antigènes présents sur la tumeur et le tissu hommes que chez les femmes. Le cancer le plus souvent en cause est
neurologique concerné, nommés antigènes onconeuronaux [1] le cancer pulmonaire anaplasique à petites cellules (trente-huit cas
[56]
Tableau 50-I – Principaux antigènes détectés dans les rétinopathies paranéoplasiques (d’après Adamus, 2009 ).
591
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
sur cinquante rapportés dans une revue de littérature de 2003 [2]), – les anticorps anti-α-énolase (46 kDa), qui réduisent la survie
suivi des cancers gynécologiques (endomètre, sein et ovaires), diges- cellulaire à l’hypoxie et jouent un rôle dans la dégénérescence
tifs (côlon, pancréas, rate), puis adénocarcinome pulmonaire, cancers rétinienne du CAR [2, 17, 21] ;
ORL, de la prostate, du thymus, lymphome… (tableau 50-II). – les anticorps anti-TULP-1 (tubby-like protein 1), retrouvés dans
un CAR lié à un cancer de l’endomètre, qui agissent contre le
■ CLINIQUE, CHAMP VISUEL segment interne des photorécepteurs [5] ;
– les anticorps contre des protéines sensibles au choc thermique
L’atteinte est bilatérale, indolore, souvent asymétrique au début, (HSC70), potentialisant l’action des anticorps anti-recoverine [12, 22,
23, 28]
parfois séquentielle ; elle précède de quelques semaines ou mois la .
découverte du cancer. Les symptômes cliniques correspondent à la D’autres anticorps de différents poids moléculaires pourraient
destruction des cônes et des bâtonnets : aussi être en cause (anticorps anti-anhydrase carbonique II, 40 kDa,
– pour les cônes : photosensibilité, éblouissement prolongé, 45 kDa, 60 kDa, PTB-like protéine, protéines de type « neurofila-
baisse d’acuité visuelle, perturbation de la vision des couleurs, ments »…) [28, 56].
scotome central au champ visuel ; Les lymphocytes T activés joueraient également un rôle dans
– pour les bâtonnets : cécité nocturne, adaptation prolongée à certaines de ces rétinopathies, qui pourraient être liées à un
l’obscurité, scotome annulaire (ring-like scotoma) et atteinte péri- dysfonctionnement thymique et une perte de la tolérance immuni-
phérique du champ visuel (fig. 50-1). taire normale vis-à-vis des antigènes rétiniens [6, 10, 34, 52].
Le fond d’œil est normal au début puis apparaissent en Dans une publication récente vient d’être rapporté un cas de
quelques mois des modifications : rétrécissements artériolaires, CAR lié à un thymome avec présence d’anticorps de 145 kDa
modifications de l’épithélium pigmentaire parfois très importantes agissant contre le segment externe des photorécepteurs (anti-IRBP,
[13, 23]
, pâleur papillaire (fig. 50-2). Plus rarement surviennent des Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein) compliqué de néovascu-
signes inflammatoires : cellules intracamérulaires et intravitréennes, larisation maculaire traitée par photothérapie dynamique [55].
engainements vasculaires (artérioles et veines) [3]. Quelques cas Certaines rétinopathies dégénératives sans cancer détectable
d’atteinte exclusive des cônes ont été rapportés dans la littérature après au moins cinq ans de suivi présentent également des
(dysfonction des cônes associée aux cancers) [2]. anticorps, notamment des anticorps anti-recoverine ou anti-α-
énolase. On parle alors de rétinopathie associée à la recoverine ou
l’anti-α-énolase, ou rétinopathie semblable aux CAR (CAR-like reti-
■ EXAMENS COMPLÉMENTAIRES nopathy) [8, 9, 32, 33]. Quant au tableau associant une rétinopathie à
une neuropathie auto-immune avec différents anticorps et sans
Le bilan électrophysiologique, souvent normal au début, évolue cancer, il est dénommé ARRON (Autoimmune-Related Retinopathy
vers une altération sévère des réponses photopiques et scotopiques and Optic Neuropathy). Par ailleurs, de nombreuses tumeurs expri-
à l’électrorétinogramme jusqu’à l’extinction de celui-ci (fig. 50-3). ment la recoverine de façon aberrante mais ne sont pas associées à
De nombreux anticorps sont en cause, notamment (tableaux 50- une rétinopathie [12]. L’atteinte des cellules de Müller par des
III et 50-IV) : anticorps anti-antigène de 35 kDa pourrait expliquer d’autres
– les anticorps anti-recoverine (23 kDa), qui bloquent la fonc- tableaux de rétinopathie progressive ; cliniquement, l’évolution
tion de la recoverine, régulateur de la phosphorylation de la semble plus lente, volontiers séquentielle, parfois familiale avec
rhodopsine calcium-dépendant, et entraîne l’apoptose des photoré- atteinte de sujets jeunes. Enfin, certaines formes de CAR liées à des
cepteurs et des cellules bipolaires [3, 4, 6, 12, 20, 27, 28] ; anticorps anti-cellules bipolaires sont très proches du MAR [29, 30].
592
Tableau 50-II – Observations cliniques de CAR : revue de la littérature.
Anatomopathologie
Références Cas âge Cancer associé Tableau clinique Examens complémentaires Traitements
et anticorps
Ohnishi, H, 50 ans Cancer pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle bilatérale Champ visuel : scotome Destruction des segments Amélioration transitoire sous
1993 [15] cellules Cécité nocturne annulaire externes des photorécepteurs prednisone
Cellules en chambre antérieure et Angiographie : imprégnation Immunomarquage des cellules
vitré des parois veineuses au début ganglionnaires
Engainements veineux de l’évolution Anticorps : 48 kDa et 24 kDa
périphérique et rétrécissements ERG : plats ODG
artériolaires
Bidegain, H, 66 ans Cancer pulmonaire à petites Perte de la vision des couleurs NC Protéine sensible au choc Disparition des signes
2005 [24] cellules thermique de 65 kDa ophtalmiques lors du traitement
du cancer (chirurgie,
chimioradiothérapie)
Brink, F, 67 ans Carcinome à petites cellules de Baisse d’acuité visuelle Angiographie : taches NC Aggravation progressive
1997 [25] l’endomètre Hypermétropisation hyperfluorescentes ; (« compte les doigts ») malgré
Épithélium pigmentaire : taches accumulation du colorant radiothérapie
« léopard »
Accumulation de liquide sous-
rétinien
Décollement de rétine exsudatif
Takahashi, H, 70 ans Carcinome pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle majeure Champ visuel : scotome NC Amélioration de l’acuité visuelle
2008 [57] cellules bilatérale asymétrique annulaire avec association chimiothérapie
Cécité nocturne ERG éteint + radiothérapie + corticoïdes
FO : rétrécissements vasculaires
Polans, H, 62 ans Carcinome pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle bilatérale Vision des couleurs : altérée Anticorps anti-recoverine NC
1995 [6] cellules brutale, diminution de la vision Champ visuel : rétréci Réponse lymphocytaire modérée
des contrastes ERG : atteinte cônes et à la recoverine
FO normal bâtonnets
IRM : normale
Adamus, F, 64 ans Carcinome pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle Champ visuel : constriction Destruction de la couche des Décès rapide
1993 [26] cellules rapidement progressive jusqu’à majeure photorécepteurs, infiltration
cécité ERG : éteint OD, très réduit OG inflammatoire sous-rétinienne
FO normal Scanner cérébral : normal Anticorps anti-recoverine
Whitcup, F, 62 ans NC Baisse d’acuité visuelle ODG Champ visuel : constriction au Anticorps anti-recoverine Corticothérapie non efficace
1998 [8] Ablation d’une tumeur bénigne indolore rapidement progressive V/4 Réponse cellulaire contre la
de parotide gauche 4 mois malgré corticothérapie, jusqu’à la ERG : éteint recoverine +++
avant cécité IRM : normales (2) Anticorps anti-antigène S rétinien
LAF : quelques cellules en Ponction lombaire : petite
chambre antérieure et petit flare hyperprotéinorachie
FO : vitrite bilatérale et Bilan étiologique étendu
engainements vasculaires, puis négatif
atrophie optique, rétrécissements
vasculaires et altérations de
l’épithélium pigmentaire
Adamus, 8 patients Cancers : poumon (2), sein, rate, Baisse d’acuité visuelle majeure Champ visuel : constriction plus NC
1996 [17] prostate, gastro-intestinal, bilatérale ou moins sévère, sauf un œil
glandes salivaires, leucémie FO : 4 cas normaux ; 2 cas de ERG : tous atteints, parfois
lymphoïde chronique pâleur papillaire ; 2 cas d’atrophie éteints (5 yeux)
rétinienne
593
Rétinopathies paranéoplasiques
Tableau 50-II – Observations cliniques de CAR : revue de la littérature. (suite)
594
Anatomopathologie
Références Cas âge Cancer associé Tableau clinique Examens complémentaires Traitements
et anticorps
Katsuda, F, 41 ans Thymome et myasthenia gravis Photophobie, cécité nocturne, Angiographie : altérations de Anticorps anti-acéthylcholine Initialement, plasmaphérèse et
2002 [10] constriction du champ visuel l’épithélium pigmentaire Anticorps anti-recoverine : taux bolus de méthylprednisone :
Baisse d’acuité visuelle diffuses chutant avec traitement initial amélioration transitoire de
séquentielle et altérations de la ERG initial : diminution du l’acuité visuelle et aggravation du
vision des couleurs secondaires signal puis, en 3 mois, signal champ visuel
FO : ↓ calibre artères non enregistrable Puis exérèse tumeur et
périphériques, pâleur papillaire, Scanner, IRM, ponction radiothérapie
modification de l’épithélium lombaire : normaux Évolution inéluctable jusqu’à
pigmentaire maculaire puis Radiographie pulmonaire, cécité malgré poursuite
altérations de l’épithélium scanner thoracique : thymome corticothérapie et anticorps non
pigmentaire diffuses en mottes et détectables
Øcalibre des veines
Lee, H, 47 ans Carcinome hépatocellulaire Baisse d’acuité visuelle Angiographie : effet Anticorps anti-recoverine Corticothérapie sous-ténonienne
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
2007 [13] FO : taches gris-brun rondes « fenêtre », pas de diffusion Décès rapide
confluentes au niveau de Champ visuel : rétrécissement
l’épithélium pigmentaire et concentrique
décollement séreux du pôle OCT : alternance de zones de
postérieur perte de l’épithélium
Évolution : ↑ du nombre et pigmentaire et de zones avec
confluence progressive des taches dépôts
ERG : ↓ signal ondes a et b
Misiuk-Hojlo, F, 47 et 54 Cancers du sein connus Baisse d’acuité visuelle bilatérale Champ visuel : altérés Anticorps anti-α-énolase NC
2007 [14] ans 2 CAR sur 295 cancers du sein FO : rétrécissement artériolaire 1 : scotome annulaire
2 : constriction
ERG : altérés
Yoon, F, 35 ans Cancer ovarien et endométrial Baisse d’acuité visuelle bilatérale Angiographie : Anticorps contre antigène non Stabilisation transitoire sous
1 2 ans avant FO : Taches léopard de hyperfluorescence au niveau connu de 45 kDa prednisolone
999 [16] Récidive abdominale l’épithélium pigmentaire et des taches, accumulation sous- Puis aggravation de l’acuité
Pas de métastase liquide sous-rétinien ODG rétinienne du colorant visuelle jusqu’à perception des
ERG : ↓ ondes b scotopique et mouvements
photopique puis extinction
Ohguro, 18 cas : Cancers pulmonaires à petites Baisse d’acuité visuelle bilatérale : Champ visuel : Anticorps anti-recoverine : 18 NC
2004 [19] 7F cellules : 7 18 cas (moins de 1/10 sur au moins – scotomes annulaires : 6 Anticorps anti-protéines sensibles
11 H Adénocarcinome du poumon : 3 un œil : 17) – scotome central 3 au choc thermique HSC70 : 6 cas
44 à 89 ans Prostate 2 FO : atteintes le plus souvent – constriction centrale : 8 Autres anticorps : 4 cas
(moyenne Thymome 2 bilatérales – déficit diffus : 2 Tests répétés négatifs au début :
65 ans) Sein : 1 Rétrécissements artériels : 12 cas – scotome arciforme : 2 7 cas
Ovaire : 1 Atrophie choriorétinienne : 11 cas ERG :
Pancréas : 1 Iritis : 2 cas – non mesurable : 10
Estomac : 1 Vitrite : 1 cas – baisse ondes a et b : 8
Dot, H, 61 ans Carcinome pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle brutale OG ERG normal Anticorps anti-α-énolase Amélioration transitoire sous
2005 [21] cellules Photophobie ODG Angiographie : normale bolus corticoïdes
Baisse d’acuité visuelle OD Champ visuel : Décès en 3 mois malgré chirurgie
secondaire – îlot nasal résiduel OG
Vitrite modérée – hyposensibilité centrale OD
FO normal puis pâleur papillaire
Tableau 50-II – Observations cliniques de CAR : revue de la littérature. (suite)
Anatomopathologie
Références Cas âge Cancer associé Tableau clinique Examens complémentaires Traitements
et anticorps
Kobayashi, H, 66 ans Carcinome pulmonaire à petites Baisse d’acuité visuelle Angiographie : diffusion à Anticorps anti-recoverine Amélioration transitoire sous
2007 [22] cellules progressive partir des parois veineuses, persistants corticoïdes 60 mg par jour
Découverte de la tumeur altérations de l’épithélium Traitement chimiothérapie
pulmonaire 9 mois plus tard dans pigmentaire + radiothérapie
bilan d’une toux Survie 9 ans
Baisse d’acuité visuelle à nouveau Puis cancer urétéral sans
2 mois après fin du traitement : métastases
FO : pâleur papillaire et
rétrécissement artériolaire
Saito, F, 66 ans Carcinome endométrial Baisse d’acuité visuelle bilatérale Angiographie : diffusion NO et Anticorps anti-recoverine et
2005 [23] et cécité nocturne depuis 2 mois remplissage décollement séreux HSC70
Iridocyclite modérée ODG rétinien, hyperfluorescence des
Cataracte sous-capsulaire OG taches
FO : décollement séreux rétinien ERG : éteint
inf. ODG + nombreuses taches cf. Champ visuel : rétrécissement
nævus concentrique ODG
Jacobson, F, 51 ans Adénocarcinome colique Sensation d’éblouissement Vision des couleurs : normale Anticorps anti-cellules bipolaires Chirurgie puis chimiothérapie
2001 [29] Baisse d’acuité visuelle modérée Champ visuel : scotomes Amélioration clinique et
paracentraux OD normalisation du champ visuel et
ERG : éteint OD, altéré en ERG OD 8 mois après le
scotopique OG traitement du cancer
Goetgebuer, F, 67 ans Adénocarcinome pulmonaire Baisse d’acuité visuelle Angiographie : normale NC Chirurgie, chimiothérapie
2007 [31] Sensation de lumières scintillantes Champ visuel : rétrécissement Décès 17 mois après le diagnostic
LAF/FO : normaux concentrique et scotome central
relatif
ERG : négatif cf. MAR
Querques, H, 39 ans Thymome Baisse d’acuité visuelle ODG, Angiographie : effet Anticorps anti-IRBP 145 kDa Plasmaphérèse, chirurgie et
2008 [55] photophobie, corps flottants, « fenêtre », altérations de irradiation du thymus
cécité nocturne l’épithélium pigmentaire Photothérapie dynamique sur
FO : pâleur papillaire diffuses néovaisseau
atténuations artériolaires ODG Néovaisseau maculaire OG
secondaire
ERG : subnormal au début
Champ visuel : rétrécissement
concentrique
595
Rétinopathies paranéoplasiques
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
Fig. 50-2 Fond d’œil post-inflammatoire au cours d’un CAR. Pâleur papillaire, artères grêles et remaniements pigmentés.
■ TRAITEMENT semble pas efficace [34]. Parfois ont été proposées des plasmaphérè-
ses ou des immunoglobulines intraveineuses [11]. Malheureusement,
Le traitement des rétinopathies liées aux cancers proposé le plus l’évolution se fait souvent de façon inéluctable vers la cécité
souvent consiste en l’association du traitement du cancer aussi complète malgré les traitements [10]. La survie est variable ; elle
radical que possible à une corticothérapie à doses variables, serait augmentée en cas de présence des anticorps — freineraient-
souvent débutée en intraveineux. La corticothérapie locale ne ils la croissance tumorale ? [22].
596
Rétinopathies paranéoplasiques
Tableau 50-IV – Différence entre les syndromes CAR liés à l’anticorps anti-recoverine et ceux liés à l’anticorps anti-a-énolase
(d’après Weleber, 2005 [32]).
Anti-recoverine Anti-énolase
Début Brutal Progressif
Atteinte oculaire Plus ou moins symétrique Asymétrique
Présentation Baisse d’acuité visuelle sévère, atteinte centrale et Très variable, atteinte centrale ou globale
périphérique
Évolution Rapide, jusqu’à la perte de la fonction visuelle Variable, rarement pire que 20/300
ERG Atteinte sévère des cônes et bâtonnets Variable, normal jusqu’à l’atteinte sévère des cônes
ERG multifocal Très anormal Modérément anormal
Réponse aux traitements Réponse en cas de traitement précoce Incertaine
immunosuppresseurs
Association à un cancer Presque 100 % Environ 40 %
Diagnostic du cancer La rétinopathie précède le cancer d’un mois à plus La rétinopathie se développe de quelques mois à
d’un an plusieurs années après le cancer
597
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
Fig. 50-4 Fond d’œil post-inflammatoire au cours d’un MAR. Plages d’atrophie et de décoloration de l’épithélium pigmentaire.
598
Tableau 50-V – Observations cliniques de MAR : revue de la littérature.
Traitement Décès par
Diagnostic du
Survenue de Tableau clinique Examens Recherche rapport au
Références Cas, âge mélanome par
métastases ophtalmologique complémentaires d’anticorps Mélanome MAR diagnostic
rapport au MAR
de mélanome
Kelner, 2001 [37] 10 cas : De 0,5 an à 13 ans Oui : 4 cas Baisse d’acuité visuelle ERG : Oui Chirurgie pour 3 cas :
– 6 H, 42-75 ans avant Non : 2 cas modérée sauf un cas à – CNCS pour tous tous prednisone
– 4 F, 39-78 ans Un cas de MAR 4 mois Autres : NC « compte les doigts » – un cas presque éteint 1 cas : 2 cas : immuno-
avant découverte de ODG Champ visuel : réduction chimiothérapie globulines
métastase FO : globale ± scotomes
ganglionnaire – un cas normal
– autres : pâleur
papillaire ± atténuations
vasculaires et altérations
de l’épithélium
pigmentaire
Gass, 1984* F, 71 ans 3 ans avant Oui, à 3 ans Baisse d’acuité visuelle ERG éteint Non Chirurgie 80 mg 5,1 ans
ODG, perception prednisone
lumineuse
FO : multiples taches
blanc jaunâtre
dépigmentées, œdème
papillaire, ↓ calibre des
vaisseaux, cellules
vitréennes
Ripps, 1984* H, 30 ans 1,5 an avant Non Pas de baisse d’acuité ERG : CNCS Non Chirurgie –
visuelle Champ visuel : Chimiothérapie
FO : normal ↓ de sensibilité
Dubois, 1988* H, 38 ans Mélanome 2 ans plus Non Pas de baisse d’acuité Champ visuel : Non NC NC
tard visuelle – constriction
FO : ↓ calibre des périphérique
vaisseaux – OD : dépression
hémianopsique
– OG : scotome
paracentral
Berson, 1988* H, 69 ans 2,5 ans avant Oui, à 3 ans OD : 20/25 OG normal Champ visuel : ↓ de Non Chirurgie – 4 ans
FO : altérations de sensibilité modérée Chimiothérapie
l’épithélium ERG : CNCS
pigmentaire
Alexander, H, 58 ans 15 ans avant Oui, à 15 ans ODG : 20/25 Champ visuel : Non Chirurgie 80 mg
1992* FO : ↓ calibre des – OD : élargissement Chimiothérapie prednisone
vaisseaux, mottes de la tache aveugle,
pigmentaires scotome périfovéolaire
– OG : normal
ERG : CNCS
MacKay, 1992* H, 63 ans NC NC Pas de baisse d’acuité ERG : CNCS Non NC NC
visuelle
Pollock, 1992* 3 cas NC NC NC ERG : CNCS Non NC NC
Milam, 1993* H, 36 ans 3,7 ans avant Oui, à 3,6 ans OD normal, OG 5/10 Champ visuel : ↓ de Non Chirurgie 60 mg
FO : ↓ calibre des sensibilité centrale prednisone
vaisseaux, mottes ERG : CNCS
pigmentaires
Quelques cellules
vitréennes
599
Rétinopathies paranéoplasiques
Tableau 50-V – Observations cliniques de MAR : revue de la littérature. (suite)
600
Traitement Décès par
Diagnostic du
Survenue de Tableau clinique Examens Recherche rapport au
Références Cas, âge mélanome par
métastases ophtalmologique complémentaires d’anticorps Mélanome MAR diagnostic
rapport au MAR
de mélanome
Rush, 1993* H, 50 ans NC Oui Baisse d’acuité visuelle Champ visuel : ↓ de Oui Chirurgie Plasmaphérèse
MAR 1 mois ODG 5/10 sensibilité OG : déficit
plus tard FO : ↓ calibre des arciforme
vaisseaux ERG : CNCS
Andreasson, H, 48 ans 2 ans avant Oui, à 2 ans ODG : 20/25 Champ visuel : normal Non Chirurgie – 5 ans
1993* FO : normal ERG : CNCS
Weinstein, F, 46 ans 1,3 an avant Oui, à 8 mois ODG : 1/200 Champ visuel : Oui Chirurgie Corticothérapie 7,5 ans
1994* FO : ↓ calibre des constriction centrale orale et sous-
vaisseaux, pâleur ERG : CNCS ténonienne
papillaire
H, 46 ans 2 mois avant Oui, à 2 mois Pas de baisse d’acuité Champ visuel : Non Chirurgie –
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
601
Rétinopathies paranéoplasiques
Tableau 50-V – Observations cliniques de MAR : revue de la littérature. (suite)
602
Traitement Décès par
Diagnostic du
Survenue de Tableau clinique Examens Recherche rapport au
Références Cas, âge mélanome par
métastases ophtalmologique complémentaires d’anticorps Mélanome MAR diagnostic
rapport au MAR
de mélanome
Holder, 2000* 7 cas NC NC NC ERG : CNCS NC NC NC
Haus, 2000* H, 51 ans NC NC NC ERG : CNCS NC NC NC
H, 62 ans
H, 77 ans
Zacks, 2001 [36] F, 69 ans 23 ans avant Oui, Baisse d’acuité visuelle : Angiographie : Oui Chimiothérapie – 11 mois après
(Mélanome hépatiques, 20/100 hypofluorescence biopsie du foie
choroïdien) 13 mois plus Décollement séreux choroïdienne
tard rétinien au pôle
postérieur
Borkowski, F, 47 ans Mélanome facial Baisse d’acuité visuelle ERG : impossible Anticorps. contre Chimiothérapie Métastases
2001 [38] (quatre excisions ODG cellules bipolaires Radiothérapie cérébrales
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
fonctionnalité des photorécepteurs. En ambiance photopique, [4] Thirkill CE, Tait RC, Tyler NK et al. The cancer-associated reti-
l’onde a peut être profonde, large et retardée, ou d’amplitude et nopathy antigen is a recoverin-like protein. Invest Ophthalmol Sci
de temps de culmination normaux. L’onde b est généralement 1992, 33 : 2768-2772.
diminuée d’amplitude et retardée (atteinte des cellules « on » [41, [5] Kikuchi T, Arai J, Shibuki H et al. Tubby-like protein 1 as an auto-
42]
). Une réduction du ratio Light Peak/Dark Trough à l’EOG peut être antigen in cancer-associated retinopathy. J Neuroimmunol 2000, 103 :
retrouvée. Devant ce tableau électrophysiologique, les diagnostics 26-33.
différentiels principaux sont l’héméralopie congénitale essentielle, [6] Polans A, Witkowska D, Haley T et al. Recoverin, a photorecep-
ou cécité nocturne congénitale stationnaire, et la toxicité de la tor-specific calcium-binding protein, is expressed by tumor of a
patient with cancer-associated retinopathy. Proc Natl Acad Sci USA
vincristine, mais aussi le rétinoschisis juvénile lié à l’X, la chorioré-
1995, 92 : 9176-9180.
tinopathie de type birdshot, la sidérose oculaire, la toxicité à la
[7] Sawyer A, Selhorst JB, Zimmerman LE et al. Blindness caused by
quinine… [31, 32, 40, 41].
photoreceptor degeneration as a remote effect of cancer. Am J
Différents anticorps, non connus avec certitude, agissent sur les Ophthalmol 1976, 81 : 606-613.
cellules bipolaires rétiniennes des bâtonnets et sur les cellules [8] Whitcup SM, Vistica BP, Milam AH et al. Recoverin-associated
bipolaires des cônes de la voie magnocellulaire [41-46]. Un cas retinopathy : a clinically and immunologically distinctive disease. Am
rapporté était associé à un anticorps anti-transducine (35 kDa) [47] ; J Ophthalmol 1998, 126 : 230-237.
les derniers travaux retrouvent la présence conjointe d’anticorps [9] Mizener JB, Kimura AE, Adamus G et al. Autoimmune retinopa-
anti-transducine et anti-arrestine [52]. La présence d’anticorps sem- thy in the absence of cancer. Am J Ophthalmol 1997, 123 : 607-618.
ble également liée au stade de la maladie [48]. [10] Katsuda H, Okada M, Nakauchi T et al. Cancer-associated reti-
nopathy associated with invasive thymoma. Am J Ophthalmol 2002,
134 : 383-389.
■ TRAITEMENT
[11] Guy J, Aptsiauri N. Treatment of paraneoplastic visual loss with
Le MAR survenant au cours de mélanomes métastasés, le traite- intravenous immunoglobulin : report of 3 cases. Arch Ophthalmol
ment comporte généralement une chirurgie suivie d’une chimio- 1999, 117 : 471-477.
thérapie intensive parfois associée à une radiothérapie, l’IL-2, [12] Maeda T, Maeda A, Maruyama I et al. Mechanism of photore-
l’interféron…, mais le pronostic reste souvent engagé à court ceptor cell death in cancer-associated retinopathy. Invest Ophthalmol
terme. La corticothérapie proposée est le plus souvent inefficace Vis Sci 2001, 42 : 705-712.
sauf dans les formes inflammatoires [49, 50]. Un traitement par [13] Lee JM, Seong HK, Nam WH et al. Cancer-associated nummular
immunoglobulines intraveineuses a permis d’améliorer la fonction loss of the retinal pigment epithelium. Korean J Ophthalmol 2007,
21 : 261-264.
visuelle de quelques patients [37, 53]. Plusieurs cas d’amélioration
[14] Misiuk-Hojlo M, Ejma M, Gorczyca WA et al. Cancer-associated
visuelle parfois transitoire sont publiés.
retinopathy in patients with breast carcinoma. Arch Immunol Ther Exp
Les principales caractéristiques comparées des syndromes CAR 2007, 55 : 261-265.
et MAR font l’objet du tableau 50-VI. [15] Ohnishi Y, Ohara S, Sakamoto T et al. Cancer-associated retino-
pathy with retinal phlebitis. Br J Ophthalmol 1993, 77 : 795-798.
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603
Cinquième partie : Pseudo-uvéites
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604
SIXIÈME PARTIE
Thérapeutique
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Sixième partie : Thérapeutique
Princip
es C HAPIT RE 51
généra
ux de
traite
ment
des
uvéites Principes thérapeutiques
A. P. B R É Z I N
L’hétérogénéité des uvéites rend difficile la définition de règles ténonienne, permet de mener des investigations à visée étiologique
thérapeutiques applicables à toutes les formes d’inflammation sans que celles-ci soient perturbées par le traitement (fig. 51-1).
intraoculaire. Cependant, quelques principes généraux peuvent Dans les cas où une étiologie infectieuse est envisagée, un traite-
être énoncés, dont le premier est la nécessité d’une analyse des ment spécifique d’épreuve peut être proposé.
rapports bénéfices/risques lors de chaque décision de traitement. Pour certaines entités, telles que la cyclite hétérochromique de
Une réaction thérapeutique peut être urgente dans les situations Fuchs ou l’épithéliopathie en plaques, l’intérêt d’un traitement n’est
inflammatoires aiguës où le risque de dégâts structuraux irréversi- pas démontré (tableau 51-I). Dans d’autres situations, lorsque des
bles est important. Ainsi, toute inflammation intense du segment dégâts structuraux rendent irréversibles les déficits fonctionnels, la
antérieur est susceptible de se compliquer rapidement de synéchies
phase à laquelle un traitement aurait été nécessaire est dépassée et
iridocristalliniennes et impose donc la prescription immédiate d’un
toute tentative thérapeutique peut être devenue inutile (fig. 51-2).
traitement cycloplégique et d’une corticothérapie topique. Dans les
Différents objectifs thérapeutiques peuvent être distingués selon
cas où une étiologie infectieuse est suspectée, ce traitement est
prescrit sous la couverture d’un traitement spécifique adapté. De les situations cliniques spécifiques (tableau 51-II). Le traitement
même, toute lésion rétinienne ou choriorétinienne focale avec peut être dicté par les manifestations oculaires, mais aussi par des
menace pour la vision centrale nécessite une réaction thérapeutique indications extraoculaires, tant pour les uvéites d’origine infectieuse
d’urgence. En revanche, la prescription d’une corticothérapie par que pour celles d’origine inflammatoire. Les objectifs du traitement
voie générale en urgence avant le début d’une démarche diagnosti- d’une poussée aiguë doivent être distingués des objectifs d’un
que doit être évitée. Lorsqu’une inflammation du segment posté- traitement de fond, dont le but habituel est préventif et dont le
rieur d’étiologie inconnue nécessite un traitement d’urgence, principal critère de jugement est en général la réduction de la
l’injection péri-oculaire de corticoïdes, en particulier par voie sous- fréquence des poussées.
Étiologie Étiologie
identifiée inconnue
Conduite Injection(s)
du bilan et péri-oculaire(s)
étiologique de corticoïdes*
* Si étiologie infectieuse
possible, association à
Traitement spécifique adapté un traitement spécifique
« de couverture »
607
Sixième partie : Thérapeutique
Tableau 51-II – Exemples d’objectifs thérapeutiques. Une réévaluation régulière des décisions thérapeutiques est indis-
pensable. Toute inflammation qui s’aggrave sous corticoïdes doit
Réduction du délai de retour à un œil non inflammatoire conduire à remettre en question le diagnostic et faire suspecter une
Amélioration des résultats fonctionnels visuels :
étiologie infectieuse. Le bon dosage thérapeutique est celui minimal,
– acuité visuelle
– champ visuel nécessaire et suffisant. Ce poids thérapeutique optimal est suscepti-
– sensibilité aux contrastes ble d’évoluer selon les cycles inflammatoires des étiologies d’uvéite.
– vision des couleurs
Dans la plupart des cas, le schéma général est celui d’un traitement
–…
Amélioration de la qualité de vie : d’attaque à dose élevée, suivi d’une lente décroissance en vérifiant
– conduite l’absence de rebond inflammatoire. Connaître le diagnostic étiologi-
– conduite nocturne que permet d’appréhender le poids thérapeutique habituel néces-
–…
saire dans un contexte donné. Ainsi, au cours d’une maladie de
Limitation des dégâts structuraux :
– synéchies Behçet compliquée d’uvéite postérieure, la mise en route d’emblée
– œdème maculaire d’un traitement immunosuppresseur constitue la stratégie thérapeu-
– réduction de la dimension d’une lésion rétinienne ou tique habituelle (fig. 51-3a). Dans d’autres cas, le traitement
choriorétinienne
–… immunosuppresseur n’est mis en route que secondairement, en cas
Diminution du nombre de poussées actives par unité de temps de rebond inflammatoire sous corticothérapie seule (fig. 51-3b). Il
Action sur les manifestations extraoculaires des uvéites qui n’y a pas de consensus concernant une posologie « acceptable » au
s’inscrivent dans un contexte de maladie systémique long cours de corticothérapie par voie générale. Il est cependant
608
Principes thérapeutiques
Dose
Traitement immunosuppresseur
Corticothérapie
Temps
Dose
Traitement immunosuppresseur
Corticothérapie
Temps
a
Rebond inflammatoire b
Fig. 51-3 Schéma thérapeutique théorique d’une uvéite postérieure chronique sévère. a. Mise en route d’un traitement immunosuppresseur
d’emblée. b. Mise en route d’un traitement immunosuppresseur en cas de rebond inflammatoire.
généralement admis qu’une posologie supérieure ou égale à 10 mg Dans les situations asymétriques, l’utilisation d’injections intra-
par jour n’est pas tolérable au long cours. Dans certains cas, si la ou péri-oculaires de corticoïdes est désormais de plus en plus
posologie-seuil de corticoïdes nécessaire pour le contrôle de l’inflam- souvent proposée. Toutefois, la place de ces traitements locaux est
mation est supérieure à 5 mg par jour, la mise en route d’un souvent peu codifiée dans la stratégie de prise en charge thérapeu-
traitement immunosuppresseur à visée d’épargne cortisonée peut tique des uvéites. Ces injections sont souvent utilisées en traitement
être justifiée. Certains centres de référence proposent même un d’appoint lors d’un pic inflammatoire, en attendant la pleine
traitement immunosuppresseur dans toutes les situations au cours efficacité d’un traitement systémique. Dans des cas d’uvéites non
desquelles un sevrage cortisoné complet ne peut pas être proposé. associées à des manifestations systémiques, ces injections sont
L’objectif d’un sevrage thérapeutique peut ne jamais être utilisées pour privilégier un traitement local et éviter les effets
atteint. Au cours de certaines étiologies d’uvéites, telles que la secondaires généraux d’une corticothérapie. Ainsi, au cours des
maladie de Behçet, la sarcoïdose ou dans des cas inflammatoires uvéites intermédiaires idiopathiques chroniques de l’enfant ou de
compliqués de choriorétinopathie de type birdshot, la durée habi- l’adolescent compliquées d’œdème maculaire, les injections sous-
tuelle globale de traitement par voie générale est de plusieurs ténoniennes peuvent permettre un contrôle, au moins transitoire,
années, mais cette durée peut être indéfinie. de l’inflammation. Dans ces cas, le rythme auquel des injections
péri-oculaires ou parfois intravitréennes sont nécessaires détermine
PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES l’indication éventuelle d’un traitement par voie générale.
– Analyser le rapport bénéfices/risques de tout traitement. Les modalités habituelles de prise en charge des principales
– Ne pas traiter une uvéite qui ne justifie pas de traitement. entités responsables d’inflammation intraoculaire ont été détaillées
– Définir l’objectif thérapeutique principal. dans les parties précédentes de cet ouvrage. Cette cinquième partie
– Si possible, en attendant que les investigations à visée étio- présente les effets thérapeutiques et secondaires des principales
logique soient effectuées, ne pas se précipiter sur un traite- molécules anti-inflammatoires utilisées dans la prise en charge des
ment par voie générale. uvéites. Les modalités de gestion des principales complications des
– Dans le doute quant à une étiologie infectieuse, proposer uvéites — cataracte, hypertonie et autres — sont également abor-
un traitement spécifique d’épreuve. dées. Malgré des progrès récents, peu de données concernant la
– Si possible, privilégier un traitement local plutôt qu’un trai- prise en charge thérapeutique des uvéites sont encore fondées sur
tement systémique. des preuves. Un certain empirisme reste donc de mise et l’impor-
– En cas d’uvéite associée à une maladie générale, déterminer
tance de l’expérience de la gestion des uvéites peut être essentielle.
la part des indications oculaires et extraoculaires des traite-
ments. Dès lors qu’un traitement par voie générale est nécessaire, une
– Garder pour objectif une épargne cortisonée. prise en charge multidisciplinaire est nécessaire, en particulier pour
– Surveiller les effets secondaires des traitements utilisés, en le suivi des éventuels effets secondaires des traitements.
privilégiant une prise en charge multidisciplinaire. Alors que seule la corticothérapie et quelques produits immuno-
– Ajuster le traitement selon la réponse thérapeutique observée. suppresseurs étaient autrefois disponibles pour le traitement des
609
Sixième partie : Thérapeutique
uvéites, la gamme des options thérapeutiques est désormais très Kempen JH, Gangaputra S, Daniel E et al. Comparison of antimeta-
étendue. Ces options comprennent aujourd’hui plusieurs biothéra- bolite drugs as corticosteroid-sparing therapy for noninfectious ocular
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610
Sixième partie : Thérapeutique
Cortico
thérapi C HAPIT RE 52
e,
immu
nosup
presse
urs et
autres
traite
Collyres cortisonés
ments
des
uvéites
P.- Y . R O B E R T
Mode d’action
Pharmacocinétique
Les corticoïdes agissent sur l’inflammation :
– au moment des phases précoces : dépôt de fibrine, dilatation La pharmacocinétique des collyres cortisonés a été largement
capillaire, augmentation de la perméabilité vasculaire, migration étudiée chez le lapin. L’extrapolation chez l’homme doit se faire
des leucocytes, relargage de facteurs chimiotactiques, activité pha- avec prudence, car la cornée est plus fine et le rythme de
gocytaire ; clignement plus lent chez le lapin. En tenant compte des modifica-
– et lors des phases tardives : prolifération des fibroblastes, tions induites par l’anesthésie générale et des considérations sur la
dépôts de collagène, cicatrisation. masse corporelle ou la vascularisation de l’orbite chez le lapin, les
L’action anti-inflammatoire des différentes molécules est bien concentrations observées chez l’homme sont en principe plus
répertoriée pour des molécules données par voie générale [6] basses que chez le lapin [6].
(tableau 52-I). Il est souvent difficile de transposer ces données à la Globalement, les collyres cortisonés ont une pénétration rapide
voie topique car, précisément pour compenser ces différences, la et partielle dans l’œil. Par exemple, après administration topique
concentration des molécules a été adaptée dans les préparations d’acétate d’hydrocortisone radiomarquée, le pic de concentration
611
Sixième partie : Thérapeutique
dans le stroma cornéen intervient au bout de vingt minutes et Les acétates sont liposolubles et ont théoriquement une
diminue ensuite à un tiers de sa valeur en deux heures [9]. meilleure biodisponibilité cornéenne que les phosphates, hydroso-
La pénétration des collyres cortisonés dans l’œil dépend de lubles [6]. En revanche, lorsque l’épithélium est altéré, les phospha-
l’état de l’œil, du principe actif utilisé, de la forme galénique du tes pénètrent beaucoup mieux que les acétates [12].
collyre et du rythme d’administration. L’administration de collyres fortifiés n’a pas d’intérêt : on a
montré que, par exemple, la concentration optimum de predniso-
EN FONCTION DE L’ÉTAT DE L’ŒIL lone était de 1 % et que la biodisponibilité n’augmentait pas avec
des concentrations plus élevées [13].
La principale voie de passage d’un collyre cortisoné dans l’œil est
l’épithélium cornéen lipophile [6]. En effet, lorsqu’on interdit le Lorsqu’on compare des concentrations de dexaméthasone, de
passage cornéen chez le lapin, les concentrations d’hydrocortisone prednisolone et de fluorométholone dans le même véhicule, les
diminuent d’un facteur 70 dans le stroma cornéen et d’un fac- concentrations finales dans l’humeur aqueuse sont similaires [6].
teur 40 dans l’iris et la chambre antérieure [9]. L’etabonate de loteprednol est une molécule qui se transforme
À l’inverse, la pénétration des corticoïdes dans l’œil peut être dans la cornée en un dérivé inactif [14]. Cette particularité a été
augmentée en cas d’inflammation intraoculaire par altération des exploitée pour limiter les risques d’augmentation de la pression
barrières hémato-oculaires ou par altération de l’épithélium cor- intraoculaire.
néen [10]. La triamcinolone dans sa forme acétonide permet un relargage
D’autres facteurs ont une influence plus limitée : la rupture de progressif du produit, donc théoriquement une action prolongée.
la barrière capsulaire postérieure (aphakie ou pseudophakie avec
capsulotomie) augmente la pénétration intravitréenne et, dans un EN FONCTION DE LA FORME
œil vitrectomisé, la pénétration mais aussi l’élimination des corti- GALÉNIQUE
coïdes sont augmentées [11]. De nombreux moyens ont été développés pour augmenter la
biodisponibilité des collyres [15] : les collyres cortisonés sont disponi-
EN FONCTION DU PRINCIPE ACTIF bles en unidoses ou en flacon, sous forme de solution, de
Les corticoïdes sont des acides, disponibles en collyre sous forme suspension ou de pommade (tableau 52-II).
d’acétates (principalement la prednisone ou la prednisolone), ou de Les gels et pommades augmentent le temps de résidence du
phosphates (la dexaméthasone). D’autres molécules peuvent être principe actif au contact de la cornée, mais ils peuvent également
proposées en collyre à l’état radicalaire (fluorométholone, rimexo- constituer un « piège » pour la molécule, avec une diminution
lone), d’alcool (fluorométholone), ou d’ester (acétonide de triamci- paradoxale de la quantité de principe actif qui pénètre dans
nolone, etabonate de loteprednol). l’œil [12, 16].
Tableau 52-II – Principales caractéristiques des collyres cortisonés commercialisés en France. L’activité anti-inflammatoire
est appréciée par rapport à l’activité de l’hormone de référence (cortisol).
anti-inflammatoire
Nom commercial
Année d’AMM
Concentration
Conservateur
Principe actif
(une goutte)
Laboratoire
Molécules
galénique
en France
chimique
associées
Éq. Dexa
Prix (€ )
Activité
Forme
Forme
612
Collyres cortisonés
Une suspension peut doubler la biodisponibilité les concentra- L’augmentation de la pression intraoculaire peut commencer
tions cornéennes et intracamérulaires par rapport à une solution [17]. dès la troisième semaine après l’initiation du traitement, mais peut
Il a été montré qu’une suspension d’acétate de prednisolone survenir à tout moment. Elle est généralement réversible à l’arrêt
pouvait produire une concentration intraoculaire de corticoïdes du traitement. Chez le petit enfant, le glaucome cortisoné peut
vingt fois plus élevée qu’une solution de phosphate de predniso- poser le diagnostic différentiel avec un glaucome infantile avec des
lone [6]. L’avantage d’une suspension est d’avoir un temps de signes très évocateurs, tels que photophobie, larmoiement, buph-
contact augmenté avec la cornée, qui autorise une diminution de la talmie ou cornée trouble [25].
dose pour une même biodisponibilité, donc une moindre toxicité. Chez les patients uvéitiques traités par corticoïdes, il est souvent
Le principal problème des suspensions est celui de la granulomé- impossible de dire si une augmentation de la pression intraoculaire
trie : les microparticules en suspension ne doivent pas avoir un est due à une augmentation de la production d’humeur aqueuse,
diamètre supérieur à 90 µm et il faut rappeler à l’utilisateur au traitement cortisoné ou aux deux. Lorsque l’uvéite est unilaté-
d’agiter le flacon avant usage, faute de quoi un dépôt peut se rale, un traitement test sur l’œil controlatéral peut permettre de
former, entraînant une diminution de la concentration du principe faire le diagnostic différentiel. Si l’uvéite est bilatérale, une épreuve
actif délivré jusqu’à 25 % de sa valeur initiale [18]. de décroissance thérapeutique peut permettre de faire le diagnostic
De nombreux systèmes ont été développés pour augmenter le différentiel. Cependant, lors de la décroissance cortisonée, une
temps de résidence des principes actifs avec la cornée (inserts, chute de la pression intraoculaire peut être liée également à un
cyclodextrines, liposomes, nanoparticules). Quelques anti-inflam- rétablissement de la perméabilité trabéculaire ou à une recrudes-
matoires non stéroïdiens ont fait l’objet de commercialisations avec cence inflammatoire.
ces dispositifs — citons l’Ocusert, implant, ou l’Indocollyre, conte- Les stéroïdes augmentent la pression intraoculaire par diminu-
nant des cyclodextrines — mais, à ce jour, aucun collyre cortisoné. tion de l’excrétion d’humeur aqueuse. Le mécanisme exact n’est
En revanche, l’utilisation des lentilles souples hydrophiles peut pas clairement élucidé : modifications morphologiques du trabécu-
être considérée comme l’équivalent d’un insert avec n’importe lum [23], accumulation de glycosaminoglycanes dans le trabéculum
quelle molécule [15]. par inhibition de leur catabolisme [26], inhibition de la phagocytose
des corps étrangers par les cellules endothéliales trabéculaires ou
inhibition de la synthèse des PGE2 et PGF-2α, qui toutes deux
EN FONCTION DU RYTHME
D’ADMINISTRATION augmentent le flux excrétoire d’humeur aqueuse. Il est maintenant
fortement suspecté que l’effet des corticoïdes sur la pression
Si augmenter les concentrations de principe actif n’a pas d’effet sur intraoculaire implique des récepteurs spécifiques de forte affi-
l’efficacité, le rythme d’instillation est un facteur crucial. En effet, nité [27], indiquant une action directe des corticoïdes sur les cellules
lorsqu’on modifie le rythme d’administration de la prednisolone trabéculaires [28]. Les mêmes récepteurs sont présents dans les
1 %, son efficacité est multipliée par cinq en cas d’administration cellules de l’iris, du corps ciliaire, de la cornée, de la sclère, du
d’une goutte toutes les heures et par six en cas d’administration trabéculum et du canal de Schlemm. Il est donc possible que le
toutes les cinq minutes, par rapport à une administration toutes les même mécanisme soit à l’œuvre dans l’efficacité anti-inflamma-
quatre heures [19]. toire et dans la propension à augmenter la pression intraoculaire
des corticoïdes, et qu’il soit difficile de dissocier l’efficacité anti-
inflammatoire et le potentiel d’élévation de la pression intraocu-
laire [1, 29].
Effets secondaires Enfin, les corticoïdes pourraient augmenter la pression intraocu-
laire après induction de l’expression du gène TIGR/MYOC (locus
Les effets secondaires les plus fréquents sont le glaucome et la GLCIA), situé sur le chromosome 1, et production de myociline [23].
cataracte cortisonés. Ces effets sont connus depuis longtemps après
administration locale, topique ou systémique. Ces complications AUGMENTATION DE LA PRESSION
ophtalmiques ont été également décrites après administration INTRAOCULAIRE SELON
LES MOLÉCULES
locale extra-ophtalmologique ou inhalation [1], même si ce point
reste controversé [20]. Comparées à la dexaméthasone, les autres molécules ont montré
une moindre propension à augmenter la pression intraoculaire. Le
risque a été évalué respectivement à 1, 4 et 7,6 respectivement
■ GLAUCOME CORTISONÉ pour la medrysone, la fluorométholone et la dexaméthasone [30]. La
rimexolone 1 % aurait 1,7 fois moins de risque d’augmenter la
PHYSIOPATHOLOGIE pression intraoculaire que la prednisolone 1 % [31]. Parmi les
L’augmentation de la pression intraoculaire a été l’un des premiers patients qui ont développé une augmentation de la pression
effets secondaires décrits. Elle est surtout observée en cas d’admi- intraoculaire sous dexaméthasone, 21 % de ceux qui sont mis sous
nistrations locales (topique, latéro-bulbaire ou sous-conjonctivale). fluorométholone et 33 % de ceux qui sont mis sous rimexolone
Le glaucome cortisoné se développe lorsque cette augmentation de continuent d’avoir une augmentation de la pression intraoculaire
la tension intraoculaire est plus importante, sans qu’il soit possible de plus de 10 mm Hg [29].
d’en prédire le délai ni l’intensité. La rimexolone, comme la fluorométholone ou la medrysone —
autres molécules qui ont démontré une moindre propension à
Le risque de développer un glaucome cortisoné est sujet à des
augmenter la pression intraoculaire — n’ont pas de groupement
variations individuelles importantes. Il serait plus élevé chez 34 %
hydroxyle sur le carbone 21 [29].
à 42 % des patients [1, 21, 22], avec des facteurs de risque particuliè-
rement élevés chez les patients aux antécédents de glaucome ou
dont les parents au premier degré ont développé un glaucome [23] PRÉVENTION
— chez qui le risque pourrait augmenter à pratiquement 100 % La prévention du glaucome cortisoné repose sur la stricte sur-
pour le patient glaucomateux [1] —, mais également chez les veillance de la tension intraoculaire chez les patients traités par
diabétiques et les forts myopes [24]. corticoïdes locaux au long cours. Cet effet est majoré en cas
613
Sixième partie : Thérapeutique
d’obstruction des voies lacrymales — ce critère doit être particuliè- réactions inflammatoires dans le stroma cornéen, sous strict
rement pris en compte chez l’enfant. Il est atténué par l’utilisation contrôle ophtalmologique.
de corticoïdes de plus faible niveau (fluorométholone, rimexolone), La crainte d’infections bactériennes décompensées ou découver-
mais ces collyres sont également susceptibles d’entraîner un glau- tes sous corticoïdes locaux a fait se multiplier sur le marché les
come cortisoné et l’utilisation de ces collyres au long cours ne doit associations corticoïdes-antibiotiques, au point qu’en France, la
jamais dispenser d’une surveillance tout aussi étroite de la pression plupart des collyres contenant des corticoïdes contiennent égale-
intraoculaire. ment un ou plusieurs antibiotiques. Les règles de bon usage des
antibiotiques vont limiter l’utilisation de ces molécules au profit des
■ CATARACTE CORTISONÉE corticoïdes purs, afin de ne pas inutilement sélectionner des
bactéries résistantes.
La corticothérapie au long cours provoque une opacité sous- Cette potentialisation infectieuse est à prendre en compte dans
capsulaire postérieure du cristallin caractéristique : 30 % à 40 % les discussions concernant l’utilisation des corticoïdes locaux en
des patients recevant 10 mg de prednisone pendant deux ans prévention : par exemple, dans l’utilisation postopératoire après
présentent une cataracte et presque 100 % après quatre ans de chirurgie de la cataracte chez les patients qui ont des antécédents
traitement [32]. La cataracte cortisonée est répertoriée selon une
de kératite herpétique.
classification
Elle s’explique par des récepteurs spécifiques sur les cellules
épithéliales cristalliniennes, ainsi que par une sensibilité de ces
■ TOXICITÉ SYSTÉMIQUE
cellules in vitro à l’action des corticoïdes. La cataracte serait induite
soit par une action directe des glucocorticoïdes sur ces cellules DES CORTICOÏDES LOCAUX
épithéliales cristalliniennes [33], soit par une action sur d’autres
Le passage systémique des corticoïdes donnés par voie topique est
cellules intraoculaires ou extraoculaires, qui agiraient indirectement
facile. Cependant, les concentrations sanguines ainsi obtenues sont
par divers mécanismes (altération de la concentration des facteurs
très faibles. Un cas exceptionnel de syndrome de Cushing typique
de croissance, par exemple) [34]. D’autres études ont suggéré que la
cataracte cortisonée se formerait par liaison directe des corticoïdes a été décrit après administration d’acétate de prednisolone 1 %
avec les protéines cristalliniennes [35], en particulier l’α-cristalline [36], toutes les deux heures pendant six mois [44].
rendant ces protéines davantage susceptibles à l’oxydation [37, 38],
ou par réduction de la concentration intracristallinienne de gluta-
thion [39]. Un traitement préventif par anti-oxydants (vitamine E) a
montré des résultats intéressants chez le rat [40]. Principes de prescription
La cataracte cortisonée présente trois principales caractéristi-
ques : elle est associée uniquement aux glucocorticoïdes ; elle
implique une migration aberrante des cellules épithéliales cristalli- ■ MOLÉCULES DISPONIBLES
niennes ; elle présente une localisation postérieure centrale. La Le tableau 52-III donne les molécules disponibles sur le marché en
cataracte cortisonée est plus fréquente chez les patients HLA-A1, France, en Allemagne, aux États-Unis, en Italie et aux Pays-bas. On
mais n’a pas de rapport avec l’âge, la dose totale ou la durée du
l’aura remarqué, l’offre de corticoïdes locaux non associés est très
traitement corticoïde [41]. Le principal facteur de risque étant la
faible en France : en fait, de nombreux collyres corticoïdes y sont
susceptibilité individuelle, il est maintenant reconnu qu’il est
des associations antibiotiques-corticoïdes ; en particulier, aucune
impossible de fonder une prévention sur un concept de « dose de
pommade corticoïde n’est commercialisée sans antibiotique en
sécurité » [42].
France, alors que c’est le traitement de référence d’une pathologie
très fréquente : le chalazion. De ce fait, de nombreux patients
■ TOXICITÉ ÉPITHÉLIALE souffrant d’inflammations récidivantes et nécessitant un traitement
CORNÉENNE corticoïde prolongé, voire au long cours, se trouvent ipso facto avec
un traitement antibiotique prolongé. Espérons que dans les années
Les corticoïdes diminuent le pouvoir de cicatrisation ; ils fragilisent
qui viennent, l’industrie pharmaceutique prendra ce problème en
donc l’épithélium cornéen et peuvent entraîner des ulcères de
compte pour diversifier la gamme de collyres cortisonés non
cornée ou des retards de cicatrisation. Chez l’enfant, les risques
associés.
d’amincissement voire de perforation cornéenne ne sont pas nuls,
surtout lors de traitements prolongés. L’obstruction des voies
lacrymales augmente la toxicité.
Les corticoïdes donnés au long cours induisent également une ■ BONNES ET MAUVAISES
sécheresse oculaire iatrogène, qui s’ajoute à l’effet du conservateur. INDICATIONS
Dans soixante-neuf yeux, une équipe indienne a montré une
diminution significative du test de Schirmer [43]. L’essentiel des contre-indications des corticoïdes locaux réside dans
les infections actives de la surface oculaire. Au cours d’une
infection virale, les corticoïdes favorisent la dissémination des virus
■ POTENTIALISATION INFECTIEUSE
dans les tissus profonds, diminuent et retardent la cicatrisation,
Dans les kératites herpétiques, les corticostéroïdes augmentent la libèrent les collagénases et diminuent les mécanismes immunitai-
réplication virale et favorisent la sécrétion d’enzymes protéolyti- res [45].
ques, accélérant la lyse du stroma. Les collyres cortisonés sont donc Les corticoïdes locaux font bien sûr partie du traitement d’un
strictement contre-indiqués dans les kératites herpétiques en phase grand nombre d’infections oculaires pour en limiter les séquelles
de réplication virale. En revanche, un traitement corticoïde adju- post-inflammatoires, à la stricte condition d’avoir au préalable un
vant peut être proposé en deuxième intention, afin de réduire les bon contrôle de l’infection.
614
Collyres cortisonés
Tableau 52-III – Collyres cortisonés non associés commercialisés en France, en Allemagne, aux États-Unis,
en Italie et aux Pays-Bas.
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Sixième partie : Thérapeutique
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Sixième partie : Thérapeutique
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Injections péri-oculaires
ments
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Sixième partie : Thérapeutique
Dans une étude sur trente-sept yeux ayant bénéficié de cin- de l’œdème maculaire compliquant une l’uvéite idiopathique
quante et une injections intravitréennes, la demi-vie de la triamci- intermédiaire et concluait en l’absence de différence significative
nolone était estimée à 15,4 ± 1,9 jours, avec une durée moyenne entre les deux voies d’injection pour la résolution angiographique
de l’effet de 140 ± 17 jours [5]. Une concentration de triamcino- de l’œdème maculaire et la récupération de l’acuité visuelle à trois
lone était détectable dans le vitré jusqu’à 2,75 mois après injection et à six mois [12]. Globalement, tant l’injection sous-ténonienne
intravitréenne [6]. La demi-vie intravitréenne de la triamcinolone qu’intravitréenne de triamcinolone permet une réduction de
était réduite à 3,2 jours dans des yeux vitrectomisés [7]. La concen- l’œdème maculaire secondaire à une uvéite mais, dans la plupart
tration intravitréenne de triamcinolone mesurée par chromatogra- des études, la diminution de l’œdème maculaire est significative-
phie sur des yeux nécessitant un acte de chirurgie vitréorétinienne ment plus importante après injection intravitréenne qu’après injec-
atteint 1,22 ± 0,24 µg/ml, soit plus de cent fois celle mesurée tion sous-ténonienne.
après injection sous-ténonienne [8].
■ COMPLICATIONS
■ EFFICACITÉ
La complication la plus fréquente des injections sous-ténoniennes et
Le principal critère de jugement de l’efficacité des injections doit intravitréennes est l’hypertonie. Les injections intravitréennes peu-
être l’épaisseur maculaire (fig. 53-1). En effet, bien que l’acuité vent également, plus rarement, se compliquer d’hémorragie intra-
visuelle soit corrélée à l’épaisseur maculaire, de nombreux autres vitréenne et de décollement de rétine. Les endophtalmies après
facteurs sont susceptibles d’affecter son évaluation, dont la pré- injection intravitréenne ont été rapportées avec une fréquence de
sence éventuelle d’anomalies du segment antérieur. La durée 0,87 % des cas [13]. Des cas de pseudo-endophtalmie sont égale-
d’évolution de l’œdème maculaire conditionne le potentiel de ment observés, parfois avec pseudo-hypopion (fig. 53-2) [14]. La
récupération fonctionnelle. Si des lésions irréversibles des photo- présentation de la forme de triamcinolone acétonide la plus utilisée
récepteurs sont constituées, l’acuité visuelle peut rester diminuée, en France pour les injections intravitréennes et sous-ténoniennes
malgré la disparition d’un œdème maculaire. (Kenacort) n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché pour ce
La plupart des données d’efficacité des injections sous-ténonien- mode d’administration. Son excipient comporte de l’alcool benzyli-
nes ou intravitréennes sont fondées sur l’étude du traitement de que — absent de certaines présentations disponibles notamment
l’œdème maculaire secondaire au diabète. Dans l’étude de Cardillo aux États-Unis — ; son rôle dans des réactions « toxiques » de
et al., les injections intravitréennes permettaient une diminution de pseudo-endophtalmie est discuté. Le bénéfice d’une filtration du
56,8 % (– 204,8 µm) et les injections sous-ténoniennes de 16,1 % Kenacort avant injection n’a pas été démontré. Les injections sous-
(– 188 µm) de l’épaisseur maculaire en OCT à trois mois [9]. ténoniennes sont susceptibles d’entraîner un ptosis [15]. Les deux
L’amélioration de l’acuité visuelle à trois mois était plus nette chez modes d’injection entraînent la progression d’opacités cristallinien-
les patients traités par injection intravitréenne plutôt que sous- nes, de manière plus rapide pour les injections intravitréennes [16].
ténonienne, mais aucune différence significative n’était notée à six L’hypertonie oculaire est une complication observée dans 6,8 %
mois. Une autre étude, prospective randomisée avec un effectif de à 12 % des uvéites [17]. Les hypertonies liées aux injections
trente-six yeux (vingt-huit patients) et un suivi de six mois, con- intravitréennes et sous-ténoniennes s’ajoutent à cette fréquence.
cluait à également à une efficacité supérieure de l’injection intravi- Une prédisposition génétique à l’hypertonie cortico-induite est
tréenne par rapport à celle de l’injection sous-ténonienne, tant connue de longue date et pourrait être évaluée par un test
pour l’amélioration de l’acuité visuelle que pour la diminution de préthérapeutique fondé sur l’instillation de collyres corticoïdes [18].
l’œdème maculaire évalué en OCT [10]. Un antécédent d’hypertonie oculaire après corticothérapie topique
Les données de la littérature sont plus limitées en qui concerne constitue un facteur de risque d’hypertonie après injection intravi-
l’œdème maculaire compliquant une uvéite. L’étude rétrospective tréenne ou sous-ténonienne de corticoïdes.
de Kok et al. portant sur soixante-cinq yeux ayant été traités par Le tableau 53-I récapitule les résultats de plusieurs séries ayant
injections intravitréennes et suivis sur huit mois, montre que évalué la fréquence de l’hypertonie après injections intravitréennes
l’injection était d’autant plus efficace que le patient était jeune (âge ou sous-ténoniennes de triamcinolone [19]. Dans la série de Jonas et
inférieur à soixante ans), que la durée de l’œdème maculaire était al., une hypertonie (pression intra-oculaire supérieure à 21 mm Hg)
inférieure à douze mois et que l’acuité visuelle avant injection est observée dans 41,2 % des cas après injection(s) intravitréenne(s)
n’était pas trop diminuée [11]. Une comparaison entre injections avec, dans 11,4 %, cas une pression intra-oculaire supérieure
intravitréenne et sous-ténonienne a été réalisée pour le traitement 30 mm Hg [20]. Dans cette étude, le principal facteur de risque
Fig. 53-1 Œdème maculaire secondaire à une choriorétinopathie de type birdshot traité par injection intravitréenne de triamcinolone. a b
a. OCT avant injection. Acuité visuelle : 3/10 ; épaisseur fovéolaire centrale : 503 µm ; pression intra-oculaire : 12 mm Hg.
b. OCT un mois et demi après injection. Acuité visuelle : 5/10 — probablement limitée de manière irréversible en raison
de l’ancienneté de l’œdème — ; épaisseur fovéolaire centrale : 171 µm ; pression intra-oculaire : 18 mm Hg.
618
Injections péri-oculaires et intra-oculaires de corticoïdes au cours des uvéites
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Thérapeutiques oculaires ciblées
ments
des
uvéites
F. BEHAR-COHEN, Y. DE KOZAK
Quand l’inflammation est limitée à l’œil, l’administration locale de On peut distinguer quatre modes de thérapies :
principes actifs anti-inflammatoires ou immunomodulateurs est – les méthodes physiques visant à éviter l’utilisation d’une
l’option de choix. Si l’œil est isolé du reste de l’organisme et, en aiguille pour administrer un principe actif dans le globe oculaire ;
particulier, de la circulation systémique par les barrières hémato- – les implants intra- ou péri-oculaires, non biodégradables ou
oculaires, il faut garder à l’esprit qu’en cas d’inflammation, ces biodégradables, particulaires ou non particulaires, qui permettent
barrières sont rompues, souvent pendant une durée prolongée qui après implantation ou injection une libération prolongée et contrô-
dépasse largement la durée de l’inflammation cliniquement décela- lée de principes actifs ;
ble. Ceci modifie les profils pharmacocinétiques des médicaments – les thérapies géniques, virales ou non virales, qui permettent
administrés dans l’œil en augmentant leur élimination, favorisant la production de protéines thérapeutiques dans le globe oculaire,
ainsi le risque d’une exposition systémique qui, en l’absence de façon plus ou moins ciblée ;
d’inflammation, est très limitée et souvent en dessous des seuils de – les thérapies cellulaires, qui visent à modifier la réponse
détection. immune oculaire locale.
Le terme d’« administration locale » renvoie essentiellement à la
voie d’administration du principe actif : elle n’exclut pas une
exposition systémique. Par exemple, une injection locale sous-
conjonctivale de glucocorticoïdes ne limite pas l’exposition systémi-
que, mais favorise toutefois la concentration locale de médicaments
Méthodes physiques :
par le passage trans-scléral. D’autres effets systémiques, beaucoup
plus subtils, peuvent résulter non pas du passage direct d’un
l’iontophorèse
médicament dans la circulation mais de cellules dont le phénotype
aura été modifié localement dans l’œil par une thérapeutique locale L’iontophorèse augmente la pénétration tissulaire d’une molécule,
et qui iront transporter leur message vers des relais périphériques, préférentiellement chargée, par l’application d’un courant électri-
modifiant ainsi indirectement la réponse immune systémique. que de faible intensité. L’exposition à un champ électrique favorise
Ainsi, plutôt que de parler de traitements locaux, nous préfé- la mobilité des molécules chargées et agit sur la perméabilité
rons utiliser le terme de « thérapeutiques ciblées » qui renvoie tissulaire et cellulaire. L’idée de l’iontophorèse oculaire n’est pas
d’avantage à l’action locale du principe actif. nouvelle, elle fut introduite par Lachaud en 1965 [1], mais son
Si les recherches précliniques sont abondantes dans le domaine utilisation chez l’homme est récente. Les premiers dispositifs précli-
du ciblage oculaire, peu d’entre elles ont abouti à des applications niques utilisaient des courants non contrôlés, responsables de
cliniques. En effet, concevoir un système de libération intraoculaire brûlures [2], ce qui a pendant longtemps discrédité cette technique
de principe actif suppose de connaître les concentrations intraocu- pourtant efficace.
laires efficaces et toxiques des principes actifs, de disposer de Avec une nouvelle forme de dispositif respectant les seuils
modèles animaux relevants dans des espèces animales ayant un œil toxiques, des taux élevés de corticostéroïdes (Medrol ou dexamé-
d’une taille et de spécificités anatomiques comparable à celle de thasone phosphate disodique) [3] et d’aspirine [4, 5] ont été mesurés
l’homme, de disposer de méthodes analytiques sensibles et spécifi- dans l’œil de lapin avec un passage systémique négligeable. Les
ques, de connaître les mécanismes d’élimination du principe actif taux intraoculaires de Medrol étaient supérieurs à ceux obtenus
pour rechercher une toxicité potentielle due à son accumulation après une administration de succinate de méthylprednisolone
intraoculaire. Il est aussi nécessaire de bien connaître les risques sodique en bolus [3]. La sonde (à usage unique) est constituée d’un
toxiques propres au support utilisé pour libérer le médicament, sa réservoir annulaire posé autour de la cornée, au fond duquel une
stabilité et/ou sa durée de vie, et de disposer de méthodes de électrode active permet le passage d’un courant électrique continu
stérilisation qui n’altèrent pas le système. Aujourd’hui, pour la de faible intensité (fig. 54-1). Ce dispositif a été testé chez l’homme
plupart des principes actifs utilisés pour traiter les inflammations dans un essai de phase IIa pour administrer des glucocorticoïdes
intraoculaires, les doses efficaces locales ne sont pas connues. dans le traitement des rejets de greffe de cornée [6, 7] et des
Nous présentons dans ce chapitre les principales recherches inflammations intraoculaires sévères (fig. 54-2). Des études contrô-
réalisées dans le domaine des thérapeutiques ciblées pour traiter lées sont en cours aux États-Unis avec ce même dispositif de
les inflammations intraoculaires en insistant plus particulièrement traitement (Eyegate Pharma, États-Unis).
sur celles qui ont abouti à des applications cliniques — les formu- D’autres dispositifs utilisant des systèmes de gels pour conduire
lations pour instillation topique ne sont pas détaillées. le courant à la surface de l’œil sont également développés [8].
621
Sixième partie : Thérapeutique
a
b
Hormis les glucocorticoïdes, l’iontophorèse transcornéosclérale a la libération de fluocinolone acétonide, un glucocorticoïde moins
été également utilisée pour administrer des analogues de l’argi- hydrosoluble que la dexaméthasone phosphate disodique, ce qui
nine, qui bloquent la production du monoxyde d’azote (nitric oxide, permet d’obtenir une libération beaucoup plus prolongée au travers
NO) par l’enzyme NO-synthétase inductible (i NOS), fortement d’une membrane semi-perméable de silicone sur plusieurs années
impliquée dans les processus inflammatoires intraoculaires et les en fonction de la charge initiale en corticoïde. Ainsi, un implant
lésions tissulaires qui en résultent [9]. Afin d’agir encore plus contenant 2 mg de fluocinolone acétonide pourrait libérer le prin-
spécifiquement sur la NO-synthétase inductible, il a été possible de cipe actif pendant 2,7 ans alors qu’un implant en contenant 15 mg
réguler de façon négative sa synthèse en administrant par ionto- aurait une libération théorique de 18,6 ans [15].
phorèse des oligonucléotides antisens spécifiques dans des modèles Le Retisert (Bausch & Lomb ; fig. 54-3) est le seul implant actuel-
d’uvéite expérimentale [10]. lement autorisé pour le traitement des uvéites chroniques.
L’implant mesure 3 mm × 2 mm × 5 mm et il contient 590 µg de
fluocinolone acétonide (C24H30F2O6). Les études pharmacocinétiques
réalisées chez le lapin ont montré que les taux de fluocinolone
Polymères implantables acétonide restent stables jusqu’à un an après l’implantation, avec
des taux de 11 ng/g à 18 ng/g dans le vitré, de 42 ng/g à 87 ng/g
ou injectables dans la rétine et des taux plus bas de l’ordre de 0,2 ng/g à 1,1 ng/
g dans l’humeur aqueuse. Les taux sériques étaient en dessous des
■ IMPLANTS NON seuils de détection tout au long du suivi [16]. Chez l’homme, les
BIODÉGRADABLES analyses pharmacocinétiques ont confirmé que les taux sériques
restent en dessous des seuils de détection (0,2 ng/ml), mais les taux
Le premier dispositif pour l’implantation intravitréenne a été intravitréens étaient extrêmement variables, de la limite de détec-
approuvé par la FDA en 1996 : le Vitrasert dans le traitement de la tion à plus de 500 ng/ml. Deux essais multicentriques contrôlés en
rétinite à CMV. Il s’agissait d’un implant non biodégradable en double insu ont montré que le Retisert permet de réduire la
alcool polyvinylique et éthylène-acétate de vinyle (PVA-EVA) formé fréquence des récidives chez des patients atteints d’uvéites chroni-
d’un réservoir et d’une membrane semi-perméable contrôlant la ques sévères de 51 % à 6 % sur un suivi de trente-quatre semaines
libération du ganciclovir dans la cavité vitréenne pendant plus d’un et de limiter l’utilisation d’une corticothérapie systémique et
an [11]. Des complications à type de décollement de rétine, d’hémor- d’autres traitements immunosuppresseurs de 53 % à 12 %.
ragies, de membranes épirétiniennes et de migration de l’implant L’acuité visuelle était stabilisée ou augmentée dans 87 % des cas
ont été rapportées [12]. Le même type d’implants en PVA-EVA a été après l’implantation [17-18]. Cet implant est cependant responsable
utilisé pour libérer de la dexaméthasone et de la ciclosporine A dans d’un taux de complications important (cataracte, hypertonie ocu-
la cavité vitréenne pendant plus de six mois [13, 14]. Plus récemment, laire dans 51 % des cas et 6 % nécessitant une chirurgie filtrante,
le même type d’implants, mais miniaturisés, a été développé pour œdème papillaire) et son coût reste un facteur limitant son
622
Thérapeutiques oculaires ciblées
Fig. 54-2 Exemples de patients traités par iontophorèse de méthylprednisolone sodium succinate (Solumédrol). a b
a. et b. Avant traitement, réaction inflammatoire postopératoire et membrane cyclitique (a), résolue après c d
une iontophorèse (b). c. et d. Membrane cyclitique dense résistante aux traitements cortisonés locaux (c),
résolue après trois iontophorèses (d).
utilisation (environ 18 000 €). Les derniers résultats disponibles, implantés et une chirurgie du glaucome pour 40 % des yeux
avec désormais un suivi à trois ans après implantation, montraient implantés [19]. D’autres complications à type de migration de
un taux de complications encore en augmentation, avec des l’implant, de déchirure rétinienne et de retard à la cicatrisation
interventions de cataractes effectuées pour 93 % des yeux phakes sclérale et d’infections (rétinite à CMV ou herpès) ont été rappor-
623
Sixième partie : Thérapeutique
tées. Localement, l’implant est responsable de douleurs oculaires inflammatoire et dont la compliance thérapeutique est compro-
fréquentes. Enfin, ces implants non biodégradables imposent une mise.
chirurgie pour l’implantation intravitréenne et une intervention Des versions miniaturisées de cet implant ont été évaluées pour
pour le retrait de l’implant vide. Certains praticiens proposent de le traitement des uvéites postérieures chroniques et des œdèmes
réaliser des implantations successives sans retrait des implants vides maculaires d’origine inflammatoire ou diabétique (Posurdex, Aller-
avec le risque de voir migrer l’un des implants dont la suture aurait gan) [29]. Les premiers implants devaient être introduits dans la
lâché. cavité vitréenne chirurgicalement, mais les formats réduits de ces
La toxicité locale potentielle d’une corticothérapie intraoculaire implants permettent à présent leur injection à l’aide d’un injecteur
très prolongée étant incomplètement évaluée, on s’accorde dédié (fig. 54-4). Les implants contiennent 350 µg ou 750 µg de
aujourd’hui à réserver le Retisert à des patients pour lesquels les autres dexaméthasone. Dans un essai de phase II, trois cent quinze
alternatives thérapeutiques sont impossibles ou ont échoué [20, 21]. patients souffrant d’œdème maculaire chronique évoluant depuis
plus de trois mois, d’origine diabétique, post-occlusion veineuse,
post-chirurgicale ou inflammatoire, ont été inclus de façon rando-
■ IMPLANTS SOLIDES misée en trois groupes : aucun traitement, implant de 350 µg ou
BIODÉGRADABLES implant de 700 µg. L’efficacité du traitement était évaluée sur le
gain d’acuité visuelle (supérieure à trois lettres en échelle ETDRS),
Les polymères les plus étudiés et les plus utilisés ont été les acides
l’épaisseur centrale maculaire et sur la diffusion angiographique de
polylactiques (PLA), polyglycoliques (PGA) et polylactiques coglyco-
la fluorescéine. À trois mois, le nombre de patients ayant gagné
liques (PLGA). Ces polymères permettent des libérations allant de
dix lettres était statistiquement supérieur dans le groupe traité avec
quelques semaines à plusieurs mois, en fonction de la taille des
un implant contenant 700 µg (35 %) par rapport au groupe traité
chaînes polymériques et des proportions des différents polymères.
avec un implant de 350 µg (24 %) et au groupe non traité (13 %).
La libération suit classiquement une courbe triphasique avec un pic
Le nombre de patients ayant gagné quinze lettres était également
initial de libération puis un plateau et, enfin, un dernier pic en fin
supérieur dans le groupe traité avec 700 µg mais restait cependant
de dégradation du polymère. Le principe actif est libéré des mailles
faible (18 %). L’épaisseur centrale maculaire suivait la même
polymériques par diffusion au fur et à mesure que l’eau pénètre tendance que l’acuité visuelle. Cependant, 11 % des patients traités
dans le polymère et conduit à son hydrolyse. Ces polymères se avaient une augmentation de la pression intraoculaire d’au moins
dégradent en acide lactique, entraînant un abaissement du pH 10 mm Hg. La tolérance de l’implant semblait bonne [29]. Les essais
local et un risque d’inflammation et de toxicité in situ si la de phase III pourraient être interrompus du fait de la publication
dégradation est rapide et le milieu confiné. La libération de récente d’un effet supérieur du laser maculaire en grille sur la
principe actif est imparfaitement contrôlée avec ce type de polymè- fonction visuelle au long cours dans le traitement des œdèmes
res. De nombreuses études précliniques ont été réalisées sur des maculaires diabétiques.
modèles animaux avec des implants intravitréens, intrascléraux ou L’intérêt des implants de dexaméthasone par rapport aux
avec des clous biodégradables en PLGA [22]. Des antibiotiques, injections intravitréennes de triamcinolone acétonide réside dans
antiviraux et des inhibiteurs de la prolifération et immunosuppres- une limitation des risques toxiques (liés aux concentrations focales
seurs ont ainsi été libérés sur des durées prolongées [23-25]. Des très élevées dans les zones de contact des cristaux avec la rétine) et
corticostéroïdes peuvent également être libérés par des systèmes dans une libération de corticoïdes plus prolongée et mieux contrô-
biodégradables en PLA-PLGA [26]. lée. Les effets toxiques potentiels liés aux doses élevées et prolon-
Des implants solides en PLGA-PLA contenant de la dexamétha- gées de glucocorticoïdes dans le globe oculaire, en particulier sur
sone ont en effet été implantés dans la chambre antérieure dans les cellules rétiniennes, ne sont pas diminués par ce mode d’admi-
des modèles d’uvéites expérimentales [26], puis évalués en chambre nistration, ce qui pourrait expliquer les résultats visuels décevants
antérieure chez des patients pour réduire l’inflammation intraocu- au long cours [30].
laire postopératoire de la chirurgie de la cataracte. L’implant Pour le traitement des inflammations oculaires secondaires à
Surodex est un cylindre de 0,5 mm de diamètre et 1 mm de long, l’ablation du cristallin chez les patients uvéitiques ou à haut risque
contenant 60 µg de dexaméthasone microdispersée (Allergan) [27, inflammatoire, des implants intraoculaires contenant des pastilles
28]
. Cependant, le bénéfice de ces implants intracamérulaires n’était de PLGA, soit sous formes de « perles » enfilées dans les haptiques,
pas significatif par rapport au traitement usuel prescrit en postopé- soit fixés sur la périphérie de l’optique sont développés. Ils
ratoire et le matériau vide semblait persister en chambre antérieure permettent essentiellement d’obtenir des taux élevés de glucocorti-
pendant une durée supérieure à la libération du principe actif (22 coïdes dans le segment antérieur mais ne sont pas efficaces pour
± 2,5 mois), sans entraîner de perte endothéliale significative. En cibler le segment postérieur du fait du drainage antérieur rapide
pratique, cet implant n’est indiqué que chez des patients à risque de l’humeur aqueuse [31, 32].
624
Thérapeutiques oculaires ciblées
D’autres polymères sont utilisés dans la fabrication d’implants zéro. Leur dégradation est pH-sensible et peut être lente, permet-
intravitréens pour la libération prolongée de glucocorticoïdes et/ou tant une libération de principe actif sur plusieurs mois, voire
d’agents immunomodulateurs. La recherche de nouveaux matériaux années. L’incorporation du principe actif dans la préparation se fait
est motivée par la nécessité d’augmenter la durée de la libération par mélange simple et, du fait du haut degré d’hydrophobicité de
de principes actifs, de permettre la vectorisation de molécules aux ces polymères visqueux, les meilleurs candidats à l’encapsulation
propriétés physicochimiques différentes (molécules hydrophiles, sont les composés les plus hydrophobes [35].
peptidiques…) et d’améliorer les profils pharmacocinétique de Les polyorthoesters ont été utilisés en injection dans la chambre
libération. Théoriquement, le matériau idéal devrait pouvoir libérer antérieure, dans le vitré et dans l’espace suprachoroïdien avec une
le principe actif pendant des durées variables et contrôlables avec excellente tolérance. Ils ont été employés comme système de
une cinétique d’ordre zéro, sans pic de libération imprévisible, ne libération prolongée de corticostéroïdes ou d’agents antimitotiques
pas perdurer vide après que la totalité de la drogue qu’il contient a dans la prévention d’échec de la chirurgie filtrante et dans des
été libérée. Il devrait être non toxique, de même que ses produits modèles de prolifération vitréorétiniennes [36, 37].
de dégradation, ne pas entraver la vision et être parfaitement Des substances biologiques biodégradables peuvent également
toléré. Parmi les nombreux polymères, les polyanhydrides et les servir de support à la libération de principe actif, comme les
polycaprolactones ont retenu l’attention pour les applications oph-
hyaluronates et les chitosans. Les durées de libération sont courtes
talmologiques. Ces polymères purs ont une durée de vie de
avec ce type de composés ; elles permettent toutefois d’augmenter
plusieurs années, permettant des libérations sur deux à quatre ans
la biodisponibilité du principe actif ainsi que sa tolérance locale.
— un comprimé de poly-ε-caprolactone a permis de libérer de la
dexaméthasone dans la cavité vitréenne du lapin pendant plus d’un
an, avec une excellente tolérance (fig. 54-5). Aucun d’entre eux n’a ■ SYSTÈMES PARTICULAIRES
jusqu’à présent été utilisé chez l’homme [33, 34].
Les systèmes particulaires présentent un intérêt en ophtalmologie à
plusieurs égards :
■ IMPLANTS SEMI-SOLIDES – ils peuvent être injectés à travers une aiguille de petit calibre
INJECTABLES utilisée habituellement pour les injections intravitréennes ;
Il s’agit en fait de préparations injectables, avec un système de – ils entraînent peu de gêne visuelle, car ils sédimentent
pompe ou une aiguille et une seringue classiques en fonction du rapidement, comme les suspensions injectables ;
niveau de viscosité des polymères. Une fois injectés, les polymères – ils permettent une bonne répartition du principe actif dans la
forment une bulle cohérente mobile dans la cavité vitréenne. cavité vitréenne ;
Certains polymères peuvent être thermosensibles, c’est-à-dire qu’ils – ils peuvent être utilisés comme systèmes de réservoir intravi-
sont à l’état semi-liquide à température ambiante et se solidifient à tréen ou comme vecteur de pénétration intracellulaire en fonction
37 °C. Les polymères visqueux les plus étudiés en ophtalmologie de leur taille ;
ont été les polyorthoesters (POE), développés dans les années – en cas d’inflammation intraoculaire, ils sont particulièrement
soixante-dix. Les polyorthoesters sont des polymères hydrophobes utiles pour cibler les cellules infiltrantes possédant une activité
qui se dégradent par érosion de surface avec une cinétique d’ordre phagocytaire.
a b c 300
d
250
Dexaméthasone
625
Sixième partie : Thérapeutique
626
Thérapeutiques oculaires ciblées
a b
c d
Fig. 54-7 Au cours de l’uvéite induite par endotoxine (UIE), distribution oculaire de liposomes conjugués à la rhodamine et contenant du VIP (Lip-
Rh-VIP) injectés par voie intravitréenne chez des rats Lewis. a. et b. Vingt-quatre heures après l’injection sous-cutanée de LPS. c. et
d. Sept jours après l’injection sous-cutanée de LPS. Microscopie confocale.
a. À vingt-quatre heures, diffusion de VIP libre (flèche) dans la rétine avec présence de VIP (vert) dans les cellules inflammatoires dans
le vitré (pointe de flèche). b. Des liposomes sont présents dans un macrophage (rouge) et le VIP est internalisé dans de nombreux poly-
nucléaires (vert) dans la chambre antérieure le long de l’endothélium de la cornée (flèche). c. À sept jours, à la base des procès ciliaires,
présence de macrophages (flèche et insert) ayant phagocyté des liposomes contenant du VIP (colocalisation : jaune). d. Présence dans le
vitré de liposomes.
V, vitré ; r, rétine ; CA, chambre antérieure ; CC, corps ciliaire.
NANOPARTICULES ET
Fig. 54-8 Au cours de l’uvéite auto-immune expérimentale (UAE), MICROSPHÈRES POLYMÉRIQUES
internalisation de liposomes conjugués à la rhodamine et
contenant du VIP (Lip-Rh-VIP) par des macrophages intra- Les nanoparticules de petite taille (inférieure à 300 nm) injectées
oculaires chez des rats Lewis vingt jours après l’injection dans le vitré sont internalisées par endocytose par les cellules
intravitréenne simultanée avec l’immunisation avec l’Ag-S. épithéliales de l’iris et du corps ciliaire et par les cellules gliales de
Le VIP est observé dans les macrophages du vitré (flèches). Müller et les cellules épithéliales pigmentées de la rétine [48, 49]
Microscopie confocale. V, vitré.
(fig. 54-10 et 54-11). En cas d’inflammation, l’internalisation des
nanoparticules est augmentée dans les cellules résidentes et se fait
massivement par les cellules infiltrantes, en particulier les macro-
postérieur dans des conditions pathologiques, permettant le trans- phages [50] (fig. 54-12). Des nanoparticules de cyanoacrylate recou-
port de cellules immunes et de fluides du segment postérieur de vertes de polyéthylène glycol (PEG) — pour diminuer leur
l’œil vers le système lymphoïde. Il est à noter que la conjonctive opsonisation — ont été utilisées pour vectoriser du tamoxifène
chez les rongeurs s’étend beaucoup plus largement sur le segment dans le modèle d’uvéite auto-immune expérimentale (UAE) chez le
postérieur en comparaison avec la situation chez l’homme, ce qui rat. Alors que le tamoxifène libre est sans effet sur l’uvéite,
627
Sixième partie : Thérapeutique
a b c
Fig. 54-9 Biodistribution dans l’épisclère, les ganglions cervicaux et la rate de liposomes conjugués à la rhodamine et contenant d
du VIP (Lip-Rh-VIP), vingt-quatre heures après l’injection intravitréenne d’un rat normal observé au microscope confocal.
a. Au niveau de l’épisclère, internalisation dans les macrophages (flèche, insert) de liposomes (rouge) contenant du VIP (vert)
(colocalisation : jaune). b. Internalisation de liposomes (rouge) dans les macrophages ED3 + (vert) du sinus sous-capsulaire présents dans
les ganglions cervicaux, avec présence de VIP libre (bleu). c. Internalisation de liposomes (rouge) dans les macrophages de la rate (flèche,
rouge), avec présence de VIP libre (bleu) au voisinage d’un lymphocyte CD8 (vert). Microscope confocal (barre : 20 µm). d. Représentation
schématique des voies d’élimination des liposomes injectés dans le vitré d’un rat normal.
a b
c d
Fig. 54-10 Distribution de nanoparticules polymériques après injection intravitréenne dans un œil normal de rat.
Localisation de nanoparticules Fluoresbrite de 150 nm (NP-PEG-F ; en vert) après injection intravitréenne de rats Lewis normaux (10 µl pa
œil). a. et b. À vingt-quatre heures. c. et d. À neuf jours. a. Vingt-quatre heures après l’injection des NP-PEG-F, on observe leur colocalisation
(jaune, flèches) avec de nombreux macrophages résidents ED2 + dans le corps ciliaire. b. Des NP-PEG-F colocalisent également avec des
astrocytes et/ou des cellules gliales de Müller GFAP + dans la rétine (jaune, flèche). c. Neuf jours après l’injection des NP-PEG-F, de nom-
breuses nanoparticules libres (vertes) ont atteint la base des procès ciliaires. d. Nanoparticules libres (vertes) au niveau de l’épithélium
pigmentaire de la rétine. NP-PEG-F, nanoparticules de polyhexadécylcyanoacrylate recouvertes de polyéthylène glycol et conjuguées au
Fluoresbrite.
628
Thérapeutiques oculaires ciblées
a b
c d
Fig. 54-11 Transport transrétinien de particules de PLGA de 200 à 300 nm colorées au rouge de Nil (Nile red). a. et b. Les particules sont visibles
dans les cellules gliales de Müller à vingt-quatre heures (a) comme précisé par un comarquage des cellules gliales en vert (GFAP +) (b). c.
et d. Les particules sont visibles dans les cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine (c), comme identifié en microscopie confocale
après montage à plat et marquage en vert (cytokératine 19) de ces cellules (d).
a b c d
e f g h
Fig. 54-12 Distribution oculaire de nanoparticules Fluoresbrite (NP-PEG-F, en vert) après injection intravitréenne (10 µl par œil) de rats Lewis le
jour du début clinique de l’uvéite auto-immune expérimentale (UAE). a. à d. Huit heures après l’injection. e. à h. Vingt-quatre heures
après l’injection.
a. Les NP-PEG-F sont visibles dans l’épithélium du corps ciliaire (vert, pointe de flèche) et colocalisées dans les macrophages ED1 + (jaune,
flèches). b. Les NP-PEG-F sont visibles dans les cellules du trabéculum. c. et d. Les particules sont visibles dans le vitré (pointe de flèche,
vert) et infiltrent la rétine (flèche, vert) en passant entre les astrocytes et les pieds des cellules de Müller GFAP + (rouge).
e. Les NP-PEG-F s’accumulent dans la chambre antérieure. f. Les NP-PEG-F s’accumulent dans les cellules du trabéculum (pointe de flèche)
et sont phagocytées par les macrophages ED1 + (rouge) (colocalisation : jaune, flèche et insert). g. et h. Elles sont phagocytées par les
macrophages présents dans l’espace sous-rétinien (jaune) (g) et l’épithélium pigmentaire de la rétine (flèche) (h).
c, cornée ; cc, corps ciliaire ; r, rétine ; t, trabéculum ; esr, espace sous-rétinien.
629
Sixième partie : Thérapeutique
encapsulé dans les nanoparticules, il réduit la sévérité clinique et d’un individu pour interférer avec l’expression des gènes des
histologique de la maladie, diminue la concentration intraoculaire cellules hôtes dans le but de guérir une maladie.
de cytokines inflammatoires et de chimiokines et exerce aussi un Une étape cruciale de la thérapie génique est de faire pénétrer
effet sur la réponse immune systémique (diminution de la prolifé- la nouvelle information génétique dans l’organisme du patient.
ration des lymphocytes de ganglions drainant le site d’injection en Dans cet esprit, est qualifié de vecteur de thérapie génique tout
présence de l’antigène). Ceci est lié au passage des nanoparticules système permettant le transfert de ce gène dans une cellule.
dans le segment antérieur, le trabéculum, la conjonctive, entraî- Les vecteurs sont divisés en deux grandes classes : les vecteurs
nant le passage de vecteurs chargés ou de molécules immunosup- viraux et les vecteurs non viraux. Par analogie avec le phénomène
pressives libres dans la circulation [50]. de transfert de matériel génétique entre bactéries médié par les
Plus récemment, des nanoparticules de PLA encapsulant du virus bactériophages, on dénomme « transduction » le transfert du
phosphate de bétaméthasone ont également été évaluées pour le gène d’intérêt par un vecteur viral. Le transfert de gènes ou
traitement de l’uvéite auto-immune expérimentale, mais en injec- d’acides nucléiques non viraux (plasmides, oligonucléotides anti-
tion intraveineuse. Dès la troisième heure après l’injection et sens, ARN interférents) selon des méthodes physico-chimiques
pendant plus de huit jours, les nanoparticules marquées sont (précipitation, électroporation, fusion membranaire par lipides ou
retrouvées accumulées dans la choroïde et la rétine. Dans ce cas, peptides cationiques, etc.) est dénommé « transfection ».
les nanoparticules ont eu un effet bénéfique sur la maladie oculaire
sans modifier la réponse immune systémique spécifique [51]. Injec-
■ THÉRAPIE GÉNIQUE
tées en intravitréen, des nanoparticules de 380 nm à 580 nm,
PAR VECTEURS VIRAUX
formées de poly(éthylacrylate, méthyl-méthacrylate et chlorotrimé-
thyl-ammonioéthyl-méthacrylate), un copolymère non biodégrada- Pour produire des vecteurs viraux, on utilise des virus modifiés
ble, et contenant de l’acétate de méthyprednisolone ou du génétiquement, dits sécurisés. Le principe consiste à éliminer les
piroxicam semblent avoir eu un effet supérieur à celui de la séquences du virus qui codent des protéines pathogènes du virus et
suspension d’acétate de méthylprednisolone ou de piroxicam dans à ne conserver que celles qui assurent la pénétration cellulaire et,
l’uvéite induite par endotoxine (UIE) chez le lapin [52, 53]. le cas échéant, l’intégration au génome de la cellule cible. Le
Comme le démontrent ces expériences, les nanoparticules peu- génome du virus est reconstruit pour porter les séquences du gène
vent protéger des molécules de la dégradation, favoriser leur thérapeutique.
ciblage et augmenter la durée d’action du principe actif, mais cette Les vecteurs viraux sont les plus utilisés pour apporter les
augmentation ne dépasse pas quelques jours, voire quelques preuves d’efficacité des thérapies géniques car ils permettent une
semaines. grande efficacité de transduction de gène.
Aussi des systèmes plus complexes ont-ils été conçus : des L’adénovirus est un virus à ADN non intégrant, c’est-à-dire que
microsphères de PLGA encapsulant des nanoparticules formées de son matériel génétique ne s’insère pas dans le génome de l’hôte,
polyéthylènimine (PEI) et contenant des oligonucléotides antisens ce qui lui confère une durée d’activité limitée et la nécessité
visant à la régulation spécifique du TGFβ dans l’œil. Il a été montré d’administrations répétées, rendues difficiles par le caractère immu-
que ces systèmes permettent une régulation négative de l’expres- nogène du virus, même modifié.
sion du TGFβ2 dans l’œil [54, 55]. Les vecteurs de type AAV (Adeno-Associated Virus) sont dérivés
Des microsphères de PLGA de 50 µm ont également été utili- de virus dits associés aux adénovirus. Ce sont des virus intégrants
sées pour servir de réservoir pour la libération prolongée de qui insèrent leur génome toujours au même endroit dans le
ciclosporine A. Après une injection unique dans l’œil de lapin, des chromosome 19, ce qui limite les risques dus aux insertions non
taux thérapeutiques de ciclosporine ont été mesurés dans les tissus contrôlées (dérèglement cellulaire sévère). Ce sont les vecteurs les
oculaires des segments antérieur et postérieur pendant au moins plus utilisés dans les essais cliniques mais le décès récent au cours
soixante-cinq jours [56] et ont permis de réduire les signes cliniques de l’été 2007 d’un patient dans un essai clinique de traitement de
et histologiques d’uvéite expérimentale induite chez le lapin [57]. la polyarthrite rhumatoïde soulève à nouveau des polémiques
sécuritaires.
NANOPARTICULES PEPTIDIQUES Les rétrovirus sont utilisés comme vecteur en thérapie génique
car ils permettent d’insérer la nouvelle information génétique dans
Des particules formées d’un peptide cationique qui est un motif de
le génome de la cellule cible. Il s’agit de vecteurs dérivés de virus
la protéine structurale VP22 de l’HSV-1 ont la propriété de
à ARN qui nécessitent une étape de rétrotranscription avant
pénétrer efficacement les cellules ; ces nanoparticules peptidiques
l’intégration dans l’ADN de la cellule hôte. Les rétrovirus utilisés
peuvent contenir des oligonucléotides antisens ou des protéines.
sont des lentivirus (dérivés du virus VIH), capables d’infecter des
Elles ont en outre la particularité de libérer leur contenu et donc
cellules postmitotiques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives que
d’acquérir leur activité biologique uniquement après photosensibi-
ne permettaient pas les rétrovirus murins. Ce type de virus a
lisation par un laser ou une lumière blanche. Ainsi, les particules
conduit à l’apparition de formes de leucémies chez les patients.
injectées restent stables dans le cytoplasme des cellules de l’iris et
De nombreuses études ont été menées depuis une dizaine
du corps ciliaires et, sous l’impulsion d’un laser, elles libèrent des
d’années pour tenter de réguler les inflammations intraoculaires
molécules antisens capables d’inhiber spécifiquement certaines
par des techniques de thérapie génique. Ces stratégies ont à la fois
cytokines pro-inflammatoires ou la NO-synthétase inductible
un intérêt pour le développement de thérapies innovantes et un
(i MOS) au cours d’uvéites expérimentales [58].
intérêt pour identifier des molécules immunomodulatrices oculaires
locales [59].
630
Thérapeutiques oculaires ciblées
inflammatoires. L’IL-10 est une cytokine de 35 kDa produite par les Une autre construction fondée sur un vecteur AAV a permis de
lymphocytes Th2 et les monocytes/macrophages. Elle joue un rôle transduire les cellules gliales rétiniennes par une injection intravi-
immunosuppresseur par régulation négative des fonctions des tréenne. Grâce à un promoteur inductible par des tétracyclines, la
macrophages et inhibition de la synthèse des cytokines inflamma- production intraoculaire d’IL-10 est déclenchée secondairement par
toires produites par les lymphocytes Th1 ou les monocytes. L’IL-10 la doxycycline per os au moment de la poussée inflammatoire, sans
est un agent thérapeutique biologique dont l’effet est étudié dans modifier la réponse immune systémique. De la même façon, des
les modèles animaux de d’inflammation oculaire. L’injection systé- cellules gliales peuvent être transfectées ex vivo puis introduite dans
mique d’IL-10 a permis de diminuer la sévérité de l’uvéite auto- la cavité vitréenne pour produire localement de l’IL-10 pendant
immune expérimentale (cf. chapitre 3). Cependant, en raison de sa une durée limitée [61].
faible demi-vie, des injections systémiques répétées ont été néces- Pour la transduction du segment antérieur, des lentivirus ont été
saires pour obtenir cet effet inhibiteur, présentant le risque injectés en chambre antérieure, permettant une expression du
d’induire une immunosuppression générale, notamment une inhi- transgène dans les cellules endothéliales de la cornée, les cellules
bition des défenses de l’hôte face aux infections virales ou micro- du trabéculum et de l’iris. Une construction lentivirale contenant
biennes. L’expression locale de l’IL-10 devrait en revanche un gène codant l’IL-10 murine ou un antagoniste du récepteur de
permettre d’éviter ce problème. La première stratégie a ainsi
l’IL-1 a été injectée en chambre antérieure pour traiter l’uvéite à
consisté à faire produire de l’IL-10 par un adénovirus injecté par
endotoxine chez la souris, avec un effet significatif sur les signes
voie systémique ou par voie sous-conjonctivale dans le modèle
cliniques et histologiques de la maladie [62].
d’uvéite auto-immune expérimentale. Les deux voies d’administra-
tion ont eu un effet thérapeutique sur l’inflammation intraoculaire
THÉRAPIE GÉNIQUE SPÉCIFIQUE
et les lésions rétiniennes qui en résultent. Contrairement à l’admi-
DE L’ANTIGÈNE
nistration systémique de l’adénovirus-IL-10, l’injection sous-con-
jonctivale n’a pas modifié la réponse immune systémique tout en Son but est de reprogrammer le système immunitaire, afin
permettant à l’IL-10 produite par les cellules transduites d’atteindre d’induire la tolérance aux antigènes rétiniens. Une thérapie cellu-
des taux thérapeutiques intraoculaires [59]. Les cellules transduites laire de l’uvéite auto-immune expérimentale a été développée par
par cette voie d’administration sont des cellules conjonctivales, injection intraveineuse de lymphocytes B autologues transduits ex
musculaires et épisclérales, capables de permettre le transfert trans- vivo avec une construction rétrovirale codant le peptide uvéitogéni-
scléral des protéines secrétées. que 161-180 de l’IRBP couplé à une IgG de souris [63, 64]. Les
Quand le virus est injecté dans la cavité vitréenne, il pénètre mécanismes impliqués dans la protection pourraient être une
efficacement dans les cellules du segment antérieur (endothélium tolérisation des lymphocytes T effecteurs spécifiques de l’antigène
de la cornée, trabéculum, épithélium de l’iris et du corps ciliaire) et/ou l’induction de lymphocytes T régulateurs. Le risque de cette
et, dans le segment postérieur, les cellules gliales de Müller thérapie est d’introduire des antigènes potentiellement inducteurs
(fig. 54-13). de maladie chez des patients.
a
d
b c
Fig. 54-13 Transduction de cellules oculaires après injection intravitréennes de différentes constructions virales chez le rat. a. Transduction d’un
gène rapporteur GFP (Green Fluorescent Protein) par un vecteur adénoviral. Expression de la protéine GFP (verte) dans les cellules gliales
de Müller. b. à d. Expression de la protéine GFP après transduction par un virus AAV2 (inductible par les tétracyclines) dans les cellules
du corps ciliaire (a) et de l’iris (b), ainsi que dans les cellules gliales de la rétine (c).
v, vitré ; cc, corps ciliaire ; CNE, couche nucléaire externe ; Cg, cellules ganglionnaires.
631
Sixième partie : Thérapeutique
■ THÉRAPIE GÉNIQUE d’anti-TNF n’est détecté dans le sérum ; les taux de TNF sériques
PAR VECTEURS NON VIRAUX ne sont pas modifiés par ce traitement local. Ce type de thérapie
pourrait être une alternative au traitement par anti-TNFα, respon-
L’administration d’un vecteur viral dans un œil inflammatoire ou sable d’effets secondaires systémiques parfois graves et difficile-
siège d’un processus auto-immun pose toujours le problème d’un
ment tolérables, particulièrement quand l’inflammation reste
risque immunopathogène. De ce fait, des stratégies de thérapies
limitée à l’œil [65, 66]. De façon intéressante, on a pu observer qu’un
géniques non virales ont été proposées.
tel mode d’administration de l’anti-TNF ne réduit pas le nombre de
Parmi les vecteurs non viraux, les peptides cationiques permet-
cellules inflammatoires dans l’œil mais change leur phénotype et,
tent, par la vectorisation d’oligonucléotides antisens ou de siRNA
surtout, préserve la rétine de la destruction induite par l’uvéite
(Small Interfering RNA, ARN interférent), de contrôler l’expression
auto-immune expérimentale (fig. 54-14).
de gènes spécifiques impliqués dans l’inflammation.
Plus récemment, il a été proposé de libérer localement des Les stratégies développées pour parvenir à administrer locale-
récepteurs solubles au TNFα dans le globe oculaire en utilisant le ment des molécules capables de réguler les réactions inflamma-
muscle ciliaire comme bioréacteur pour la production de protéines toires et immunes sont multiples. Certaines ont déjà été
intraoculaires. Des plasmides codant différents variants du récep- développées jusqu’à des essais cliniques, d’autres ne feront peut-
teur soluble au TNFα sont transfectés dans les cellules musculaires être jamais partis de notre arsenal thérapeutique. Toutes cepen-
lisses du muscle ciliaire par la méthode d’électroporation. Les dant ont un intérêt car elles permettent de mieux comprendre
cellules transfectées produisent localement une molécule bloquant comment réguler les réactions oculaires locales. Les perspectives
le TNF endogène pendant au moins huit mois. Aucun effet s’orientent vers une immunomodulation locale permettant de
systémique des anti-TNF n’est attendu car aucun taux circulant rétablir le micro-environnement oculaire tout en préservant le
Fig. 54-14 Thérapie génique non virale utilisant la transfection par électroporation du muscle ciliaire pour la production
prolongée de récepteurs solubles du TNF α, dans un modèle d’uvéite expérimentale.
a. Réalisation pratique sur l’œil de rat. Une électrode interne est placée dans le muscle ciliaire par un tunnel
cornéen, l’autre électrode semi-annulaire couvre la région ciliaire ab externo. b. Activité β-galactosidase
(visualisée en bleue) dans les fibres du muscle ciliaire lisse huit jours après transfection d’un plasmide codant
un gène Lac-Z sous contrôle d’un promoteur ubiquitaire. c. Effet de la transfection par électroporation d’un
plasmide codant le récepteur soluble pour le TNF de rat sur le score clinique de l’uvéite expérimentale auto-
immune. La transfection par électroporation du plasmide codant le récepteur soluble (ET pVAX2-Ti) réduit
de façon significative le début et l’intensité de l’uvéite par rapport à l’électrotransfert du plasmide contrôle
vide (ET pVAX2) ou l’injection simple du plasmide codant le récepteur soluble (Inj pVAX2-Ti). d. à g. Effet de
la transfection par électroporation d’un plasmide codant le récepteur soluble pour le TNF de rat sur l’aspect
histologique des lésions de l’uvéite expérimentale auto-immune à vingt-trois jours. d. Rétine de rat contrôle.
e. Destruction des couches externes de la rétine (têtes de flèche) du rat atteint d’uvéite. f. Préservation de
l’intégrité de la couche externe de la rétine d’un rat traité par électroporation du plasmide codant le récepteur
soluble (ET pVAX2-Ti). g. Quantification du nombre de noyaux dans la couche des photorécepteurs. Le trai-
tement par électroporation du plasmide codant le récepteur soluble (ET pVAX2-Ti) permet de préserver de
façon significative le nombre de noyaux par rapport aux animaux contrôles traités par électroporation du
plasmide vide (ET pVAX2).
a
b c
d e f g
632
Thérapeutiques oculaires ciblées
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634
Sixième partie : Thérapeutique
Cortico
thérapi C HAPIT RE 55
e,
immu
nosup
presse
urs et
autres
traite
Corticoïdes par voie générale
ments
des
uvéites
C H . P A G N O U X , B. T E R R I E R , A. B É R E Z N É , L . M O U T H O N
À la fin des années quarante, les propriétés anti-inflammatoires inhibiteur des corticoïdes sur la prolifération des lymphocytes B et la
thérapeutiques des corticoïdes ont été démontrées pour la pre- synthèse des immunoglobulines existe, mais reste en général assez
mière fois et presque simultanément par Kendall, Hench et Reich- limité. Cette action immunomodulatrice est recherchée afin de
stein, qui ont reçu pour cette découverte un prix Nobel de contrôler les maladies systémiques ou auto-immunes, comme les
médecine en 1950 [1, 2]. Les corticoïdes ont peu à peu pris une vascularites ou le lupus érythémateux systémique, au cours desquel-
place majeure dans le traitement de la plupart des maladies les les cellules du système immunitaire du patient peuvent être
systémiques, notamment les maladies auto-immunes. Bien spontanément activées. Cependant, en diminuant les fonctions du
qu’ayant transformé le pronostic de la plupart de ces maladies, les système immunitaire, les défenses antimicrobiennes sont amoindries,
corticoïdes ont cependant rapidement vu leur réputation ternie, à ce qui explique la plus grande fragilité de ces patients aux infections.
l’échelle du grand public du moins, en raison de la survenue de
possibles et relativement fréquents effets indésirables. Ceux-ci sont ACTIVITÉS ANTIALLERGIQUE,
pourtant souvent évitables ou tout du moins peuvent être prévenus ANTIPYRÉTIQUE, ANTITUMORALE
ou atténués.
Les actions antiallergique, puissante et très rapide, antipyrétique et
antitumorale des corticoïdes sont liées à leurs effets sur le système
immunitaire, anti-inflammatoires et/ou immunomodulateurs, et res-
Actions des corticoïdes tent d’un grand intérêt en médecine.
AUTRES
ACTIVITÉ ANTI-INFLAMMATOIRE
Parmi les autres nombreuses actions des corticoïdes, toutes ne sont
Les corticoïdes restent à ce jour les anti-inflammatoires les plus
puissants de la pharmacopée. Cette action anti-inflammatoire pas désirées et peuvent être à l’origine d’effets secondaires. Il faut
résulte de différents mécanismes, notamment d’une inhibition de notamment citer les actions :
certaines fonctions leucocytaires, macrophagiques en particulier, – sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, qui est inhibé par la prise
impliquées dans la réaction inflammatoire [3-5]. Les corticoïdes de corticoïdes, avec un risque d’insuffisance surrénale à l’arrêt des
diminuent ainsi l’accès des leucocytes aux sites inflammatoires, la corticoïdes si cette inhibition a été très importante et prolongée ;
production et les effets de certains facteurs humoraux pro-inflam- – sur le métabolisme osseux, puisque les corticoïdes diminuent
matoires, tels que l’IL-2, l’IL-6, le TNFα, mais aussi la synthèse des l’absorption du calcium par voie digestive et la formation osseuse
prostaglandines et de certains leucotriènes. Ils agissent également ostéoblastique, et augmentent son élimination par voie rénale et la
sur les cellules endothéliales en inhibant certaines de leurs fonc- résorption osseuse physiologique, expliquant ainsi le risque
tions, notamment en diminuant la perméabilité capillaire et donc d’ostéoporose liée à ce traitement ;
l’arrivée et le passage des leucocytes aux sites inflammatoires. Les – sur les métabolismes lipidique (redistribution des graisses,
corticoïdes possèdent ainsi une action anti-inflammatoire systémi- augmentation des triglycérides et du LDL-cholestérol avec risque
que et tissulaire en agissant sur les trois étapes de l’inflammation d’athérosclérose prématurée), glucidique (diminution de l’utilisa-
— vasodilatation et hyperperméabilité vasculaire ; chimiotactisme tion du glucose par les tissus périphériques, responsable d’un
des leucocytes et phagocytose ; prolifération fibroblastique et possible excès de glucose circulant et donc d’un risque de diabète)
synthèse de collagène et de mucopolysaccharides. et protidique (augmentation du catabolisme, responsable en parti-
culier d’une fonte musculaire : amyotrophie) ;
ACTIVITÉ IMMUNOMODULATRICE – sur l’équilibre hydroélectrolytique avec, en particulier, aug-
Les corticoïdes possèdent une action immunomodulatrice, liée à mentation de la réabsorption rénale du sodium (risque de rétention
l’inhibition de la prolifération et à l’induction de l’apoptose des hydrosodée avec hypertension artérielle) et, à l’inverse, augmenta-
lymphocytes T et à leur redistribution dans certains compartiments tion de l’excrétion rénale du potassium (risque d’hypokaliémie avec
lymphoïdes, mais aussi à une diminution de la coopération monocy- crampes voire troubles du rythme cardiaque) ;
tes-macrophages et à des modifications cytokiniques — l’immunité – sur la numération-formule sanguine avec une possible poly-
cellulaire et l’immunité humorale sont modifiées. Ils inhibent en globulie, une augmentation des polynucléaires neutrophiles circu-
particulier la production d’IL-1 par les monocytes/macrophages et lants par démargination, une diminution précoce du taux de
celle d’IL-2 et d’interféron γ par les lymphocytes T activés. L’effet monocytes, d’éosinophiles et/ou de lymphocytes ;
635
Sixième partie : Thérapeutique
– sur le système nerveux central avec un effet excitateur, Les paramètres susceptibles d’influer sur la cinétique des corti-
responsable parfois de troubles du comportement et/ou du som- coïdes sont nombreux. L’hypoalbuminémie augmente la fraction
meil, et un effet orexigène ; l’effet antiémétisant des corticoïdes libre plasmatique de prednisolone. L’hyperthyroïdie entraîne une
serait lié à une action sur des chémorécepteurs centraux ; accélération du métabolisme et de l’élimination des corticoïdes,
– sur les sécrétions gastriques avec diminution de la sécrétion imposant éventuellement une augmentation de leur posologie. À
des prostaglandines, d’où un risque, controversé et en tout cas l’inverse, l’hypothyroïdie peut nécessiter d’en diminuer la dose.
bien moins important qu’avec les anti-inflammatoires non stéroï- La cinétique des corticoïdes peut également être modifiée par
diens, d’ulcère gastroduodénal et/ou de gastrite. des interactions médicamenteuses, d’autant que les patients
atteints de maladies inflammatoires systémiques ont souvent de
multiples traitements associés. Les inducteurs enzymatiques du
cytochrome P450 hépatique (rifampicine et certains antiépilepti-
Données ques, notamment) sont responsables d’une augmentation du cata-
bolisme des corticoïdes, pouvant nécessiter une majoration des
pharmacologiques doses de corticoïdes jusqu’à 30 % de leur dose théorique. D’autres
chaînes enzymatiques ou métaboliques peuvent être perturbées,
de base et modalités qui conduiront par exemple à une diminution de la biodisponibilité
INJECTION INTRAVEINEUSE
■ PHARMACOCINÉTIQUE
Les injections intraveineuses de méthylprednisolone, classiquement
La pharmacocinétique des corticoïdes dépend de leur absorption à une dose de 15 mg/kg mais pouvant varier de 250 mg à 1 g par
digestive, de leur volume de distribution, de leur biotransformation jour pendant trois à cinq jours consécutifs, sont réservées aux
et de leur mode d’élimination. La prednisone est transformée en indications présentant un risque vital ou fonctionnel à court terme,
prednisolone — forme active mais d’absorption plus variable si elle même si la supériorité de ce schéma n’a pas été clairement
est prise telle qu’elle — dans le foie par une 11β-hydroxylase démontrée. La réalisation de ces bolus nécessite d’avoir écarté et/
déshydrogénase. La liaison à l’albumine est prépondérante lorsque ou de traiter de manière efficace et en parallèle toute infection
la concentration de prednisolone plasmatique est élevée, expli- évolutive, d’avoir effectué un électrocardiogramme et corrigé une
quant pourquoi une majoration des doses de prednisone ou de éventuelle hypokaliémie préexistante. Un relais per os sera souvent
prednisolone ne conduit pas à des effets automatiquement plus entrepris ensuite, en dehors de quelques situations qui ne sont
importants, du moins à forte posologie — effet de saturation [6]. La traitées que par une série de bolus — poussée de sclérose en
liaison plasmatique est plus faible avec certains composés, comme plaques, de névrite optique rétrobulbaire ou, parfois, d’uvéite, par
la dexaméthasone ou la méthylprednisolone. exemple.
636
Corticoïdes par voie générale
VOIE ORALE
Par voie orale, il faut préférer la prednisone à la prednisolone,
Effets secondaires
dont l’absorption est moins régulière et la biodisponibilité moins
bonne. Les doses quotidiennes varient de quelques milligrammes à
potentiels et moyens
des doses plus importantes, pouvant aller jusqu’à 2 mg/kg par jour de prévention
chez l’enfant dans certaines indications. Les corticoïdes doivent
classiquement être pris le matin afin de respecter le cycle nycthé-
méral physiologique de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien La corticothérapie peut entraîner de nombreux effets secondaires,
et ainsi d’en limiter le freinage. Au cours de certains rhumatismes mais certains, voire presque tous, peuvent être prévenus ou du
inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde, la dose est moins limités. Si la corticothérapie administrée par voie générale
parfois répartie en deux voire trois prises quotidiennes, afin d’avoir est celle qui occasionne le plus d’effets secondaires, les traite-
une action antalgique couvrant la totalité du nycthémère. ments locaux peuvent aussi entraîner des complications, locales
mais aussi générales liées au passage systémique et répété des
corticoïdes, même si cela reste le souvent modéré. Le respect des
RÈGLES DE PRESCRIPTION
ET DÉCROISSANCE DE DOSE doses prescrites et du mode d’administration est évidemment
indispensable afin de réduire le risque de survenue de ces effets
La posologie et la durée de la corticothérapie par voie générale
indésirables et repose dans l’idéal sur une éducation thérapeuti-
varient en fonction de l’indication et du terrain du patient. Chez les
que pour chaque patient. Récemment, le groupe européen
grands obèses, il faut probablement davantage se fonder sur une
EULAR (European League Against Rheumatism) a établi des recom-
estimation du poids en masse maigre que sur le poids mesuré sur
mandations pratiques (tableau 55-II) [8]. Il convient cependant de
la balance (en limitant par exemple la dose quotidienne de
souligner que la fréquence de ces effets secondaires varie beau-
prednisone à 80 mg par jour pour un sujet obèse pesant 110 kg).
coup d’un patient à l’autre, ce qui suggère l’existence de facteurs
Une prise alternée un jour sur deux a été proposée afin de
de susceptibilité génétique. Dans une étude portant sur deux
diminuer le risque d’effets indésirables, sans que le bénéfice de ce
mille cinq cents patients traités par corticoïdes [9], plus de 90 %
schéma soit réellement démontré. Ce schéma expose surtout à
ont eu au moins un effet secondaire, dont plus de la moitié
notre avis à un risque de contrôle insuffisant de la maladie. À
étaient très invalidants. Les principaux effets indésirables étaient
l’inverse, il est important de ne pas maintenir inutilement des
la prise de poids (70 %), une cataracte (15 %) et une ostéoporose
doses élevées de corticoïdes pendant de longues périodes.
fracturaire (12 %).
Lorsqu’une dose de 1 mg/kg par jour d’équivalent-prednisone a
été prescrite initialement, il faut en amorcer la décroissance au
bout de trois à cinq semaines, par paliers de l’ordre de 10 % de la OBÉSITÉ FACIOTRONCULAIRE
ET PRISE DE POIDS
dose antérieure, tous les quinze à vingt et un jours, jusqu’à un
palier de 10 mg à 15 mg par jour, atteint en général vers le Prescrits à forte dose et de manière prolongée, les corticoïdes
troisième mois de traitement. Il est important d’éviter une diminu- entraînent inéluctablement une modification de la répartition des
tion brutale ou trop rapide de la dose qui peut favoriser un rebond graisses, identique à ce qui peut être observé au cours d’un
de la maladie voire une authentique rechute. La diminution doit syndrome de Cushing. L’accumulation des graisses prédomine à
ensuite être prudente et progressive, par paliers de 1 mg, jusqu’à la partie supérieure du corps et s’associe à une amyotrophie des
la dose minimale efficace — le plus souvent entre 5 mg et 10 mg ceintures et des quadriceps. Le visage prend souvent un aspect
par jour d’équivalent-prednisone —, qui sera maintenue plus ou lunaire, avec à l’extrême une bosse de bison dans le bas de la
moins longtemps en fonction de la pathologie traitée, avant nuque et un comblement des creux graisseux sus-claviculaires.
d’envisager l’arrêt définitif du traitement. Différentes manifesta- Une hypertrophie du tissu adipeux, avec apparition de lipomes
tions peuvent survenir lors du sevrage en corticoïdes, en particulier sous-cutanés et/ou d’une lipomatose médiastinale, épidurale,
une insuffisance surrénale en rapport avec la freination prolongée voire de l’espace rétro-orbitaire, peut également survenir, qui
de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sous corticoïdes régresse le plus souvent lentement après l’arrêt ou la diminution
(observée après quatre semaines ou plus de traitement à des doses des corticoïdes [10, 11]. La prise de poids, inhérente à cette modifi-
supérieures à 5 mg par jour d’équivalent-prednisone), mais aussi cation de répartition graisseuse, peut être majorée par une
une dépendance physique et/ou psychique aux corticoïdes, qu’il suralimentation induite par l’effet orexigène des corticoïdes, dont
faudra différencier d’une authentique reprise évolutive de la mala- il faut avertir les patients.
die [7]. Au moment d’arrêter les corticoïdes, de l’hydrocortisone
(20 mg par jour) pourra être prescrite quelque temps (trois à six
DIABÈTE CORTICO-INDUIT
mois en moyenne), si le (ou la) patient(e) présente des signes de
sevrage difficile, éventuellement après exploration de l’axe hypo- Les corticoïdes peuvent aggraver ou révéler un diabète préexistant,
thalamo-hypophyso-surrénalien par un test au Synacthène immédiat en particulier chez les sujets âgés, obèses et/ou aux antécédents
(analogue de l’ACTH) : dosage de la cortisolémie à huit heures, familiaux de diabète. Le risque de survenue de diabète sera limité
puis soixante minutes après injection intramusculaire de 0,25 mg par le respect d’un régime pauvre en sucre. Le plus souvent,
de tétracosactide ; si la cortisolémie est doublée à soixante minutes lorsqu’il survient, ce diabète cortico-induit est réversible à l’arrêt
par rapport à la valeur basale, la prednisone ou l’hydrocortisone des corticoïdes, mais la normalisation des glycémies peut nécessiter
peuvent être arrêtées sans crainte particulière. plusieurs mois. Le traitement est identique à celui du diabète non
Un patient chez qui la corticothérapie ne peut pas être dimi- insulinodépendant, de type 2, mais une insulinothérapie transitoire
nuée selon le schéma de base expliqué ci-dessus doit faire rapide- peut être nécessaire, en particulier s’il existe une grande décom-
ment discuter l’adjonction d’un immunosuppresseur, ne serait-ce pensation avec un syndrome polyuro-polydypsique et/ou acidose
qu’à but d’épargne cortisonée. Il n’est en effet plus envisageable ni métabolique. C’est principalement en cas de diabète latent préexis-
acceptable en 2009 de traiter un patient par de fortes doses de tant que le diabète peut persister à distance de l’arrêt de la
corticoïdes, dépassant 0,5 mg/kg par jour en particulier, pendant corticothérapie, qui n’aura finalement joué qu’un rôle d’accéléra-
plus de deux ou trois mois consécutifs à notre avis. teur.
637
Sixième partie : Thérapeutique
Tableau 55-II – Recommandations européennes du groupe EULAR sur les corticoïdes dans les maladies rhumatologiques
[8]
et les maladies inflammatoires systémiques .
Niveaux de preuve. I-A : méta-analyses d’essais randomisés ; I-B : essais randomisés ; II-A : essais non randomisés ; II-B : études
expérimentales (essais pilotes en ouvert) ; III : séries descriptives (comparatives, études de corrélation, études cas-contrôles) ;
IV : comité d’experts, avis d’experts.
AUTRES TROUBLES ENDOCRINIENS des de synthèse, rétention sodée responsable, en outre, d’œdèmes
Une hyperpilosité (hirsutisme) ou, plus rarement, une alopécie, une périphériques déclives, activation du système rénine-angiotensine
aménorrhée et/ou une diminution de la libido sont possibles sous expliquant l’hypokaliémie fréquemment associée et parfois à l’ori-
corticoïdes. gine de crampes musculaires, augmentation des résistances vasculai-
res périphériques… [15]. Le risque est le plus souvent dose-
dépendant et peut être limité par le respect d’un régime désodé.
DYSLIPIDÉMIE
La synthèse des triglycérides endogènes est augmentée par les COMPLICATIONS
corticoïdes, majorant les lésions d’athérosclérose et/ou accélérant CARDIOVASCULAIRES
leur apparition [12].
Les fortes doses de corticoïdes peuvent entraîner une tachycardie,
le plus souvent bénigne et supraventriculaire, source simplement
HYPERTENSION ARTÉRIELLE de palpitations, mais aussi éventuellement de troubles plus sérieux
ET RÉTENTION SODÉE
ou de décompensation cardiaque chez les patients aux antécédents
Une hypertension artérielle peut survenir ou être aggravée chez cardiovasculaires, en particulier coronariens. L’hypokaliémie induite
environ 20 % des patients recevant une corticothérapie par voie par les corticoïdes est rarement majeure au point d’entraîner à elle
générale, là encore avec un probable déterminisme génétique [13, 14]. seule des troubles plus graves du rythme (allongement du QT,
Les mécanismes à l’origine de cette hypertension artérielle sont torsades de pointes) ou de la conduction. Le cumul de facteurs de
multiples : activité minéralocorticoïde intrinsèque des glucocorticoï- risque doit être pris en compte pour estimer ce risque (antécédents,
638
Corticoïdes par voie générale
interactions médicamenteuses). À long terme, les corticoïdes accé- Ce risque de fracture est dose-dépendant, principalement pour des
lèrent la survenue d’athérosclérose, par le biais de la dyslipidémie doses quotidiennes d’équivalent-prednisone supérieures ou égales
citée plus haut, mais aussi de l’hypertension artérielle et, peut-être, à 7,5 mg. Ce risque semble encore plus important chez les patients
d’une action directe sur l’endothélium et ses capacités de répara- recevant des bolus intraveineux de méthylprednisolone [34]. La
tion physiologique. mesure de la densité minérale osseuse (ostéodensitométrie) du
rachis et du col fémoral est recommandée à l’instauration d’une
ACCIDENTS THROMBOTIQUES corticothérapie par voie générale, ou chez les patients recevant une
Des thromboses ont été rapportées sous corticoïdes, en particulier corticothérapie au long cours lorsque celle-ci n’a pas été effectuée
en cas de syndrome inflammatoire important et après utilisation de auparavant. Cependant, au cours de l’ostéoporose cortisonique, le
bolus de méthylprednisolone [16]. Il est parfois difficile de faire la risque fracturaire est faiblement corrélé à la densité osseuse [35].
part des choses entre la corticothérapie et la maladie sous-jacente, Ainsi, le T-score retenu comme valeur seuil pour la prescription de
en particulier au cours de la maladie de Horton, où des accidents bisphosphonates est de − 1,5, et non de − 2,5 comme au cours de
vasculaires cérébraux peuvent survenir [17, 18]. l’ostéoporose post-ménopausique.
639
Sixième partie : Thérapeutique
Glaucome
L’hypertonie oculaire est surtout une complication de la corticothé-
rapie locale, mais elle peut aussi faire suite à une administration
par voie générale. Elle est le plus souvent asymptomatique et se
développe habituellement tôt, dans les deux à huit semaines
suivant le début de la corticothérapie. Cette hypertonie peut
évoluer vers le glaucome, en particulier s’il existe un antécédent de
glaucome, un âge avancé, une maladie systémique évolutive, un
diabète de type 1, une forte myopie, avec risque d’atrophie
optique définitive [57]. Tandis que l’arrêt des corticoïdes est suivi
habituellement d’une régression en une à trois semaines de Fig. 55-1 Choriorétinopathie séreuse centrale secondaire à une cor-
l’hypertonie oculaire, le traitement du glaucome chronique cortico- ticothérapie. Diffusion de la fluorescéine à partir d’un
induit est souvent peu efficace. point de fuite sus-fovéolaire.
640
Corticoïdes par voie générale
lité, une euphorie, une insomnie, voire une logorrhée sont donc cas d’antécédent fracturaire. En l’absence d’antécédent fracturaire
fréquemment constatées, surtout en début de traitement et avec les et si la dose de corticoïdes est supérieure à 7,5 mg par jour, la
doses les plus fortes. Dans 5 % des cas environ, une symptomato- réalisation d’une densitométrie osseuse permet de guider la déci-
logie plus bruyante, voire psychotique aiguë, peut survenir [59]. Le sion thérapeutique. Les biphosphonates sont indiqués si le T-score
traitement de ces complications psychiatriques consiste en l’arrêt est inférieur à − 1,5. Si le T-score est supérieur à − 1,5, une
ou du moins la diminution des doses de corticoïdes, associé(e) à nouvelle densitométrie osseuse sera réalisée six à douze mois plus
des psychotropes si besoin. tard. Si la perte osseuse est significative entre les deux examens, un
traitement par biphosphonates est justifié. Pour les patientes sans
ALLERGIE ET HYPERSENSIBILITÉ antécédent fracturaire et recevant une dose inférieure à 7,5 mg par
jour, une évaluation et une surveillance de la densité osseuse seront
Des réactions d’hypersensibilité immédiate après administration de effectuées. Chez les femmes non ménopausées et les hommes, une
corticoïdes ont été rapportées, à type de lésions urticariennes voire mesure de la densité osseuse doit être réalisée. Les biphosphonates
de choc anaphylactique. Les sulfites contenus dans certaines prépa- ne sont discutés qu’en cas de T-score inférieur à − 1,5, en associa-
rations injectables sont plus probablement à l’origine de ces tion aux autres mesures systématiques. En cas de T-score supérieur à
réactions que les corticoïdes eux-mêmes. Les vraies allergies aux − 1,5, une nouvelle densitométrie osseuse sera réalisée après un an
corticoïdes sont tout à fait exceptionnelles. et le traitement par biphosphonates sera débuté en cas de perte
osseuse [60]. Toutefois, il est important de signaler que les biphos-
COMPLICATIONS SYSTÉMIQUES phonates ont une très longue demi-vie et qu’il est préférable de les
DES CORTICOÏDES LOCAUX éviter chez les femmes jeunes en âge de procréer, afin d’éviter des
passages, même tardifs, dans la circulation fœtale dont les consé-
Les corticoïdes topiques à visée ophtalmologique ou dermatologi-
que, mais aussi les préparations destinées à une administration quences éventuelles à long terme chez l’enfant sont encore assez
locale ou régionale (corticoïdes inhalés, préparations pour injec- mal connues.
tions intra-articulaires) exposent toutes à un passage systémique, Il est inutile de prescrire des antiacides en prévention des
même s’il reste le plus souvent limité, pouvant potentiellement ulcères gastro-duodénaux, sauf antécédent personnel notable. Un
entraîner des effets secondaires tels que décrits ci-dessus (cf. simple pansement gastrique pourra être prescrit en cas d’épigas-
chapitres 52 à 54). tralgies. Chez les patients ayant des antécédents d’ulcère gastro-
duodénal, l’intérêt du traitement préventif n’a pas été démontré,
mais il est habituellement prescrit, du moins lorsque les doses de
■ PRÉVENTION DES EFFETS corticoïdes sont élevées, c’est-à-dire en début de traitement, lors-
SECONDAIRES INDÉSIRABLES que la maladie est active et peut elle-même exposer à la survenue
d’ulcères de stress.
Afin de limiter le risque d’effets secondaires indésirables liés à la
Il faut enfin signaler que les vaccins vivants sont contre-indiqués
corticothérapie, un bilan préthérapeutique complet doit être réa-
chez les patients recevant une corticothérapie de 0,5 mg/kg par
lisé, en particulier à la recherche de foyers infectieux ou de
tuberculose. Des examens complémentaires sont effectués systéma- jour ou plus. Les vaccins tués ou recombinants ne posent en
tiquement, en particulier une numération-formule sanguine, un revanche pas de problème particulier, mais la corticothérapie en
ionogramme sanguin, un bilan lipidique, une glycémie à jeun et diminue un peu l’efficacité.
une radiographie thoracique. En fonction du contexte, une ostéo-
densitométrie et des prélèvements bactériologiques, un examen
parasitologique des selles avec recherche d’anguillules seront éga-
lement effectués.
La surveillance devra ensuite être régulière et prolongée afin de
dépister une hypertension artérielle, une prise de poids excessive,
un diabète, une hypertonie oculaire ou une cataracte, ainsi que CONCLUSION
toute autre complication potentielle parmi celles citées plus haut.
De nombreuses mesures préventives sont prescrites dès l’initia- Par leurs propriétés multiples, notamment anti-inflammatoi-
res, les corticoïdes ont révolutionné la prise en charge des
tion du traitement par corticoïdes et expliquées aux patients.
patients atteints de maladies systémiques et/ou inflammatoi-
Un régime normocalorique, riche en protides, pauvre en sucres res. Les corticoïdes sont cependant source d’effets indésira-
rapides et sans sel strict est prescrit dès lors que la corticothérapie est bles potentiels qui doivent être prévenus dans la limite du
prolongée. Pour un traitement par corticoïdes de courte durée possible. L’utilisation d’immunosuppresseurs à visée d’épar-
(moins de deux semaines), des conseils diététiques sont préférables, gne cortison doit rapidement être envisagée si les doses de
mais il ne paraît pas nécessaire d’y adjoindre d’autres mesures corticoïdes ne peuvent être rapidement diminuées, afin d’évi-
préventives. Une supplémentation potassique est souvent nécessaire ter ces complications, notamment osseuses, infectieuses et
avec les fortes posologies de corticoïdes. cardiovasculaires. Un bilan initial, en particulier à la recherche
Une activité physique régulière, voire une kinésithérapie d’une infection évolutive ou latente, est indispensable avant
motrice, est indispensable afin de prévenir l’apparition d’une d’autoriser leur prescription. La prescription raisonnée des
myopathie cortisonique. corticoïdes par voie générale, pour une durée adaptée et non
excessive, et un suivi régulier sont les seuls garants d’un mini-
La prévention de l’ostéoporose cortico-induite repose sur la
mum d’inconvénients liés à cette thérapie qui demeure
prescription de doses physiologiques de calcium et de vitamine D encore souvent irremplaçable. La prescription de bolus de
(1 500 mg par jour de calcium et 800 UI par jour de vitamine D méthylprednisolone uniquement lors des poussées n’expose
sont recommandés de manière journalière), suivant les recomman- pas à tous les risques de la corticothérapie prolongée, mais
dations de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de en comporte tout de même certains, notamment celui
santé (Afssaps). Chez les femmes ménopausées, considérées à d’hypertonie oculaire, de troubles neuropsychiques et de trou-
risque élevé d’ostéoporose, les biphosphonates sont indiqués en bles cardiovasculaires.
641
Sixième partie : Thérapeutique
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643
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Sixième partie : Thérapeutique
Cortico
thérapi C HAPIT RE 56
e,
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presse
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autres
traite
Immunosuppresseurs
ments
des
uvéites et immunomodulateurs
R. J O U E N N E , C H . P A G N O U X , L . G U I L L E V I N
645
Sixième partie : Thérapeutique
grande toxicité de la voie orale, expliquée par des doses cumulées qui sulfaméthoxazole-triméthoprime, des aérosols de pentamidine
sont rapidement plus élevées. (300 mg toutes les trois à quatre semaines) sont effectués. Les
infections ou réactivations d’infection à virus herpétiques sont
EFFETS SECONDAIRES également fréquentes.
Toxicité vésicale. — Elle est liée à certains de ses métabolites
CONTRE-INDICATIONS
(l’acroléine), la toxicité vésicale du cyclophosphamide est bien
connue. Elle peut se traduire par une cystite hémorragique aiguë Les contre-indications du cyclophosphamide sont la grossesse et
(dysurie, hématurie, parfois hémorragie grave) [6] et, de manière l’allaitement, une uropathie préexistante, une insuffisance médul-
plus tardive et en cas de dose cumulative importante, par la laire sévère et l’allergie connue au cyclophosphamide.
survenue d’un cancer de vessie. La dose cumulée maximale à ne
pas dépasser pour éviter ce risque de cancer n’est pas connue avec SURVEILLANCE ET PRÉCAUTIONS
précision. En pratique, il est préférable de ne pas dépasser la dose D’EMPLOI
totale de 30 g à 35 g. Pour limiter le risque de cystite, les Le bilan préthérapeutique doit comporter un hémogramme, un
perfusions de cyclophosphamide, mais aussi la prise continue par ionogramme avec mesure de la créatininémie, un bilan hépatique,
voie orale, doivent être encadrées par une bonne hydratation, la un dosage de β-HCG chez la femme en âge de procréer, un
prescription systématique d’un protecteur vésical, le mesna (Uromi- électrocardiogramme, un examen du sédiment et une cytobactério-
texan), et le conseil d’uriner régulièrement afin d’éviter la stagna- logie urinaires.
tion de l’acroléine dans la vessie. Le mesna s’administre à la même L’hydratation du patient doit être suffisante, mais non excessive,
dose que le cyclophosphamide, soit en doses fractionnées d’un pour limiter la toxicité vésicale des métabolites du cyclophospha-
tiers de la dose totale à H0, H4 et H8 en cas d’administration mide. La prescription de mesna, uroprotecteur, doit être systémati-
intraveineuse du cyclophosphamide (la dernière dose de mesna que, à une dose équivalente de celle du cyclophosphamide
peut se faire par voir orale), soit en une prise unique deux à quatre intraveineux, réparti en trois prises à H0-H4-H8. L’hémogramme
heures après l’ingestion du cyclophosphamide en cas de prise orale doit être contrôlé vers le dixième jour après chaque perfusion et
quotidienne [7]. La prévention du cancer de vessie nécessite le calcul avant chaque perfusion. La prévention de la pneumocystose pul-
et la prise en compte régulière de la dose totale reçue de monaire doit être systématique durant toute la durée du traitement
cyclophosphamide, ainsi qu’une surveillance de la cytologie uri- par cyclophosphamide et durant les trois mois suivant son arrêt :
naire, voire une cystoscopie au moindre doute. elle repose sur le sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim faible,
Toxicité digestive. — Elle se manifeste surtout par des vomis- 1 cp. par jour) ou, en cas d’allergie, sur les aérosols de pentami-
sements, qui doivent être prévenus par l’administration d’un dine (300 mg toutes les trois à quatre semaines).
antiémétique. Il peut aussi survenir des mucites.
Toxicité hématologique. — Le cyclophosphamide possède
■ MÉTHOTREXATE
une toxicité hématologique, touchant essentiellement les polynu-
cléaires neutrophiles et les plaquettes. Il est donc nécessaire de (MÉTHOTREXATE, NOVATREX,
vérifier la numération-formule sanguine au nadir, c’est-à-dire vers METOJECT)
le dixième à douzième jour suivant le bolus de cyclophosphamide. Le méthotrexate fait partie de la famille des antimétabolites, plus
À long terme, cette toxicité médullaire peut entraîner une myélo- précisément des antifoliques. Il est utilisé depuis de nombreuses
dysplasie, voire une leucémie ou un lymphome [8, 9]. années en rhumatologie, en particulier dans le traitement de fond
Toxicité gonadique. — La toxicité gonadique du cyclophos- de la polyarthrite rhumatoïde [12], en dermatologie et, à des doses
phamide est problématique pour les sujets jeunes. Une cryopréser- plus fortes, en onco-hématologie. Le méthotrexate est utilisé en
vation de sperme avant traitement doit être effectuée chez médecine interne dans le traitement d’entretien des vascularites
l’homme. La mise en place d’une contraception (orale ou par systémiques, en particulier la maladie de Wegener ou la polyan-
injections d’analogue de la gonatropin-releasing hormone) bloquant géite microscopique [13], mais aussi dans le traitement des formes
l’ovulation est indispensable chez la femme jeune afin de mettre réfractaires ou corticodépendantes de maladie de Horton ou de
ses ovaires au repos et à l’abri de l’action toxique du cyclophospha- sarcoïdose, à visée d’épargne cortisonique. En ophtalmologie, il est
mide sur les cellules en division [10, 11]. Les techniques de cryopréser- aussi employé comme traitement des formes réfractaires ou à
vation ovarienne ne sont pas encore parfaitement au point et la rechutes d’uvéites ou à visée d’épargne cortisonique dans le
congélation d’ovocytes ou d’embryon nécessite un conditionne- traitement des uvéites de la maladie de Behçet ou de la sarcoï-
ment hormonal qui impose un délai rarement autorisé par l’activité dose [14-16].
de la maladie sous-jacente.
Autres. — Plus rares, aux doses utilisées dans le traitement des
MODE D’ACTION
maladies systémiques, ont été décrites : cytolyse hépatique, alopé-
cie transitoire, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion Le méthotrexate est un analogue structural de l’acide folique qui
inappropriée de l’hormone antidiurétique, cardiotoxicité exception- agit en bloquant la dihydrofolate réductase et, ainsi, la synthèse de
nelle et survenant chez des patients qui étaient en général insuffi- la thymidine et donc de l’ADN durant la phase S des mitoses
sants cardiaques sévères et connus, et allergie ou anaphylaxie, plus cellulaires. Il agit par ailleurs, même à faible dose, comme un anti-
souvent liée à la prise de mesna qu’au cyclophosphamide lui- inflammatoire dont le mécanisme supposé est une accumulation
même. d’adénosine qui se lie aux récepteurs A2 inhibant l’activité des
Complications infectieuses. — Elles sont fréquentes, liées à polynucléaires [17].
son action immunosuppressive puissante. Des infections à pathogè-
nes opportunistes comme la pneumocystose peuvent survenir en POSOLOGIE ET MODALITÉS
l’absence de prévention par le sulfaméthoxazole-triméthoprime D’ADMINISTRATION
(Bactrim faible, 1 cp. par jour), qui doit donc être systématique Le méthotrexate peut s’administrer sous différentes formes : orale,
durant toute la durée du traitement par cyclophosphamide et intramusculaire, sous-cutanée et, parfois, locale (voie intrathécale,
durant les trois mois suivant son arrêt. En cas d’allergie au notamment). L’administration par voie intraveineuse ou intrathécale
646
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
est principalement réservée aux patients d’onco-hématologie. Pour est potentiellement tératogène, mais il ne semble pas avoir de
les maladies systémiques et dans les indications ophtalmologiques, toxicité gonadique et n’entraîne donc pas de stérilité. Il n’est pas
le méthotrexate est pris de manière hebdomadaire en une prise non plus considéré, par opposition à la plupart des autres immuno-
unique, à une posologie variant de 7,5 mg à 25 mg (de l’ordre de suppresseurs, comme majorant le risque néoplasique à long terme.
0,3 mg/kg par semaine). La voie orale est habituellement privilé- Son emploi expose tout de même à un risque accru de myélodys-
giée. La voie intramusculaire ou sous-cutanée est choisie en cas de plasie en cas de prescription prolongée (au-delà de quatre à cinq
mauvaise tolérance digestive ou de problème d’absorption de la ans) et à fortes doses.
forme orale. Le traitement peut être débuté à des doses plus faibles
(de 7,5 mg à 15 mg par semaine) avec une augmentation de CONTRE-INDICATIONS
2,5 mg de la dose hebdomadaire toutes les une ou deux semaines,
jusqu’à obtention de la dose optimale désirée, pour en améliorer la Les contre-indications du méthotrexate sont la grossesse, l’absence
tolérance et s’assurer de l’absence de toxicité immédiate. L’effica- de contraception efficace, l’existence d’une maladie hépatique
cité du méthotrexate n’étant pas immédiate — il faut compter un évolutive et/ou pulmonaire sous-jacente(s) — l’insuffisance respira-
minimum de quatre à six semaines à pleine dose pour juger des toire chronique est une contre-indication relative, car la toxicité
premiers résultats sur la maladie —, l’augmentation progressive des pulmonaire du méthotrexate est immunoallergique et non cumula-
doses fait cependant courir le risque d’une reprise évolutive précoce tive —, l’insuffisance rénale sévère, l’infection par le VIH et l’exis-
de la maladie ayant justifié sa prescription. Des doses plus impor- tence d’une anomalie hématologique sous-jacente préalable.
tantes, allant jusqu’à 40 mg par semaine de méthotrexate, sont
employées dans le traitement de certaines maladies systémiques, SURVEILLANCE ET PRÉCAUTIONS
comme la dermatomyosite ou la polymyosite. D’EMPLOI
La prescription d’acide folique (ou folinique) est systématique en cas
EFFETS SECONDAIRES de prise de méthotrexate, pour en limiter la toxicité hématologique
Toxicité digestive. — La toxicité digestive du méthotrexate est et la toxicité sur les muqueuses digestives, en respectant un schéma
fréquente mais la plupart du temps mineure, à type de nausées, de chronologique bien précis. On peut proposer soit la prise de 5 mg
douleurs abdominales ou, plus rarement, de diarrhées ou de d’acide folique (Spéciafoldine) tous les jours de la semaine sauf le
vomissements. En cas d’intolérance majeure, il peut être intéressant jour de la prise du méthotrexate, soit la prise d’une dose hebdoma-
d’administrer le méthotrexate par voie musculaire ou sous-cutanée daire d’acide folique équivalente à celle du méthotrexate quarante-
(Methoject). La toxicité muqueuse est davantage liée à la dose huit heures après la prise du méthotrexate [22]. Il ne faut pas associer
administrée et peut se manifester par une stomatite et/ou une le méthotrexate à la ciclosporine et il est déconseillé de l’associer au
mucite, voire des érosions muqueuses diverses, responsables sulfaméthoxazole-triméthoprime en raison de la majoration récipro-
d’œsophagite ou de diarrhées. que de leurs toxicités, en particulier hématologique. La prévention
Toxicité hématologique. — Pouvant survenir même à faible de la pneumocystose chez les patients recevant du méthotrexate
dose, la toxicité hématologique du méthotrexate se traduit par une reposera si nécessaire — taux de lymphocytes T CD4+ inférieur à
macrocytose, sans importance clinique, une leuco-neutropénie, une 250 cellules/mm3 et/ou durant les trois mois suivant l’arrêt d’un
thrombopénie ou, de manière exceptionnelle, par une aplasie traitement par cyclophosphamide — sur les aérosols de pentami-
médullaire. Cette toxicité est majorée par la prescription simultanée dine (300 mg toutes les trois à quatre semaines).
de certains autres médicaments, en particulier les sulfamides Le bilan préthérapeutique doit s’assurer de la normalité de
comme le sulfaméthoxazole-triméthoprime, dont l’association est l’hémogramme, de la fonction rénale, du bilan hépatique, de
donc déconseillée. Une supplémentation systématique en acide l’absence d’anomalie sur la radiographie de thorax et de la
folique permet de réduire la toxicité hématologique et muqueuse négativité des β-HCG chez la femme jeune, ainsi que de l’absence
du méthotrexate. d’éventuelles contre-indications, en particulier une hépatopathie
Toxicité pulmonaire. — Classique mais rare, elle se manifeste préexistante ou une pathologie pulmonaire sous-jacente devant
par une dyspnée fébrile avec une pneumopathie interstitielle faire rediscuter le traitement.
radiologique et impose l’arrêt du méthotrexate et, parfois, le Il est ensuite recommandé de surveiller le bilan biologique avec
recours à une courte corticothérapie. Elle est immunoallergique et un hémogramme hebdomadaire pendant les trois premiers mois,
non liée à la dose cumulative reçue [18]. puis mensuel, et une mesure mensuelle des taux sanguins d’urée,
Toxicité hépatique. — Elle peut survenir en début de traite- de créatinine, d’albumine, de transaminases et de bilirubine.
ment, selon un mécanisme immunoallergique, mais aussi en cas de
dose reçue cumulée importante, avec un seuil à risque aux ■ AZATHIOPRINE (IMUREL)
alentours de 1,5 g. Elle se manifeste par une hépatite cytolytique
(significative au-delà de deux fois la valeur normale des transami-
MODE D’ACTION ET MÉTABOLISME
nases) et peut au maximum entraîner une véritable fibrose hépati-
que avec cirrhose [19, 20]. L’azathioprine est un antimétabolite. Il inhibe la synthèse des
Complications infectieuses. — Comme avec tous les immuno- purines (guanine et adénine) et bloque ainsi la réplication de
suppresseurs, elles sont fréquentes, surtout virales (zona, cytoméga- l’ADN et de l’ARN, et donc les divisions cellulaires, en particulier
lovirus…) ou opportunistes (pneumocystose pulmonaire si le taux celles des lymphocytes B et, à un moindre degré, celles des
de lymphocytes T CD4+ est inférieur à 250 cellules/mm3), d’autant lymphocytes T [23]. Après administration par voie orale, il est rapi-
que les patients reçoivent habituellement une corticothérapie con- dement absorbé puis métabolisé par des glutathion S-transférases
comitante [21]. en 6-mercaptopurine. Ce dernier métabolite est lui-même ensuite
Autres. — D’autres effets secondaires ont été décrits : toxicité transformé par trois voies enzymatiques différentes et compétitives,
cutanée (alopécie, urticaire, hyperpigmentation), céphalées, dys- dont deux aboutissent à des composés inactifs (voie de la xanthine
gueusie, asthénie. Les toxicités du méthotrexate semblent plus oxydase et de la thiopurine méthyltransférase) et une qui aboutit
importantes chez les patients insuffisants rénaux, en raison d’une aux méthyl-6-mercaptopurine et 6-thioguanine nucléotides, actifs
accumulation de la drogue et de ses métabolites. Le méthotrexate (fig. 56-2). Les métabolites actifs de l’azathioprine inhibent égale-
647
Sixième partie : Thérapeutique
Azathioprine
Glutathion S-transférases
6-mercaptopurine
Thiopurine Xanthine oxydase
S-méthyltransférase
Hypoxanthine-guanine
6-méthyl-mercaptopurine phosphoribosyl Acide 6-thiourique
inactive transférase inactif
Xanthine oxydase
Thioinosine
monophosphate
Acide 6-thiourique
inactif
Guanosine monophosphate synthétase
Inosine monophosphate déhydrogénase
Thiopurine Autres enzymes et kinases
S-méthyltransférase
6-méthyl-mercaptopurine 6-thioguanine
nucléotides nucléotides
→ Inhibition de la synthèse → Incorporation à l’ADN
des purines
ment la voie de signalisation du CD28, impliquée dans l’activation d’autres agents immunodépresseurs, et le traitement des maladies
des lymphocytes T [24]. systémiques dans leurs formes graves, en cas d’intolérance aux
Un déficit en thiopurine méthyltransférase, héréditaire ou lié à corticoïdes, de corticodépendance ou de réponse thérapeutique
la prise de certains médicaments (olsalazine, mésalazine ou sulfasa- jugée insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes. Il s’agit
lazine), ou l’inhibition de la xanthine oxydase, en particulier par en particulier du lupus érythémateux systémique, de la polyarthrite
des médicaments comme l’allopurinol (Zyloric), entraîne un excès rhumatoïde grave, de l’hépatite auto-immune (à l’exclusion des cas
de synthèse de 6-thioguanine nucléotides par renforcement des associés à une infection virale), du purpura thrombopénique idiopa-
autres voies enzymatiques, avec un risque d’accumulation et donc thique, de l’anémie hémolytique auto-immune, de la dermatomyo-
de toxicité accrue. L’activité de la thiopurine méthyltransférase est site, de la polymyosite, des vascularites systémiques (à l’exception
déterminée génétiquement et une étude de son polymorphisme des vascularites secondaires à une infection virale), notamment la
peut être réalisée avant de débuter le traitement par azathioprine maladie de Behçet qui est une vascularite, du pemphigus, de la
ou avant d’en majorer la dose si l’on pense que cela peut être utile maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique.
pour obtenir une meilleure réponse clinique [25, 26]. On estime entre Il n’y a donc pas d’indication ophtalmologique explicite, mais
2 % et 20 % le pourcentage de sujets ayant une activité génétique- l’azathioprine a été utilisé dans le traitement des uvéites de la
ment basse de cette enzyme dans la population générale [27-31]. Le maladie de Behçet [39], des uvéites idiopathique réfractaires [40], de
dosage des 6-thioguanine nucléotides est également possible, mais la choroïdite serpigineuse [41-43], de la choriorétinopathie de type
n’est réalisé que dans très peu de laboratoires. La place exacte de birdshot [44, 45] et de l’uvéoméningite de Vogt-Harada-Koyanagi [46].
l’étude systématique des polymorphismes de la thiopurine méthyl-
transférase avant la mise en route du traitement par azathioprine POSOLOGIE
reste à définir [32-38]. En pratique, à l’heure actuelle, la fréquence
des effets indésirables graves est très inférieure à 20 % et c’est La dose usuelle est de 2 mg/kg par jour en une ou deux prise(s)
surtout la surveillance régulière biologique des patients sous aza- quotidienne(s), par voie orale, de préférence au cours d’un repas
thioprine qui prime (numération-formule sanguine, ionogramme, afin d’en améliorer la tolérance digestive. Dans certains cas et pour
créatinine sérique, bilan hépatique complet) pour dépister une certains auteurs, la dose peut être augmentée à 3 mg/kg par jour
éventuelle toxicité, en particulier hépatique et/ou hématologique. si la réponse thérapeutique est jugée insuffisante, ce qui entraîne
On évitera enfin de prescrire l’azathioprine aux rares patients aussi une majoration du risque d’effets indésirables. Après un
atteints de syndrome de Lesch-Nyhan, chez qui le déficit constitutif certain délai, de l’ordre de douze à dix-huit mois en moyenne, la
en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase ne permettra dose d’azathioprine peut être progressivement diminuée jusqu’à
pas d’aboutir aux dérivés métaboliques actifs. 50 mg ou 100 mg par jour, avant son interruption définitive. La
durée moyenne du traitement est évidemment adaptée en fonction
de la réponse obtenue et de la maladie sous-jacente. Elle ne doit
INDICATIONS
pas être inférieure à dix-huit mois, mais la durée optimale n’est pas
Les indications de l’azathioprine selon son AMM sont la prévention déterminée dans la plupart des pathologies. Il ne paraît pas
du rejet de greffe d’organe, en association avec des corticoïdes ou raisonnable de dépasser quatre ans de traitement en raison,
648
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
notamment, des risques de tumeurs ou d’hémopathies favorisées moxazole (sulfaméthoxazole 400 mg/triméthoprime 80 mg ; Bac-
par toute immunosuppression prolongée. trim faible 1 cp. par jour) ou aérosols de pentamidine en cas
d’allergie (300 mg toutes les trois à quatre semaines) ou atova-
EFFETS INDÉSIRABLES quone (Wellvone, 750 mg deux fois par jour, par voie orale) par
défaut. Les vaccinations usuelles (à base de vaccin recombinant ou
La tolérance de l’azathioprine est le plus souvent excellente. L’un
tué) doivent être à jour et peuvent être réalisées sans risque, en
des effets indésirables les plus fréquents est l’intolérance digestive
particulier le vaccin contre la grippe. Les vaccins vivants sont en
(nausées, vomissements, plus rarement diarrhées), qui pousse par-
revanche tous déconseillés, en particulier le vaccin contre la fièvre
fois le patient à arrêter rapidement le traitement. La prise de
jaune qui est contre-indiqué, comme avec tous les immunosuppres-
l’azathioprine au milieu d’un repas peut limiter ce risque.
seurs.
Les autres effets indésirables fréquents sont relativement bénins
et habituellement réversibles à l’arrêt de l’azathioprine ou après
diminution de la dose prescrite. Il s’agit notamment d’infections ■ MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL
(infections virales, mycosiques, bactériennes), de perturbations de (CELLCEPT), MYCOPHÉNOLATE
la numération-formule sanguine (macrocytose très fréquente et SODIQUE (MYFORTIC)
totalement bénigne, mais aussi anémie, leucopénie, thrombopé-
nie), de perturbations hépato-bilio-pancréatiques (hépatite cholesta- Le mycophénolate mofétil est dérivé des produits de fermentation
tique, cytolytique ou mixte, ictère, exceptionnellement tableaux de différentes espèces de Penicillium. Il est employé essentiellement
d’hypertension portale liée à une maladie veino-occlusive, péliose en prévention du rejet de greffe rénale [49, 50] ou d’autres organes
hépatique et/ou hyperplasie nodulaire régénérative, pancréatite). solides, mais aussi dans le traitement des glomérulonéphrites
Des réactions d’hypersensibilité (hyperthermie, hypotension, vomis- lupiques. Il a aussi été employé, avec des résultats qui restent à
sements, éruption voire vascularite cutanée, arthralgies, altérations confirmer, dans le traitement des myosites inflammatoires [51], de la
de la fonction rénale et hépatique, pneumopathie interstitielle), fibrose pulmonaire secondaire à certaines maladies systémiques ou
régressant généralement à l’arrêt du traitement, ont été rapportées en traitement d’entretien de quelques vascularites systémiques,
à quelques occasions [47, 48]. Des symptômes plus mineurs et moins comme la maladie de Wegener [52]. En ophtalmologie, il a été
spécifiques, plus souvent liés aux autres médicaments pris par le utilisé avec quelques succès dans le traitement des uvéites [53-57],
patient ou à la maladie, ont aussi été décrits (alopécie, asthénie, mais aussi de la choriorétinopathie de type birdshot [55] et des
arthralgies, myalgies…). sclérites idiopathiques [56, 58].
Comme avec la plupart des immunosuppresseurs, des complica-
tions carcinologiques peuvent survenir si la durée du traitement a MODE D’ACTION
été très prolongée ou en cas d’antécédents carcinologiques person- Le mycophénolate mofétil (Cellcept) est une prodrogue qui est
nels. Le risque exact est difficile à estimer mais il reste relativement transformée après hydrolyse hépatique en molécule active, l’acide
faible et bien moindre qu’avec le cyclophosphamide oral en mycophénolique, qui inhibe de manière réversible et spécifique
continu ou le chloraminophène. Il s’agit principalement de cancers l’inosine monophosphate déshydrogénase, bloquant ainsi la syn-
cutanés (carcinome épidermoïde surtout, mais aussi parfois méla- thèse des nucléotides puriques à base de guanine, comme l’aza-
nome) ou d’hémopathies (myélodysplasie, lymphome non hodgki- thioprine. Le mycophénolate sodique (Myfortic) est également
niens ou, plus rarement, leucémie aiguë ou chronique). transformé en acide mycophénolique, mais aurait une meilleure
tolérance digestive. Il agit principalement en inhibant la proliféra-
CONTRE-INDICATIONS tion des lymphocytes T et B [59]. Il a également des propriétés anti-
Les contre-indications de l’azathioprine sont : inflammatoires, liées à une inhibition de la fixation du mannose sur
– l’allaitement, car la 6-mercaptopurine est retrouvée dans le les glycoprotéines comme les molécules d’adhérence leucocytaires
colostrum et le lait maternel ; et endothéliales.
– l’hypersensibilité connue à l’azathioprine, à la 6-mercaptopu-
rine ou à l’un des composants du médicament ; MODALITÉS D’ADMINISTRATION
ET POSOLOGIE
– la prise concomitante d’allopurinol (si l’allopurinol ne peut
pas être interrompu, il faudra prescrire un autre immunosuppres- Le mycophénolate mofétil s’administre par voie orale à la posolo-
seur que l’azathioprine). gie de 2 g par jour, en deux prises, avec la possibilité d’augmenter
En revanche, l’azathioprine est le seul immunosuppresseur — la dose à 3 g par jour en cas de réponse incomplète. Le mycophé-
ainsi que la ciclosporine, mais qui est moins maniable et comporte nolate sodique s’administre à la dose de 1 440 mg par jour, en
davantage de risque d’effets secondaires pour la mère — qui peut deux prises, ce qui équivaut à 2 g par jour de mycophénolate
être pris ou poursuivi sans problème particulier durant toute la mofétil. Il est possible de réaliser des dosages d’acide mycophéno-
durée de la grossesse. lique, en mesurant son taux sanguin à plusieurs instants après
administration orale (mesure de l’aire sous la courbe). En pratique,
SURVEILLANCE, PRÉCAUTIONS ce dosage peut être proposé en cas de réponse clinique insuffi-
D’EMPLOI ET AUTRES REMARQUES sante, pour s’assurer de l’absorption adéquate du traitement et
avant une augmentation éventuelle de la dose de mycophénolate
Une surveillance hebdomadaire ou au moins toutes les deux
mofétil. Les dosages avec le mycophénolate sodique sont moins
semaines de l’hémogramme et du bilan hépatique s’impose au
fiables, en raison d’un double passage entéro-hépatique.
cours des trois premiers mois de traitement. Cette surveillance sera
ensuite maintenue sur un rythme trimestriel. Le traitement devra
être interrompu ou la posologie de l’azathioprine diminuée si une EFFETS SECONDAIRES
toxicité hépatique ou hématologique apparaît. Effets secondaires digestifs. — Ils sont fréquents avec le myco-
Les patients doivent être prévenus du risque d’infections. Ceux phénolate mofétil, à type essentiellement de diarrhées, parfois
ayant un taux de lymphocytes T CD4+ inférieur à 250 cellules/mm3 accompagnées de nausées et/ou de vomissements. Le mycophéno-
doivent recevoir une prophylaxie de la pneumocystose par cotri- late sodique en entraîne un peu moins souvent. Certaines équipes
649
Sixième partie : Thérapeutique
débutent le traitement à la dose de 1 g à 1,5 g par jour la médicaments néphrotoxiques ou hyperkaliémiants) et sa fourchette
première semaine, puis augmentent de 500 mg chaque semaine de concentrations sanguines thérapeutiques relativement étroite en
jusqu’à 2 g par jour, pour habituer l’organisme et réduire ce risque ont réduit l’utilisation aujourd’hui [63-66].
de diarrhées, parfois abondantes. Plus rarement peuvent survenir Elle peut cependant être utilisée chez les patients atteints
des ulcères gastroduodénaux ou des hémorragies digestives. d’uvéite réfractaire aux autres traitements, en particulier lorsqu’elle
Toxicité hématologique. — Une toxicité hématologique est est liée à une maladie de Behçet [67-69], ou parmi les premières
possible, avec leuco-neutropénie et/ou lymphopénie. Des cas lignes de traitement dans certaines indications et selon les habitu-
d’érythroblastopénie réversible à l’arrêt du traitement ont été des du prescripteur, notamment la choriorétinopathie de type
décrits [60]. birdshot [1, 44, 70-72]. Quelques études récentes ont toutefois suggéré
Complications infectieuses. — Comme avec tous les immuno- que l’utilisation de la ciclosporine chez les patients atteints de
suppresseurs, il existe un risque accru d’infection, en particulier à maladie de Behçet était associée à une survenue ultérieure plus
opportunistes (candidose, cytomégalovirus, zona). fréquente d’atteintes neurologiques centrales [73]. Les indications
Autres. — Des manifestations générales peuvent survenir ophtalmologiques exactes de l’AMM de la ciclosporine sont les
comme une asthénie, un syndrome pseudogrippal, des arthralgies. uvéites intermédiaires ou postérieures non infectieuses sévères,
Des cas d’hypersensibilité ou d’hépatite médicamenteuse ont été menaçant la vision, en cas d’échec de la corticothérapie.
décrits, mais qui restent rares. Le mycophénolate mofétil et le La dose usuelle dans les indications ophtalmologiques est de
mycophénolate sodique sont tératogènes et nécessitent une contra- 5 mg/kg par jour par voie orale, répartie en deux prises, mais elle
ception efficace chez les patientes en âge de procréer. Il existe par peut être moindre (entre 2,5 mg/kg et 5 mg/kg par jour) pour
ailleurs un risque de lymphome en cas de traitement prolongé, commencer. L’absorption intestinale étant assez variable d’un
ainsi qu’une augmentation d’incidence des tumeurs cutanées. individu à l’autre, il est recommandé ensuite de doser la ciclospo-
rine dans le sang total afin d’en adapter les doses si besoin. Les
concentrations sanguines résiduelles doivent se situer entre 200 μg/l
CONTRE-INDICATIONS
et 400 μg/l (premier dosage effectué au bout de trois à cinq jours,
Les contre-indications du mycophénolate mofétil ou sodique sont la puis une fois par mois pendant un an, puis tous les trois mois). Le
grossesse, l’allaitement et l’hypersensibilité à l’acide mycophénolique. passage intraoculaire n’est pas parfaitement connu, mais les con-
centrations lacrymales avoisinent les concentrations sanguines [74].
SURVEILLANCE, PRÉCAUTIONS Des systèmes d’implants intraoculaires ou d’injections intraoculaires
D’EMPLOI ET AUTRES REMARQUES de ciclosporine (ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine) contenue
Avant d’instaurer un traitement par mycophénolate mofétil ou dans des microsphères ont été essayés dans des modèles animaux
sodique, il convient de vérifier l’hémogramme, le bilan hépatique d’uvéite avec des résultats encourageants [75-78].
et d’avoir une évaluation de la fonction rénale, ainsi qu’un dosage
de β-HCG chez la femme jeune. CONTRE-INDICATIONS
Une surveillance de l’hémogramme, de la créatinine et des Les contre-indications de la ciclosporine sont une hypersensibilité
enzymes hépatiques est nécessaire en cours de traitement, hebdo- connue à la ciclosporine ou à l’un de ses excipients, les infections
madaire initialement, pouvant ensuite être espacée à un rythme non ou mal contrôlées, l’insuffisance rénale évoluée, l’hypertension
mensuel au bout de deux à trois mois de traitement. artérielle sévère et mal équilibrée et les antécédents d’affections
Les vaccins vivants sont contre-indiqués comme avec tout immu- malignes ou une affection maligne évolutive. La ciclosporine n’est
nosuppresseur. pas tératogène et peut donc, si nécessité absolue, être maintenue
durant la grossesse. Sa poursuite n’est pas conseillée chez la femme
■ CICLOSPORINE (SANDIMMUN, allaitante, mais le passage dans le lait maternel est très faible
(moins de 1 % de la dose maternelle) et il ne semble pas
NÉORAL)
responsable de problème chez l’enfant à d’aussi infimes concentra-
La ciclosporine (ou cyclosporine A) est un peptide cyclique de onze tions [79, 80]. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués,
acides aminés synthétisé par un champignon, le Tolypocladium comme avec tous les immunosuppresseurs.
inflatum. Les propriétés immunosuppressives de cette molécule ont
été découvertes dans les années soixante-dix et ont tout d’abord ■ TACROLIMUS (PROGRAF,
été utilisées chez l’homme dans la prévention du rejet de greffe ADVAGRAF), SIROLIMUS
d’organe, tout d’abord hépatique puis rénale. La ciclosporine a
(RAPAMUNE)
ensuite été utilisée dans le traitement de certaines maladies
systémiques et des uvéites. Son action s’exerce surtout sur les Le tacrolimus (FK506, ou fujimycine) est un macrolide synthétisé
lymphocytes T, notamment T effecteurs CD4+, dont elle réduit par un champignon isolé des sols japonais, le Streptomyces tsuku-
l’activation. Elle agit après s’être complexée avec la cyclophiline baensis, tandis que le sirolimus (ou rapamycine) est synthétisé par
par inhibition de la calcineurine, protéine phosphatase activatrice le Streptomyces hygroscopicus, découvert dans les terres sablonneu-
de la transcription du gène de l’IL-2 [61, 62]. ses de l’île de Pâques, aussi dénommée Rapa nui.
Les nombreux effets indésirables potentiels de la ciclosporine Ces deux molécules ont une même consonance phonétique,
(néphrotoxicité, hyperkaliémie, hypertension artérielle, hypertro- mais leurs modes d’action diffèrent un peu [81-84]. Le tacrolimus est,
phie gingivale, hirsutisme, acroparesthésies, tremblements des comme la ciclosporine, un inhibiteur de la calcineurine et donc de
extrémités, troubles digestifs liés à la présence d’huile de ricin dans la production d’IL-2 et de l’activation des lymphocytes T, mais
le Néoral ou de sorbitol et de fructose dans le Sandimmun, hépatite d’une manière dix à cent fois plus puissante que la ciclosporine. Il
cholestatique, hyperuricémie, risque infectieux, risque de cancer agit après s’être associé à l’immunophiline FKBP-12 (FK-binding
cutané ou d’hémopathie en cas de prescription prolongée…), ses protein 12, ou FK-506 binding protein) et non à la cyclophiline, qui
interactions médicamenteuses nombreuses (contre-indiquant la est spécifique de la ciclosporine. Le sirolimus agit lui aussi en
prise concomitante de millepertuis, stiripentol, bosentan ou rosu- s’associant à la FKBP12, mais il inhibe la mammalian Target of
vastatine, et imposant une vigilance en cas de prise associée de Rapamycin (mTOR), aussi dénommée FRAP pour FKBP-Rapamycin-
650
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
Associated Protein, ou RAFT pour Rapamycin and FKBP Target, qui est de la dose maternelle et représente donc un risque faible pour
un facteur d’activation lymphocytaire T et B. L’action du sirolimus l’enfant, mais il reste préférable d’éviter d’allaiter avec ce traite-
utilise donc une autre voie que celle de l’inhibition de la synthèse ment. Les données concernant le sirolimus sont très peu nombreu-
d’IL-2. ses, contre-indiquant donc par précaution son emploi en cas de
Après des résultats positifs chez l’animal [85-87], le tacrolimus a été grossesse et d’allaitement.
utilisé dans le traitement des uvéites de différentes causes, idiopathi-
ques mais aussi liées à la maladie de Behçet, avec une efficacité
■ CHLORAMBUCIL
comparable à la ciclosporine et peut-être un peu moins d’effets
secondaires [88-93]. L’expérience avec le sirolimus est plus restreinte [94]. (CHLORAMINOPHÈNE)
Comme pour la ciclosporine, des essais de traitement intraoculaire
Le chlorambucil est un agent alkylant, dérivé des moutardes
ou en topique avec le tacrolimus ont été menés dans des modèles
azotées comme le cyclophosphamide, utilisé pour la première
animaux d’uvéite, avec des résultats encourageants [95-97].
fois chez l’homme au début des années cinquante pour le
Le tacrolimus est administré par voie orale à la dose usuelle
traitement d’hémopathies malignes, notamment des lymphomes.
de 0,03 mg/kg à 0,1 mg/kg par jour, voire un peu plus (maxi-
D’un point de vue immunologique, il agit principalement sur les
mum 0,3 mg/kg par jour). Le sirolimus est prescrit en débutant
lymphocytes B. Il a ensuite été employé dans le traitement de
par une dose de charge de 6 mg le premier jour, puis à la dose
de 2 mg à 4 mg, progressivement augmentée jusqu’à 6 mg à certaines maladies inflammatoires systémiques et glomérulopa-
12 mg par jour, en fonction des taux sanguins mesurés toutes les thies chroniques.
semaines jusqu’à obtention d’un équilibre et d’une réponse Même si sa toxicité à court terme est un peu moins importante
clinique satisfaisante. que celle du cyclophosphamide, le chlorambucil induit une hypo-
L’absorption de ces deux molécules est variable et modifiée par fertilité et, surtout, son emploi prolongé est associé à une augmen-
l’alimentation. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses. tation bien plus marquée et qui n’est plus acceptable aujourd’hui
Des dosages sanguins de leurs concentrations résiduelles sont donc de risque de cancers cutanés et, surtout, de leucémie aiguë [98-102] :
nécessaires afin de s’assurer d’être bien en dessous du seuil 4 % à 13 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et
considéré comme toxique — il n’y a, en revanche, pas de seuil ayant reçu ce traitement de manière prolongée ont développé une
inférieur d’efficacité clairement établi. La concentration résiduelle hémopathie maligne secondaire [103] — taux bien plus élevé
de tacrolimus dans le sang total doit être comprise entre 5 ng/ml qu’avec tous les autres immunosuppresseurs. La dose cumulée et la
et 20 ng/ml, celle du sirolimus entre 4 ng/ml et 12 ng/ml (dosage durée de traitement au-delà desquelles ce risque de cancer devient
chromatographique). très important ne sont pas bien déterminées (aux environ de 1 g et
douze mois, respectivement). Il n’est donc guère plus utilisé
EFFETS INDÉSIRABLES aujourd’hui en dehors de quelques indications hématologiques
De très nombreux effets indésirables ont été décrits avec ces restreintes.
molécules. Les plus fréquents sont des céphalées, des tremble- Il a été employé en ophtalmologie dès 1970 pour le traitement
ments, des paresthésies des extrémités, une thrombopénie, une des atteintes oculaires de la maladie de Behçet [104-110], puis dans
anémie, une hypophosphatémie, une hypercholestérolémie, une d’autres formes d’uvéites résistantes ou à rechute [111-114], avec des
hypertriglycéridémie, une hyperglycémie voire un diabète, des résultats intéressants (taux de réponse supérieur à 65 %), ainsi que
douleurs abdominales, des œdèmes périphériques (parfois en pour le traitement de l’ophtalmie sympathique, de sclérites d’origi-
rapport avec une thrombose veineuse profonde), des arthral- nes diverses, de l’uvéoméningite de Vogt-Harada-Koyanagi ou de
gies, une acné, de la diarrhée et/ou des perturbations du bilan la rétinopathie auto-immune [112, 113, 115-118].
hépatique. Le tacrolimus peut causer une hyperkaliémie, Il est administré par voie orale, à la dose usuelle de 0,1 mg/kg
comme la ciclosporine, alors que le sirolimus favorise l’hypoka- à 0,2 mg/kg par jour, soit 7 mg à 14 mg par jour, en une seule
liémie. Il existe un risque de toxicité rénale et d’hypertension prise le matin à jeun. Les doses peuvent être augmentées en
artérielle, en particulier avec le tacrolimus, mais moins souvent fonction de la réponse clinique. Pour certains auteurs, la dose peut
qu’avec la ciclosporine, et un risque d’infections, en particulier être augmentée ad libitum (jusqu’à 20 mg par jour) tant que le taux
urinaires pour le sirolimus. Le tacrolimus peut aussi causer, plus de leucocytes est supérieur à 3 500 cellules/mm3. Une surveillance
spécifiquement, des problèmes cardiaques (coronaropathie
biologique hebdomadaire (numération-formule sanguine, iono-
ischémique, troubles du rythme ventriculaires), des coagulopa-
gramme, créatinine) est indispensable en début de traitement, puis
thies, une vision trouble, des acouphènes, des manifestations
un peu moins souvent lorsque la dose est stabilisée, au minimum
pulmonaires (dyspnée, épanchement pleural), des hémorragies
tous les un ou deux mois.
digestives. Le sirolimus peut aussi occasionnellement provoquer
un purpura thrombotique thrombocytopénique, ou syndrome Outre la myélosuppression (anémie, thrombopénie, etc.), les
hémolytique et urémique. Le risque d’induction de cancers risques infectieux (en particulier viral), de stérilité, d’aménorrhée
cutanés ou de syndrome lymphoprolifératif existe avec ces deux secondaire et de cancers ou hémopathies secondaires, le chloram-
traitements, comme avec les autres immunosuppresseurs pris au bucil peut entraîner des éruptions cutanées, des troubles digestifs
long cours. (nausées, vomissements, diarrhées), une myélofibrose, une hyper-
uricémie ou une fibrose pulmonaire. Il n’est pas supposé avoir de
CONTRE-INDICATIONS toxicité vésicale, contrairement au cyclophosphamide, mais des
cancers de vessie ont tout de même été décrits.
Les contre-indications absolues sont une hypersensibilité à la
substance active ou à l’un des excipients, ainsi qu’aux macrolides
CONTRE-INDICATIONS
pour le tacrolimus. Les autres contre-indications sont plus relatives
qu’avec la ciclosporine (insuffisance rénale, hypertension artérielle). Le chlorambucil est contre-indiqué chez la femme enceinte ou
Le tacrolimus peut être poursuivi en cas de grossesse s’il est allaitante et en cas d’allergie connue au chlorambucil ou à ses
indispensable. Le passage dans le lait maternel est inférieur à 1 % excipients.
651
Tableau 56-I – Tableau récapitulatif des principales caractéristiques, modalités d’administration et précautions d’emploi des immunosuppresseurs.
652
Mycophénolate
Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine Ciclosporine Tacrolimus/Sirolimus Chlorambucil
mofétil/sodique
Mode d’action Alkylant Antimétabolite Antimétabolite Antimétabolite Inhibition de la Tacrolimus : inhibiteur Alkylant, dérivé des
Création de liaison Analogue structural de Inhibition de la synthèse Inhibe l’inosine calcineurine, protéine de la calcineurine, moutardes azotés
covalente au niveau de l’acide folique, des purines (guanine et monophosphate phosphatase activatrice comme la ciclopsporine Agit principalement sur
l’ADN inhibiteur compétitif de adénine) déshydrogénase de la transcription du (après association à les lymphocytes B
Blocage des mitoses la dihydrofolate Blocage de la Inhibe la prolifération gène de l’IL-2, après l’immunophiline
cellulaires réductase bloquant la réplication de l’ADN et lymphocytaire B et T association avec la FKBP-12)
synthèse de la de l’ARN, et donc des cyclophiline Sirolimus : inhibition de
thymidine et de l’ADN divisions cellulaires Agit principalement sur mTOR, facteur
Inhibiteur de la lymphocytaires B les lymphocytes T, d’activation
thymidylate synthétase surtout, et T notamment T CD4+, lymphocytaire T et B
Inhibition de la voie de dont elle réduit (après association à
Sixième partie : Thérapeutique
653
Corticothérapie, immunosuppresseurs et autres traitements des uvéites
Tableau 56-I – Tableau récapitulatif des principales caractéristiques, modalités d’administration et précautions d’emploi des immunosuppresseurs. (suite)
654
Mycophénolate
Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine Ciclosporine Tacrolimus/Sirolimus Chlorambucil
mofétil/sodique
Autres Bonne hydratation Association Pas d’association à Possibilité de débuter à Dosage sanguin après Absorption variable et Surveillance biologique
précautions Adjonction systématique à une l’allopurinol, ni à une dose moindre modification de dose modifiée par (numération-formule
d’emploi systématique de mesna supplémentation en l’olsalazine, la pendant les 15 premiers effectué au bout de 3 à l’alimentation sanguine, ionogramme,
spécifiques (uroprotection) acide folique ou mésalazine ou la jours pour limiter le 5 jours Interactions créatinine)
Antiémétique en folinique (même dose sulfasalazine risque de diarrhées Dosages sanguins après médicamenteuses hebdomadaire
prévention en mg que la dose de Un déficit En cas d’intolérance obtention d’un nombreuses indispensable en début
systématique méthotrexate, une fois (polymorphisme digestive du équilibre 1 fois par mois Dosages sanguins de traitement
Éviter des doses par semaine, à prendre génétique) en mycophénolate mofétil, pendant 1 an, puis tous nécessaires pour
cumulées > 30 g 48 heures après le thiopurine possibilité d’essayer le les 3 mois adapter la dose et
méthotrexate) méthyltransférase mycophénolate Interactions surveillance après 4 à
En cas d’intolérance augmente le risque sodique, parfois mieux médicamenteuses 5 jours suivant le début
Sixième partie : Thérapeutique
Les immunoglobulines intraveineuses ont été mises sur le marché EFFETS INDÉSIRABLES
en France dans les années quatre-vingt pour le traitement substitu- Les effets indésirables sont plus fréquents en cas de perfusion
tif des patients atteints de déficits immunitaires humoraux [120, 121]. intraveineuse trop rapide et comportent des réactions de type
Leur utilisation dans le traitement de maladies auto-immunes a frissons-hyperthermie, des céphalées voire une authentique ménin-
suivi quelques années plus tard, d’abord pour le purpura thrombo- gite aseptique, une élévation ou à l’inverse une chute de la
cytopénique immunologique. Les préparations d’immunoglobuli- pression artérielle, une élévation de la créatinine sérique voire une
nes intraveineuses sont obtenues à partir de plasma provenant de insuffisance rénale aiguë par précipitation tubulaire des immuno-
plus de mille donneurs. Il s’agit donc de produits sanguins labiles. globulines, des réactions allergiques cutanées voire anaphylacti-
Ces préparations contiennent presque exclusivement des immuno- ques, en particulier chez les patients ayant un déficit en IgA — qui
globulines d’isotype G (IgG), avec une répartition de leurs sous- doivent recevoir uniquement des préparations appauvries en
classes (IgG1, 2, 3 et 4) très proche des conditions physiologiques. IgA —, des nausées et/ou vomissements, des arthralgies, rarement
Elles contiennent cependant aussi les autres isotypes, à des concen- une augmentation transitoire des transaminases. Un débit rapide
trations moindres, notamment les IgA qui peuvent être responsa- de perfusion pourrait aussi être responsable d’accidents thromboti-
bles de phénomènes allergiques chez les patients déficients en IgA ques artériels ou veineux, plus particulièrement chez le sujet à
et/ou ayant des anticorps anti-IgA. Pour ces patients, qui sont peu risque vasculaire [135-140]. Il n’y a pas de toxicité oculaire des
fréquents, des préparations presque totalement dépourvues d’IgA immunoglobulines intraveineuses, en dehors d’un ou deux cas très
ont été mises au point (Gammagard en particulier). anecdotiques et discutables d’uvéite survenue sous immunoglobuli-
Les mécanismes d’action des immunoglobulines intraveineuses nes intraveineuses [141, 142].
sont multiples, certains hypothétiques ou controversés, et il en
existe probablement encore d’autres. Sans être exhaustif, les ■ HYDROXYCHLOROQUINE
principaux sont le blocage et la saturation des récepteurs de la (PLAQUENIL), CHLOROQUINE
partie Fc des immunoglobulines (récepteur FcγR) à la surface des (NIVAQUINE)
monocytes et macrophages dont le rôle physiologique est activa-
teur ; la modulation du système du complément, par inhibition de Appartenant à la famille des antipaludéens de synthèse, l’hydroxy-
la dissociation de la fraction C3 ; la modulation de la sécrétion des chloroquine est depuis longtemps utilisée dans le traitement de
cytokines et chimiokines d’origine monocytaire, macrophagique et fond de certaines maladies systémiques, en particulier le lupus
lymphocytaire, notamment la diminution de la production d’IL-2 et érythémateux systémique dans sa forme cutanéo-articulaire [143, 144]
d’interféron γ (effet anti-inflammatoire) et, peut-être, l’augmenta- ou le syndrome de Gougerot-Sjögren [145, 146], d’affections dermato-
tion de la production d’IL-10 et de TGFβ; la modulation de la logiques et, en adjonction aux cyclines, dans le traitement de la
prolifération cellulaire et de l’apoptose, par interaction avec la voie fièvre Q (infection à Coxiella burnetii). Son mode d’action exact est
Fas/FasL ; la neutralisation des anticorps circulants suite à la encore aujourd’hui mal compris.
formation d’un réseau idiotype anti-idiotype ; un effet sur la La chloroquine est parfois employée, en cas d’intolérance à
sélection du répertoire des lymphocytes B et T [120, 121]. l’hydroxychloroquine.
En ophtalmologie, les immunoglobulines intraveineuses ont été
employées dans le traitement des uvéites réfractaires, d’étiologie MODALITÉS D’ADMINISTRATION
variable, y compris celles liées à une maladie de Behçet, une L’hydroxychloroquine s’administre par voie orale à la dose de
uvéoméningite de Vogt-Koyanagi-Harada, en association la plupart 200 mg à 600 mg par jour, en une prise unique quotidienne le
du temps aux corticoïdes et/ou immunosuppresseurs, mais aussi plus souvent (dose moyenne de 6,5 mg/kg par jour), qu’il est
dans le traitement de la choriorétinopathie de type birdshot, de la possible de fractionner en deux prises si besoin.
pemphigoïde oculaire cicatricielle, de la rétinopathie associée au
cancer ou de l’ophtalmopathie de Graves-Basedow [122-134]. Leur TOXICITÉ, EFFETS INDÉSIRABLES
effet est souvent intéressant, mais n’est dans la plupart des cas Toxicité oculaire. — La toxicité oculaire potentielle de l’hydroxy-
qu’additif et suspensif. chloroquine impose un bilan ophtalmologique avant d’instaurer le
Les immunoglobulines intraveineuses s’administrent en perfu- traitement et un suivi régulier, tous les douze à dix-huit mois (tous
sion intraveineuse à la dose usuelle de 1 g/kg à 2 g/kg, répartie sur les six mois en cas de facteur de risque) pendant toute la durée du
une à deux journée(s), toutes les quatre semaines. Le débit de traitement, comprenant un examen ophtalmologique avec fond
perfusion doit être lent et surveillé attentivement (ne pas adminis- d’œil et de la vision des couleurs, avec réalisation d’un électroréti-
trer plus de 10 g d’immunoglobulines intraveineuses par heure). nogramme. Les modalités de suivi, sans faire l’objet d’un consen-
Pour les patients âgés, cardiaques, insuffisants rénaux, la dose doit sus, sont assez bien codifiées aujourd’hui [147]. La toxicité oculaire
être répartie sur quatre à cinq jours plutôt que sur deux jours. Au de l’hydroxychloroquine peut se manifester sous la forme de
bout de quelques mois de traitement, si la réponse est jugée dépôts cornéens, en général asymptomatiques ou donnant une
satisfaisante, les perfusions peuvent être progressivement espacées impression de halo lumineux, qui sont réversibles à l’arrêt du
655
Sixième partie : Thérapeutique
traitement ou, plus rarement, sous forme d’une rétinopathie avec mal, qui nécessite son arrêt immédiat [160]. De plus, il faut faire
maculopathie, responsable d’une baisse de l’acuité visuelle ou d’un attention aux nombreuses interactions médicamenteuses, la colchi-
trouble de la vision des couleurs et qui nécessite l’arrêt définitif du cine empruntant la voie du cytochrome P450. Chez les patients
traitement [148, 149]. recevant des antivitamines K, en particulier, les tests de coagula-
Intolérance digestive. — Nausées et/ou diarrhées sont résolues tions (INR) doivent être surveillés plus régulièrement au début, en
par une baisse de posologie ou un fractionnement de la prise raison du risque de surdosage en anticoagulant.
quotidienne.
Autres. — Plus rarement ont été décrites une toxicité neuro- CONTRE-INDICATIONS
musculaire (myopathie, neuropathie motrice), qui peut nécessiter La principale contre-indication de la colchicine est l’insuffisance
l’arrêt du traitement [150], et une toxicité cutanée (prurit, éruptions rénale sévère en raison d’un risque de surdosage, pouvant être
cutanées bénignes, mais aussi toxidermie et pustulose exanthéma- mortel (défaillance rénale, hépatique, coma). L’insuffisance hépati-
tique aiguë généralisée ou aggravation d’un psoriasis), réversible à que sévère constitue aussi une contre-indication à sa prescription.
l’arrêt du traitement. On note parfois des vertiges et, plus excep-
tionnellement, une hémolyse chez les patients déficitaires en
glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), justifiant une sur- ■ THALIDOMIDE (THALIDOMIDE
veillance de l’hémogramme en début de traitement, pendant les LAPHAL, THALIDOMIDE
trois premiers mois au moins, et des toxicités myocardiques [151]. PHARMION)
Même si la thalidomide a montré une certaine efficacité dans des
CONTRE-INDICATIONS
modèles expérimentaux d’uvéites [161-163], elle est très peu utilisée
Les contre-indications de l’hydroxychloroquine sont l’existence dans le traitement des uvéites chez l’homme, avec uniquement
d’une rétinopathie préexistante, une hypersensibilité à la chloro- quelques cas isolés rapportés dans la littérature [164]. Elle est parfois
quine ou à ses dérivés. Point important, l’hydroxychloroquine n’a prescrite chez les patients atteints de maladie de Behçet, mais pour
pas de toxicité gonadique, n’entraîne pas de stérilité ni de malfor- d’autres indications (aphtes subintrants et résistant aux autres
mation. Elle peut donc être poursuivie sans crainte durant la thérapeutiques). Son action sur les uvéites de la maladie de Behçet
grossesse. est mal connue et ne paraît pas majeure.
La thalidomide est un dérivé de l’acide glutamique, dont l’effet
■ COLCHICINE immunomodulateur serait lié à une inhibition de la synthèse du
TNFα par les monocytes, aboutissant à une diminution de la
La colchicine est un alcaloïde du colchique, fréquemment utilisé en capacité de chimiotactisme et de phagocytose des polynucléaires
médecine interne dans le traitement de la maladie de Behçet et neutrophiles et monocytes, mais aussi à une activation de la
comme traitement de fond et en prévention de l’amylose secon- réponse lymphocytaire T CD8+ cytotoxique, via une stimulation de
daire AA au cours de la maladie périodique [152], bien loin de son la synthèse d’IL-4 et, peut-être, une inhibition de celle d’interfé-
indication initiale dans le traitement de la crise de goutte [153]. Elle ron γ. Elle exerce également un effet antiangiogénique.
est efficace sur les manifestations articulaires et cutanéomuqueuses La thalidomide est administrée par voie orale (prescription
(aphtes) de la maladie de Behçet, mais son action sur les uvéites, en hospitalière sous la forme d’une autorisation temporaire d’utilisa-
prévention comme en phase aiguë, n’est pas significative [70, 154-156]. tion) à la dose usuelle de 50 mg à 200 mg par jour.
La colchicine est aussi employée en dermatologie dans le traitement
des aphtoses sévères, toutes causes confondues, et en prévention EFFETS INDÉSIRABLES, TOXICITÉS
des récidives de péricardite idiopathique.
Les effets indésirables très nombreux de la thalidomide en limitent
La colchicine agit comme un poison des microtubules [157],
l’utilisation. Son emploi comporte notamment des risques de
molécules du cytosquelette cellulaire, désorganisant ainsi la consti-
cytopénie, de neuropathie périphérique sensitive non réversible, de
tution du fuseau mitotique, inhibant la migration cellulaire, la
bradycardie voire de syncope, de tremblements des extrémités, de
phagocytose et la dégranulation des mastocytes. Elle agit aussi en
somnolence (la thalidomide était initialement employée pour son
diminuant l’expression des molécules d’adhérence à la surface du
effet sédatif), de sensations vertigineuses, de constipation, mais
polynucléaire, diminuant ainsi ses capacités de diapédèse [158].
aussi d’accidents veineux thromboemboliques, d’hypothyroïdie, de
La colchicine est prescrite à la dose de 1 mg par jour en une syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell. Enfin, il est bien connu
prise, avec possibilité d’augmenter la posologie jusqu’à 2 mg par aussi pour sa tératogénicité et sa mutagénicité, dans les deux sexes.
jour en fonction de la tolérance lors des crises (poussées d’aphtes,
douleurs abdominales de la maladie périodique).
CONTRE-INDICATIONS
TOXICITÉ, EFFETS INDÉSIRABLES La thalidomide est contre-indiquée chez les femmes susceptibles
d’être enceinte et chez l’homme en l’absence de contraception
Effets secondaires digestifs. — La prescription conjointe d’un efficace du couple, durant la grossesse et l’allaitement, en cas
antidiarrhéique est possible en cas de diarrhée, effet indésirable le d’intolérance au galactose et/ou de déficit en lactase et en cas
plus fréquent du traitement [159]. Il existe aussi une galénique d’hypersensibilité connue.
combinant colchicine, méthylsulfate de tiémonium et poudre
d’opium (Colchimax) pour plus de simplicité. D’autres manifesta- CONCLUSION
tions telles que des nausées, des vomissements peuvent survenir,
qui peuvent être un signe de surdosage. Le choix entre ces différents immunosuppresseurs et immu-
Toxicité hématologique. — Rare en dehors d’un surdosage, nomodulateurs dépend de la gravité de l’atteinte clinique, de
la maladie sous-jacente et du terrain (antécédents du patient).
elle est le plus souvent immunoallergique et se manifeste par des
Outre la recherche d’une meilleure efficacité, il faut s’efforcer
neutropénies et/ou une thrombopénie. de limiter le risque de survenue d’effets indésirables, certains
Autres. — La colchicine peut entraîner exceptionnellement une étant potentiellement graves. Les complications de ces traite-
myopathie toxique avec rhabdomyolyse et déficit musculaire proxi- ments immunosuppresseurs à court terme (infectieuses en
656
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
particulier) mais aussi à long terme (cancers et hémopathies) [20] West SG. Methotrexate hepatotoxicity. Rheum Dis Clin North Am
doivent donc être parfaitement connues du prescripteur. Les 1997, 23 : 883-915.
immunomodulateurs ont certes l’avantage d’être moins ris- [21] LeMense GP, Sahn SA. Opportunistic infection during treatment
qués, pour la plupart d’entre eux, mais leur efficacité est aussi with low dose methotrexate. Am J Respir Crit Care Med 1994, 150 :
moindre. Même si l’avènement des nouvelles biothérapies (cf. 258-260.
chapitre 58) changera peut-être les modalités de prise en [22] Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH et al. Supplementation with
charge thérapeutique de nombreuses maladies inflammatoi- folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A dou-
res systémiques ou locales, les immunosuppresseurs et ble-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994, 121 : 833-
immunomodulateurs ont encore un bel avenir devant eux. 841.
Leurs éventuels effets indésirables à long terme sont de plus [23] Anstey A, Lear JT. Azathioprine: clinical pharmacology and cur-
parfaitement connus aujourd’hui, ce qui n’est pas le cas avec rent indications in autoimmune disorders. BioDrugs 1998, 9 : 33-47.
les nouvelles biothérapies.
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660
Sixième partie : Thérapeutique
Cortico
thérapi C HAPIT RE 57
e,
immu
nosup
presse
urs et
autres
traite
Interférons
ments
des
uvéites
661
Sixième partie : Thérapeutique
une plus longue durée et avec moins de fluctuations [21-23]. Chez la réponse au traitement est jugée satisfaisante et prolongée, plutôt
l’insuffisant rénal, cette accumulation est un peu plus marquée, que l’arrêt complet [37]. La durée optimale du traitement n’est pas
mais ne nécessite pas d’adaptation de dose, y compris chez les connue, mais elle est clairement plus longue qu’en hépatologie, où
patients dialysés. Le produit diffuse essentiellement au niveau du la durée d’un cycle de traitement varie de six à douze mois en
cœur, des poumons, du foie et des reins, mais pas ou très peu général pour l’infection chronique par le VHC.
dans le cerveau, et il ne semble pas s’accumuler dans des organes L’IFNα-2b a été moins souvent utilisé pour le traitement des
particuliers [21]. La pharmacocinétique de sa diffusion dans l’œil uvéites réfractaires ou à rechutes [38], alors que les quelques don-
après administration par voie systémique n’est pas bien connue. nées disponibles ne suggèrent pas de supériorité de l’IFNα-2a dans
La pégylation de l’IFNα, c’est-à-dire la fixation de chaînes de cette indication.
polyéthylène glycol (PEG) sur un ou plusieurs sites protéiques de L’IFNα a également été employé dans le traitement de la
l’IFNα pour en augmenter la taille et le poids moléculaire, a choroïdite serpigineuse [39], du syndrome de Vogt-Koyanagi-
permis de modifier la pharmacocinétique et la pharmacologie de Harada [40] ou de l’uvéite associée à l’infection par le virus HHV-
l’IFNα. La demi-vie des IFNα pégylés est ainsi allongée, leur 8 [41]. Les formes pégylées d’IFNα n’ont pour le moment pas été
clairance diminuée et la concentration sérique de l’IFNα est élevée employées en ophtalmologie, ou de manière très anecdotique,
de manière prolongée et régulière, ce qui permet de réduire le encore confidentielle.
nombre d’injections nécessaires à une seule par semaine. Le PEG- L’administration locale d’IFNα est peu utilisée mais a été
IFNα-2a est administré habituellement à la dose fixe de 180 µg par rapportée en ophtalmologie, de manière assez marginale. L’appli-
voie sous-cutanée une fois par semaine. La posologie du PEG-IFNα- cation d’IFNα en topique a permis de traiter un cas d’ulcère de
2b est de 1,5 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine. Mooren [42] et quelques patients atteints de pemphigoïdes oculaires
cicatricielles [43] ; il a été utilisé en prévention du trouble cornéen
IFNβ après kératectomie photoréfractive au laser [44]. Les injections sous-
L’IFNβ-1a (Avonex et Rebif) et l’IFNβ-1b (Betaferon) sont produits conjonctivales d’IFNα-2b immédiatement après trabéculectomie
par insertion du gène de I’IFNβ dans des cellules ovariennes de chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ont donné
hamster chinois (CHO). Ils s’administrent tous deux par voie sous- des résultats intéressants, avec peu de complications (quelques
cutanée, à la dose de 30 µg une fois par semaine pour l’Avonex, de lésions épithéliales cornéennes transitoires) [45]. L’effet des injections
22 µg à 44 µg trois fois par semaine pour le Rebiff (en commen- intravitréennes d’IFNα n’a été étudié que dans des modèles
çant par une dose de 8,8 µg par injection qui est ensuite augmen- animaux. L’injection intravitréenne d’une dose unique de 2 mil-
tée par paliers de deux semaines jusqu’à la dose souhaitée ou lions d’unités d’IFNα-2b entraîne, chez le lapin, une inflammation
tolérée), et de 250 µg tous les deux jours pour le Betaferon. Le immédiate du vitré puis des hémorragies rétiniennes, qui régres-
PEG-IFNβ-2b (non commercialisé) a une demi-vie plasmatique sent cependant en un à sept jours. L’administration intravitréenne
prolongée qui permet un rythme hebdomadaire d’administration. d’IFNα n’est de ce fait pas préconisée chez l’homme, même si
l’injection d’une dose plus faible (1 million d’unités) n’entraîne
IFNγ aucun problème chez le lapin [46].
L’IFNγ-1b (Imukin) est également produit par génie génétique. La
IFNβ
posologie usuelle est de l’ordre de 50 µg/m2 si la surface corporelle
L’IFNβ a également été employé dans le traitement des uvéites
est supérieure à 0,5 m2, et de 1,5 µg/kg de poids corporel lorsque
intermédiaires de la sclérose en plaques, avec de très bons résultats
la surface corporelle est inférieure ou égale à 0,5 m2. Dans le
mais dans une seule étude pour l’instant, de taille réduite (treize
traitement de la fibrose pulmonaire, la dose employée est fixe, de
patients) [47]. Chez l’animal, l’IFNβ administré par voie orale dimi-
200 µg trois fois par semaine (en commençant par une dose de
nue l’inflammation rétinienne de l’uvéorétinite auto-immune expé-
100 µg par injection pendant deux semaines pour permettre une
rimentale induite par l’Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein
meilleure tolérance).
(IRBP) [48], et l’administration sous-ténonienne d’IFNβ, apparem-
ment peu toxique, améliore les capacités de réparation de l’épithé-
UTILISATION DES INTERFÉRONS lium rétinien pigmentaire [49, 50].
EN OPHTALMOLOGIE
IFNα IFNγ
Les taux d’IFNγ dans la chambre antérieure de l’œil sont élevés
L’IFNα-2a a été employé dans le traitement des uvéites résistantes
dans les modèles d’uvéite expérimentale [51, 52] et l’injection intra-
et/ou chez les patients ayant fait de multiples rechutes malgré la
oculaire d’IFNγ majore l’inflammation de la chambre antérieure de
prise d’autres traitements, corticoïdes et/ou immunosuppresseurs,
l’œil dans ces modèles [51, 53]. En pratique, il n’y a donc pas de
en particulier ceux atteints de maladie de Behçet. Les résultats
place évidente pour l’IFNγ dans le traitement des uvéites chez
immédiats obtenus avec l’IFNα-2a sont très intéressants, avec une
l’homme, ni par voie locale ni par voie systémique a priori. Les
réponse au traitement dans plus de 60 % ou 70 % des cas,
anticorps anti-IFNγ (le fontolizumab, par exemple), en cours
souvent très rapide. Toutefois, ces données proviennent unique-
d’étude dans d’autres pathologies telles que la maladie de
ment d’études rétrospectives ou observationnelles et de revues de
Crohn [54, 55], pourraient en revanche avoir une utilité, pour peu
la littérature, avec un cumul maximal de quatre cents patients
qu’ils n’entraînent pas trop de complications infectieuses, notam-
traités par IFNα-2a dans cette indication rapportés à ce jour [24-36].
ment virales ou mycobactériennes [56, 57].
Son efficacité n’est souvent que transitoire ou suspensive [28, 33, 34].
Dans une série récente de quarante-cinq patients atteints d’uvéite
réfractaire [28], l’arrêt de l’IFNα-2a (3 millions d’unités, trois fois par EFFETS SECONDAIRES
semaine) n’a été possible que chez 44 % des trente-deux sujets Le principal facteur limitant l’utilisation de l’IFNα est lié à ses effets
considérés comme répondeurs, après une durée moyenne de trente indésirables, fréquents (plus de 20 % des patients) et parfois
mois de traitement, et a été suivi de rechutes chez plus d’un majeurs (2 % à 10 % des patients). L’IFNβ expose globalement
patient sur trois. Un espacement des injections et/ou une diminu- aux mêmes risques. L’effet indésirable le plus redouté, même s’il
tion de la dose d’IFNα sont proposées par certains auteurs lorsque est considéré comme peu fréquent, est la dépression, parfois grave,
662
Interférons
avec un risque de passage à l’acte et de tentative de suicide. Ce drome de Vogt-Koyanagi-Harada, occlusion de la veine ou de
risque impose une évaluation par un psychiatre avant de débuter l’artère centrale de la rétine, œdème papillaire…) [60-63].
le traitement chez les patients ayant un antécédent psychiatrique Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus
ou en cas de trouble apparent de l’humeur constaté avant la mise courants (malaise, fièvre, myalgies, arthralgies, céphalées, alopécie,
en route du traitement comme durant toute sa durée. Les patients altérations de l’humeur et anxiété) avant de commencer le traite-
alcoolo-dépendants ou usagers de drogues doivent également être ment.
adressés à un spécialiste en addictions qui les évaluera avant de
commencer le traitement.
■ CONTRE-INDICATIONS
Les autres réactions indésirables sont, pour les plus fréquentes :
le syndrome pseudogrippal (fièvre, myalgies, arthralgies, cépha- Les contre-indications absolues de l’IFNα sont l’allergie et les
lées), l’asthénie, la perte de poids, la myélosuppression (neutropé- antécédents d’hypersensibilité à l’IFNα, aux autres IFN ou à ses
nie, lymphopénie, anémie, thrombopénie), les troubles du transit excipients (notamment pour le Roféron qui contient de l’alcool
intestinal. Une alopécie diffuse et une dystrophie unguéale sont benzylique, associé à de rares cas de réactions anaphylactiques
relativement fréquentes, mais réversibles à l’arrêt du traitement. chez l’enfant de moins de trois ans). Les contre-indications relatives
On observe plus rarement une cytolyse hépatique, des réactions sont une affection hépatique décompensée, une insuffisance rénale
inflammatoires au point d’injection, une protéinurie, une toux, des ou médullaire sévère, une épilepsie non contrôlée, des antécédents
crises d’épilepsie, des paresthésies, des troubles du rythme chez les ou l’existence de troubles neuropsychiatriques modérés ou graves,
patients ayant des antécédents cardiovasculaires. Des cas de dysthy- d’une cardiopathie sévère préexistante, d’une maladie auto-
roïdie et des manifestations variées auto-immunes ou vaguement immune, ainsi qu’un antécédent de transplantation d’organe
apparentées ont également été rapportés (vascularite, lupus induit, solide.
apparition ou aggravation d’un psoriasis, thrombopénie ou anémie Les contre-indications des IFNβ et γ sont assez comparables,
hémolytique auto-immune, polyendocrinopathie auto-immune…). avec la simple nuance que l’IFNγ n’entraîne pas de troubles de
Des complications purement ophtalmiques ont été décrites, l’humeur et qu’il n’y a donc pas de réserve particulière à son
notamment des cas de neuropathie optique non ischémique chez emploi en cas d’antécédents de dépression.
des patients recevant de l’IFNα pour le traitement d’une uvéite [28].
Les autres événements indésirables ophtalmiques ont presque tous SURVEILLANCE
été décrits chez des patients recevant de l’IFNα dans des indications
non ophtalmologiques. Il s’agit notamment de cas de rétinopathies La surveillance du traitement nécessite une évaluation régulière
(fig. 57-1) avec hémorragies en flammèches et/ou micro-infarcisse- clinique, avec la recherche notamment de troubles de l’humeur ou
ments rétiniens responsables d’opacités floconneuses rétiniennes de signes de dysthyroïdie, et biologique, avec un contrôle au
(cotton-wool spots), en particulier chez les patients recevant de fortes moins mensuel dans un premier temps puis trimestriel de la
doses d’IFNα [37, 58] ou diabétiques, mais aussi avec l’IFNβ [59]. Ces numération-formule sanguine, du ionogramme sanguin, de la
rétinopathies surviennent à une fréquence variable selon les études, créatinine sérique et du bilan hépatique. La maladie sous-jacente
allant tout de même de 18 % à 86 %. Elles apparaissent en ou les traitements associés imposent souvent déjà cette surveillance
moyenne entre la seconde semaine et le septième mois de traite- biologique.
ment. Elles régressent en général rapidement après arrêt de l’IFN,
mais peuvent aussi régresser spontanément, malgré la poursuite du CONCLUSION
traitement par IFN lorsque celui-ci est indispensable. D’autres Les interférons sont des cytokines dont l’utilisation en théra-
complications ophtalmiques supposées liées à l’IFNα ont été rap- peutique humaine a radicalement transformé le pronostic de
portées, mais qui restent beaucoup plus exceptionnelles ou discuta- certaines affections, notamment en hépatologie et neurologie.
bles (conjonctivite, trouble visuel, hémorragie conjonctivale ou du Leur place en ophtalmologie reste assez limitée pour le
vitré, panophtalmie, aggravation d’une rétinopathie diabétique, moment et se résume principalement à l’utilisation de l’IFNα
exacerbation d’une ophtalmopathie de Graves-Basedow, apparition dans le traitement des uvéites réfractaires aux traitements
conventionnels et/ou rechutant de manière itérative malgré
d’une uvéite granulomateuse de type sarcoïdosique ou d’un syn-
un traitement conventionnel bien conduit, en particulier celles
liées à la maladie de Behçet. Leur maniement nécessite de
bien en connaître les rares contre-indications et les effets
indésirables potentiels qui, bien que fréquents, imposent rare-
ment l’arrêt du traitement.
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665
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Sixième partie : Thérapeutique
Cortico
thérapi C HAPIT RE 58
e,
immu
nosup
presse
urs et
autres
traite
Biothérapies
ments
des
uvéites et anticorps monoclonaux
R. S E R O R , C H . P A G N O U X
Les biothérapies interviennent de façon ciblée (targeted therapies) de nombreuses applications cliniques diagnostiques ou thérapeuti-
au niveau de certains processus de la réponse immunitaire, en ques (fig. 58-1).
empêchant par exemple la croissance cellulaire, en détruisant Les premières applications thérapeutiques ont fait appel à des
spécifiquement certains types de cellules impliquées dans les anticorps monoclonaux produits chez la souris (anticorps murins).
réactions inflammatoires, en bloquant l’action de certaines de ces L’anticorps anti-CD3 (muromonab-CD3, Orthoclone OKT3) est un
cellules ou leurs interactions avec d’autres acteurs de la réponse représentant de cette première génération d’anticorps, utilisé dans
immunitaire. On distingue, au sein des biothérapies, les anticorps le traitement du rejet aigu après greffe d’organe. Cependant, les
monoclonaux et les récepteurs solubles. injections répétées d’anticorps murins entraînent la formation
Les anticorps monoclonaux sont des anticorps reconnaissant une d’anticorps humains anti-souris (HAMA, Human Anti-Mouse Anti-
structure antigénique précise (ou épitope). Les récepteurs solubles body) qui peuvent conduire à une diminution de leur efficacité et à
agissent également de façon ciblée, déterminée par l’affinité pour des effets indésirables à type de réactions anaphylactiques poten-
leur ligand physiologique. Il s’agit de protéines de fusion recombi- tiellement fatales ou de réactions liées à la formation de complexes
nantes, n’ayant pas de fonction d’anticorps. immuns.
Certaines de ces molécules ont commencé à être utilisées en Des stratégies visant à diminuer l’immunogénicité des anticorps
ophtalmologie [1]. Les deux classes les plus utilisées sont les anti- monoclonaux ont donc été développées [3]. Les anticorps chiméri-
TNFα (Tumor Necrosis Factor α) dans le traitement des uvéites et les ques sont constitués :
anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dans le traitement – d’une partie murine variable : les parties distales des seg-
local de la dégénérescence maculaire liée à l’âge et de la rétinopa- ments F(ab’) des immunoglobulines ;
thie diabétique (qui ne sont donc pas traités dans cet ouvrage). – d’une partie humaine constante : les fractions proximales des
segments F(ab’) et Fc d’une immunoglobuline.
Certains de ces anticorps chimériques, comme l’infliximab
(Remicade) ou le rituximab (Mabthera), sont utilisés dans le traite-
De la souris à l’homme : ment des uvéites ou d’autres affections inflammatoires oculaires. La
formation d’anticorps humains anti-chimériques (HACA, Human
anticorps monoclonaux Anti-chimeric Antibody) est habituellement rare avec le rituximab,
sauf dans certaines pathologies comme le syndrome de Sjögren,
murins, chimériques, mais survient chez près de 60 % des patients traités par infliximab.
667
Sixième partie : Thérapeutique
Fig. 58-1 Humanisation des anticorps monoclonaux recombinants . Les séquences de souris sont représentées en rouge, les portions humaines en
vert.
668
Biothérapies et anticorps monoclonaux
■ ANTI-TNFα EN OPHTALMOLOGIE
Les taux de TNFα dans l’humeur aqueuse sont élevés dans les
modèles animaux d’uvéite, tels que l’uvéite induite par l’endo-
toxine ou l’uvéite auto-immune expérimentale [20, 21]. Cependant,
l’utilisation des anti-TNFα à visée préventive ou curative dans ces
modèles expérimentaux a abouti à des résultats contradictoi-
res [22-25]. Chez l’homme, les anti-TNFα ont été utilisés dans le
traitement des uvéites réfractaires de causes variées, au sein
d’études ouvertes principalement [26-33] mais aussi de quelques
études randomisées [16, 34, 35], avec une efficacité variable qui
semble dépendre du type de molécule [36-39]. Que l’uvéite soit
liée ou non à une maladie granulomateuse, les résultats des
études rétrospectives et d’une méta-analyse (dans les spondy-
Fig. 58-2 Rôle pivot du TNF α dans la formation du granulome. Cas larthropathies) montrent une supériorité des anticorps monoclo-
de la réponse anti-Mycobacterium tuberculosis. (D’après naux anti-TNFα par rapport au récepteur soluble [36-39].
Gardam et al. [10].) Cependant, aucune étude prospective comparant directement les
anti-TNFα entre eux n’a été menée à ce jour.
■ MODALITÉS DE PRESCRIPTION
Le TNFα exerce ses effets après liaison à deux récepteurs
différents : le TNFR1 (ou p55), de poids moléculaire 55 kDa ; le Les modalités pratiques de prescription et d’administration des
TNFR2 (ou p75), de 75 kDa [11]. Le TNFα soluble se lie principale- anti-TNFα actuellement commercialisés en France sont résumées
ment au TNFR1, alors que le TNFα membranaire se lie préféren- dans le tableau 58-III.
tiellement au TNFR2 [12]. La voie du TNFR2 joue un rôle
prépondérant et plus important que celle du TNFR1 dans la
■ EFFETS SECONDAIRES,
défense anti-infectieuse et la formation du granulome inflamma-
toire [13] en réponse à une infection mycobactérienne [8] ou dans le CONTRE-INDICATIONS
cadre d’une maladie granulomateuse, telle que la maladie de ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
Crohn ou la sarcoïdose [14, 15].
Les principales contre-indications et précautions d’emploi des anti-
L’impact différent de chacun des anti-TNFα sur ces deux voies TNFα sont résumées dans le tableau 58-IV et détaillées ci-après.
explique en grande partie leurs différences en termes de tolérance
et d’efficacité. Comparativement aux anticorps monoclonaux
INFECTIONS
(infliximab, Remicade, et adalimumab, Humira), le récepteur soluble
(étanercept, Enbrel) se fixe presque exclusivement au TNFα soluble Les principales contre-indications des anti-TNFα sont d’ordre infec-
et non au TNFα membranaire, préservant ainsi la voie du TNFR2, tieux, puisque le TNFα joue un rôle primordial dans la défense
particulièrement impliquée dans la défense anti-infectieuse (fig. 58- anti-infectieuse. Les infections évolutives, les infections sévères et/
3 et tableau 58-II). L’étanercept est de ce fait associé à un risque ou récidivantes comptent donc parmi les contre-indications les plus
Fig. 58-3 Interaction différentielle des TNF α soluble et membranaire avec les récepteurs et mécanismes d’inhibition par les anticorps monoclonaux
ou par le récepteur soluble.
669
Sixième partie : Thérapeutique
Tableau 58-II – Activités biologiques des anti-TNFα : anticorps monoclonaux versus récepteur soluble.
Anticorps monoclonaux Récepteur soluble
(infliximab et adalimumab) (étanercept)
Fixation au TNFα Irréversible Réversible
Fixation du TNFα soluble Oui Oui
Fixation du TNFα membranaire Oui Non
Action sur la voie du TNFR1 (p55) Inhibition Inhibition
Action sur la voie du TNFR2 (p75) Inhibition Peu inhibée
Apoptose des cellules cibles Oui (via le fragment Fc) Non
Neutralisation de l’action du TNFα 100 % 70 %-90 %
Différences d’efficacité :
– maladies non granulomateuses Actifs Actif
– maladies granulomateuses* Actifs Moins actif voire inefficace
Différences de tolérance :
– tuberculose Risque plus important Risque moindre
– réactions paradoxales Risque moindre Risque plus important
* Maladie de Crohn, granulomatose de Wegener, sarcoïdose.
Tableau 58-III – Mode d’action et modalités pratiques de prescription et d’administration des anti-TNFα.
Infliximab Adalimumab Étanercept
Nom commercial Remicade Humira Enbrel
Classe Anticorps monoclonal Anticorps monoclonal anti-TNF Récepteur soluble p75 du TNF
anti-TNF Humain
Chimérique
Année d’AMM 1999 2003 2000
Demi-vie 8-10 jours 14 jours 4 jours
Induction d’anticorps anti-anticorps ~ 60 % Non Non
Association Pour des Oui, dans la polyarthrite Oui, dans la polyarthrite Oui, dans la polyarthrite
recommandée à un raisons rhumatoïde rhumatoïde rhumatoïde
immunosuppresseur d’efficacité
Pour des Oui, pour limiter l’apparition Non nécessaire Non nécessaire
raisons de d’HAMA
tolérance
Initiation et renouvellement de la Réservé à l’usage hospitalier Prescription initiale hospitalière Prescription initiale hospitalière
prescription annuelle Prescription initiale et
Prescription réservée aux renouvellement réservés aux
spécialistes en rhumatologie, en spécialistes en rhumatologie, en
gastro-entérologie, en chirurgie médecine interne, en pédiatrie ou
digestive, en dermatologie ou en en dermatologie
médecine interne Renouvellement possible dans
Renouvellement possible dans l’intervalle en activité libérale ;
l’intervalle en activité libérale ; disponible en officine
disponible en officine
Indications reconnues dans l’AMM Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde
Spondylarthrite ankylosante Spondylarthrite ankylosante Spondylarthrite ankylosante
Rhumatisme psoriasique Rhumatisme psoriasique Rhumatisme psoriasique
Maladie de Crohn Maladie de Crohn Arthrite juvénile idiopathique
Rectocolite hémorragique Psoriasis polyarticulaire
Psoriasis
Voie d’administration Intraveineuse Sous-cutanée Sous-cutanée
Forme Poudre pour solution à diluer Seringue préremplie Poudre pour solution injectable à
reconstituer ou prête à l’emploi
Posologie 5 mg/kg en perfusion 40 mg toutes les 2 semaines par 25 mg en 2 injections par semaine
intraveineuse sur 2 heures voie sous-cutanée ou 50 mg en 1 injection par
dans 250 cm3 de sérum semaine par voie sous-cutanée
physiologique à S0, S2, S6,
puis toutes les 8 semaines
importantes des anti-TNFα ; le bilan préthérapeutique doit absolu- La description initiale de soixante-dix cas de tuberculose en
ment veiller à dépister une éventuelle infection évolutive. 2001 chez des patients traités par infliximab a rapidement attiré
l’attention sur ce problème [41]. Ces tuberculoses étaient particuliè-
TUBERCULOSE rement sévères, extrapulmonaires dans plus de la moitié des cas,
De nombreuses biothérapies semblent associées à une augmenta- disséminées dans un quart des cas et parfois fatales. Même si la
tion du risque infectieux [40]. Cependant, le risque de développer ou plupart des patients avaient une polyarthrite rhumatoïde, où l’on
de réactiver une tuberculose est considéré comme un cas à part, sait qu’il existe déjà un risque accru de tuberculose en l’absence de
spécifique des anti-TNFα. En effet, c’est avec à l’utilisation à large traitement par anti-TNFα, l’incidence de cette complication était
échelle de ces molécules dans les rhumatismes inflammatoires que plus élevée que celle attendue [42]. En 2002, les incidences estimées
de nombreux cas de réactivation de tuberculose latente ont été de cas de tuberculose étaient d’environ 172 pour 200 000 patients
observés. traités (230 000 patients-année) avec l’infliximab, et de 38 pour
670
Biothérapies et anticorps monoclonaux
Tableau 58-IV – Contre-indications et précautions meilleure prévention du risque de tuberculose, ainsi que la plus
d’emploi des anti-TNFα. large utilisation de l’infliximab en Europe où l’incidence de la
Contre-indications tuberculose est plus élevée par rapport aux États-Unis expliquent
Patients atteints de tuberculose ou d’autres infections sévères,
aussi en partie cette différence entre les deux molécules. Les
telles que sepsis, abcès et infections opportunistes données actuelles suggèrent que le risque relatif de développer
Patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère une tuberculose pour les patients recevant de l’infliximab ou de
(de classe III/IV dans la classification NYHA)
l’adalimumab est multiplié, respectivement, par treize et dix-sept
Patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’infliximab,
aux autres protéines murines ou à l’un des excipients fois par rapport à celui des patients sous étanercept.
Précautions d’emploi
Les études épidémiologiques ont montré qu’il s’agissait le plus
souvent d’une réactivation d’une tuberculose latente, ancienne et
Antécédent d’infections, y compris la tuberculose
Insuffisance cardiaque (classe I/II de la NYHA) passée inaperçue ou non traitée. La prise en charge de ce risque de
Antécédent personnel ou familial d’atteintes neurologiques réactivation d’une tuberculose latente a fait l’objet de recomman-
démyélinisantes dations nationales émises par l’Afssaps en février 2002 et mises à
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs jour en juillet 2005 (tableau 58-V).
Infection par le virus de l’hépatite B
La survenue de tuberculose chez les patients traités par anti-
Processus auto-immuns de type lupus érythémateux systémique
TNFα a été drastiquement réduite par l’application de ces recom-
Vaccinations avec des vaccins vivants
mandations, mais elle n’est pas nulle, reflétant les limites des
150 000 (230 000 patients-année) avec l’étanercept [10, 43]. Cette méthodes de dépistage actuelles, en particulier chez les patients
différence d’incidence entre l’infliximab et l’étanercept, confirmée déjà immunodéprimés par des traitements antérieurs (corticoïdes,
récemment par les données de l’observatoire national RATIO, est immunosuppresseurs). La place des nouvelles techniques de dépis-
probablement liée à leurs différents modes d’action, même si la tage de la tuberculose — comme la mesure de la production
commercialisation plus tardive de l’étanercept et donc une d’interféron en réponse à une stimulation par des antigènes de
Tableau 58-V – Recommandations nationales de l’Afssaps sur la prise en charge du risque de réactivation de
tuberculose (mise à jour en juillet 2005) : Définitions et prise en charge.
671
Sixième partie : Thérapeutique
Mycobacterium tuberculosis (et non du BCG) — est actuellement en mois après son arrêt s’avère nécessaire. Chez les patients qui
cours d’évaluation. développent une réactivation du virus de l’hépatite B, l’anti-TNFα
Selon les dernières recommandations de l’Afssaps, tous les doit être arrêté et un traitement antiviral efficace doit être initié.
patients doivent être informés de la nécessité de consulter un
CAS DE L’HÉPATITE C
médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant
En se fondant sur les données de petites études ouvertes, il ne
une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre)
semble pas y avoir de risque de réactivation de l’infection par le
pendant ou jusqu’à six mois après la dernière injection d’anti-
virus de l’hépatite C chez les sujets infectés chroniques, ni de
TNFα. La prise en charge des suspicions de tuberculose ou des
perturbation du bilan hépatique sous anti-TNFα [52, 56-60].
tuberculoses avérées survenant sous anti-TNFα est maintenant bien
codifiée (tableau 58-VI). CAS DU VIH
Il existe à l’heure actuelle très peu de données sur l’utilisation de
Autres infections bactériennes ces molécules chez les patients infectés par le VIH. Ces données,
Les premiers essais thérapeutiques évaluant les anti-TNFα ne globalement rassurantes, sont issues uniquement de cas cliniques
retrouvaient pas d’augmentation franche du risque infectieux, mais isolés [61-64] ou de séries de quelques patients [65] dont l’infection par
une méta-analyse de toutes ces études a finalement montré une VIH était bien contrôlée et qui ont été mis sous anti-TNFα pour un
fréquence accrue d’infections graves chez les patients traités par rhumatisme inflammatoire réfractaire [60].
anti-TNFα, avec risque relatif d’au moins 2 par rapport aux grou-
pes contrôles [44]. Les données des études post-marketing et de AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES,
plusieurs études cas-contrôles ont également retrouvé cette aug- PRÉCAUTIONS D’EMPLOI OU
mentation du risque d’infection grave, d’environ deux à trois fois, CONTRE-INDICATIONS
avec une prévalence de 6 % à 18 % et une incidence de
Réactions au site de l’injection
6 pour 100 patients-année [45-48]. En particulier, outre le problème
Les réactions cutanées au site d’injection sont habituellement
de la tuberculose, il convient d’être vigilant vis-à-vis de certaines
bénignes et se voient avec les anti-TNFα administrés par voie sous-
autres infections comme la listériose, l’histoplasmose ou encore la
cutanée. Leur incidence est d’environ 40 % chez les patients sous
coccidioïdomycose et quelques autres infections opportunis-
étanercept et 20 % chez les patients sous adalimumab. Elles
tes [49, 50].
surviennent surtout au cours du premier mois de traitement. Elles
Infections virales chroniques peuvent se manifester par des douleurs, une tuméfaction, un
érythème ou un prurit. Leur durée moyenne est de trois à cinq
CAS DE L’HÉPATITE B jours. La majorité de ces réactions ne nécessitent aucun traitement.
Une réactivation virale B est possible [51], mais entraînant rarement Elles peuvent parfois nécessiter un traitement par topiques corticos-
une aggravation de la pathologie hépatique sous-jacente [52]. Des téroïdes ou des antihistaminiques oraux. Ces réactions sont généra-
cas d’hépatite aiguë ont toutefois été rapportés avec, parfois, une lement transitoires et ne réapparaissent pas la plupart du temps
issue fatale [53-55]. Chez les porteurs du virus de l’hépatite B, si un lors de la poursuite du traitement.
traitement par anti-TNFα est nécessaire, une discussion préalable
au traitement avec l’hépatologue est donc indispensable. De Manifestations d’hypersensibilité
même, un suivi régulier du bilan hépatique chez les patients Les réactions d’hypersensibilité se voient quasiment exclusivement
infectés chroniques tout au long du traitement et pendant plusieurs avec l’infliximab, administré par voie intraveineuse. Une réaction
Tableau 58-VI – Recommandations nationales de l’Afssaps sur la prise en charge de la réactivation de tuberculose
(mise à jour en juillet 2005). Conduite à tenir devant une suspicion de tuberculose survenant sous anti-TNFα.
672
Biothérapies et anticorps monoclonaux
d’hypersensibilité immédiate est définie comme survenant pendant anticorps monoclonaux soient plus à risque d’induire des hémopa-
ou dans les deux heures suivant la perfusion. Leur fréquence est thies que le récepteur soluble.
d’environ 20 % chez les patients traités par infliximab. Elles sont le Les patients ayant un antécédent néoplasique de moins de cinq
plus souvent bénignes, à type de céphalées, hyperthermie, nausées ans (sauf s’il s’agit d’un simple carcinome basocellulaire) ont
ou frissons, et s’associent parfois à des manifestations urticariennes, généralement été exclus de tous les essais thérapeutiques et ne
un prurit ou des douleurs thoraciques. Il peut parfois s’agir de devraient donc pas recevoir d’anti-TNFα.
véritables réactions anaphylactiques sévères (moins de 1 % des
cas), liées à la présence d’anticorps anti-chimériques anti-infliximab Manifestations paradoxales (exacerbation
(HACA) [66]. Elles surviennent le plus souvent au cours des premières de la maladie sous-jacente) et uvéite survenant
perfusions ou lors de la reprise du traitement après une interrup- ou s’aggravant sous anti-TNFα
tion prolongée et nécessitent une vigilance particulière au début de Des manifestations comportant des aggravations ou inductions de
la perfusion. psoriasis, un déclenchement de vascularites cutanées, l’apparition
Les réactions d’hypersensibilité retardée sont peu fréquentes de nodules rhumatoïdes ou de granulomatoses systémiques chez
(environ 2 %) et surviennent aussi plus volontiers à la reprise d’un des patients traités par anti-TNFα, principalement par le récepteur
traitement après des arrêts prolongés [67, 68]. Elles sont dues à la soluble (étanercept, Enbrel), pour diverses indications ont été
formation de complexes immuns (infliximab-anticorps anti-inflixi- décrites. Des uvéites déclenchées ou aggravées de manière para-
mab) et partagent les mécanismes physiopathologiques de la doxale chez des patients traités par anti-TNFα pour des spondyl-
maladie sérique. Elles surviennent entre trois et douze jours après arthropathies mais aussi chez des patients atteints de polyarthrite
la perfusion et se manifestent par des myalgies et/ou des arthral- rhumatoïde ont aussi été rapportées, ces derniers n’ayant pas a
gies accompagnées de fièvre, rash, éventuellement de prurit, d’un priori de raison de faire d’uvéite [32, 78, 79].
œdème de la face ou des mains, d’une dysphagie, d’une urticaire, De ce fait :
de céphalées. – pour le traitement des uvéites, l’utilisation de l’infliximab ou
Par ailleurs, les HACA peuvent aussi être responsables d’une l’adalimumab est préférable (à l’utilisation de l’étanercept) ;
diminution ou d’une perte de d’efficacité du traitement. Il est donc – en cas d’apparition ou d’aggravation d’une uvéite sous anti-
recommandé de prescrire l’infliximab en association avec un TNFα, si celui-ci semble être responsable de cette complication
immunosuppresseur (par exemple, le méthotrexate ou l’azathio- (délai d’apparition évocateur, pathologie sous-jacente non connue
prine), afin de réduire ce risque d’apparition d’HACA. pour être associée à des uvéites…), il convient d’arrêter l’anti-
TNFα :
Anticorps antinucléaires et lupus induits • s’il s’agit de l’étanercept, on peut proposer son remplace-
L’induction d’autoanticorps, en particulier d’anticorps antinucléaires, ment par un anticorps monoclonal (infliximab ou adalimumab) ;
a été rapportée avec tous les anti-TNFα. Leur fréquence varie selon • si l’uvéite apparaît sous un anticorps monoclonal anti-
la molécule. Elle est d’environ 50 % pour l’infliximab et de 11 % TNFα (infliximab, adalimumab), on proposera plutôt un chan-
pour l’adalimumab et l’étanercept. La fréquence des anti-ADN est gement de classe thérapeutique (par exemple, passage à un
plus rare : 17 % pour l’infliximab et 3 % pour l’étanercept. Enfin, anti-CD20, rituximab, si la pathologie de fond est une polyar-
les cas de lupus induit manifestes cliniquement sont exceptionnels et thrite rhumatoïde).
il n’y a habituellement pas d’atteinte d’organe majeur [69].
Insuffisance cardiaque
Atteintes neurologiques démyélinisantes Les résultats d’un essai thérapeutique randomisé contrôlé évaluant
Les anti-TNFα ont été associés à de rares cas de névrites optiques, l’infliximab contre placebo dans l’insuffisance cardiaque congestive
de convulsions, d’apparition de novo ou de nouvelles poussées modérée à sévère (grade III ou IV de la classification de la New
d’atteintes démyélinisantes centrales [70], y compris de poussées de York Heart Association, NYHA) [80] ont en fait révélé une augmenta-
sclérose en plaques, ainsi qu’à des atteintes démyélinisantes péri- tion significative de la mortalité et du nombre d’hospitalisation
phériques, à type de syndrome de Guillain-Barré ou de polyradicu- dans le groupe traité par anti-TNFα. Cependant l’infliximab (Remi-
lonévrite chronique [71, 72]. En cas d’apparition de symptômes cade) était administré dans cette étude à forte dose (10 mg/kg par
évocateurs de maladie démyélinisante, il est donc recommandé perfusion) et un certain nombre de patients avaient une insuffi-
d’interrompre le traitement par anti-TNFα. sance cardiaque décompensée préalable (œdème aigu pulmo-
Les anti-TNFα sont de plus contre-indiqués en cas d’antécédent naire). Cette contre-indication des anti-TNFα ne concerne donc que
personnel ou familial de pathologie démyélinisante. les patients ayant une insuffisance cardiaque de grade III/IV, mais
il convient d’être prudent chez tous les insuffisants cardiaques.
Néoplasies et lymphomes
Le TNFα est impliqué dans la défense antitumorale. Le risque à Anomalies biologiques
long terme des anti-TNFα est encore mal connu et difficile à Quelques cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été
évaluer précisément. Une méta-analyse récente des essais thérapeu- rapportés sous anti-TNFα. La rareté de ces manifestations doit
tiques avec les anti-TNFα semble montrer une augmentation du inciter à en rechercher une autre explication. Une augmentation
risque néoplasique sous anti-TNFα par rapport au groupe con- des enzymes transaminases, des ALAT surtout, est possible, habi-
trôle [44]. Cependant, deux situations doivent être distinguées : le tuellement transitoire et résolutive tout en poursuivant le traite-
cas des tumeurs solides d’une part et celui des lymphomes d’autre ment.
part. Concernant les tumeurs solides, il est à l’heure actuelle
difficile de conclure mais il semble que le risque ne soit que peu ■ SUIVI DU TRAITEMENT
ou pas augmenté [73]. Les données de l’observatoire français RATIO
semblent montrer un risque plus élevé de lymphome, en particulier Le suivi du traitement doit comporter l’évaluation de la réponse au
chez les patients traités par anti-TNFα [73-75]. La polyarthrite rhuma- traitement bien sûr, mais aussi l’évaluation régulière de sa tolé-
toïde, surtout si elle active, est cependant en elle-même un facteur rance. Aucun suivi biologique systématique n’est nécessaire ni
de risque de développer un lymphome [76, 77]. Il semblerait que les recommandé sous anti-TNFα, mais la prise de traitements concomi-
673
Sixième partie : Thérapeutique
tants (corticoïdes, immunosuppresseurs) et la pathologie responsa- l’infliximab et l’adalimumab doivent donc, dans la mesure du
ble de l’uvéite (si elle secondaire) nécessitent habituellement un possible, être arrêtés quatre semaines avant l’intervention, et
suivi biologique régulier. l’étanercept deux semaines avant.
674
Biothérapies et anticorps monoclonaux
675
Sixième partie : Thérapeutique
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677
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Sixième partie : Thérapeutique
Traite
ments C HAPIT RE 59
des
compli
cations
des
uvéites
Conséquences cornéennes
des uvéites
J.- L . B O U R G E S
Les uvéites, généralement lorsqu’elles sont antérieures ou intermé- patients atteints d’arthrite chronique juvénile semble variable selon
diaires, entraînent parfois des conséquences sur la cornée. Une les séries publiées, allant de 5 % à plus de 66 % [6-10].
complication cornéenne typique d’épisode d’uvéite est la kératopa-
thie en bandelette. Une insuffisance endothéliale transitoire ou
■ PHYSIOPATHOLOGIE
irréversible peut aussi compliquer une uvéite. Les précipités endo-
théliaux rétrodescemétiques n’appartiennent pas à proprement
parler aux complications cornéennes des uvéites car ils correspon- NON SPÉCIFIQUE
dent à du matériel (cellulaire ou non) en suspension dans l’humeur La kératopathie en bandelette est caractérisée par une accumula-
aqueuse, simplement déposé ou agrégé sur la surface cornéenne tion de dépôts calcaires (phosphate de calcium, hydroxyapatite ou
endothéliodescemétique. carboxyapatite) ou, plus rarement, de dépôts protéiques non
calciques à la surface de la cornée [11, 12]. Ces dépôts progressifs gris
clair ou parfois bruns débutent généralement dans l’aire de la fente
palpébrale, habituellement au méridien 3 h-9 h, de manière adja-
Kératopathie cente au limbe (fig. 59-1), pour s’étendre ensuite vers l’axe visuel
qu’ils peuvent totalement occlure (fig. 59-2a). Dans les couches
en bandelette cornéennes, ils s’accumulent dans l’épithélium, la couche de Bow-
■ ÉTIOLOGIE RELATIVE
AUX UVÉITES
UVÉITES CHRONIQUES
L’expérimentation animale a montré, sur un modèle de lapin,
qu’on pouvait induire la survenue d’une kératite en bandelette
chez des animaux hypercalcémiques, uniquement dans les yeux
ayant ou ayant eu une uvéite. De plus, l’intensité de la kératite en
bandelette semble être proportionnelle à l’intensité de l’uvéite
expérimentale [1]. Il semble donc que l’inflammation uvéale favorise
la survenue d’une kératite en bandelette. Tous les types d’inflam-
mation d’origine systémique ne semblent cependant pas avoir le
même retentissement sur la cornée, comme le suggèrent les
observations chez les souris possédant des génotypes favorables
aux maladies auto-immunes ou arthritiques [2, 3].
679
Sixième partie : Thérapeutique
■ TRAITEMENT
de Bowman
couche
antérieur Bowman
couche
de
antérieur
stroma
stroma
a b
Fig. 59-3 Kératopathie en bandelette. a. Coupe semi-fine. b. Microscopie électronique à transmission. Accumulation de granules calcaires de taille
variable au niveau de la couche de Bowman (têtes de flèche) et dans les lamelles collagéniques du stroma antérieur cornéen, où leur
taille peut varier considérablement (flèches). La couche épithéliale est préservée.
(Clichés de M. Savoldelli.)
680
Conséquences cornéennes des uvéites
a b
Fig. 59-4 Dysfonction endothéliale. a. L’endothélium cornéen est une cible immune (endothélite) au cours des épisodes d’uvéite antérieure aiguë,
à hypopion (astérisque blanc) ou non, et peut ne plus assurer sa fonction de déturgescence stromale cornéenne dans un secteur de
l’aire cornéenne (têtes de flèche) ou de manière diffuse, habituellement transitoire. Il se produit alors un œdème stromal avec, parfois,
présence de bulles sous-épithéliales (astérisque noir). b. Œdème vu en fente lumineuse.
Fig. 59-5 Dysfonction endothéliale. a. Dans la kératite disciforme herpétique, l’œdème stromal est circonscrit à la zone a b c
d’endothélite (têtes de flèche). b. et c. Les plis descemétiques qui l’objectivent sont mieux vus en rétro-illumination ( b)
et en fente lumineuse (c).
Enfin, une inflammation de chambre antérieure peut coexister L’endothélium cornéen exprime le complexe majeur d’histo-
avec la présence d’une endothélite disciforme (fig. 59-5). Le virus compatibilité de classe II et des molécules facilitant la réponse
actif n’est plus retrouvé dans la cornée au décours de l’épisode immune, comme ICAM-1, VCAM et IL-8, lorsqu’il est activé par des
mais l’altération antigénique des membranes cellulaires induit une cytokines pro-inflammatoires [27-29] ou par des composés pro-oxy-
réponse immune impliquant les lymphocytes T, une production dants ou nitrosants extrêmement réactifs [30-32] produits dans
d’anticorps, le complément, des polynucléaires neutrophiles et des l’humeur aqueuse. En réaction, les cellules endothéliales contri-
macrophages activés [25, 26]. Habituellement résolutive sous traite- buent à inhiber l’emballement inflammatoire en participant active-
ment stéroïde local, la kératopathie œdémateuse disciforme résulte ment au processus de privilège immunitaire de la chambre
de l’incompétence endothéliale transitoire secondaire à la réaction antérieure [33]. Cependant, elles subissent aussi le stress microenvi-
immune. Elle peut se réactiver de manière chronique, laissant une ronnemental imposé par l’uvéite. Leurs jonctions intercellulaires se
disjoignent dans un premier temps (fig. 59-6) et leur métabolisme
taie cicatricielle invalidante sur le plan visuel.
ne permet plus d’assurer convenablement leur rôle de pompe
aqueuse et de maintien permanent de l’hydratation cornéenne
■ PHYSIOPATHOLOGIE physiologique [34]. On observe alors une insuffisance endothéliale,
AU COURS DE L’UVÉITE réversible à ce stade au prix d’une diminution de la densité
cellulaire endothéliale [35, 36] (fig. 59-4). Elle se traduit cliniquement
Quel que soit le mécanisme étiologique initial de l’uvéite (allo- par une augmentation, modérée et réversible, de l’épaisseur
immune, auto-immune, infectieuse…), des cytokines pro-inflamma- cornéenne. Simultanément, des mécanismes de protection intracy-
toires (IL-1, IL-6, TNFα, IFNγ) et des cellules immnuocompétentes toplasmiques se développent pour préserver la cellule endothéliale
ou monomacrophagiques activées présentes dans l’humeur de la mort [37]. Secondairement, si le stress persiste, elles enclen-
aqueuse baignent directement les cellules endothéliales cornéen- chent un processus de mort programmée conduisant à la diminu-
nes, qui se trouvent ainsi directement et indirectement impliquées tion irréversible du capital endothélial cornéen et, in fine, à la
dans le processus pathologique. décompensation endothéliale définitive [37].
681
Sixième partie : Thérapeutique
682
Conséquences cornéennes des uvéites
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683
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Sixième partie : Thérapeutique
Traite
ments C HAPIT RE 60
des
compli
cations
des
uvéites
Cataracte et uvéites
D . M O N N E T , A. P. B R É Z I N
La cataracte est une complication fréquente des uvéites et survien- minimal. Dans la plupart des cas, la chirurgie de la cataracte
drait dans 40 % des cas d’uvéites, toutes causes confondues [1]. extracapsulaire par phacoémulsification chez des patients avec
Cette fréquence est évidemment extrêmement variable selon l’étio- uvéite peut être assimilée aux procédures standards sans incidents
logie de l’uvéite. Dans plusieurs causes d’uvéite, en particulier et est désormais associée à un bon pronostic.
celles d’uvéites postérieures, la fréquence de la cataracte ne diffère
pas ou peu de celle dans la population générale. Inversement, le
développement de la cataracte survient dans une majorité des cas
d’uvéites antérieures, notamment parmi les patients souffrant
d’arthrite juvénile idiopathique [2]. L’inflammation elle-même est
Évaluation préopératoire
un facteur cataractogène, au même titre que les corticoïdes, qu’ils
soient administrés par voie topique, péri-oculaire ou par voie L’identification de la cause de l’uvéite doit toujours être recherchée
générale. avant d’envisager la chirurgie. Dans de rares cas, la formation
Parmi les patients souffrant d’uvéites, l’extraction extracapsu- précoce d’une cataracte peut, par elle-même, constituer un élé-
laire par phacoémulsification est désormais la technique de réfé- ment d’orientation diagnostique dans la recherche d’une cause de
rence de la chirurgie du cristallin. Les particularités techniques per- l’uvéite. L’exemple le plus marquant est celui de la cyclite hétéro-
opératoires de la chirurgie de la cataracte compliquant une uvéite chromique de Fuchs, où des opacités cristalliniennes précoces sont
peuvent rester limitées à la levée de synéchies iridocristalliniennes évocatrices du diagnostic (fig. 60-1). Cependant, dans la majorité
avant de pouvoir réaliser un capsulorhexis circumlinéaire. des cas, la présence d’une cataracte n’aide pas dans la démarche
Dans la plupart des cas de chirurgie de la cataracte, la difficulté diagnostique. De plus, dans certains cas de panuvéite sévère, les
principale réside dans le contrôle médical de l’inflammation pré- et opacités cristalliniennes peuvent masquer les détails du fond d’œil,
surtout postopératoire. En effet, la chirurgie d’un œil inflamma- aboutissant à une perte d’information sémiologique pour compren-
toire ou aux antécédents d’uvéite peut jouer un rôle « gâchette » dre la cause de l’inflammation. Pourtant, la connaissance de
dans la survenue de réactions inflammatoires parfois majeures. Ces l’étiologie de l’uvéite est déterminante dans la gestion médicale de
réactions peuvent être observées dans le segment antérieur de la période per-opératoire. La liste des éléments à vérifier avant la
l’œil, mais également dans les autres segments. L’œdème macu- chirurgie est récapitulée dans le tableau 60-I. Un grand nombre de
laire cystoïde en particulier, principale cause de baisse d’acuité situations peuvent être rencontrées. Une cataracte « molle » avec
visuelle définitive chez les patients atteints d’uvéite, peut être atteinte sous-capsulaire postérieure sans synéchies iridocristallinien-
observé après chirurgie de la cataracte, y compris en l’absence de
nes ne posera aucune difficulté particulière. À l’inverse, une
complication chirurgicale [3].
cataracte blanche totale, dure, associée à des synéchies iridocristal-
L’évaluation préopératoire est capitale, avec recherche des
liniennes circonférentielles, entraînera une procédure plus longue,
signes d’atteinte du segment postérieur, élément essentiel du
avec un risque plus élevé de complications (fig. 60-2). Évaluer
pronostic fonctionnel. La plupart des ophtalmologistes s’accordent
précisément le rôle de la cataracte dans la baisse d’acuité visuelle
sur le fait que la chirurgie sur uvéite ne doit pas être entreprise
avant d’avoir obtenu le contrôle de l’inflammation intraoculaire du patient souffrant d’uvéite est parfois difficile. L’imagerie du
depuis au moins trois mois. Cependant, les causes d’uvéite sont très pôle postérieur par angiographie aussi bien que par OCT peut être
hétérogènes et le niveau de preuve des décisions prises en limitée par la mauvaise dilatation pupillaire, par la cataracte elle-
chirurgie de la cataracte dans ce contexte reste faible. La chirurgie même ou par les opacités vitréennes. Lorsque celle-ci est disponi-
de la cataracte chez des patients souffrant d’uvéite a bénéficié des ble, l’ophtalmoscopie laser peut être utilisée pour prédire l’acuité
progrès des techniques de phacoémulsification en général. La visuelle de patients avec cataracte qui présentent d’autres facteurs
réduction du temps opératoire et, plus récemment, la réduction de pouvant affecter l’acuité visuelle [4]. Même dans les cas de bénéfice
la taille des incisions ont permis de diminuer le traumatisme visuel incertain, la chirurgie de la cataracte peut être indiquée
chirurgical, plus particulièrement la rupture de la barrière hémato- lorsque la visualisation de la rétine est compromise et empêche
aqueuse. Le taux de rupture capsulaire postérieure, au même titre l’évaluation de la composante postérieure de l’inflammation
que celui des autres complications per-opératoires, est devenu (fig. 60-2 et 60-3).
685
Sixième partie : Thérapeutique
686
Cataracte et uvéites
Dans leur étude, le nombre de rechutes inflammatoires diminue de vent être nécessaires pour contrôler l’inflammation. Lorsque les
2,74 ± 3,44 épisodes avant la chirurgie à 1,25 ± 1,71 après mesures au laser flare meter sont disponibles, la chirurgie est
la chirurgie. L’influence du niveau de base du taux de protéine et/ habituellement envisagée lorsque les valeurs ont atteint un plateau
ou du nombre de cellules sur le risque d’exacerbation de l’inflam- minimum et lorsqu’il n’existe plus de cellules en chambre anté-
mation post-chirurgicale n’est pas connue. Cependant, la plupart rieure. D’un côté, quelques étiologies d’uvéite, à l’instar de la
des investigateurs s’accordent pour penser que plus le temps entre cyclite hétérochromique de Fuchs, ne nécessitent habituellement
la chirurgie de la cataracte et la dernière poussée d’uvéite est long, aucune prise en charge préopératoire particulière ; à l’opposé,
moins le risque de réaction inflammatoire induite par la chirurgie dans des cas d’uvéites sévères, le contrôle de l’inflammation en vue
est important. Il manque toutefois des données fondées sur des d’une intervention de la cataracte peut justifier l’initiation d’un
preuves pour quantifier la relation entre la durée de la période de traitement immunosuppresseur.
quiescence avant la chirurgie et le risque de récidive d’uvéite. De
plus, le risque de récurrence lié au temps de quiescence est
probablement très variable et dépend de la cause de l’uvéite. Dans
l’étude menée par Estafanous et al., trente-neuf yeux avec uvéites
Gestion per-opératoire
ont été opérés par phacoémulsification et implantation de chambre
postérieure [7] : la période moyenne de « calme » avant la chirurgie ■ CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES
était de dix-neuf mois [0-135] ; tous les yeux (n = 4) présentant
une inflammation modérée lors de la première visite postopéra- TECHNIQUES DE DILATATION
toire ont développé des récidives d’uvéite, mais sans impact PUPILLAIRE
défavorable sur l’acuité visuelle finale. Dans l’étude d’Alió et al., La gestion des synéchies iridocristalliniennes est habituellement le
sous les auspices de l’International Ocular Inflammation Society Study plus grand défi de la chirurgie de la cataracte sur uvéite. Les
Group of Uveitic Cataract Surgery, cent quarante yeux atteints techniques utilisées pour obtenir une dilatation suffisante pour
d’uvéites ont bénéficié d’interventions par phacoémulsification réaliser un capsulorhexis sont détaillées dans le tableau 60-II. En
avec implantation en chambre postérieure [8]. Dans cette étude résumé, les méthodes utilisées vont de la simple levée de synéchie
multicentrique, dont le but était par ailleurs de comparer les avec la canule du produit viscoélastique à l’utilisation de crochets à
performances d’implants de matériaux différents, la chirurgie iris insérés à travers des paracentèses multiples, en passant par
n’était proposée que pour des yeux n’ayant pas présenté d’uvéite l’utilisation du dilatateur de Beehler (fig. 60-4). Réalisé de manière
depuis au minimum trois mois. Les traitements médicaux mis en appropriée, le « stretching » pupillaire durant la phacoémulsifica-
œuvre pour préparer à l’intervention sont extrêmement variables tion n’entraîne pas davantage de complications (fig. 60-5) [9]. Avec
selon les causes. Selon les spécificités liées à chaque cas, des l’utilisation des dernières générations de phacoémulsificateurs,
corticoïdes topiques, systémiques et/ou par voie péri-oculaire peu- disposant de hauts niveaux de vide et de systèmes de rétrocontrô-
687
Sixième partie : Thérapeutique
INSERTION DE L’IMPLANT
INTRAOCULAIRE
La sélection d’un implant pour un œil atteint d’uvéite est essen-
tielle. La majeure partie des données de la littérature repose sur
des résultats obtenus avant les techniques modernes de phaco-
émulsification à travers des mini-incisions et avec utilisation
d’implants pliables. La plupart des études incluent des uvéites de
causes différentes, limitant d’autant l’interprétation possible des
résultats. De plus, lorsque les implants en PMMA (polyméthylmé-
thacrylate) sont comparés aux implants pliables acryliques ou
silicones, les résultats devraient prendre en compte les effets de la
taille de l’incision sur l’inflammation postopératoire. L’étude
menée par Alió et al. a comparé des implants acryliques hydropho-
bes, en silicone, en PMMA et à surface héparinée (HSM, Heparin-
Surface-Modified), placés dans le sac capsulaire après phacoémulsifi-
cation [7]. Le groupe « acrylique » a présenté la plus faible inflam-
mation du premier jour postopératoire jusqu’au troisième mois de
Fig. 60-4 « Stretching » pupillaire à l’aide d’un dilatateur de Beehler suivi. Dans la plupart des études de chirurgie de la cataracte sur
deux branches à travers une incision de 2,2 mm. Vues de
face et de profil. uvéite, l’implant est placé dans le sac capsulaire. Toutefois, des
synéchies postérieures peuvent se former entre les restes de capsule
antérieure et l’iris. Afin de prévenir cette complication, quelques
auteurs ont proposé de placer volontairement l’implant dans le
sulcus ciliaire des patients atteints d’uvéite. Dans l’étude de Hol-
land et al., comportant seize yeux atteints d’uvéite opérés avec
cette technique, des synéchies postérieures, qui étaient présentes
dans treize yeux avant la chirurgie, ne se sont reformées que dans
trois yeux après la chirurgie [10]. Les auteurs argumentent que la
position de l’implant dans le sulcus pourrait jouer le rôle de
barrière physique entre l’iris et les restes de capsule antérieure.
INJECTION PÉRI-OCULAIRE
OU INTRAOCULAIRE DE
CORTICOÏDES PER-OPÉRATOIRE
L’injection sous-ténonienne est désormais largement utilisée dans le
traitement de l’œdème maculaire compliquant les uvéites [11, 12].
Dans les yeux sans uvéite, l’injection sous-ténonienne de triamcino-
lone per-opératoire a été comparée à l’instillation de collyres
corticoïdes pour le traitement de l’inflammation postopératoire
Fig. 60-5 Résultat postopératoire après utilisation du dilatateur de après chirurgie de la cataracte. Dans un essai contrôlé en double
Beehler.
aveugle, les patients ont été randomisés prospectivement en deux
groupes : l’un traité par de la prednisolone à 1 % et l’autre par
une injection sous-ténonienne unique de 30 mg à 40 mg de
Tableau 60-II – Méthodes disponibles pour la dilatation triamcinolone acétonide [13, 14]. Le contrôle de l’inflammation et la
pupillaire en cas de synéchies iridocristalliniennes.
tolérance étaient équivalents entre les deux groupes dans des cas
Lever des synéchies à l’aide de la canule du produit viscoélastique de chirurgie non compliquée. Parmi les patients avec uvéite,
« Stretching » pupillaire : l’injection per-opératoire de triamcinolone est réalisée de manière
– bimanuel, avec le crochet de Sinskey ou équivalent
– avec le dilatateur irien de Beehler
courante, associée au traitement systémique ou topique. Toutefois,
Anneau de dilatation irienne en PMMA cette mesure supplémentaire dans la prévention du rebond inflam-
Paracentèses et mise en place de crochets iriens matoire après la chirurgie de la cataracte d’yeux souffrant d’uvéite
n’a pas encore été évaluée.
La chirurgie de la cataracte combinée à une injection intravi-
les stabilisant la chambre antérieure, une dilatation pupillaire de tréenne de triamcinolone a été utilisée dans la dégénérescence
4 mm ou 5 mm est suffisante pour réaliser une extraction de la maculaire, l’œdème maculaire compliquant le diabète ou l’occlu-
cataracte. Une fois la dilatation pupillaire suffisante obtenue, la sion veineuse rétinienne [15]. L’injection intravitréenne de triamcino-
688
Cataracte et uvéites
lone est également utilisée en routine dans le traitement de repositionnement de l’iris avec une substance viscoélastique de
l’œdème maculaire cystoïde de l’uvéite [16]. À l’instar de l’injection type dispersive. Toutefois, on évitera un excès de substance
sous-ténonienne, l’injection intravitréenne per-opératoire peut être viscoélastique en chambre antérieure, laquelle risque d’aggraver la
réalisée lors de la chirurgie de la cataracte sur uvéite. La dose protrusion de l’iris. Une iridotomie à la base de l’iris est souvent
habituelle est de 4 mg pour un volume de 0,1 ml. Plusieurs études peu efficace dans la prévention des traumatismes iriens. Un second
ont rapporté une efficacité de l’injection de triamcinolone (4 mg/ instrument peut être introduit par la paracentèse pour contenir un
0,1 ml) en fin d’intervention comparable ou supérieure à celle d’un iris « flasque ». Toutefois, dans les cas difficiles, la méthode la plus
traitement corticoïde per os de 0,5 mg/kg à 1 mg/kg par jour efficace pour gérer une hernie de l’iris reste l’utilisation de crochets
pendant un mois pour des uvéites de différentes causes et de iriens de part et d’autre de l’incision [25].
localisations variables [17-19].
Dans une étude prospective randomisée récente, l’injection Trait de refend de la capsule antérieure
intravitréenne est apparue plus efficace que l’injection par voie sous- Dans des conditions normales, un trait de refend capsulaire est
ténonienne dans la prévention et le traitement de l’œdème macu- rapporté dans 0,79 % des procédures de phacoémulsification [26].
laire associé à la chirurgie de la cataracte chez des patients souffrant Dans les cataractes compliquant une uvéite, l’importance d’un
d’uvéite [20]. Les complications des injections sous-ténoniennes ou capsulorhexis intact est encore plus cruciale, afin de permettre une
intravitréennes comportent l’hypertonie oculaire, rapportée par procédure sûre et une implantation intracapsulaire. La gestion d’un
certaines études chez plus de la moitié des patients, la plupart trait de refend capsulaire survenant lors de la réalisation du
toutefois contrôlée par les traitements antiglaucomateux [21]. capsulorhexis consiste à tenter de rediriger le capsulorhexis afin
La triamcinolone acétonide peut également être injectée en d’incorporer le trait de refend capsulaire. Une visualisation satisfai-
chambre antérieure à la fin de la chirurgie de la cataracte. Dans sante de la capsule antérieure à travers une pupille suffisamment
une étude de vingt-deux patients souffrant d’arthrite juvénile dilatée doit toujours être obtenue avant de débuter le capsulo-
idiopathique, l’injection de 4 mg de triamcinolone acétonide en rhexis.
chambre antérieure a été comparée au traitement systémique
intraveineux de méthylprednisolone et à un traitement oral post- Rupture de la capsule postérieure
opératoire par la prednisolone [22]. La formation de fibrine n’a pas et issue de vitré
été observée dans le groupe « triamcinolone », mais est survenue Une rupture de la capsule postérieure, y compris dans des yeux
chez la moitié des patients traités par voie systémique. Un traite- sans uvéite, est une complication importante qui peut conduire à
ment corticoïde supplémentaire n’a pas été nécessaire chez les une réaction inflammatoire. Le retrait du vitré en chambre anté-
patients ayant bénéficié de l’injection intracamérulaire de triamci- rieure est nécessaire afin de minimiser les risques de complications
nolone acétonide. secondaires. En raison des difficultés à visualiser le corps vitré dans
Des structures biodégradables permettant un relargage continu la chambre antérieure, l’injection intracamérulaire de triamcinolone
de corticoïdes ont été testées dans la prévention de l’inflammation peut s’avérer très utile dans cette situation [27]. Environ 0,5 ml de
postopératoire dans la chirurgie standard de la cataracte. La pastille triamcinolone acétonide peut être injecté en chambre antérieure à
Surodex contient 60 μg de dexaméthasone et peut être insérée l’endroit où la visualisation du vitré est recherchée. Immédiate-
dans la chambre antérieure ou dans le sulcus à la fin de la ment, le vitré apparaît sous forme de gel coloré par les cristaux
chirurgie de la cataracte. Ce système de délivrance intraoculaire blancs de triamcinolone, qui peut alors facilement être retiré à
était supérieur au traitement par collyre dans la réduction des l’aide du vitréotome. Au-delà de son effet sur la visualisation du
symptômes inflammatoires et sur les résultats des mesures au laser corps vitréen, la triamcinolone acétonide va jouer un rôle anti-
flare meter [23]. Le Surodex n’a pas été employé dans la chirurgie de inflammatoire post-chirurgical particulièrement utile dans les yeux
la cataracte sur uvéite, mais il pourrait y être particulièrement aux antécédents d’uvéite.
intéressant. D’autres systèmes biodégradables relarguant des corti-
coïdes en continu sont actuellement en cours d’essai dans le Désinsertion zonulaire
traitement des uvéites chroniques. Le placement préopératoire de Les fragilités zonulaires posent un problème difficile dans le choix
tels dispositifs pourrait être particulièrement intéressant en cas de de l’implantation. Selon les circonstances, la solution peut rester
cataracte sur uvéite. celle d’un positionnement dans le sac capsulaire en chambre
postérieure, dans le sulcus, celle d’une implantation suturée à la
COMPLICATIONS PER-OPÉRATOIRES sclère ou l’absence d’implantation. Dans les cas difficiles, la
réalisation d’une implantation dans un second temps peut être
Hernie de l’iris envisagée, afin de ne pas augmenter les risques de rebond
La plupart des données actuelles concernant les hernies de l’iris inflammatoire dans les yeux atteints d’uvéite. La mise en place
per-opératoires concernent des patients traités par tamsulosine d’un implant dans le sac capsulaire risque d’aggraver une dialyse
(Flomax) [24]. Le syndrome per-opératoire IFIS (Intraoperative Floppy zonulaire et d’entraîner une subluxation de l’implant intraoculaire.
Iris Syndrome) est caractérisé par trois signes qui apparaissent L’état zonulaire doit être évalué après la phacoémulsification afin
durant l’extraction du cristallin. Ces signes sont : un iris « flasque » de décider de la meilleure implantation. Un anneau de tension
(floppy) qui tournoie en chambre antérieure dans le flux d’irriga- capsulaire peut être utile dans la gestion d’une dialyse zonulaire
tion, une propension de l’iris à s’extérioriser à travers les incisions localisée, c’est-à-dire dont l’étendue ne dépasse pas un quart de
cornéennes, une constriction pupillaire progressive durant la chirur- quadrant capsulaire [28]. Plusieurs dispositifs ont été imaginés dans
gie. Secondaires à un manque de tonicité du muscle lisse dilatateur les cas de faiblesse zonulaire afin de préserver l’intégrité du sac
de l’iris, ces signes sont fréquemment observés dans les yeux capsulaire durant la phacoémulsification [29]. Toutefois, dans ces
souffrant d’uvéite. Un facteur essentiel pour prévenir une hernie de cas, même lorsque la chirurgie de la cataracte peut être réalisée
l’iris est la réalisation d’une incision à distance de la base irienne. avec une implantation dans le sac capsulaire, ces systèmes ne
Dans les yeux présentant une atrophie irienne, les incisions cor- prémunissent pas contre une luxation postopératoire retardée.
néennes au cours de la chirurgie de la cataracte doivent donc être L’utilisation d’implant fixé à l’iris n’a pas été rapportée dans les cas
suffisamment antérieures. Une hernie simple peut être gérée par le compliqués de cataracte sur uvéite.
689
Sixième partie : Thérapeutique
UVÉITES INFECTIEUSES
Uvéite herpétique
L’uvéite herpétique antérieure est associée à une atrophie de l’iris,
dont l’importance est évaluée au mieux par rétro-illumination
irienne [40]. Lorsque cette atrophie est importante, le risque de
hernie de l’iris à travers les orifices d’incision devient élevé (cf.
supra).
Les récidives d’uvéite antérieure herpétique peuvent être
déclenchées par la chirurgie de la cataracte. Un traitement préven-
Fig. 60-6 Dépôts sur l’implant après chirurgie de la cataracte au cours tif systémique par valacyclovir ou acyclovir est fréquemment
d’une cyclite hétérochromique de Fuchs. prescrit.
690
Cataracte et uvéites
Tableau 60-III – Résultat de la chirurgie de la cataracte par phacoémulsification dans la cyclite hétérochromique de Fuchs.
Ram, 2002 [32] Javadi, 2005 [31] Tejwani, 2006 [30]
Nombre d’yeux 20 41 103
Âge moyen 32 ans ± 10 35 ans ± 12 32 ans ± 12
Acuité visuelle postopératoire ≥ 6/6 dans 85 % des yeux 20/20 dans 54 % des yeux > 20/40 dans 92,5 % des yeux
Toxoplasmose oculaire
La chirurgie de la cataracte a été suspectée de déclencher des
récidives de choriorétinite active chez des patients aux antécédents
de toxoplasmose oculaire. Dans une étude menée par Bosch-
Driessen et al., des réactivations de toxoplasmose oculaire suivant la
chirurgie de la cataracte ont été observées chez cinq patients sur
quatorze (cinq yeux sur quinze), ce qui représentait une incidence
plus importante que dans le groupe témoin apparié pour l’âge et le
sexe [41]. Aucun autre facteur de risque de récidive n’a été identifié
par ailleurs. L’incidence des récidives avant la chirurgie ne différait
pas entre les deux groupes. Pour ces auteurs, un traitement
prophylactique antiparasitaire peut être proposé chez les patients à
risque de perte d’acuité visuelle en cas de nouvelle poussée.
■ CATARACTES INTUMESCENTES
Les cataractes intumescentes compliquant des cas d’uvéites sont
particulièrement difficiles à gérer. Si possible, le traitement d’un
glaucome secondaire à la cataracte par la réalisation d’une irido-
tomie peut permettre un gain de temps précieux pour contrôler
l’inflammation par un traitement topique et/ou systémique immu-
nosuppresseur. Cependant, dans les cas d’intumescence sévère, des
mécanismes phacoantigéniques inflammatoires peuvent prolonger
et maintenir une inflammation intraoculaire. En dehors de ces cas
exceptionnels, la règle habituelle est de n’intervenir qu’après un
contrôle médical complet de l’inflammation. L’utilisation de bleu
trypan a considérablement simplifié la visualisation de la capsule
antérieure pour la réalisation du capsulorhexis en cas de cataracte
blanche sur uvéite (fig. 60-8) [42].
Résultats de la chirurgie Fig. 60-8 Cataracte blanche sur uvéite. Noter les précipités rétrodes-
cemétiques inférieurs pigmentés.
de la cataracte chez des
patients avec uvéite tats de la chirurgie de cataracte sur uvéite sont très hétérogènes,
dépendant de la cause de l’uvéite, de la situation préopératoire, du
Du fait du risque de rebond inflammatoire, la surveillance postopé- déroulement de la procédure chirurgicale et, principalement, de
ratoire après intervention de cataracte sur uvéite nécessite des l’état sur le long terme de la macula et du nerf optique
contrôles plus fréquents que dans la pratique standard. Les résul- (tableau 60-IV). De nombreuses séries sont encore fondées sur
Tableau 60-IV – Résultats de la chirurgie de la cataracte dans des causes variées d’uvéite.
Okhravi, 1999 [43] Estafanous, 2001 [7] Rahman, 2005 [44] Kawaguchi, 2007 [46]
Nombre d’yeux 90 39 72 131
Âge moyen 50 ans 50 ans ± 13 49 ans 62 ans [30-87]
Suivi moyen 10 mois 20 mois 7,6 ans 57 mois [12-168]
Extraction capsulaire manuelle 88 yeux (98 %) – 41 yeux (57 %) –
Phacoémulsification 1 œil 39 yeux (100 %) 31 yeux (43 %) 131 yeux (100 %)
Acuité visuelle postopératoire 6/12 ou mieux 20/40 ou mieux 6/9 ou mieux 5/10 ou mieux
dans 57 % des yeux dans 87 % des yeux dans 74 % des yeux dans 74 % des yeux
Œdème maculaire 18 % 33 % 24 % 6,1 %
ou lésion maculaire cicatricielle
Opacification capsulaire 48 % 62 % 96 % 23,7 %
postérieure
691
Sixième partie : Thérapeutique
l’analyse de cas incluant des techniques manuelles extracapsu- [15] Jonas JB, Kreissig I, Budde WM et al. Cataract surgery combined
laires [6, 43, 44]. De manière récente, un petit nombre d’études a with intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Eur J Ophthal-
rapporté les résultats des techniques de phacoémulsification pour mol 2005, 15 : 329-335.
des yeux atteints d’uvéite [45, 46]. L’élément essentiel du pronostic [16] Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR et al. Intravitreal triamci-
fonctionnel reste la survenue d’un œdème maculaire postopéra- nolone for uveitic cystoid macular edema : an optical coherence tomo-
graphy study. Ophthalmology 2001, 108 : 765-772.
toire. Grâce au contrôle de l’inflammation per-opératoire et au
[17] Roesel M, Heinz C, Koch JM et al. Cataract surgery in uveitis.
respect d’un temps de quiescence de trois mois avant la chirurgie,
Ophthalmology 2008, 115 : 1431, 1431.e1.
l’incidence d’un œdème maculaire peut être équivalente entre un [18] Dada T, Dhawan M, Garg S et al. Safety and efficacy of intrao-
groupe de patients opérés de cataracte sur uvéite et un autre perative intravitreal injection of triamcinolone acetonide injection
groupe de patients présentant des cataractes sans uvéite [3]. De after phacoemulsification in cases of uveitic cataract. J Cataract
nombreuses données de la littérature médicale combinent l’analyse Refract Surg 2007, 33 : 1613-1618.
de cas au pronostic favorable, tels que dans la cyclite hétérochro- [19] Okhravi N, Morris A, Kok HS et al. Intraoperative use of intra-
mique de Fuchs, avec l’étude de cas au pronostic visuel défavora- vitreal triamcinolone in uveitic eyes having cataract surgery : pilot
ble, tels que dans les arthrites juvéniles idiopathiques. Les uvéites study. J Cataract Refract Surg 2007, 33 : 1278-1283.
sont des maladies à l’évolution fréquemment prolongée et les [20] Roesel M, Tappeiner C, Heinz C et al. Comparison between intra-
données de suivi apparaissent donc encore trop courtes et limitées vitreal and orbital floor triamcinolone acetonide after phacoemulsifi-
pour estimer de manière fiable les résultats à long terme de la cation in patients with endogenous uveitis. Am J Ophthalmol 2009,
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Cataracte et uvéites
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693
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Sixième partie : Thérapeutique
Traite
ments C HAPIT RE 61
des
compli
cations
des
uvéites
Glaucome, hypertonie oculaire
et uvéites
Y . L A C H K A R , E. B R A S N U , I . O R I G N A C
695
Sixième partie : Thérapeutique
études, comme la forme granulomateuse de l’uvéite [5] ou l’âge des nes exsudées. L’augmentation de la concentration protéique de
patients [7]. l’humeur aqueuse entraîne une réduction de sa résorption. Ladas et
On peut retenir que, malgré la grande variabilité des données al. ont montré que les patients présentant une uvéite avec un
de la littérature sur la fréquence de l’élévation pressionnelle dans tyndall protéique élevé mesuré par flare meter avaient une résorp-
l’uvéite, cette dernière est un facteur pronostique péjoratif. Ce tion de l’humeur aqueuse plus faible [10]. De plus, les cellules, les
point est bien illustré par les résultats de l’étude de Neri avec la débris inflammatoires et la fibrine libérés par la rupture de la
survenue d’une baisse d’acuité visuelle dans 14,5 % des cas barrière hémato-aqueuse se bloquent au niveau du trabéculum
d’uvéite sans élévation de la PIO, contre 31,7 % des cas dans les juxtacanaliculaire et l’obstruent [13].
uvéites associées à une élévation de la PIO, soit un risque de baisse
d’acuité visuelle multiplié par deux. De plus, les données relatives
INFLAMMATION DU TRABÉCULUM
aux facteurs de risque de survenue d’une élévation de la PIO et
d’un glaucome que sont la chronicité, l’activité et la topographie Le trabéculum peut être directement le siège d’une inflammation
antérieure de l’uvéite sont homogènes selon les études et bien sans atteinte du corps ciliaire. Le dysfonctionnement des cellules
corrélées aux mécanismes physiopathologiques. trabéculaires provoque une réduction des pores trabéculaires et
une diminution de la résorption d’humeur aqueuse provoquant
l’hypertonie oculaire. L’organisation de précipités présents à la
surface du trabéculum peut provoquer des synéchies antérieures
Physiopathologie périphériques.
Tableau 61-I – Récapitulatif des différentes études récentes s’intéressant à la fréquence de l’élévation de la pression
intraoculaire (PIO) et/ou du glaucome chez les patients atteints d’uvéite, précisant les critères diagnostiques utilisés.
Élévation de la PIO
Nombre de et/ou glaucome
Auteurs Pays Critères diagnostiques chez les patients atteints d’uvéite
patients
% patients % yeux
Panek, 1990 [1] États-Unis 100 patients PIO > 21 mm Hg à deux examens successifs 23 % –
(161 yeux)
Saouli, 1999 [5] France 374 patients PIO > 21 mm Hg lors d’un seul examen 12 % –
Merayo-Lloves, États-Unis 1 254 patients PIO > 21 mm Hg + excavation papillaire et/ 9,6 % 12 %
1999 [4] ou atteinte du champ visuel
Takahashi, Japon 1 099 patients PIO > 21 mm Hg et traitement médical 19,7 % 18,3 %
2001 [6] (1 604 yeux)
Herbert, 2004 [7] Royaume-Uni 216 patients PIO > 21 mm Hg à deux examens successifs – 41,8 %
(342 yeux)
Neri, 2004 [8] Royaume-Uni 391 patients PIO > 21 mm Hg et traitement médical continu 15 % –
ou chirurgical ± atteinte du nerf optique
Menezo, 2005 [9] Royaume-Uni 68 patients (91 PIO > 22 mm Hg – 15 %
yeux)
696
Tableau 61-II – Étiologie de glaucome sur uvéite.
Caractéristiques
Étiologie Incidence du glaucome Mécanismes impliqués Traitement du glaucome Références
du glaucome
Atteinte Cyclite hétérochromique de Fuchs 6,3 % à 59 % Angle ouvert (membrane Complication de Traitement médical et chirurgie [13-30]
oculaire Plus fréquent si uvéite inflammatoire sur le l’inflammation chronique filtrante (sclérectomie
unilatérale et chez les trabéculum) : sclérose Fins vaisseaux saignant profonde non perforante,
Noirs trabéculaire, trabéculite, facilement au niveau du trabéculectomie)
néovascularisation, trabéculum (signe d’Amsler)
intumescence du cristallin, Traitement difficile
phacoanaphylaxie, Mauvais pronostic
affaiblissement du canal de
Schlemm, hyphéma
Syndrome de Posner-Schlossman 100 % Diminution de l’élimination de Élévation importante de la PIO Traitement médical des crises [3, 15, 31-40]
(crise glaucomato-cyclitique) l’humeur aqueuse et élévation contrastant avec Chirurgie filtrante, qui ne
de sa production l’inflammation modérée de la prévient pas la récurrence des
chambre antérieure attaques
Crise spontanément résolutive
Développement tardif d’un
GPAO bilatéral dans les années
suivant les crises
Pars planite 7 % à 16 % Angle ouvert, néovasculaire, Associé à l’inflammation Traitement médical et chirurgie [3, 5, 15, 73-
bloc pupillaire (iris bombé) chronique filtrante (sclérectomie 75]
profonde non perforante,
trabéculectomie)
Ophtalmie sympathique 43 % Angle ouvert, iris bombé, Traitement difficile [15]
épaississement de l’iris
Maladies Arthrite Spondylarthropathies, Rare Angle ouvert, synéchies [72]
systémiques syndrome de Reiter, antérieures périphériques, bloc
rhumatisme psoriasique pupillaire
Arthrite chronique juvénile 15 % à 38 % Bloc pupillaire (iris bombé, ++), Fréquence qui augmente avec Traitement médical, iridotomie [15, 41-54]
synéchies antérieures la durée de la maladie (et si laser si bloc pupillaire,
périphériques (++), débris ANCA+, pour certains) chirurgie filtrante,
trabéculaires, trabéculite Risque de fibrose conjonctivale trabéculodialyse, tubes de
(++) après chirurgie filtrante drainage
Sarcoïdose 9,3 % à 25,5 % Angle ouvert (débris Mauvais pronostic Traitement médical, iridotomie [3, 15, 76-87]
trabéculaires, trabéculite, Fréquence qui augmenterait laser si bloc pupillaire,
synéchies antérieures chez les patients noirs chirurgie filtrante
périphériques), bloc pupillaire Glaucome, principal facteur de
(iris bombé) mauvais pronostic visuel
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada 6 % à 45 % Angle ouvert, synéchies Mauvais pronostic Traitement médical, iridotomie [3, 88-94]
antérieures périphériques, bloc laser ou chirurgicale si bloc
pupillaire par gonflement et pupillaire, chirurgie filtrante,
rotation antérieure du corps tubes de drainage
ciliaire
Maladie de Behçet 11 % à 16 % Angle ouvert (débris Traitement médical, iridotomie [95-98]
trabéculaires, trabéculite, laser ou chirurgicale si bloc
synéchies antérieures pupillaire, chirurgie filtrante
périphériques), bloc pupillaire
(iris bombé), glaucome
néovasculaire
697
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
Tableau 61-II – Étiologie de glaucome sur uvéite. (suite)
698
Caractéristiques
Étiologie Incidence du glaucome Mécanismes impliqués Traitement du glaucome Références
du glaucome
Maladies Virales Herpes simplex 28 % à 40 % d’élévation Angle ouvert (débris Évolution par attaques Traitement médical et chirurgie [55-62]
infectieuses de la PIO (12 % de trabéculaires, trabéculite) ou intermittentes sur 3 à filtrante (sclérectomie
progression vers un synéchies antérieures 10 semaines profonde non perforante,
glaucome) périphériques Risque qui augmente si trabéculectomie)
ischémie du segment antérieur
(83 %)
VZV 16 % à 50 % Angle ouvert (débris Traitement médical et chirurgie [63-66]
trabéculaires, trabéculite) ou filtrante (sclérectomie
synéchies antérieures profonde non perforante,
périphériques trabéculectomie)
Lèpre 10 % Angle ouvert ou synéchies [110-111]
Sixième partie : Thérapeutique
antérieures périphériques
Rubéole 2 % à 15 % (rubéole Angle ouvert (débris Forme transitoire (réaction Traitement médical, iridotomie [3, 27, 28, 68-
congénitale) trabéculaires, trabéculite) ou inflammatoire non laser ou chirurgicale si bloc 71]
synéchies antérieures granulomateuse) ou forme pupillaire, chirurgie filtrante,
périphériques permanente par malformations goniotomie, tubes de drainage
congénitales de l’angle
Traitements des complications des uvéites
NÉOVASCULARISATION
Une uvéite chronique peut entraîner au long cours une néovascula-
risation irienne et de l’angle iridocornéen. Les cytokines libérées
par les cellules inflammatoires peuvent stimuler la néovascularisa-
tion. Ce tissu fibrovasculaire se contracte et provoque des synéchies
antérieures périphériques qui peuvent aboutir à un angle fermé sur
360°. Ce type de glaucome est résistant au traitement médical et
chirurgical et son pronostic est mauvais [11].
ROTATION ANTÉRIEURE
DU CORPS CILIAIRE
Ce mécanisme peut survenir lors d’un œdème du corps ciliaire
secondaire à une cyclite, sclérite ou choroïdite. La rotation anté-
rieure du corps ciliaire est un mécanisme rare de glaucome à angle a
b
fermé sans blocage pupillaire.
Lors d’un glaucome uvéitique, plusieurs mécanismes peuvent
Fig. 61-1 Angle étroit. a. Gonioscopie sans indentation. b. Goniosco-
s’intriquer pour expliquer l’hypertonie oculaire et ces différents pie avec indentation : angle partiel réouvrable.
mécanismes doivent être analysés afin d’optimiser le traitement. (Clichés : centre d’ophtalmologie du Trocadéro.)
Diagnostic clinique
Nous insisterons sur les points clés de l’examen clinique qui
peuvent avoir une incidence diagnostique et/ou thérapeutique sur
l’hypertonie oculaire ou le glaucome. L’examen doit être méthodi-
que en évaluant :
– la cornée :
• en mesurant son épaisseur (pachymétrie), afin d’interpréter
la mesure de la PIO ;
• en recherchant une insuffisance endothéliale si une pres-
cription d’inhibiteur de l’anhydrase carbonique ou la pose
d’une valve est envisagée ;
• en recherchant des signes d’herpès, notamment si la pres-
cription de prostaglandines est envisagée (cf. infra) ;
– la chambre antérieure, afin d’évaluer sa profondeur et à la
recherche d’un signe de Van Herrick, qui ne dispense en aucun cas Fig. 61-2 Remaniements post-inflammatoires de l’angle.
de la réalisation d’une gonioscopie ; (Cliché : centre d’ophtalmologie du Trocadéro.)
699
Sixième partie : Thérapeutique
sont associés à un tissu fibreux en cas de glaucome néovasculaire. gonioscopie pourront être retrouvés de fins vaisseaux radiaires ou
Des vaisseaux sanguins pathologiques peuvent également être concentriques au niveau du trabéculum, susceptibles de saigner
retrouvés en cas de cyclite hétérochromique (de Fuchs) ou d’uvéite lors de traumatismes minimes et d’entraîner une hémorragie
antérieure chronique. filiforme responsable du classique signe d’Amsler (fig. 61-3). Une
L’examen du segment postérieur évalue le nerf optique en rubéose irienne associée ou non à un glaucome néovasculaire peut
corrélant l’excavation et la taille du disque et en recherchant un également être observée [20].
œdème maculaire qui peut influer sur le choix d’une molécule
antiglaucomateuse
Diagnostic étiologique
Différentes formes spécifiques d’uvéite peuvent être associées à une
élévation de la PIO ou à un glaucome (tableau 61-II). La fréquence
de survenue de cette complication est variable et dépend de
plusieurs facteurs, comme la localisation de l’inflammation ou la
chronicité de l’uvéite. Cependant, même si classiquement le risque
de survenue d’une élévation de la PIO, voire d’un glaucome, est
plus important dans les formes antérieures, cette élévation peut
être la conséquence de toutes formes d’uvéite : uvéites antérieure,
intermédiaire, postérieure, ou panuvéite. En théorie, une élévation
de la PIO peut être retrouvée quelle que soit l’étiologie de l’uvéite,
même en l’absence de traitement cortisonique. Cependant, certai-
nes causes s’accompagnent plus souvent d’une élévation de la PIO Fig. 61-3 Signe d’Amsler, responsable d’un hyphéma, au cours d’une
(tableau 61-II). Les syndromes les plus fréquents sont présentés ci- trabéculectomie dans un contexte de cyclite hétérochromi-
que de Fuchs.
après, les entités plus rares étant résumées dans le tableau 61-II.
Par ailleurs, pour chaque étiologie, seules les informations relatives
au glaucome sont détaillées ici, le reste étant traité dans les autres
Le diagnostic différentiel principal de la cyclite hétérochromique
chapitres de ce rapport.
de Fuchs est la crise glaucomatocyclitique, ou syndrome de Posner-
Schlossman (cf. infra), répondant bien à de faibles doses de
■ UVÉITES ANTÉRIEURES corticoïdes contrairement à la cyclite hétérochromique qui est
corticorésistante ; notons que des publications récentes ont mis en
CYCLITE HÉTÉROCHROMIQUE cause le virus de la rubéole comme facteur étiologique de la cyclite
DE FUCHS hétérochromique [27, 28], le syndrome de Posner-Schlossman pou-
vant quant à lui être lié au cytomégalovirus [29, 30]. Un autre
Le glaucome est une complication classique et fréquente de la
diagnostic différentiel est le syndrome endothélial iridocornéen —
cyclite hétérochromique de Fuchs. En effet, dans sa définition —
qui associe des anomalies cornéennes endothéliales à des synéchies
qui est exclusivement clinique —, la cyclite hétérochromique de
périphériques antérieures et à des anomalies de l’iris —, où une
Fuchs associe une uvéite chronique non granulomateuse à une
hétérochromie par atrophie irienne peut aussi être associée à
hétérochromie de l’iris, une cataracte et à un glaucome [13].
l’hypertonie oculaire.
L’incidence du glaucome au cours de l’évolution de cette patholo-
gie est très variable selon les études, cette complication étant Le glaucome de la cyclite hétérochromique de Fuchs est sévère
retrouvée dans 6,3 % à 59 % des cas [14-19]. Par ailleurs, pour et de traitement difficile. Le traitement médical est rarement
certains, le risque de développer un glaucome au cours de la suffisant : une chirurgie filtrante est souvent indiquée, car la trabé-
cyclite hétérochromique de Fuchs augmenterait avec la durée de la culoplastie au laser argon est contre-indiquée dans la mesure où elle
maladie de 0,5 % à 4 % par an [16, 20]. Il semblerait également que favorise la rupture de la barrière hémato-aqueuse, majorant
l’incidence de cette complication soit plus élevée dans les cas l’inflammation intraoculaire. Dans la publication de La Hey s’inté-
bilatéraux et chez les patients noirs, et qu’elle survienne plus ressant au traitement et au pronostic du glaucome dans la cyclite
souvent après la chirurgie de la cataracte [14, 21]. Notons que même hétérochromique (série de cent onze patients, dont trente présen-
si, classiquement, la cyclite hétérochromique de Fuchs est une taient un glaucome), le traitement médical maximal était insuffisant
pathologie unilatérale, des cas bilatéraux ont été rapportés [22]. dans 73 % des cas [19]. En revanche, la chirurgie filtrante permit de
contrôler la pression intraoculaire dans 72 % des cas sur un suivi
Sur le plan physiopathologique, le glaucome est surtout la
moyen de vingt-six mois. En effet, l’évolution des techniques
conséquence de l’inflammation chronique, les corticoïdes n’étant pas
chirurgicales avec, en particulier, l’utilisation des antimétabolites au
classiquement prescrits car non efficaces dans cette pathologie. Les
cours de la chirurgie filtrante du glaucome (sclérectomie profonde
mécanismes physiopathologiques de survenue d’une élévation de la
PIO dans la cyclite hétérochromique sont nombreux : membrane ou trabéculectomie), a permis d’améliorer considérablement la prise
inflammatoire sur le trabéculum, sclérose trabéculaire, trabéculite, en charge de ces patients, même si la fibrose conjonctivale reste un
néovascularisation, intumescence du cristallin, phacoanaphylaxie, facteur de risque important d’échec de la chirurgie.
collapsus du canal de Schlemm, hyphéma [14, 16, 20, 22-26].
Sur le plan clinique, le glaucome de la cyclite hétérochromique SYNDROME
DE POSNER-SCHLOSSMAN
de Fuchs ressemble le plus souvent à un glaucome à angle ouvert,
où s’associent une augmentation de la résistance à l’évacuation de Le syndrome de Posner-Schlossman, décrit en 1948 par Posner et
l’humeur aqueuse et une pression veineuse épisclérale normale. En Schlossman, est aussi dénommé crise glaucomatocyclitique. Il est
700
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
caractérisé par des épisodes récurrents d’élévation importante et ment, une élévation de la PIO, une excavation papillaire, une
unilatérale de la PIO associés à une inflammation discrète de la résistance à l’évacuation de l’humeur aqueuse et une altération du
chambre antérieure [31]. Ainsi, par définition, l’élévation de la champ visuel. Aussi la prise en charge des patients présentant un
pression oculaire est présente dans 100 % des cas. Cette affection syndrome de Posner-Schlossman doit-elle être impérativement
débute en général vers quarante à soixante ans, rarement après la associée à une surveillance clinique voire campimétrique de l’œil
soixantaine [3]. Les épisodes peuvent évoluer sur quelques heures à atteint et de l’œil controlatéral. De plus, des cas bilatéraux de crise
quelques semaines, avec un retour à la normale des signes glaucomatocyclitique ont été décrits, les crises survenant sur les
cliniques entre les crises. Sur le plan symptomatologique, la crise deux yeux, simultanément ou non [37].
s’accompagne d’un flou visuel avec halos et d’une douleur modé- En général, la crise glaucomatocyclitique du syndrome de
rée, contrastant avec l’élévation pressionnelle souvent majeure ; Posner-Schlossman est résolutive dans le temps quelle que soit la
elle peut même parfois être asymptomatique. L’hyperhémie con- thérapeutique instaurée. Cependant, durant les crises, un traite-
jonctivale est souvent minime ou absente. L’examen biomicroscopi- ment hypotonisant local est préconisé ; les collyres de la famille des
que retrouve classiquement des petits précipités rétrocornéens prostaglandines sont classiquement contre-indiqués. Un traitement
ronds et non pigmentés localisés au niveau du tiers inférieur de la anti-inflammatoire stéroïdien ou non peut y être associé, en tenant
cornée. L’inflammation de la chambre antérieure est minime à compte du risque de glaucome cortico-induit. La chirurgie filtrante
modérée, sans synéchie postérieure. En gonioscopie, l’angle est est parfois indiquée [39, 40] mais est le plus souvent réservée aux
ouvert et d’apparence normale. Une dilatation de la pupille peut patients présentant une neuropathie optique progressive avec
être observée du côté atteint. En revanche, l’hétérochromie irienne atteinte du champ visuel. Elle peut être également discutée pour
présente dans la description initiale du syndrome [31] n’est pas certains (indication relative) chez les patients présentant des symp-
caractéristique. La PIO initiale est souvent élevée (de 40 à tômes sévères et invalidants [40].
60 mmHg) et l’angle iridocornéen est ouvert et non synéchié en
gonioscopie. L’examen de la tête du nerf optique peut mettre en ARTHRITE CHRONIQUE JUVÉNILE
évidence une excavation papillaire glaucomateuse, liée à la récur- Le glaucome est une complication grave et fréquente de l’uvéite de
rence et à l’intensité des crises. Le champ visuel peut être altéré. l’arthrite chronique juvénile, ou arthrite juvénile idiopathique [4, 41].
Dans une étude récente de Jap et al. [32], un glaucome (neuropathie Il s’agit de la troisième cause de baisse d’acuité visuelle chez ces
optique) était diagnostiqué chez 26,4 % des patients présentant un patients après la cataracte et la kératite en bandelette [42]. Le
syndrome de Posner-Schlossman. De plus, les patients présentant glaucome est présent dans 15 % à 38 % des cas, selon les études,
une récurrence des crises depuis plus de dix ans avaient un risque chez les patients présentant une uvéite sur arthrite chronique
2,8 fois plus élevé de développer un glaucome par rapport aux juvénile ; l’incidence augmente avec la durée de la maladie [43-47].
patients dont la durée des symptômes était inférieure à dix ans. La positivité des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires
Sur le plan physiopathologique, l’élévation de la PIO au cours (ANCA) serait associée à une augmentation du risque de survenue
de la crise serait liée à une augmentation de la résistance à d’un glaucome secondaire [47].
l’écoulement de l’humeur aqueuse [33], mais aussi, ce qui est Plusieurs mécanismes physiopathologiques souvent intriqués
inhabituel, à une augmentation de sa production [34, 35]. peuvent expliquer la survenue l’une élévation de la PIO et d’un
Plusieurs causes au syndrome de Posner-Schlossman ont été glaucome dans l’arthrite chronique juvénile [44]. Néanmoins, il
incriminées, comme le terrain atopique [36] et, plus récemment, s’agit le plus souvent d’une fermeture de l’angle iridocornéen.
l’infection par le cytomégalovirus [29, 30]. Il existerait également une Cette fermeture peut être soit aiguë, secondaire à des synéchies
relation avec le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) [37, 38]. En postérieures avec constitution d’un bloc pupillaire avec « iris
effet, contrairement à ce qui a été décrit par Posner et Schlossman tomate », soit progressive suite à la constitution de synéchies
initialement, il semblerait que les patients présentant ce syndrome antérieures périphériques (fig. 61-4). L’élévation de la PIO peut
auraient une incidence plus élevée de réponse aux corticostéroïdes également être la conséquence d’une obstruction trabéculaire
par rapport aux sujets normaux, incidence identique à celle des inflammatoire ou liée à l’administration de corticostéroïdes.
patients présentant un glaucome primitif à angle ouvert. Par Sur le plan thérapeutique, l’épargne cortisonée avec l’utilisation
ailleurs, certains patients présentent, dans l’œil controlatéral égale- d’immunosuppresseurs par voie générale est une des premières
Fig. 61-4 Synéchies iridocristalliniennes. a. Uvéite granulomateuse active, avec synéchies en cours de constitution sur 360˚. a b
b. Risque d’« iris tomate » par synéchies quasi-circonférentielles.
701
Sixième partie : Thérapeutique
mesures permettant d’éviter la survenue d’un glaucome cortico- tonie oculaire dans 28 % à 54 % des cas, avec une progression
induit ou l’aggravation d’un glaucome préexistant [48]. Des traite- vers un glaucome dans 12 % des cas [55, 56]. La fréquence de
ments hypotonisants locaux comme les bêtabloquants ou les survenue d’un glaucome augmente dans les cas de kérato-uvéite
inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) topiques pourront être compliquée d’ischémie du segment antérieur et atteint alors 83 %
prescrits pour tenter de baisser la pression intraoculaire, en tenant des cas [57]. Sur le plan physiopathologique, l’angle est le plus
compte de leurs potentiels effets systémiques. Les myotiques, en souvent ouvert, l’obstruction par les débris inflammatoires ou la
revanche, ne doivent pas être utilisés en raison du risque de trabéculite étant les mécanismes de l’hypertonie oculaire. Un
rupture de la barrière hémato-aqueuse, qui favorise la formation glaucome à angle fermé par des synéchies antérieures périphéri-
de synéchies. Le traitement topique étant souvent insuffisant, il est ques peut également s’observer dans les cas sévères de kérato-
fréquemment nécessaire de prescrire un traitement par acétaloza- uvéite avec perforation cornéenne.
mide par voie générale, plus efficace que les traitements en collyre Le traitement médical peut nécessiter l’utilisation d’inhibiteurs
et souvent mieux toléré chez l’enfant que chez l’adulte. de l’anhydrase carbonique, de bêtabloquants ou d’α2-agonistes.
Cependant, les effets secondaires de ces thérapeutiques ne sont L’utilisation d’analogues de prostaglandines est déconseillée en
pas négligeables et un traitement chirurgical est souvent néces- raison de la possibilité de récurrences induites, ces cas de figures
saire. Notons que la trabéculoplastie au laser argon n’est pas ayant été décrits dans différents cas cliniques [58-60] et études
efficace dans les uvéites sur arthrite chronique juvénile. En revan- expérimentales chez le lapin [61, 62]. En effet, dans ces études, le
che, une iridotomie au laser pourra être réalisée en cas de bloc latanoprost aggraverait la kératite au stade aigu et favoriserait les
pupillaire complet avec « iris tomate » ou chez les patients à risque récurrences herpétiques [61, 62].
de fermeture de l’angle par ce mécanisme. Par ailleurs, le glaucome de l’uvéite herpétique peut être non
L’utilisation des antimétabolites a amélioré le pronostic de la contrôlé médicalement et nécessiter un traitement chirurgical [63-65].
chirurgie filtrante conventionnelle (trabéculectomie) dans cette
pathologie [49], bien que les résultats soient encore assez décevants.
UVÉITE ZOSTÉRIENNE
En effet, chez l’enfant, la sclère est plus rigide, ce qui augmente le
risque d’issue de vitré ou d’ectasie sclérale [50]. Par ailleurs, la Le zona ophtalmique s’accompagne fréquemment d’uvéite (20 %),
cicatrisation conjonctivale est augmentée, majorant le risque de qui apparaît classiquement une à deux semaines après l’éruption
fibrose des bulles de filtration et de remontée pressionnelle après cutanée [63, 64]. Dans 25 % à 50 % des cas, l’uvéite zostérienne
la chirurgie. Une alternative chirurgicale possible chez les patients s’accompagne d’hypertonie oculaire [63, 65-68]. Un glaucome persis-
atteints d’arthrite chronique juvénile est la goniotomie, qui semble tant après la résolution de l’uvéite zostérienne est plus rare que
plus efficace et moins risquée [51, 52] ; elle consiste à créer une dans l’uvéite herpétique (2 % des cas), à angle ouvert par inflam-
communication entre le canal de Schlemm et la chambre anté- mation du trabéculum ou à angle fermé par synéchies antérieures
rieure. Selon Ho (série de quarante yeux), les facteurs pronostiques périphériques [67]. Le traitement antiviral précoce réduit l’apparition
péjoratifs de cette chirurgie seraient l’âge du patient, la présence de complications sévères du zona ophtalmique [63].
de goniosynéchies, l’aphakie et des antécédents de chirurgie
antérieure [51]. La cyclodestruction au laser diode, en revanche, n’a RUBÉOLE
pas montré de bons résultats dans cette pathologie, probablement
Un glaucome secondaire peut survenir chez 2 % à 15 % des
en raison de l’importante réaction inflammatoire liée à ce type de
patients présentant une rubéole congénitale et est souvent associé
traitement [53]. Une alternative thérapeutique est l’implantation de
aux formes sévères de la maladie. La survenue d’une cataracte peut
tubes de drainage de type Molteno, Ahmed, Baerveldt ou Krupin,
y être associée ou non [68-70]. L’élévation de la PIO peut être
qui peuvent être proposés principalement en cas d’échec d’une
transitoire ou prolongée selon les mécanismes physiopathologiques
chirurgie antérieure en raison du risque élevé de complications [54].
impliqués : une élévation transitoire de la PIO peut être associée à
une inflammation aiguë du segment antérieur (infiltration inflam-
UVÉITE HERPÉTIQUE matoire non granulomateuse par des lymphocytes, histiocytes,
Les récurrences oculaires d’infections herpétiques peuvent se pré- plasmocytes) ; les formes permanentes, elles, sont plutôt liées à des
senter sous forme de kératites, d’uvéites ou de kérato-uvéites malformations congénitales du segment antérieur (microphtalmie)
(fig. 61-5). Les kérato-uvéites herpétiques s’accompagnent d’hyper- avec anomalies de l’angle iridocornéen [6, 7]. Ces formes permanen-
Fig. 61-5 Kérato-uvéite herpétique. a. Ulcère dendritique. b. Zones d’atrophie irienne visibles en transillumination. a b
702
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
tes peuvent être diagnostiquées dès les premières années de vie ou, plus exactement, par occlusion du canal de Schlemm par du tissu
mais également au cours de la première ou de la deuxième granulomateux ou fibrotique secondaire à une infiltration cellulaire
décennie [71]. En gonioscopie pourront alors être observés des inflammatoire au niveau du mur interne du canal (fig. 61-6) [81]. Le
aspects proches de ceux des glaucomes congénitaux avec une glaucome peut également être néovasculaire ou cortico-induit. Il
fermeture de l’angle secondaire à la microphtalmie et à l’intumes- semblerait en outre que la survenue d’une élévation de la PIO au
cence du cristallin. Ce dernier type de glaucome est de mauvais cours de la sarcoïdose soit liée à un niveau élevé d’enzyme de
pronostic et la prise en charge thérapeutique est souvent difficile, conversion de l’angiotensine dans l’humeur aqueuse [80].
similaire à celle des glaucomes congénitaux.
Le virus de la rubéole a été récemment impliqué dans la
physiopathogénie de la cyclite hétérochromique de Fuchs, suite à
la découverte d’une production intraoculaire d’anticorps anti-
rubéole (IgG) dans l’humeur aqueuse de patients présentant ce
syndrome [27, 28].
UVÉITE À HLA-B27
Classiquement, l’uvéite associée à l’haplotype HLA-B27 est rare-
ment associée à une élévation de la PIO et a fortiori à un glaucome.
En effet, dans ce type d’uvéite, il est plus classique d’observer une
hypotonie oculaire relative lors des poussées. Néanmoins, une des
causes possibles d’augmentation de la PIO voire de glaucome chez
ces patients est la survenue d’une séclusion pupillaire. Dans l’étude
de Power et al. [72], cette complication était présente chez seulement
2 % des patients présentant une uvéite à HLA-B27 positive sans
Fig. 61-6 Granulome sarcoïdosique visible en gonioscopie.
atteinte systémique, et chez 6 % des patients avec atteinte systémi-
que associée.
703
Sixième partie : Thérapeutique
principales causes de glaucome sur uvéite (14 % des cas) après TOXOPLASMOSE
l’iridocyclite de Fuchs, l’uvéite herpétique et l’arthrite chronique La choriorétinite toxoplasmique aiguë s’accompagne assez fré-
juvénile [99]. En revanche, dans l’étude de Panek et al., dans quemment d’hypertonie oculaire (de 12 % à 37 % des cas) [104, 105].
laquelle trois patients présentaient une uvéite syphilitique, aucun L’hypertonie est en général transitoire lors de l’épisode inflamma-
ne développa de glaucome ou d’hypertonie oculaire [1]. toire. Le glaucome persistant après la résolution de l’uvéite et
Dans la forme acquise de syphilis oculaire, les mécanismes nécessitant un traitement médical ou chirurgical est rare.
physiopathogéniques de survenue d’un glaucome peuvent être
variés (angle ouvert ou fermé), identiques à ceux des autres formes
■ AUTRES
d’uvéite antérieure.
Dans la forme congénitale, le glaucome peut être soit concomi- Les autres causes non détaillées dans le texte sont décrites dans le
tant à la classique kératite interstitielle (souvent associée à une tableau 61-II [106-113].
uvéite antérieure), soit survenir plusieurs années après la résolution
de l’inflammation initiale. Les deux formes de glaucome, à angle
ouvert ou fermé, ont été décrites en association avec la kératite
interstitielle. Dans la forme à angle ouvert, des séquelles de Traitement
l’inflammation initiale pourront être retrouvées en gonioscopie
(synéchies antérieures périphériques isolées, pigmentation du tra- ■ GÉNÉRALITÉS
béculum). D’autres signes témoignant de la syphilis congénitale
pourront être recherchés en biomicroscopie, comme des séquelles Le traitement étiologique doit être donné de façon concomitante
cornéennes de kératite interstitielle, avec les classiques vaisseaux au traitement de l’hypertonie ou du glaucome. Il faut garder à
« fantômes », ou une atrophie rétinochoroïdienne. Sur le plan l’esprit que le contrôle de l’inflammation peut amener à lui seul à
histologique, ce type de glaucome est associé à la présence d’une une normalisation de la pression intraoculaire. La gonioscopie
membrane endothéliale translucide qui recouvre toutes les structu- permet de guider le traitement et d’éviter des errances thérapeuti-
res du segment antérieur, y compris l’angle iridocornéen [100]. En ques.
général, le traitement est difficile et le recours à la chirurgie Cependant, la prise en charge du glaucome en cas d’uvéite
filtrante (trabéculectomie) avec utilisation d’antimétabolites est concentre la quasi-totalité des difficultés thérapeutiques médicales,
souvent nécessaire. Dans la syphilis congénitale, le glaucome peut laser et chirurgicale du glaucome.
également être à angle fermé, se traduisant sous une forme aiguë Le traitement médical du glaucome ou de l’hypertonie oculaire
ou chronique (glaucome chronique par fermeture de l’angle). en cas d’uvéite est difficile en raison des interactions entre l’uvéite,
Classiquement, les yeux atteints ont une chambre antérieure étroite l’atteinte d’autres parties de l’œil (cornée, macula), l’atteinte
éventuelle d’autres organes (poumons, rein) et les molécules
secondairement à la kératite interstitielle. L’atteinte cornéenne
utilisables.
prédisposerait à la fermeture de l’angle secondaire à la petite taille
Les stéroïdes utilisés pour traiter l’uvéite peuvent entraîner une
du segment antérieur et à l’ovalisation verticale de la cornée. Un
hypertonie oculaire ou un glaucome cortisonique. On utilisera la
glaucome par fermeture de l’angle peut néanmoins survenir même
dose minimale de corticoïdes et il sera préférable d’éviter les
en l’absence de kératite interstitielle antérieure [101]. Outre l’étroi-
corticoïdes injectables retard.
tesse de l’angle, l’examen gonioscopique pourra également mettre
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent interagir avec
en évidence des synéchies antérieures périphériques, des résidus de
certaines molécules hypotonisantes (brimonidine, prostaglandines).
pigment dans l’angle ou des kystes intraépithéliaux de l’iris ou du
D’autres facteurs peuvent également venir interférer dans la pres-
corps ciliaire, pouvant participer à la survenue d’une crise aiguë de
cription, notamment en cas d’insuffisance endothéliale (cf. infra,
fermeture de l’angle [102]. Une subluxation ou luxation cristalli- inhibiteur de l’anhydrase carbonique et valve de dérivation) ou en
nienne, un iridoschisis peuvent également être observés et partici- cas d’œdème maculaire (cf. infra, prostaglandines).
per au mécanisme de fermeture [15, 103]. Dans ce type de glaucome, La trabéculoplastie potentiellement inflammatoire est classique-
l’iridotomie au laser associée ou non à un traitement médical est ment contre-indiquée.
souvent suffisante en l’absence de synéchies antérieures périphéri- En cas de fermeture de l’angle, la gonioscopie avec indentation
ques étendues. En revanche, devant la présence de synéchies est indispensable pour évaluer une contre-indication à la réalisation
antérieures périphériques sur plus de 180°, on aura recours à une d’une iridotomie au laser en cas de synéchies antérieures périphé-
chirurgie filtrante associée à l’application d’antimétabolites, la riques étendues.
procédure de choix étant alors la trabéculectomie. La chirurgie expose à un plus important risque d’échec par
fibrose de la bulle de filtration : l’utilisation d’antimétabolites est à
TUBERCULOSE envisager de façon systématique.
Il existe peu de données dans la littérature sur le glaucome dans
l’uvéite tuberculeuse. Dans la série de Saouli, sur trois cas seule- ■ TRAITEMENT MÉDICAL
ment où le diagnostic de tuberculose était évoqué (sur trois cent
soixante-quatorze cas d’uvéite), seul un cas présentait une hyper- Les différentes molécules utilisées dans le traitement du glaucome
tonie oculaire [5]. Les présentations de l’uvéite peuvent être varia- et de l’hypertonie oculaire sont résumées dans le tableau 61-III.
bles (granulome choroïdien, choroïdite multifocale, uvéite
antérieure aiguë, panuvéite, uvéite intermédiaire, choroïdite serpi- BÊTABLOQUANTS
gineuse), mais l’hypertonie oculaire est probablement associée à Les bêtabloquants peuvent être utilisés en l’absence de leurs
l’atteinte du segment antérieur, le plus souvent granulomateuse. contre-indications habituelles. Quelques cas d’uvéite antérieure non
Ainsi, comme pour toutes les uvéites granulomateuses, l’adminis- granulomateuse ont été rapportés avec un bêtabloquant peu
tration de brimonidine en collyre est à éviter. utilisé, le metipranolol [114].
704
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE Il est probable que les α2-agonistes entraînent une libération
CARBONIQUE de prostaglandines qui pourrait être inhibée par la prise conco-
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) en collyre peuvent mitante d’anti-inflammatoires [119]. Il ne semble pas y avoir de
être utilisés. En cas d’altération de la fonction endothéliale, ils perte de l’effet thérapeutique lors de l’instillation d’analogue de
peuvent entraîner un œdème cornéen [115]. Les IAC per os réduisent prostaglandines chez les patients sous anti-inflammatoires non
la PIO et peuvent être utilisés à court terme. Ils agissent également stéroïdiens per os.
sur l’œdème maculaire. Leur utilisation prolongée peut entraîner
des effets secondaires multiples et nécessite un contrôle du bilan ANALOGUES
sanguin. DES PROSTAGLANDINES
Les analogues de la prostaglandine PGF2α (et apparentés) utilisés
MYOTIQUES dans le traitement du glaucome (latanoprost, travoprost, bimato-
Les myotiques entraînent une augmentation de la perméabilité prost, unoprostone) abaissent la pression intraoculaire en ouvrant
vasculaire, un spasme ciliaire, peuvent induire une inflammation et la voie uvéosclérale d’écoulement de l’humeur aqueuse. Ils
majorer les synéchies iridocristalliniennes. Ils sont donc contre- modifient le métabolisme du collagène des espaces intercellulaires
indiqués. de l’espace supraciliaire par augmentation de la production de
métalloprotéinases.
AGONISTES ADRÉNERGIQUES Des effets secondaires sont décrits : rougeur conjonctivale,
SÉLECTIFS allongement des cils, coloration de l’iris en brun, uvéite, œdème
Ces molécules sont largement utilisées dans le traitement du maculaire cystoïde, récurrence de kératite herpétique.
glaucome et de l’hypertonie. Quelques cas d’uvéite antérieure ont Ces molécules sont classiquement déconseillées lors d’antécé-
été rapportés sous brimonidine, un α2-agoniste sélectif. Ces uvéites dents d’uvéite, d’herpès oculaire, d’œdème maculaire. Cependant,
étaient de type granulomateuses. Dans les quatre cas rappor- l’étude de la littérature rend ces contre-indications relatives.
tés [116], les patients n’avaient pas d’antécédents inflammatoires et
l’uvéite est apparue entre le onzième et le quinzième mois de Uvéites
traitement et s’est amendée à l’arrêt de la brimonidine. Un test de Quelques cas cliniques isolés d’uvéite [120-130] après traitement par
réintroduction a été réalisé sur un œil, entraînant la réapparition les trois types de prostaglandines et analogues (latanoprost, bima-
de l’uvéite dans les trois semaines. Deux autres cas ont été toprost, travatoprost) ont été décrits. Il s’agit d’uvéites uni- ou
décrits [117, 118] et, compte tenu de la rareté de cet effet secondaire, bilatérales, fibrineuses non granulomateuses, peu intenses, surve-
on peut considérer qu’il s’agit d’une contre-indication relative. nant entre un jour et six mois après le début du traitement. Elles
705
Sixième partie : Thérapeutique
régressent spontanément à l’arrêt des prostaglandines ou sous de l’œdème maculaire cystoïde lors du traitement par les autres
traitement par corticoïdes locaux. médications (1,88 %) [135].
Chez les sujets phakes, plusieurs études n’ont pas retrouvé de Le délai d’apparition de l’œdème sous traitement par analogues
rupture de la barrière hémato-aqueuse lors de l’utilisation de des prostaglandines est variable, entre une semaine et onze mois
latanoprost [130-135] ou de bimatoprost, travatoprost ou unoprostone, de traitement [140]. L’œdème maculaire cystoïde est en général
mais l’administration excessive de latanoprost (quatre fois par jour) résolutif à l’arrêt du traitement avec une récupération de l’acuité
peut induire une réaction inflammatoire en chambre antérieure visuelle.
résolutive à l’arrêt du traitement. L’uvéite induite par un traitement Étant donné la faible fréquence de l’œdème maculaire cystoïde
par analogues des prostaglandines est un effet indésirable rare. chez les yeux à risque, l’utilisation des analogues des prostaglandi-
Ainsi, Warwar et al. trouvent une fréquence de 4,9 % d’uvéite sur nes n’est pas contre-indiquée [136].
une étude rétrospective de cent soixante-trois yeux traités par Chez les sujets phakes, plusieurs études n’ont pas retrouvé de
latanoprost [134]. Sur une étude de suivi à cinq ans de cinq mille rupture de la barrière hémato-aqueuse lors de l’utilisation de
huit cent cinquante-quatre patients glaucomateux traités médicale- latanoprost, bimatoprost, travatoprost ou unoprostone. Furuichi et
ment, dont trois mille neuf cent trente-six (67 %) étaient traités par al. n’ont pas mis en évidence de modification de l’épaisseur
latanoprost, l’incidence de l’uvéite à cinq ans est de 2,49 % chez rétinienne chez les sujets phakes lors de l’utilisation au long cours
les patients traités par latanoprost : elle est comparable à l’inci- de latanoprost [149].
dence de l’uvéite lors du traitement par les autres médications Dans une étude prospective randomisée en double aveugle,
(2,24 %) [135]. Miyake et al. ont montré que le latanoprost en postopératoire
précoce de la chirurgie de cataracte augmentait l’incidence de
Récurrence d’herpès l’œdème maculaire cystoïde angiographique et que l’administra-
Quelques cas cliniques de récurrence de kératite herpétique sous tion simultanée d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (diclofénac)
traitement par latanoprost ont été rapportés [136, 137]. Dans un prévenait cet effet secondaire du latanoprost sans diminution de
modèle animal de lapin, le latanoprost augmenterait la sévérité et son efficacité pressionnelle [150]. Miyake et al. ont montré également
le taux de récurrence de kératite herpétique [138], alors que un effet probable du conservateur (le chlorure de benzalkonium)
l’unoprostone n’aurait pas de tels effets [139, 140]. Cependant, une sur la barrière hémato-aqueuse et l’apparition d’un œdème macu-
autre étude expérimentale sur le lapin utilisant le latanoprost dans laire cystoïde en postopératoire précoce de la chirurgie de la
sa préparation commerciale (Xalatan) ne montre pas d’effet du cataracte lors de l’utilisation de timolol, conservé ou non [151]. Ces
latanoprost sur la survenue de récurrences herpétiques [141]. Par études suggèrent le rôle éventuel du conservateur dans la survenue
ailleurs, le latanoprost peut avoir une toxicité cornéenne sous de l’œdème maculaire cystoïde induit par les collyres antiglauco-
forme de pseudodendrites pouvant être confondues avec une mateux [151].
manifestation herpétique [140-142]. L’étude de suivi à cinq ans de Arcieri et al. ont montré une rupture de la barrière hémato-
patients glaucomateux sous latanoprost n’a pas décrit une augmen- aqueuse chez les sujets pseudophakes ou aphakes avec l’usage de
tation de récurrences herpétiques mais la présence d’érosions bimatoprost, latanoprost, travatoprost et dans une moindre mesure
cornéennes dans 2,72 % des cas [135]. d’unoprostone, collyres contenant également du chlorure de ben-
zalkonium [152].
Œdème maculaire cystoïde Les mécanismes par lesquels les analogues des prostaglandines
L’apparition d’œdème maculaire cystoïde lors du traitement par induisent une rupture de la barrière hémato-aqueuse et un œdème
analogues de prostaglandines a été décrite chez les patients maculaire cystoïde restent encore incertains. PGF2α stimulerait la
pseudophakes et aphakes ; il entraîne une baisse d’acuité visuelle. libération de PGE2, qui à son tour stimulerait la libération d’acide
Les facteurs de risque de développer un œdème maculaire arachidonique par l’activation de la phospholipase II. L’acide
cystoïde sous latanoprost sont l’absence de plan capsulaire ou la arachidonique favoriserait l’augmentation des médiateurs pro-
rupture capsulaire postérieure. Plusieurs cas cliniques d’œdème inflammatoires et, au final, les modifications de la barrière hémato-
maculaire cystoïde apparus sous traitement par latanoprost [143-149] aqueuse et hématorétinienne [153-155].
ont été décrits dans la littérature. Dans ces cas, la très grande Les études de liaison au récepteur FP des prostaglandines ont
majorité des patients étaient aphakes ou pseudophakes avec une montré une très forte affinité du latanoprost, bimatoprost et
rupture capsulaire postérieure et, dans de nombreux cas, ils travatoprost, alors que l’affinité de l’unoprostone au récepteur FP
présentaient d’autres facteurs de risque d’œdème maculaire cys- est cent fois plus faible [142]. L’implication du récepteur FP dans la
toïde (antécédent d’œdème maculaire cystoïde avant l’initiation du physiopathologie de l’œdème maculaire cystoïde sous analogue
traitement par latanoprost, antécédent d’uvéite postérieure, trac- des prostaglandines n’est pas démontrée mais cette affinité diffé-
tion maculaire, membrane épirétinienne, occlusion de branche rente pour le récepteur FP pourrait rendre compte de l’incidence
veineuse, chirurgie de la cataracte compliquée, implant de cham- différente de l’œdème maculaire cystoïde entre les analogues de
bre antérieure) [140]. L’œdème maculaire cystoïde est un effet prostaglandine.
indésirable rare même chez les yeux à risque, pseudophakes ou La place des analogues des prostaglandines dans le traitement
aphakes, traités par latanoprost. Ainsi, Warwar et al. trouve une des glaucomes uvéitiques est ainsi controversée [155].
fréquence de 1,2 % sur une étude rétrospective de cent soixante- L’hypertonie oculaire ou le glaucome sont une complication
trois yeux pseudophakes traités par latanoprost [134]. Lima et al., relativement fréquente de l’uvéite. Environ 30 % des yeux uvéiti-
dans une étude rétrospective de cent quatre-vingt-cinq patients ques ont une pression intraoculaire élevée nécessitant un traite-
pseudophakes ou aphakes traités par latanoprost, trouvent une ment, en particulier les yeux atteints d’uvéite chronique [7].
fréquence de 2,16 % d’œdèmes maculaires cystoïdes [148]. Sur une En 2004, Sung et al. considéraient que les analogues des
étude de suivi à cinq ans de cinq mille huit cent cinquante-quatre prostaglandines avaient une propension à augmenter l’activité des
patients glaucomateux traités médicalement, dont trois mille neuf uvéites dans seulement un petit pourcentage de patients et qu’ils
cent trente-six (67 %) étaient traités par latanoprost, l’incidence de devaient être utilisés avec précaution chez les yeux uvéitiques avec
l’œdème maculaire cystoïde à cinq ans est de 2,41 % chez les antécédent d’œdème maculaire cystoïde ou de kérato-uvéite her-
patients traités par latanoprost : elle est comparable à l’incidence pétique [153].
706
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
■ LASERS
IRIDOTOMIE CYCLOAFFAIBLISSEMENT
AU LASER DIODE
Une iridotomie au laser est réalisée en cas de blocage pupillaire
sans synéchies antérieures périphériques étendues en gonioscopie Ce traitement est généralement réservé aux échecs des traitements
chirurgicaux répétitifs et doit être réalisé avec parcimonie. En effet,
dynamique avec indentation. Elle nécessite cependant un traite-
le corps ciliaire est déjà lésé par l’uvéite et ce traitement peut
ment anti-inflammatoire agressif pré- et post-laser car l’iridotomie
relancer le processus inflammatoire et entraîner une baisse trop
peut se refermer en raison de l’inflammation et des synéchies importante de la PIO, pouvant évoluer vers une phtise avec perte
iridocristalliniennes peuvent se créer ou se majorer. La combinaison de la fonction visuelle. Il nécessite également un renforcement du
du laser argon et du laser YAG peut être utile si l’iris est épais et traitement anti-inflammatoire. Il peut cependant être répété dans
pour diminuer le risque de saignement. les situations difficiles où les alternatives thérapeutiques sont
Certains préfèrent, pour ces raisons, la réalisation d’une iridecto- pauvres [157].
mie chirurgicale (fig. 61-7).
■ CHIRURGIE
TRABÉCULOPLASTIE
La principale cause d’échec de la chirurgie filtrante est liée à la
La trabéculoplastie au laser argon est contre-indiquée en cas
formation d’une fibrose conjonctivale circonscrivant la bulle de
d’uvéite. Elle peut aggraver l’inflammation et majorer l’hypertonie. filtration (fig. 61-8). En cas de chirurgie à risque d’échec chirurgi-
La trabéculoplastie au laser Selecta est moins inflammatoire et a cal, l’utilisation de substances inhibant la prolifération fibroblasti-
été proposée avec succès pour réduire un traitement médical en que a considérablement amélioré le pronostic des interventions.
alternative à une chirurgie plus risquée, sans majorer de façon Ces situations à risque sont bien connues et souvent cumulées dans
significative le profil inflammatoire de l’uvéite (Hinkle Foster, les glaucomes uvéitiques. Il s’agit :
poster AAO, 2008). La PIO a été diminuée de 24 ± 7,6 mm Hg à – du jeune âge [158, 159] ;
18,2 mm Hg sur une série de quinze yeux. Trois yeux ont nécessité – de l’aphakie [159] ;
une intervention chirurgicale à un an. – du glaucome néovasculaire [160] ;
a b
707
Sixième partie : Thérapeutique
708
Glaucome, hypertonie oculaire et uvéites
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711
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Index
Index
Amylose 564
Anakinra 675
A Anaphylatoxine 8
ANCA 377, 553
αB-crystallin 372 Anergie 35
α-énolase 371 Anévrysme de l’aorte 375
AAV (Adeno-Associated Virus) 62, 630 Anidulafungine (Eraxis) 185, 240
Abcès Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID) 3
— à éosinophiles 222 Anti-ADN 37
— de cornée 177 Anticalcineurine 385
— hépatique 180 Anticorps (fonctions effectrices) 29
— sous-rétinien 181 — anti-α-énolase 592
ACAID (Anterior Chamber-Associated Immune Deviation) 40 — anti-cardiolipine 379
Acanthamoeba 83 — anti-EA 265
Acétazolamide 531 — anti-EBNA 265
Aciclovir 245, 251 — antinucléaires (AAN) 513, 514, 553
Acide — anti-recoverine 592
— 5-aminosalicylique (5-ASA) 348 — anti-ribonucléoprotéines (RNP) 37
— folique ou folinique 205, 647 — anti-transducine 603
Acouphènes 395
— anti-TULP-1 (tubby-like protein 1) 592
Acrodermatite chronique atrophiante 140
— anti-VCA 265
Actinomyces israelii 177
— ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies) 343, 371
Actinomycète 151
Antigène
Acute Annular Outer Retinopathy 503
— mannane 183
Acute Retinal Necrosis (ARN) 273, 306, 310
— S rétinien 372, 408
Acyclovir 276, 306
— soluble rétinien (Ag-S) 47, 50, 452
Adalimumab (Humira) 337, 387, 667
— streptococcique 372
Adamantiades (maladie d’) 369
Adénopathie 165 Antigénémie pp65 261
Adénosine déaminase (ADA) 372 Antimétabolite 385, 702
Adénovirus 630 Anti-TNFα (Tumor Necrosis Factor α) 387, 667
Adjuvant de Freund 51, 122 Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) 667
ADN ribosomal 5,8S 183 Anti-VEGF Avastin 500
Advagraf 650 Antiviraux 263
Aedes 299 Aortite 375
Afipia felis 163 APECED (Auto-immune PolyEndocrinopathy Candidiasis
Agent alkylant 386 Ectodermal Dystrophy) 33
Agoniste adrénergique sélectif 705 Aphérèse 387
AIRE (Auto-Immune Regulator) 33, 48 Aphte 375
Albendazole 229, 309 Apicomplexe 201
Alemtuzumab 675 Arbovirose 299
Alkylant 645 ARN (Acute Retinal Necrosis) 273, 306, 310
Alopécie 395 Arrestine (ou antigène rétinien soluble, Ag-S) 47, 50, 452
Amaurose congénitale de Leber 51 ARRON (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic
Aminosides 171 Neuropathy) 592
AMN, Acute Macular Neuroretinopathy 503 Arthralgies 416, 419
Amniocentèse 205 Arthrite 140
Amphotéricine B (Fungizone) 178, 185, 238, 239 — juvénile idiopathique (AJI) 513, 679, 685, 701
AMPPE (Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy) — périphérique 344
123 — psoriasique 333
Amsler — rhumatoïde juvénile (ARJ) 513
— grille d’ 473 Arthropode 155
— signe d’ 432 Aspergillose 182, 240
713
Les uvéites
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Index
715
Les uvéites
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Index
717
Les uvéites
718
Index
719
Les uvéites
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Index
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