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  • 24maladie de Parkinson Idiopathique Emc

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    © 17.060-4-50) Maladie de Parkinson idiopathique : aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques F. Viallet, D. Gayraud, B. Bonnefoi, L. Renie, R. Aurenty La maladie de Parkinson idiopothique reste considérée comme une entité autonome en raison de ses aspects cliques et thérapeutiques propres, qui ne la distinguent toutefois que partiellement des autres syndromes parkinsoniens. Elle se caractérise aussi et surtout par son scénario étiologique et pathogénique présumé, qui est suffisamment spécifique pour lui contérer une histoire naturelle particuliére et délimiter son contour nosographique. Au cours de la derniére décade, la progression des connaissances, ‘notamment dans le domaine de la biologie moléculaire, 0 permis Videntification de nombreuses formes génétiques, tandis que I’émergence d’hypothéses physiopathologiques fécondes favorisait le développement, spectaculaire dans ses résultats théropeutiques, de la neurostimulation du noyau sous- tholamique, parallélement & Vintroduction du concept pharmacologique de stimulation dopaminergique Continue. Depuis la conférence de consensus sur la maladie de Parkinson, organisée en 2000 par la Fédération francaise de neurologie, 'intérét que portent les neurologues dexercice et les neurologues en formation 2 la prise en charge des malades parkinsoniens ne s'est pas démenti : en effet, fa démarche clinique dobservation et d'évaluation y reste encore le déterminant majeur de la qualité des résultats thérapeutiques et le soce indispensable & toute recherche épidémiologique et physiopathologique. Mots clés : Maladie de Parkinson idiopathique ; Antiparkinsoniens ; Tremblements ; Akinésie ; Rigiité ; Ledopa Plan 1 Historique de la maladie de Parkinson des origines 8 nos jours 1 “An essay on the Shaking Paly » (1817) 1 Evolution des idées apres 1817 2 Matacic ce Parkinson au Xx sécle 6 1 Aspects étiologiques et pathogéniques: hypothases actuelles 6 Caractéritiquesépidémiologiques 6 Hypotheses étiologiques 7 Mécanismes dela mort des neurones dapaminergiques 10 Conceptions physiopathologiques 10 1 Aspects cliniques et diagnostiques de la maladie de Parkinson Idiopathique 2 Symptmes dela maladie au début B Symptomes dea maladie instalée 1% “ymptames de a maladie avancée 16 CCrtéres de diagnostic clinique 7 Place des examens camplémentares 18 Diagnostic rent! de I maladie de Parkinson 2 ' Aspects thérapeutiques: prise en charge des malades parkinsoniens 2 ‘Médicaments antiperkinsoniens 2 Rééaucation fonctionnelle 2 Tltements chirurgcaux 22 Echelles 'évaluation utes 24 Indications thérapeutiques 24 Newslogie @ Historique de la maladie de Parkinson des origines anos jours" «An essay on the Shaking Palsy » (1817) Par definition, la premigre référence explicite a la maladie de Parkinson est constituée par la monographie de 1817 intitulee ‘An essay on the Shaking Palsy). La deserption princeps placée fen tete de Vouvrage caracterise la maladie par la conjonction apparente de deux symptémes précis, le tremblement de zepos et la démarche festinante, survenant dans le contexte d'une reduction de la force musculaize et en T'absence de deficit, intellectuel (Fig. 1). Les données antérieures concemant éven- tuellement cette maladie sont rapportées presque exclusivement par Parkinson Iui-méme dans son développement consacré dune part au tremblement de repos (tremor coactus) et d’autre part a la démarche festinante (scelotyrbe festinans). En fat, les Allusions les plus anciennes au tremblement de repos ont été retrouvées dans ancien systéme médical hindou (it Ajurveda qui signifie « science de vie » en sanscrit) datant de I'an O00 avant J-C:, sous le nom de Kampavata ", bien avant celles des écrits de Gatien (129-199). Selon Parkinson, 'individualisa- ton du tremblement de repos doit étre attribuge 4 De le Boe (1680), ia description de la démarche festinante revenant & Gaublus (1758) et sa confirmation explicite a Boissler de Savages (1768), La contribution eapitale de Parkinson reste ‘done «avoir affirmé que la coincidence de ces cleux symptdmes, avec un déficit musculaice pouvait correspondre a une entite osalagique qu'il a nommée, en un raccourci saisisant, 1a « patalysie agitante ». Son argumentation se base sur la descrip- tion clinique de six cas dont un seul fut suivi sur une longue 1 SHAKING PALSY. CHAPTER I. [DBFINIFION--HISTORY—ILLUSTRATIVE CASES. SHAKING PALSY. (Porlysis gitam.) Involuntary tremulous motion, with lessened snuseular power, in parts notin action and even when supported: with @ propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured. Figure 1. Défintion dela parayse agitante pétlode, les cing autees (dont deux renconteés dans la tue et un observe a distance) ne donnant liea qu’a de brives présenta tions. Malgré ces constatations presque anecdotiques, Vhistoire naturelle de la paralysie agitante est magistralement décrive en {quelques pages dont ces extraits signficatifslustrent les étapes, evolutives + le début insidieux dane sensation de géne avec tremble- ‘ment, Ie plus souvent localisé @ un membre supérieur et iffusant en quelques mois & d'autres parties du comps ; + la difficulté & maintenir une posture redressée, surtout & la marche, associée a une grande difficulté & faire des mouve ments précis (Griture); + la survenue de chutes par déséquilibre & la marche et festina tdon Incandlable condulsant a Iétat grabatalze avec hyper salivation, troubles de la déglutition et incontinence sphinctérienne, » voquant les aspects thérapeutiques de cette nouvelle mala dic, Parkinson formule un constat quelque peu décourageant «1a maladie est généralement considésée comme lexpression Glune diminution trrémédiable de Vinflux nerveux résultant di vieillissement » Cependant, il tempére ce pessimisme en soumettant au lecteur le cas @un patient soutirant de symptomes rappelant la paralysie agitante, et qui fut soulagé par Vapplication de Vésicatoires et I'administeation de sels de mercure a visée purgative, ce réultat suggérant la prise en considération « dune Influence mystérieuse du systeme sympathique » Evolution des idées aprés 1817 Lévolution des idées vest construite par grandes vagues successives dont on peut conskferer que le but commum ft de concouris A Videntfcation la plus précis possble du processus pathologique et done de la cause de la maladie, de maniere & pouvoir en défnir Te veltement. Historiquement, en eile, le eveloppement des disciplines nourosctenifiques Vest effectué 2 selon une chronologie discontinue qui @ particuliérement marque l'évolution des concepts concernant la maladie de Parkinson. On peut ainsi grossierement distinguer plusieurs péslodes qui se sont cecouvertes el complétées successivement, fet qui ont correspondu au développement respectif des discipli- nes clinique et anatomopathologigue dans un premier temps, suivi de Fapparition plus récente des approches biochimique e! phacmacologique. Approche clinique («5 Aprés Parkinson, 1a paralysie agitante fut reconnue et citée dans de nombreux traltés médicaux, sans contribution inno- vante jusgu’a Trousseau et Charcot. Dans sa quinziéme legon de Clinique médicale (1868), Trousseau présenta une analyse clinique enrichie : on lui doit en particulier une description explicte de la rigidité, une explication de la démarche festi= rnante (« comme son cenue de gravité est déplacé en avant, Ie malade doit courir apres lui-méme ») et la constatation d'un ralentissement progressif dans ’épreuve douverture-fermeture ‘de la main. La contribution de Charcot est encore ‘mieux connue dans ses éerits communs avec Vulpian et sa cinquiéme leson sur les maladies du systeme nerveux (1872), fon lui attribue habicuellement Videntification de la rigidite ‘musculaire et la dénomination de « maladie de Parkinson » Veeuvte de Charcot a été entichle des nombreuses illustraions de Richer mettant en évidence les troubles posturaux. Par la sulte, d'autres études cliniques exhaustives furent publiees, précisant histoire naturelle de la maladie (modes de début, ‘ariabillléévolutive et cause du déces). L'épidémie d’encéphalite lethargique eut en Eucope un impact considerable a partir des années 1920 puisqu'un grand nombre des survivants developpa lua parkinsonisme séquellaize, enforgant Vintérét pour les travaux cliniques avec la description de la perte des mouve- ‘ments associés (par Foerster), du ralentissement du mouvement par Cruchet) et des kinésies paradoxales (par Babinski). Dans cette évocation chronologique, importante contribution de Wilson (1925) doit étre soulignée en raison de sa description explicite de Pakinésie, reconnae depuis comme le symptome le plus spécifique de Ia maladie de Parkinson : observée dans ecriture et les mouvements répétitif, Vakinésie comport fgalement la difficulté 4 commencer le mouvement, mise en fevidence par un allongement des temps de réaction cher les malades parkinsoniens, dont Wilson évoquait la réduction di. besoin ott de Vimpulsion a faire des mouvements : « ainsi, leur motivation a agis est altéxée ». Plus récemment, la détiniion clinique de Purdon Martin (1967) s'est imposée avec deux symptomes posits; le tremblement et Ia rigidite, et deux symptomes négaifs; Vakinésie et la perte des réflexes postu ‘aux. Les revues cliniques actuelles reprennent en général cette conception des symptomes moteurs en ¥ adjoignant les autres symptémes non moteurs plus récemment documentés (dysaue tonomie, troubles sensiifs et désordes psychiques) Approche anatomopathologique "7 Comme le pressentait Parkinson, Vanatomie pathologique a largement contribue a préciser le processus Iésionnel responsa- ble de la maladie quil avait décsite, Historiquement, il semble que le locus niger de Soemmering, ou substance noire, fut la premiére structure suspectée par Brissaud en 1895 a propos Wune observation rapporiée par Blocq et Marinesco en 1893, ‘concernant un patient porteur d'un tuberculome situé dans Ia substance noire et affeeté d’un teemblement parkinsonien de Vhemicorps controlateral ; ces auteurs avaient eu le soin de noter qui le faisceau pyramidal et le bras conjonctif de parte autre de la lésion nigrique ne contenaient aucune fibze en égénérescence ‘', En fait, cest Tretiakoff (1919) qui, dans sa these, démonita le role determinant des Iésions nigriques en se fondant sur Vexamen anatomique du cerveau de neuf eas de maladie de Parkinson et dun eas d’hémiparkinsonisme : dans ce dernier cas, Il mit en évidence le processus lésionnel (dépig- mentation, perte neuronale et gliose) dans la substance noire controlatrale au cOte cliniquement atteint, ce qui le conduistt 4 incriminer cette structure dans le contréle da tonus muscu Maladie de Parkinson idipatbique: specs niques, dagrontiqes et thirapeutques m 1760-80 a aS Bw c tapes dela progression Figure 2. Représenttion de la progression des lésions (synucéinopathie avec corps et neurites de Lewy) des rEgions bulbaire et olfactivejusau'au néocortex | Les laches igurent la progression des lsions; ls niveau de gris gure la [A. Vue sagittale de encéphale 1B. Vue inftieure d'un hemisphere cérébral it crissante des lésions, du cai au fone. C.Diagramme de a progression et de a sévérité des lesions au cours des étapes de 1 86. dm : royau dors! du vague ; co: locus coeruleus 49: substance nace; me mesacortex temporal he: néocortex associat temporal: neocortex primaire et secondaie frontal laire), Cependant, @autres auteurs, se fondant sur Vexamen de cerveaux de malades porteurs de lesions vasculaies diffuses du striatum et du pallidum (« tats criblés») qui avaient présente des symptmes de type parkinsonien, proposaient a T'epoque un point de vue diffézent, situant lessentiel des lésions dans les yaux gris centraux et plus particuliérement dans le globe pile: la controversa culmina, avec le rapport de Souques en 1921, consacré aux syndromes parkinsoniens dans la Kevue rneurlogique. L’étade detaillee de Foix et Nicolesco (1925) remit efinitivement en valeur Ie role predominant des lésions du locus niger, qui fut ensuite confirmé par les travaux ultérieurs decrivant en outre des lésions dans les autres formations pigmentées du trone cézébral (locus coeruleus, noyau dorsal du vague). En fat, Ie probléme de Vunicité du mécanisme lésionnel, dans le cadre du parkinsonisme sst trouve tres vite soulevé par Jes neuropathologistes : aprés le syndrome parkinsonien post- encéphalitique, d'autres entités ont &eé pea & peu séparces de la ‘maladie de Parkinson, telles que le parkinsonisme atheroscle- eux avec ses lésions diffuses des noyaux gris, les parkinsonis- ‘mes {oxiques dans lesquels les lesions prédominent dans le pallidum, et les autres syndromes parkinsoniens dégénératifs Ces descriptions successives ont abouti un demembrement partiel de la « paralysie agitante », dans le cadre duquel la maladie de Packiason idiopathique (MP1), ou primitive, est séparée des syndromes parkinsoniens secondaires (infectieux, {oxiques, traumatiques, vasculares, lumoraua) et des syndcomes parkinsoniens degenératifs (atrophies phurisystematisées, paralysie supranucléaire progressive, syndiomes Parkinson. démence), ainsi qu’en temoignent des revues neuropathologi- ques ©; Jellinger (1987), se fondant sur $20 cas autopsies, retrouvait les proportions suivantes : maladie de Parkinson idiopathique (74 %), syndromes parkinsoniens secondaizes (16,5 %), syndromes parkinsoniens dégénératis (7,5 %), non classes (2.96) 7 Les progtés de Phistologie ont conduit, au-delA de la séparti- tion topographique des lesions, a mettre en evidence des aspects ‘morphologiques évocateurs, voire spécifiques, d'une maladie donnée. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, cette cemagche a E16 inaugurée par la description dés 1912 des corps de Lewy, Inclusions éosinophiles intraneusonales arrondies avec une zone centrale dense acidoghile, entourée d'un halo périphérique, ‘dans Te noyau basal de Meynert. Ces inclusions furent ensuite retrouvées dans la substance noize et considérées dvemblée ‘comme un marqueur anatomique évocateur de la maladie de Parkinson, Déerits ultérieurement dans les formations pigmen- lees du tone eérébral, mais aussi dans des structures non Newslogie pigmentées, les corps de Lewy apperaissent, du point de vue lltrastructural, composés de filaments de # 4 10 nm de diame tre, disposes de facon compacte au centre de inclusion et de fagon plus liche a sa périphérie. Aprés avoir été considéré ‘comme le marqueur spécifique de la MPI”), le corps de Lewy Vu remettre en question son caractere pathognomonique en raison de la description de plus en plus frequente d'observations anatomacliniques de démence progressive avec parkinsonisme dans lesquelles des cozps de Lewy étaient retrouvés avec une répartition diffuse, non seulement dans les structures sous corticales, mais aussi dans le cortex ® ; cependant, laspect _morphologique des corps de Lewy corticaux y est plus homo- gene, dépourvu de centre dense”. L'appott des techniques Immunocytochimiques, par Tutilistion d'anticorps marquant spécifiquement certaines des protéines présentes au sein des corps de Lewy (ubiquitine, puls alphasynucléing), a largement fait évoluer les conceptions neuropathologiques ©! en eréant, parmi l'ensemble des syndromes parkinsoniens dégénératifs lune nouvelle ligne de partage séparant Ie groupe des « synuciéi- nopathies » (MPi, maladie 4 corps de Lewy diffus, atrophie plurisystématisée) des autres entites (paralysle supranucléaire progressive, dégenerescence corticabasale) qui rejoignent la constellation des « taupathies » N9, Une contsibution largement reconnue I! s'est fondée sur Vanalyse neuropathologique de V'évolution eneéphalique du. processus « synueléinopathique » (inclusions intraneuronales et intra-axonales alphasynucleine-positives, respectivement corps ft neurites de Lewy). Selon cette étude portant sur analyse de 168 cerveaux (41 cas de MPi avec manifestations cliniques, 69 cas « incidents » sans manifestations cliniques, 58 cas contrles), le processus pathologique se développeralt progres- sivement en six élapes selon une succession « obligatoire » (Hig. 2), dont Yordre chronologique nécessairement caudorostral a élé 18s récemment l'objet dune valuation cxtique argumen- ‘Ge "21, Dans les tapes 1 et 2 considérées comme présympto- ‘matiques, la pathologie « Lewy » débuterit en reslant confinge ala région bulbopontine (aoyau dorsal du vague, locus coer Jeus) ef aux bulbes olfactifs. Dans les étapes 3 et 4, Vatteinte de la substance noire et des régions amygdalolimbiques serait contemporaine de l'émergence et du développement des symptomes cliniques. Dans les étapes 5 et 6, la pathologie “ Lensy » diffuserait ensuite a ensemble du néocortex, s'accom= pagnant du développement complet des troubles moteurs et ‘non moteurs, notamment cognitivocomportementaux Approche biochimique '* *5.15 Le chainon manguant dans la relation de cause a effet entre les Iésions neuropathologiques et les symptdmes cliniques de Ia maladie de Parkinson résidait dans la notion de médiation chimique qui émergea avec les travaux de Barger, Bens et Dale fen 1910 str les amines sympathicomimétiques, puis de Loew: fen 1921, permettant Midentification de V'acétylcholine et de son rble dans la transmission neuromusculaire, Selon Homy Kiewicz 1", la DL 3-4 dihydroxyphénylalanine (D-L-dopa) fut, fobtenue par synthése chimique par Funk en 1911 et le nom de dopamine fut suggété par Dale en 1982. Selon Faha ''®, la découverte de la dopa décarboxylase permit ensuite & Holtz et 4 Blaschko en 1939 de situer Ia dopa et Ia dopamine comme meétabolites intermédiaires sur la voie de blosyathese des catecholamines (noradrénaline et adrénaline), la tyrosine hydroxylase (gui convertit la tyrosine en dopa) afayant été Identifige qu’en 1964 par Nagatsu. Cependant, la presence de rmessagers chimiques dans le systéme nerveux central demeurait encore hypothetique, Initialement, c'est von Fuler en 1946 qui ddémontza la présence dans le tissu cérébral d'ane substance qui, appela « sympathine », dont les propriétés étaient proches de la horadrénaline. Dans la méme période, Raab et Gigee en 1951 décrivirent sous le nom é’s eneéphaline », une amine sympathicomimétique considérée comme différente de la sympathine et retrouvée & des concentrations élevées dans les ganglions de la base de cerveatx frumains|*. 19): en fai selon Fahn °°, Raab et Gigee auralent été les premiers a démonier la présence de la copamine dans le cerveat, dans la mesure oi ils ‘mirent en évidence que, parmi plusieurs substances Lestées, seule la | 3-4-dihydroxyphenylalanine (L-dopa), isolee & partir Grextialts de feve par Guggenheim en 1913, pouvait augmenter ia concentration cérébrale de I'« encéphaline », Cependant, la Luerature classique altribue généralement la découverte de la ‘-hydroaytyzamine, ou dopamine, dans le cerveaa humain, & Carlsson en 1988, Des travaux ultérieuts montierent que la dopamine se trouvait concentrée a 80 6 dans le striatum et, grice Ja mise au point des techniques d'immunofluarescence, identifigrent la voie nigrostrige. La découverte cher des malades parkinsoniens dune réduction considérable du contenu en Sopamine du striatum et de la substance noire & Yexamen dit cerveau post-mortem d'une part, et d'une diminution de Vexcrétion urinaire de dopamine autre part, confirma Tidée emergente dun rle majeur de la dopamine dans la pathogenie de la maladie de Parkinson. A partir de ces données de base, les 20 demieres années ont vu un développement Les fécond de la pathologie biochimique, notamment celle consacrée a la maladie de Parkinson "" Les résultats ont été obtenus par différentes techniques refétant Factivite de systemes biochi: Ques : taux endogene du neurotransmetteur huisméme, activité enzymes de synthese ou de dégradation, taux de produits ci :métabolisme du neurotzansmetteur, capacité de liaison (densité) des récepteurs avec des ligands spécifiques, Ainsi, les systémes dopaminergiques se sont revélés ts sélecivement atteints dans ia maladie de Parkinson avec un deficit en dopamine prédomi- rant au sein de la voie nigrostriaale, ot i est Supézieur & 80%, par rapport aux systemes mésocorticolimbique et hypothalam fue, qui sont affectés dans des proportions moindres, de Vordre de 501% 4 60% Les autres systémes biochimiques sont égale- ‘ment atteints dans la maladie de Parkinson, mais de fagon moins constante et moins marquée il en est ainsi des voies noradrénergiques (projetant du locus coeruleus vers le néocortex. et Te cortex limbique), des voies sérotoninergiques (projections ddu raphe du trone eérébral vers le cortex d'une part ct la moelle epiniere d’autre part), des voles cholinergiques sous-cortico- corticales (projection septohippocampique et systéme ascendant du noyau basal de Meynert et du noyau pééonculopontin (PPN) vers le cortex frontal et Limbique), et aussi de systémes GABAer iques ghitamatergiques et peptidergiques dont les dysfonction. ements éventuels se sont revelés beaucoup phis complexes a Gefinit, La confrontation de ceite biochimle cécébrale post mortem avec les données cliniques a suggeré Vidée que la malacie de Parkinson se caractérsait par un deficit dopaminer sigue pur, progressivement complete au cours de son evolution 4 a seo ee we [ow Ne ack —< rc 7 wa PAL si casa Y - I ig st Ghul Le Lc Son = om _. na on "pus fassa sis se av Bm e su Figure 3._ fat des systémes de transmission biochimique dans ia mala. ce de Parkinson (modifié d’aprés Agid et al 5). Les systames akerés sont repeésentés par un trait scanty, ACH : acéylcholine ; NC: maya ‘caudé | Cx: cortex ; DA: dopamine ; DYN : dynorphine ; GABA : acide (gamma-aminabutyrique; GLU glutamine ; HT :séotonine ; LC alphasynucléine —-A30P E6K) Doplication, tipiation Pak? 625.2427 —_Patkine >100Mponctucles 10988 20 des MPfuvénies AR <0 + Deletion mltipication exons Paks 2pt3 2 ? > ap, @ Paks 4plt vow te 98 Met 1 AD so Parks 1p8—pi6 PINK 40M ponetaeles 1 WiA8% des MPfuvénlles AR 40 2 Deletions exons Park? 1 pas bn 10M poneuseles 142% des MPjuvénlles AR a 2 Délétions exons Pos 12612, sxei2e 216M ponctuelles a 1,5%des MPjuvénilesou AD. st + ardatine plus connie 20198) non (409% Maghreb) Pak? 1p ATPI3A2/ aM 2s MP juveniles AR ’ ? ATPaselysosomiale (yndromede Kuforkakeb) Parki0 1p. LAL Genes desuscepbilté 7 ? ? > RENT Purkt1—2q86.87 cicyr? 10M ponctueles 210 an , > Parks 2p12 OmiltteA2 2M ponetuelles ? ap, 37 r Pack? 2422-923 _NRAA/Nure) 3M 2 ap, st ? [M smaldie de Fakanson AD rautosomique dominant AR -eurosomiqueesa Un autze label a émergé au cours des § derniéres années 9) ¢t parait avoir une importance quantitative beaucoup plus ‘grande, non seulement dans les formes familiales de la maladie dde Parkinson, mais aussi dans les formes sporadiques avec un phenotype tré superposable a celui de la maladie de Parkinson Idiopathique : il s'agit de Park8 qui concerne le gene de la leucin-rick-repeat kinase de type 2 (LRRK2), lequel comporte SI exons avec de nombreuses mutations ponctuelles dont Ia plus feequente en Europe et dans le Maghzeb (usqu’a 40 % de prévalence dans les formes familiaies) est G2019S II. Cette mutation a été retrouvée cher 1,5 % de cas-index avec maladie dde Parkinson de détt tardf, Vexpression de la synueléinopathie pouvant varier dans une méme famille Enfin, e’aultres labels (Parki0, Parkl1, Pask13) et Jes muta- tions du gene NR4AZ (Nurrl) restent de statut mal déterminés, avec une lansmnission présumée autosomique dominante ‘Transmission autosomique récessive, D/autres anomalies génétiques concernant la région chromosomique 6q25.2- 27 ont été retzouvées de fagon neltement plus fréquente dans de plus petites familles dans lesquelles la maladie de Parkinson, luansmise sur un mode récessif, comporte un age de debut 85 précace avec peut-dtre une évolution plus lente. Ces anomalies Sont des mutations ponctuelles ou des deletions situées sur différents exons du gene de la parkine et correspondent au label, Park2, Elles ont &@ observées dans des familles japonaises "", ‘mals aussi dans des familles européennes et norcrafricaines °, vee une fréquence de 50% des formes récessves Juvéniles et de 15 % des cas isolés avec un début avant I'age de 45 ans; des ‘deletions sur les exons Gu gene de la parkine ont été observées ‘dans des familles eusopéennes présentant un phenotype de dystonie dopasensible, reposant ainsi le probleme déja connu ‘des limites entre maladie de Parkinson juvenile et dystonie dopasensibe. Les labels Parke et Park7 1° sont associés respectivement A des mutations ponctuelles sur les genes PTEN«Induced kinase 1 (PINK1) et DJ-1, et correspondent aussi a des formes récessives de maladie de Parkinson de début juvenile avec des frequences respectives de 196 4 8% el de 1% a 2% 7%. Le label Park9 correspond a des mutations du géne de l’ATPI3A2 qui code une ATPase lysosomale: ila été décrit dans deux familles présentant des parkinsonismes atypiques de début précoce avec Signes pyramidaux et demence de progression rapide correspon- dant au syndrome de Kufor-Rakeb Newslogie Interaction génétique-environnement A Trinstar de beaucoup de maladies chroniques dont la prévalence augmente avec lige, la maladie de Parkinson a une Etlologie mulifctorele, dans laquelie es facteurs genetques et environnementaux coatsbuent dans des proportions variables Selon les individus, Lorsque I'age de debut est précoce, les facteurs génctiques sont considéres comme prévalents, ce qul a ete confieme par Vlevation significative du taux dé concor dance cher les monozygotes par apport aux dizygotes observe dans une étude de jumeaux pour les cas ayant un age de début inferieur 450 ans; la mise en evidence d'anomales Park2 dans des cas sporadiques de maladle de Parkinson ilustre ce point de fagon encore plus netic dans la mesure oi des ‘mutations ont été retrouvées che? 77 % des cas debutant avant 20 ans et 26 % des cas avant 40 ans, mais cher seulement 3% des cas ayant debuté entze 31 et 45 ans; ten est de méme Four les anomalies Park retrouvées de fagan ‘non exception: nelle dans des cas sporadiques de maladie de Parkinson Cependant, dans Vimmense majorité des cas, Vage de début de Ja maladie de Parkinson st plut6t tard apres 60 ans): de plus, Ja plupart des études cas-lémoins concemant Fexposition 4 des lotigues envizonnementaux ou la possible intervention de facteurs endogénes ou exogénes suggérent fortement une interaction génetique-environnement. aypothése de base dune telie interaction repose sur Ia notion ée polymorphisme des genes ce certaunes enzymes intervenan\ dans le métabolsme de substances environnementals potentiellement toxiques : les alleles associés &'un phenotype Cactivite métabolique détoxi- fiante lente ou incomplete exposeraient a un risque accru de maladie de Parkinson. Les premien avaux dans ce domaine nt porte sur Thydroxylation de la debrisoguine par le cyto- chrome P4502 les résultats des nombreuses Etudes concer nant notamment le polymorphisme du CYP2D6. sont ‘arlables les métacanalyses ne permettant pas de conclure a line association formelle entre la fequence de Vallee B et un risque accru de maladie de Parkinson sporadique ou familiale ce jou, Fetude de diférents genes candidals a ces res de Facteur de susceptibiite ou de protection (genes 2D6 et IAT du cytochrome PASO, genes de Ia Neacetyltzansfease 2, du site Wansporteur de la dopamine et de la glutathion-Stransiérase Mi) reste negative". Enfin, d'autres études eas-temoins ont suggéré une cortélation inverse enue la consommation de 9 17.040-430 Maladie de Painen diopathique: pec nique, dagnotques et thérpestiques — Ta Cas y.0 : oss 4, . >< Gtutation iMorainbes cH mgr gyptaes| Hide Neco Superoxyce ‘domutase Atéation desides momoranaites > Blosage du complon | ritachoneal ore de momtosesie cxogue Fate snare je _Mortneuronale Figure 6. Modélisation du «stress oxydalt» dansla maladie de Parkin son (aprés Vet). GSH: glutathion réduit; MAO : menoamine- oxydase tabac ("et plus récemment de café 7), et le risque de maladie Ge Parkinson : en V'absence dexplication métabolique, ce résullat a pu étre rapproché globalement de la personnalite prémorbide des futurs parkinsoniens auxquels le deficit asymp- Tomatique en dopamine pourrait conférer une moindze suscep- sibilite 4 des comportements de type addictif, sans soutefois ignorer Vimportante variabilité iInterindividuelle dans ce domaine, Mécanismes de la mort des neurones dopaminergiques'*: ”" Réle du stress oxydatif (Fig. 6)! Le métabolisme oxydatif de 1a dopamine (action de Ia MAO, ‘auto-oxydation} et le fonctionnement énergétique de la chaine respiiatolre mitochondfiale sont susceptibles de produire des «radicaux libres », agents potentiellement cylotoxiques en raison de leur instabilite électrochimique (peroxydation des lipides membranaites, fragmentation de Vacide désoxyribo- ‘nucléique) Radicaux libres cytotoxiques 1 sfagit de Vanion superoxyde (0,7), du peroxyde d'hydro- gone (H1,0,) et du radical hydroxyl (OH), ce dernier particule Fement foxique étant prodult partir du peroxyde dhycrogene en présence dion ferreux (Fe) parla seaction de Fenton. Systémes enzymatiques de protection 1 sfagit de la superoxyde dismutase (SOD) qui transforme 0," en H,0, et dont Vaction doit étre coordonnée avec les deux auires enzymes détoxitiantes (qui neutralisent le HO, en eau), dune part la catalase qui se révéle peu elficace dans Te cerveats et d’autre part Ia glutathion peroxydase dont action est prlmordiale et qui Se trouve strictement localisée dans la glie Astrocytaize ‘Nesirones dopaminergiques et stress oxydatif Les neurones dopaminergiques de la substance noize sont autant plus susceptbles au stress oxydatif quills sont riches en mitochondries (risque accru de production ’0",) et qu'lls contennent de la newomélanine (lémoin de Vauto-oxydation 10 de Ia dopamine), des concentrations élevées de SOD (témoin de la présence importante de radicaux libres) et une grande quantite de fer} de plus, ces neurones sont d'autant moins reésistants au stress oxydatif que leur environnement astroglial (contenant la glutathion peroxydase) est plus rédult, Maladie de Parkinson et stress oxydatif Des indices de stress oxydatif ont élé observés dans la substance noire des malades parkinsoniens : augmentation de la peroxydation des lipides et du taux de fet, diminution du slutathion réduil et elicit spécifique de Vacuvité du complexe Tmitochondtrial (dont on sat, par ailleurs, qu'il peut étre inhibe par des toxiques comme le MPPs ou la rotenone), es lésions des neurones dopaminergiques prédominent dans Jes régions nigrales les plus pauvees en environnement astro glial, mais aussi les plus riches en neuromélanine et en itochonéries Jace du processus apoptotique Des modifications caractérstiques de mort par apoptose ont xe observées dans la substance noite de patients atteints de ‘maladie de Parkinson. Le processus apoptotique serait initié par Vactivation, par Vintermédiaire de cytokines tlles que le tumor necrosis factor alpha, ¢une voie de signalisation intraceliulaire ui clive la sphingomyéline membranaire en céramide. Lacti- vation de cette voie conduit a la translocation du facteur nnueléaire Kappa B (NEKB) dans le noyau oi il stimule Vexpees- sion de genes conduisant & terme a la = mort celulaie pro- grammée»'”", Les cytokines, iniiatrices présumées du processus, seraient produites 2 partir de la prolifération micro- sllale dont la présence a ét€ demontrée au sein des régions, Aigrales en dégentrescence 8); cependant, la signification pathogénique de I'apoptose dans la maladie de Parkinson reste encore contioverse. Conceptions physiopathologiques Diane manitre tr8s simplifie, la physiopathologie de la maladie de Parkinson peut ere résumée par le costal len de causalité entre, d'une part Ia depletion en dopamine du Stratum (putamen surtout et noyau caudé & un moindre degi®) resultant du_ processus de mort progressive des neurones dlopaminerglques et, autre par, Yappariion de manifestations clinigues (en dega d’un niveau de neurones rstants environ 430/06), dont Ta tade classique (wemblement, rigid, aKinése) donne une description privilglant des aspects exclisivement moteurs. Ta rEalté est en falt beaucoup plus complexe et les concep- tions physiopathologiques actulles sur la maladie de Parkinson doivent prendre en compte non seulement Vvolution recente des connatsiances sur Torganisation fonctionnelle du syateme des gangllons de la base (trop longtemps considére comme les ‘fondations obscutes» du cerveau), mals aus! la mulldimen- Sionnalite des comportements (y compris dans le champ festreint des activites motrices) dont analyse phénomeno- Togique ne peut etre inolée du contexte de leur réalsation. Organisation fonctionnelle des ganglions dela base 1a circulterie du systéme des ganglions de la base a été décrite partir des données morphologiques, I'électrophysiologie confirmant ensuite la réalite des voies anatomiques en en précisant le role fonctionnel. Ainsi, le systéme comporte une entrée principale représentée par la projection corticastiatale sghutamatergique excitatrice (Fig. 7)17, Cette entrée corticos= tuiatale est modulée par une infiuence complexe lige la dualité fonctionnelle de afférence dopaminergique nigrostriée, laquelle répond une dualité de la population des neurones epineux de taille moyenne qui constituent Vefférence striatale GABAergique inhibitrce. Un premier contingent de ces neuro- nes striataux efferents, contenant aussi de la substance P et recevant une influence dopaminergique excitatice médige par des récepteurs de type DI, inhibe directement les structures de sortie dU systeme que sont le GPi et la substance noise reticu- laire (SNe), tandis qu'un deuxiéme contingent, contenant de Neurlogie GPUSNr Figure 7. Diagramme schématique de la cicuteriefonctionnelle cu systeme des ganglions de la base (modiNé o'aprés Alexander et Crut cher"), DA: dopamine Erk: enképhaline GABA: acide gamma- Aaminabutyrique; GLU : glutamate ; GPe : globus pals extern; GP globus pallidus interne; PPN = noyau pédorculopontin ; SNe substance Reire compacta SNr: substance naire reticulata; STN: royau subthal rmique ; Subst P: substance P; Thal: thalamus ; er noi: Hiaon inhib trice; en grsé: lison excitatice; a ensemble stro-palido-nigral (coeur » des gangiions dela bare); b sous-ersemble GPe-STN, Venképhaline et recevant une influence dopaminergique inhibitrice médige par des récepteurs de type D2, exerce une action indireete sur ces mémes structures de sortie (GPi, SN‘) passant par Vinhibition des neurones GAbAergiques du palli- ‘dum externe (GFe) qui inhibent eux-memes le noyau sous thalamique (NST), lequel exerce une influence finale excitatrice ‘par sa projection ghutamatergique sur ensemble GPi-SNr. Il faut fen outze considérer la projection excitatrice glutamatergique shyperdirecte » du cortex sur le NST dont la signification fonctionnelle a été soulignée récemment "La sorte principale ddu systéme correspond aux neurones GABAergiques inhibiteurs pallidothalamiques et nigrothalamiques. Ainsi, le modéle ‘classique » et global de projection corticostriato-pallidonigro- ‘thalamo-corticale "se caractérise & son étage stratopallidont gral par le fonctionnement en paralléle de deux types de voles (hg. 7): une voie directe (trans-striatale) qui focalise, par le mécanisme d'une désinnibition sélective, la commande sélec: Uonnée (« désirée ») & entrée corticostriatale et des voies Indirecte et hyperdirecte ((rans-sous-thalamiques) qui contri- bbuent & renforcer le phénoméne de focalistion spatiotempo- relle en atténuant les signaux adjacents (« compétitifs » et done non désités ») au niveau des cibles effectrices thalamocortica- Tes et du mésencéphale °!; cet ensemble permettrait de focaliser les informations émises a partir de Ventiée corticostria- tale a la maniéze de I's inhibition latérale » décrite pour les systémes sensoriels et, sur un tel systeme, la dopamine renfor~ ceralt cette focalisation de Vinformation (Fig. 8) ®2. Au cours ides demmigzes années, ce modéle « classique » a été critique", 4 la sulle notamment de la mise en evidence d'une colocalisa: tion possible de récepteurs dopaminergiques D1 et D2 sur les -mémes neurones strataux dune part el d’aulre part de projec- Uons dopaminergiques extrastratales (vers le GPe, le GPi et le Cort obrtrl > brctatoor Progamme moteur Proaemmes moteurs vaealres were Cs Figure 8. tstration de a focalisation spatiale de Finformation au sein des ganglons de la base (d'aprés Mink et Valet), GPi: globus pals interne ; STN : nayau subthalamique NST, ainsi que sur la SNr par Libération dendzitique). Par ailleurs, des études métaboliques (activité de la sous-unité 1 de la cylocheome oxydase, bien cortelée avec le niveau d'activite neuronale) ont mis en évidence Vabsence de réduction de cette activité dans le GPe apres lésion dopaminergique (en contradic tUon avec les prévisions du modéle classique) : ce résullat a été attribué & une augmentation de influence excitatrice du NST (Sur Ie GPe), elle-méme consécutive a des entrées excitatrices accrues en provenance da PPN et du complexe centre médian- noyau parafasciculaire (Cm-P)) du thalamus , Finalement, au-dela de ces observations meitant en lumiére cerlaines insuffisances du modele classique, la difficulte la plus impor- {ante @ surmonter pour sapprocher de la reali physiopatholo- gique réside dans l'apprehension de la dynamique spatio- temporelle du traitement de information au sein du systeme des ganglions de la base. Cette appréhension de la dynamique devrait pouvoir intégrer les changements dVétats du sysieme en fonction du contexte général et d'événements signiflants, ce qui appelle & considézer plus précisément d'une part le role dé de innervation dopaminergique dans la régulation «en ligne » du systeme (Fig. 9) 2.80 et dans son adaptation par la motivation et Vappzentissage '), et dlautre part la nature de V'information vyehiculée sous la forme des rythmes de décharge des neurones el des ensembles neuronaux A Taide d'emiegistiements mullistes simultanés en analysant l'évolution de leurs relations de cohérence , Une telle démarche vise & promouvolr Ia substi: tution des modéles figés du type « boites et Meches » au profit de représentations = animées » plus aptes a une modélisation & Ja fols dynamique et non linéaire Ganglions de la base et contréle moteur Situé dans une position de boucle fonctionnelle entre le cortex associatif (ou serait congue Vide d'une action, motrice ‘ou mentale) et le cortex frontal moteur (qui en assure Vexéeu- tion), le systéme des ganglions de la base se voit logiquement altribuer un tle de planitication et ce programmation. La prise fen compte des dimensions motivationnelle et cognitive de toute action, avec la fonction des structures Limbiques cont I'interface avec les ganglions de la base correspond au striatum ventral nl 17.040-430 Maladie de Painen diopathique: pec nique, dagnotques et thérpestiques Gontexprérontal —Jé—>[_Cortexiimbique — k—>[ Cortex paniétat ‘, Intention <> Motvaion = <> Aterfion : ‘. ge daction ration auto-intiaton Pans ‘ y ‘Conirbuton des ganglons de a base &révalvation ‘consciene du contexte de Faction a 7 Companion ame ‘Sélection des satégies Pane parametes mémeriss “\ dle comportemens appropniés Modaton \ 7, <—.noconatet ‘ Programmation ‘ / Conexmatgyr

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