‫الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية‬

République Algérienne Démocratique et Populaire

‫وزارة التعليم العالي والبحث العلمي‬

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie ‫كلية علوم الطبيعة و الحياة‬

Département de Biologie appliquée ‫قسم البيولوجيا التطبيقية‬

Mémoire présenté en vue de l’obtention du diplôme de Master 2

Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie

Filière : Sciences biologiques
Spécialité : Biotechnologie et contrôle qualité
Intitulé :

Etude de processus de fabrication et de contrôle qualité du médicament

forme liquide
Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml

Présenté par : HANNACHI Chaima Le :

Jury d’évaluation :

Encadreur : Mme MADI Aicha Dr. Université Frères Mentouri, Constantine 1.

Examinateur 1 : Dr. Université Frères Mentouri, Constantine 1.
Examinateur 2 : Dr. Université Frères Mentouri, Constantine 1.

Année universitaire
2021 – 2022
 REMERCIEMENT
En préambule à ce mémoire ; je remercie ALLAH le tout puissant et
miséricordieux qui m’a donnée la force et la patience d’accomplir ce
travail.
Je tiens à remercier et exprimer ma profonde gratitude au chef de
département de biologie appliquée Mr. Noureddine KACEM
CHAOUCHE pour sa compétence et sa conscience professionnelle.
Qu’elle me soit permis de remercier profondément mon directeur de
mémoire Mme. MADI Aicha, docteur à l’université frères
MENTOURI Constantine 1, pour sa patience, sa disponibilité et
surtout ses judicieuse conseils, qui ont contribué à alimenter ma
réflexion.
Je remercie également toute l’équipe pédagogique de l’université
frères MENTOURI Constantine 1et les intervenants professionnels
responsables de ma formation, pour avoir assuré la partie théorique
de celle-ci.
Je tiens à témoigner toute ma reconnaissance aux groupe SAIDAL
site de production Constantine 1, pour leur excellent accueil et ses
aides durant toute la période du travail.
A maitres et jury du mémoire ; merci d’avoir accepté de présider
cette étude.
Soyez assurer de ma profonde gratitude et de ma reconnaissance.

2
 Dédicaces
Je dédie ce mémoire :
A ma chère mère ;
A mon cher père ;
Qui n’ont jamais cessé ; de formuler des
prières à mon égard ; de me soutenir et de
m’épauler pour que je puisse atteindre mes
objectifs.
A mon frère AYMEN ;
A ma sœur ASMA ;
Pour ses soutiens moraux et leurs conseils
précieux tout au long de mes études
A mes chères amies ;
Pour leur aides et supports dans les moments
difficiles
A toute ma famille ;

Chaima
.
LISTE DES ABREVEATION………………………………………………………………. I
LISTE DES FIGURES …………………………………………………………………...
LISTE DES TABLEAUX …………………………………………………………………
INTRODUCTION GENERALE …………………………………………………………
CHAPITRE 01 : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I.1 Introduction………………………………………………………………………………5
I.2 Présentation de groupe SAIDAL…………………………………………………………5
I.3 Organisation……………………………………………………………………………….
I.3.1 Les sites de production………………………………………………………………
I.3.2 Les centre de distribution……………………………………………………………
I.4 Le médicament.....................................................................................................................
I.4.2 Types de médicament…………………………………………………………………
I.5 Composition d’un médicament………………………………………………………….
I.5.1 Un principe actif…………………………………………………………………
I.5.2 Un excipient………………………………………………………………………
I.6 Classification des médicaments………………………………………………………….
I.7 Les formes pharmaceutique des médicaments…………………………………………
I.7.1 Les formes semi solides…………………………………………………………
I.7.1.1 Pommades………………………………………………………………………
I.7.1.2 Les Crèmes……………………………………………………………………
I.7.1.3 Gels……………………………………………………………………………
I.7.2 Les formes solides……………………………………………………………………
I.7.2.1 Les comprimés……………………………………………………………….
I.7.2.2 Les gélules (les capsules) ………………………………………………………
I.7.2.3 Les poudres…………………………………………………………………….
I.7.3 Les formes liquides……………………………………………………………………
I.7.3.1 Les sirops……………………………………………………………………….
I.7.3.2 Les suspensions………………………………………………………………….
I.7.3.3 Solutions………………………………………………………………………….

4
 I.7.3.4 Les gouttes……………………………………………………………………….
I.7.3.4 Les gouttes…………………………………………………………………….
I.7.3.5 Injectables……………………………………………………………………
I.8 Les vois d’administration des médicaments……………………………………………….
I.8.1 Voie orale………………………………………………………………………
I.8.2 Voie rectale…………………………………………………………………….
I.8.3 Voie sublinguale…………………………………………………………………
I.8.4 Voie intraveineuse……………………………………………………………….
I.8.5 Voie intramusculaire…………………………………………………………….
I.8.6 Voie sous-cutanée………………………………………………………………
I.9 Eau à usage pharmaceutique ………………………………………………………….
I.9.1 Définition …………………………………………….
I.9.2 Les eaux inscrites à la pharmacopée européenne …………………………
I.10 Procédé de fabrication du sirop…………………………………………………………
I.10.1 Les étapes de fabrication ………………………………………………………..
I.10.2 La réception de la MP et AC ……………………………………………………
I.10.3 La pesée…………………………………………………………………………
I.10.4 Formulation (préparation du mélange) …………………………………………
I.10.5 Filtration………………………………………………………………………...
I.10.6 Conditionnement……………………………………………………………….
I.10.6.1 Types de conditionnement…………………………………………….
I.10.6.2 Articles de conditionnement…………………………………………

Chapitre II : Généralité sur le contrôle qualité des médicaments

II.1 Introduction ……………………………………………………………………………

II.2 Définition de la qualité ………………………………………………………………..
II.3 Le contrôle qualité ……………………………………………………………………..
II.4 Le but de contrôle qualité ………………………………………………………………..
II.5 La règle des 5M …………………………………………………………………………
II.6 Les types de contrôle qualité ……………………………………………………………
II.6.1 Contrôle qualité physico-chimique ………………………………………………
 II.6.1.1 Les méthodes d’analyse utilisé ……………………………………..
II.6.2 Contrôle qualité microbiologique ………………………………………………….
II.6.2.1 Les test d’analyse utilisé…………………………………………………….
II.7 Les références de la qualité d’un médicament …………………………………………
II.7.1 La pharmacopée ………………………………………………………………..
II.7.2 La norme ISO …………………………………………………………………
II.7.3 Les bonnes pratique de laboratoire (BPL) ………………………………………….
II.7.4 Les bonne pratique de fabrication (BPF) ………………………………………….
II.7.5 Autorisation de mise sur marché AMM …………………………………………….

Chapitre III : Présentation du générique SALBUTAMOL SAIDAL® 2mg / 5ml

III.1 Introduction ………………………………………………………………………………..
III.2 Aspect physiopathologique de l’asthme …………………………………………………
III.2.1 Les causes de l’asthme ……………………………………………………………
III.2.2 Les symptômes de l’asthme …………………………………………………….
III.2.3 Les préventions de l’asthme …………………………………………………
III.2.4 Les médicaments antiasthmatique ………………………………………….
III.3 Forme et voie d’administration de Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml ………………
III.4 Identification de Salbutamol …………………………………………………………..
III.5 Structure et activité …………………………………………………..
III.6 Composition ………………………………………………………………………….
III.6.1 Principe actif …………………………………………………………………….
III.6.2 Les excipients ………………………………………………………………….
III.6.2.1 Méthyle parabène (Nipagine) ……………………………………..
III.6.2.2 Ethyle parabène ……………………………………………………..
III.6.2.3 Saccharose ……………………………………………………………
III.6.2.4 Rouge Azorubine …………………………………………………
III.6.2.5 Acide citrique monohydrate ……………………………………………
III.6.2.6 Ethanol 96% …………………………………………………….
III.6.2.7 Essence de cerise ……………………………………………………..

6
 Chapitre IV : Matériels et méthodes

IV.1 Introduction ……………………………………………………………………………….

IV.2 Production de l’eau purifié ……………………………………………………………..
IV.2.1 Le processus de production ……………………………………………….
IV.2.2 Prétraitement ………………………………………………………………
IV.2.3 Traitement ………………………………………………………………..
IV.2.4 Stockage ………………………………………………………………..
IV.2.5 Distribution ……………………………………………………………………..
IV.3 Fabrication de Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml ……………………………………..
IV.3.1 Matériels et matière première ……………………………………………….
IV.3.2 Méthode …………………………………………………………………………
IV.3.2.1 Vérification de la conformité des MP ………………………………
IV.3.2.2 Ordonnancement ………………………………………………………..
IV.3.2.3 La pesée ………………………………………………………….
IV.3.2.4 Préparation du mélange …………………………………………..
IV.3.2.4 Filtration …………………………………………………………………..
IV.3.2.5 Conditionnement ………………………………………………..
IV.4 Analyse physico-chimique ……………………………………………………………..
IV.4.1 Analyse de l’eau purifié ………………………………………………………..
IV.4.2 Analyse de Salbutamol …………………………………………………….
IV.4.2.1 Appareillage, verreries et réactifs ……………………………….
IV.4.2.2 Contenance ………………………………………………………..
IV.4.2.3 Caractère organoleptique ………………………………………
IV.4.2.4 pH ……………………………………………………………………..
IV.4.2.5 Densité …………………………………………………………
IV.4.2.6 Dosage et identification du PA …………………………………..
IV.4.2.7 Dosage et identification des conservateurs ……………………………….
IV.5 Analyse microbiologique …………………………………………………………………
IV.5.1 Analyse de l’eau purifié ……………………………………………………
IV.5.1.1 Equipement, matériels et réactifs ………………………………
 IV.5.1.2 Méthode …………………………………………………………………
IV.5.2 Analyse de Salbutamol……………………………………………………….
IV.5.2.1 Equipement, matériels et milieu de culture ………………………..
IV.5.2.2 Méthode ………………………………………………………………….
IV.5.2.3 Dénombrement des germes aérobie totaux (DGA) ………………………..
IV.5.2.4 Dénombrement des moisissures et des levures totaux ………………..
IV.5.2.5 Recherche de E. Coli et de salmonelle …………………………………..

Chapitre V : Résultat et discussion

8
 Liste des figures
N° Figure Page

Chapitre I : Etude bibliographique

Figure 01 Logo du groupe SAIDAL.

Figure 02 Répartition géographique des unité SAIDAL.
Figure 03 Unité de production Constantine – 2.
Figure 04 Unité de production Constantine – 1.
Figure 05 Flacon d’un sirop.
Figure 06 Compte-goutte avec pipette.
Figure 07 Solution injectable avec seringue.
Figure 08 Etiquette en instance d’analyse.
Figure 09 Etiquette conforme.
Figure 10 Etiquette non-conforme.
Figure 11 Zone de stockage de MP et AC – SAIDAL Constantine – 2.
Figure 12 Balance industrielle de 600 Kg.
Figure 13 Balance industrielle de 6200 g.

Chapitre II : généralité sur le contrôle qualité

Figure 01 Laboratoire de CQ physico-chimique SAIDAL Constantine-02.

Figure 02 Appareil HPLC de type Waters 2695 alliance.
Figure 03 Spectrophotomètre UV-Visible Perkin Elmer (Dotmed).
Chapitre III : présentation du générique Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml

Figure 01 Les différents états des branches pulmonaires.

Figure 02 Sirop Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml.
Figure 03 Structure chimique de Salbutamol.
Figure 04 Structure chimique développé de Salbutamol.
Figure 05 Structure chimique de méthyle parabène.
Figure 06 Structure chimique d’éthyle parabène.
Figure 07 Structure chimique de saccharose.
Figure 08 Structure chimique de rouge azorubine
Figure 09 Structure chimique d’acide citrique monohydrate.
Figure 10 Structure chimique d’éthanol.

Chapitre IV : matériel et méthodes

Figure 01 Station de purification de l’eau SAIDAL Constantine-02.

Figure 02 Chambre de pesée.
Figure 03 Les cuves de préparation SAIDAL Constantine-02.
Figure 04 Modèle d’un agitateur magnétique nettoyable.
Figure 05 Filtre à cartouche.
Figure 06 Souffleuse des flacons SAIDAL Constantine-02.
Figure 07 Remplisseuse des flacons.
Figure 08 Ligne de remplissage et de sertissage.
Figure 09 Etiquetage du flacon.
Figure 10 Notice du sirop Salbutamol.
Figure 11 Etui de produit Salbutamol.
Figure 12 Stockage de produit Salbutamol.
Figure 13 Etiquette carton.
Figure 14 pH mètre METLER TOLEDO.
Figure 15 Conductimètre.
Figure 16 HCL 0.1N
Figure 17 Solution témoin.
Figure 18 Solution essai.
Figure 19 Préparation de chloroforme.
Figure 20 La phase chloroformique.
Figure 21 Récupération des phases aqueuses.
Figure 22 Dilution des solutions avec le carbonate diasodique à 1%
Figure 23 Dilution des solutions final.
Figure 24 Plans de travaille flue laminaire.

10
Introduction générale
Introduction générale
Dans le monde entier, l'industrie pharmaceutique joue un rôle crucial dans les systèmes de
santé en fournissant une gamme de services et d'entreprises, tant publics que privés, qui
travaillent à la découverte, au développement, à la production et à la commercialisation de
médicaments pour améliorer la santé humaine et animale. L'activité principale de cette
industrie est axée sur la recherche-développement de médicaments pour prévenir ou traiter
diverses maladies et troubles médicaux.

Les produits pharmaceutiques, indépendamment de leur forme, de leur processus de

fabrication, de leur formulation et de leur voie d'administration, doivent respecter les normes
de sécurité, de qualité, d'efficacité et de stabilité pour garantir leur utilisation sans risque pour
les patients. L'industrie pharmaceutique doit élaborer ses productions dans des conditions qui
garantissent leur sécurité et leur qualité, et les distribuer dans le monde entier afin qu'ils
puissent contribuer à améliorer la santé humaine.

L'assurance qualité est un élément clé de la conception des médicaments et assure une
coordination efficace des activités de production et de contrôle pour que les médicaments
respectent les normes requises. Les laboratoires de contrôle de la qualité jouent un rôle crucial
en validant, à l'aide d'essais appropriés, que les médicaments sont conformes aux normes de
qualité. Les bonnes pratiques de fabrication sont essentielles pour garantir la qualité des
produits pharmaceutiques.

La fiabilité de la qualité des médicaments et leur conformité aux exigences légales sont des
éléments essentiels pour la productivité de l'industrie pharmaceutique. Les conditions
complémentaires telles que la qualité, l'efficacité et l'assurance sont étroitement liées et
définissent la qualité des médicaments dans son ensemble. Des contrôles doivent être
effectués sur diverses matières premières, sur le produit en cours de fabrication et sur le
produit fini pour vérifier leur conformité aux normes évoquées dans les pharmacopées.

La société SAIDAL est le principal acteur du marché des médicaments en Afrique du Nord en
Algérie en raison de ses ressources humaines importantes et de son équipement.

Le mémoire de fin d'étude (master) consiste à décrire les activités réalisées lors d'un stage
pratique effectué entre mars et mai de l'année en cours dans l'unité de fabrication Salbutamol-
SAIDAL à Constantine. Le travail consiste à décrire le processus de fabrication du
médicament et à effectuer des analyses de contrôle qualité sur les matières premières et le
médicament final, en se référant aux normes internationales.
12
Le mémoire de fin d'études présenté porte sur le Salbutamol-SAIDAL®2 en sirop de mg/5 ml,
un médicament bronchodilatateur et antiasthmatique. La présentation est divisée en deux
parties distinctes. La première partie est composée de trois chapitres : le premier chapitre
propose une étude générale sur SAIDAL, les médicaments et leur processus de fabrication,
ainsi que les suppositoires. Le deuxième chapitre décrit en détail le contrôle qualité effectué
pendant les différentes étapes de la conception du médicament. Le troisième chapitre fournit
des informations générales sur le médicament générique qui a été étudié.

La deuxième partie du mémoire est consacrée à la partie pratique et se compose également de

deux chapitres. Le premier chapitre se concentre sur les méthodes et les équipements utilisés
lors de l'étude, tandis que le deuxième chapitre présente les résultats obtenus et les discussions
sur la comparaison des résultats d'analyse avec les normes de la Pharmacopée Européenne
9ème édition (2017).

Enfin, le mémoire se conclut par une synthèse des résultats et une conclusion générale.
 Partie
Etude bibliographique

14
 Chapitre
présentation du groupe SAIDAL
1.Indroduction
L'industrie pharmaceutique est un secteur économique important qui est responsable de la
recherche, du développement, de la fabrication et de la commercialisation de médicaments
pour la prévention, le traitement et la guérison des maladies. Cette industrie est essentielle
pour la santé et le bien-être de la population mondiale car elle fournit des médicaments pour
traiter une variété de maladies et de conditions médicales.

Les entreprises pharmaceutiques investissent énormément dans la recherche et le

développement de nouveaux médicaments, qui peuvent prendre des années avant d'être
approuvés par les autorités réglementaires et mis sur le marché. Les processus de fabrication
de médicaments sont également très réglementés pour garantir leur qualité et leur sécurité.

L'industrie pharmaceutique est un secteur complexe qui implique des collaborations entre les
chercheurs, les scientifiques, les cliniciens, les fabricants, les régulateurs et les distributeurs.
Les entreprises pharmaceutiques sont soumises à des réglementations strictes et sont souvent
sujettes à des controverses en raison du coût élevé des médicaments et des pratiques
commerciales parfois contestées.

Malgré cela, l'industrie pharmaceutique est un moteur économique important dans de

nombreux pays et continue de jouer un rôle crucial dans la recherche de nouvelles solutions
pour traiter les maladies et améliorer la santé globale de la population.

2.Présentation de groupe SAIDAL

SAIDAL est une entreprise pharmaceutique algérienne fondée en 1982 et basée à Alger. Elle
est l'un des principaux fabricants de médicaments génériques en Algérie et dessert le marché
national ainsi que plusieurs pays africains et arabes.

SAIDAL dispose d'un large portefeuille de produits pharmaceutiques, comprenant plus de 500
produits différents, notamment des médicaments génériques, des médicaments à base de
plantes et des produits de santé animale. L'entreprise est engagée dans la recherche et le
développement de nouveaux médicaments, avec une attention particulière portée aux maladies
chroniques telles que le diabète et l'hypertension.

SAIDAL est également impliquée dans la production de vaccins, avec des partenariats
internationaux pour la production de vaccins contre la grippe et la méningite. En 2020,
l'entreprise a joué un rôle important dans la lutte contre la pandémie de Covid-19 en

16
produisant localement des médicaments et des équipements médicaux, en partenariat avec
d'autres entreprises pharmaceutiques et des universités algériennes.

En tant qu'entreprise publique, Saidal est soumise à la réglementation et à la supervision du

ministère de la Santé algérien et est régulièrement audité pour garantir la qualité et la sécurité
de ses produits pharmaceutiques. L'entreprise est également engagée dans des initiatives de
responsabilité sociale, notamment en matière de développement durable et d'accès aux soins
de santé dans les régions rurales et défavorisées d'Algérie.

Figure 01. Logo du groupe SAIDAL.

3.Organisation

Le Groupe Saidal est organisé en plusieurs divisions et filiales qui travaillent ensemble pour
soutenir les activités de l'entreprise pharmaceutique. Voici un aperçu de l'organisation du
groupe Saidal :

1. SAIDAL S.P.A. : Il s'agit de la filiale italienne de Saidal, qui est chargée de la

commercialisation des produits pharmaceutiques de Saidal sur le marché européen.
2. SAIDAL Algérie : C'est la filiale principale du groupe, qui est chargée de la
production et de la distribution des médicaments et autres produits de santé en Algérie.
3. Laboratoires SAIDAL Tunisie : Cette filiale est basée en Tunisie et est chargée de la
production et de la distribution de médicaments génériques sur le marché tunisien.
4. SAIDAL CDMO : Cette division est spécialisée dans la sous-traitance de la
production de médicaments pour le compte d'autres entreprises pharmaceutiques.
5. SAIDAL CDMO : Cette division est spécialisée dans la sous-traitance de la
production de médicaments pour le compte d'autres entreprises pharmaceutiques.
 6. SAIDAL CDMO : Cette division est spécialisée dans la sous-traitance de la
production de médicaments pour le compte d'autres entreprises pharmaceutiques.

Le groupe Saidal est dirigé par un conseil d'administration composé de représentants du

ministère de la Santé et de l'Industrie algériens, ainsi que de membres du conseil
d'administration de Saidal. Le président-directeur général de Saidal est nommé par le
gouvernement algérien et est responsable de la gestion opérationnelle de l'entreprise.

3.1. Sites de production

SAIDAL compte 08 usines de production d’une capacité totale de 200 Millions unités de
ventes :

Figure I 02. Répartition géographique des unités SAIDAL.

 Unité de production de Dar El Beida

Située dans la zone industrielle d’Alger, l’usine produit une large gamme de plusieurs
formes galéniques du médicament (sirop, solution, comprimé et pommade).
 Unité de production d’Al Harrach
L’usine d’El-Harrach dispose de quatre halls de production : Sirops, Solutions,
comprimés et onguents.
 Unité de production Cherchell
Il se compose de trois ateliers de production : sirop, agent sec (pastille, poudre en
sachets, gélules) et concentré d’hémodialyse.
 Unité de production Médéa
Production professionnelle d'antibiotiques à base de pénicilline et de non-pénicilline.

18
 Unité de production Batna
Spécialisée dans la production de suppositoires, la capacité de production est 3
millions d'unités sont vendues chaque année.
 Unité de production Annaba
Cette usine est spécialisée dans la fabrication des formes sèches (comprimés et
gélules), elle a été transférée auparavant à la filiale Pharma suite à la dissolution de
L’ENCOPHRAM en date du 31 Décembre 1997.
 Unité de production du Gué de Constantine GDC
Il se compose de deux parties distinctes : une pour faire la forme galénique
(suppositoires, ampoules, gélules et comprimés), l'autre est Technologie de pointe
dédiée à la production de grandes quantités de solutés (poches). L'usine dispose d'un
laboratoire de contrôle qualité [3].

Figure I 03. Site de production de Constantine 2

 Unité de production Constantine 1 d’insuline

Spécialisé dans la production d’insuline humaine à trois types d’action : rapide
(Rapide), lente (Basal) et intermédiaire.

Figure I 04. Unité de production Constantine 1.

3.2. Centre de distribution

Ces sites assurent la distribution des produits SAIDAL à travers tout le territoire national ; il
au nombre.

 Centre de Distribution Centre (UCC)

Il a été créé en 1996 en tant que premier centre de distribution du groupe. Son but est
Commercialisation et distribution de tous les produits du groupe à partir d'un point
unique Vente. Les résultats encourageants obtenus ont permis de créer deux autres
centres Distribué à Batna et Oran.
 Centre de Distribution Est (UCE)
Le centre a été créé à Batna en 1999 pour assurer la commercialisation des produits
SAIDAL dans l'Est.
 Centre de Distribution Ouest (UCO)
Créé en 2000 pour assurer une meilleure distribution des produits dans la région
L’ouest.

20
La pharmacologie

1. Définition du médicament

Un médicament est une substance, composée d’un ou plusieurs principes actifs, destinée à
prévenir, guérir, soulager ou diagnostiquer une maladie chez l’homme ou l’animal. Les
médicaments peuvent être sous forme de comprimés, de gélules, de sirops, d’injections, de
crèmes, etc. Ils sont prescrits par un professionnel de la santé autorisée, comme un médecin,
un pharmacien ou un dentiste, et doivent être pris conformément aux instructions fournies
avec le médicament ou selon les instructions du professionnel de la santé. Les médicaments
peuvent être vendus en vente libre, c’est-à-dire sans ordonnance, ou sur ordonnance
uniquement. Les médicaments sont soumis à. des réglementations strictes pour assurer leur
sécurité et leur efficacité.

2. Types de médicament

 Le médicament principe
Egalement appelé médicament de marque ou médicament d’origine. Il est développé
par une entreprise pharmaceutique qui détient un brevet sur la formule chimique du
médicament. Le médicament principe est généralement plus cher que les autres types
de médicaments, car il doit compenser les coûts de recherche et de développement de
la formule chimique.
 Le médicament générique
Copie du médicament principe, qui est développée après l’expiration du brevet du
médicament. Les médicaments génériques contiennent les mêmes ingrédients actifs
que le médicament principe et ont les mêmes effets thérapeutiques, mais ils peuvent
avoir une apparence différente, une formulation différente ou une autre marque. Les
médicaments génériques sont souvent moins chers que les médicaments principe, car
ils ne nécessitent pas les mêmes coûts de recherche et de développement.
Il est important de noter que les médicaments génériques sont soumis aux mêmes
normes de qualité et de sécurité que les médicaments principe, et qu'ils doivent être
approuvés par les autorités réglementaires avant d'être mis sur le marché. Les patients
peuvent souvent choisir entre le médicament principe et le médicament générique, en
fonction de leur préférence et de leur budget, mais ils doivent toujours consulter leur
 médecin ou leur pharmacien pour obtenir des conseils sur le choix du médicament
approprié.

3. Composition d’un médicament

3.1. Principe actif

Un principe actif est une substance chimique qui est responsable de l’activité
pharmacologique d’un médicament ou d’un produit thérapeutique. Il s’agit généralement
d’une molécule ou d’un ensemble de molécules qui sont capables d’interagir avec des
récepteurs spécifiques dans le corps humain ou animal, afin de produire un effet thérapeutique
recherché.

Les principes actifs sont souvent extraits de plantes, d’organismes marins ou de micro-
organismes, ou bien synthétisés en laboratoire. Ils peuvent être utilisés pour traiter une large
gamme de maladies et de troubles, tels que les infections, les maladies cardiovasculaires, les
maladies auto-immunes, les troubles du système nerveux, les cancers, etc.

Les principes actifs sont souvent administrés sous forme de médicaments, de produits
thérapeutiques ou de compléments alimentaires, et leur efficacité dépend de leur
concentration, de leur voie d’administration, de leur durée d’action et de leur compatibilité
avec le patient.

3.2. Excipients

Un excipient est une substance qui est ajoutée à un médicament pour aider à le fabriquer, le
stabiliser, le présenter sous une forme pratique ou améliorer son absorption dans l’organisme.
Les excipients peuvent être des substances inertes comme les diluants, les liants, les agents de
compression ou des substances actives comme les agents mouillants, les émulsifiants ou les
conservateurs. Les excipients peuvent être ajoutés pour améliorer la conservation ou la
stabilité du médicament, pour faciliter son administration, pour donner une forme solide ou
liquide au médicament ou pour masquer le goût désagréable de certains médicaments. Les
excipients sont souvent inclus dans la liste des ingrédients d’un médicament, qui est
généralement fournie avec le médicament. Les excipients sont soumis aux mêmes
réglementations que les médicaments et doivent être évalués pour leur sécurité avant d’être
utilisés dans la fabrication de médicaments.

Les excipients peuvent être classés en différentes catégories en fonction de leur fonctionnalité
et de leur origine, notamment :
22
  Excipients pharmaceutiques
Ce sont des substances actives qui sont ajoutées aux médicaments pour les stabiliser,
les diluer ou les rendre plus solubles.
 Excipients fonctionnels
Ce sont des substances qui remplissent une fonction spécifique dans la formulation du
médicament, comme la formation de granulés, la compression en comprimés, la
formation d'un revêtement, etc.
 Excipients d'origine naturelle
Ce sont des substances qui sont extraites de sources naturelles telles que les plantes,
les animaux ou les minéraux, comme la gomme arabique, la cellulose, la gélatine, etc.
 Excipients synthétiques
Ce sont des substances qui sont fabriquées par synthèse chimique, comme les
polyéthylènes glycols, les acides gras, les alcools, les esters, etc.
 Excipients inorganiques
Ce sont des substances qui sont d'origine minérale, comme les sels, les oxydes, les
silicates, les sulfates, etc.

Il est important de noter que chaque excipient doit être choisi avec soin en fonction de son
innocuité, de sa stabilité et de sa compatibilité avec les principes actifs du médicament, afin
d'assurer l'efficacité et la sécurité de la formulation.

4. Classification des médicaments

Il existe de nombreux classe de médicaments, classés en fonction de leur mode d’action, de

leur utilisation thérapeutique et de leur mode d’administration. En voici quelques exemples :

 Analgésiques :
Ils soulagent la douleur, tels que l’aspirine, le paracétamol ou les opioïdes.
 Antibiotiques :
Ils combattent les infections bactériennes, tels que la pénicilline, la ciprofloxacine ou
la clarithromycine.
 Antifongiques :
Ils luttent contre les infections fongiques, tels que le fluconazole ou la terbinafine.
 Antiviraux :
Ils traitent les infections virales, tels que l’acyclovir, le ribavirine ou le sofosbuvir.
 Anti-inflammatoires :
 Ils réduisent l’inflammation, tels que le diclofénac, l’ibuprofène ou la prednisone.
 Médicaments contre le cancer :
Ils sont utilisés pour traiter les tumeurs malignes, tels que le cis platine ou le
paclitaxel.
 Médicaments contre les troubles psychiatriques :
Ils traitent les troubles de l’humeur, tels que la dépression, l’anxiété, la schizophrénie
ou le trouble bipolaire, tels que le lithium ou le Xanax.
 Médicaments cardiovasculaires :
Ils sont utilisés pour traiter les maladies cardiovasculaires, telles que l’hypertension
artérielle, les troubles du rythme cardiaque ou les maladies coronariennes.

Il est important de noter que chaque médicament a des effets secondaires et des contre-
indications potentiels, et doit être utilisé sous la supervision d’un professionnel de santé
qualifié.

5. Formes pharmaceutiques des médicaments

Il existe différents forme pharmaceutique des médicaments ; les plus courantes sont : semi
solide ; liquide et solide.

5.1. Les formes semi solides

Les formes semi-solides des médicaments sont des préparations pharmaceutiques qui ont une
texture intermédiaire entre les formes solides et les formes liquides. Voici quelques exemples
courants de formes semi-solides de médicaments :

5.1.1. Pommades

Les pommades sont des préparations semi-solides qui sont principalement utilisées pour des
applications topiques (sur la peau) ou pour des instillations dans les cavités corporelles. Elles
sont constituées d'une base semi-solide, telle que la vaseline, le lanoline ou l'huile minérale,
dans laquelle le principe actif est dispersé.

5.1.2. Crèmes

Sont des préparations semi-solides qui sont principalement utilisées pour des applications
topiques. Elles ont une texture légère et sont constituées d'une base semi-solide, telle que l'eau
et l'huile, dans laquelle le principe actif est dispersé.

5.1.3. Gels
24
 Les gels sont des préparations semi-solides qui sont principalement utilisées pour des
applications topiques ou pour des instillations dans les cavités corporelles. Ils ont une texture
gélatineuse et sont constitués d'un réseau de polymères dans lequel le principe actif est
dispersé.

5.2. Formes solides

Les formes solides des médicaments sont des préparations pharmaceutiques qui sont destinées
à être ingérées ou à être appliquées sur la peau. Voici quelques exemples courants de formes
solides de médicaments :

5.2.1 Comprimés
Sont des formes solides de médicaments qui sont fabriquées en pressant ensemble des
ingrédients actifs et inactifs. Ils peuvent être enrobés pour améliorer leur goût, faciliter leur
ingestion ou les protéger de l'humidité.

5.2.2 Gélules (capsules)

Les gélules sont des formes solides de médicaments qui sont constituées d'un corps et d'un
capuchon. Le corps contient le principe actif sous forme de poudre ou de granulés, tandis que
le capuchon est fabriqué à partir de gélatine.

5.2.3 Les poudres

Forme solide de médicament qui est constituée de particules fines d'ingrédients actifs et/ou
inactifs. Elle peut être ingérée directement ou dissoute dans un liquide avant l'ingestion. Voici
quelques exemples courants de médicaments sous forme de poudre :

 Antibiotiques en poudre
 Analgésiques en poudre
 Antiacides en poudre

5.3. Les formes liquides

Des médicaments qui se présentent sous forme liquide. Ils peuvent être ingérés oralement ou
administrés par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Voici quelques exemples
courants de médicaments sous forme liquide :
5.3.1 Les sirops

Les sirops sont des médicaments liquides destinés à être ingérés par voie orale. Ils sont
souvent utilisés pour traiter les toux, les allergies ou les symptômes du rhume.

Figure 05. Flacon d’un sirop.

5.3.2 Suspensions

Les suspensions sont des mélanges liquides qui contiennent des particules de médicament en
suspension. Ils sont souvent utilisés pour les antibiotiques pédiatriques ou les médicaments
qui ne sont pas solubles dans l'eau.

5.3.3 Solutions

Les solutions sont des mélanges liquides homogènes qui contiennent des médicaments. Ils
peuvent être ingérés oralement ou administrés par injection intraveineuse, intramusculaire ou
sous-cutanée.

5.3.4 Gouttes
Les gouttes sont des solutions médicamenteuses qui sont administrées par voie orale ou
ophtalmique. Ils sont souvent utilisés pour traiter les infections oculaires ou les maladies
gastro-intestinales.

Figure 06. Compte-gouttes avec pipette.

26
5.3.5 Injectables

Les injectables sont des médicaments liquides qui sont administrés par injection
intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Ils sont souvent utilisés pour administrer des
médicaments rapidement dans le corps, tels que les antibiotiques ou les analgésiques.

Figure 07. Solution injectable avec seringue.

6. Vois d’administration des médicaments

Les voies d'administration des médicaments sont les méthodes par lesquelles les médicaments
sont administrés dans le corps. Les différentes voies d'administration des médicaments
comprennent :

6.1 Voie orale

Les médicaments sont administrés par voie orale, c'est-à-dire qu'ils sont ingérés par la bouche.
Cette voie est la plus courante et la plus pratique pour l'administration de médicaments.

6.2 Voie rectale

Les médicaments sont administrés par voie rectale, c'est-à-dire qu'ils sont insérés dans le
rectum. Cette voie est souvent utilisée pour les médicaments qui peuvent irriter l'estomac ou
les médicaments qui ne peuvent pas être ingérés par voie orale.

6.3 Voie sublinguale

Les médicaments sont administrés par voie sublinguale, c'est-à-dire qu'ils sont placés sous la
langue. Cette voie est souvent utilisée pour les médicaments qui doivent être absorbés
rapidement dans la circulation sanguine.

6.4 Voie intraveineuse

Les médicaments sont administrés par voie intraveineuse, c'est-à-dire qu'ils sont injectés
directement dans une veine. Cette voie est souvent utilisée pour administrer des médicaments
rapidement dans le corps.

6.5 Voie intramusculaire

Les médicaments sont administrés par voie intramusculaire, c'est-à-dire qu'ils sont injectés
dans le muscle. Cette voie est souvent utilisée pour les médicaments qui doivent être absorbés
lentement dans le corps.

6.6 Voie sous-cutanée

Les médicaments sont administrés par voie sous-cutanée, c'est-à-dire qu'ils sont injectés sous
la peau. Cette voie est souvent utilisée pour les médicaments qui doivent être absorbés
lentement dans le corps.

7. Procédé de fabrication d’un sirop

La fabrication des sirops peut varier en fonction des principes actifs et des excipients utilisés.
Cependant, les étapes générales de fabrication comprennent les suivantes :

.1 Les étapes de fabrication d’un sirop

28
 La reception de la MA et AC

Conformité de Conformité de
MA AC

Preparation du Soufflage des

La pesé
mélange flacons

Mise en
Filtration bouteille

Produit Conditionnement
fini primaire et secondaire

Figure 02. Les étapes de fabrication d’un sirop.

I.10.2. La réception de la MP et AC

La réception des matières premières et des articles de conditionnement est une étape cruciale
dans la fabrication des sirops. Cette étape consiste à vérifier et à approuver les MP et AC qui
seront utilisés dans le processus de fabrication. Voici les étapes de base de la réception des
MP et AC :

1. Vérification de la conformité
À la réception des MP et AC, il est important de vérifier que les produits reçus
correspondent aux spécifications indiquées dans les documents de commande et de
livraison. On vérifie ainsi que les MP et AC correspondent bien à la demande en terme
de qualité, de quantité, de conditionnement, de date de péremption et de numérotation
de lot.
2. Identification et étiquetage
Chaque MP et AC doit être identifié et étiqueté de manière à permettre une traçabilité
adéquate. Les étiquettes doivent comporter le nom de la MP ou de l'AC, le numéro de
lot, la date de péremption et toutes les informations réglementaires nécessaires.
3. Contrôle qualité
Les MP et AC doivent être soumis à des tests de contrôle qualité pour s'assurer de leur
conformité aux spécifications requises. Les tests peuvent inclure la vérification de
l'identité, de la pureté, de la teneur en eau, de la granulométrie, de la solubilité, etc.
  Etiquette jaune (instance d’analyse).

Figure 08. Etiquette en instance d’analyse.

 Etiquette verte (conforme).

Figure 09. Etiquette conforme.

 Etiquette rouge (non conforme).

Figure 10. Etiquette non conforme.

4. Stockage
Les MP et AC doivent être stockés dans des conditions appropriées pour garantir leur
qualité et leur stabilité. Les conditions de stockage peuvent varier en fonction du type
de matière première et d'article de conditionnement. Il est important de stocker les MP
et AC séparément afin d'éviter toute confusion et toute contamination.

La réception des MP et AC doit être documentée de manière complète et précise. Cette

documentation doit être conservée et mise à disposition pour une inspection réglementaire ou
une évaluation de la qualité.

Figure 11. Zone de stockage

des MP et AC- SAIDAL-
Constantine 2.

I.10.3. La pesée

30
La pesée des matières premières est une étape importante dans le processus de fabrication des
médicaments. Cette étape garantit que les matières premières sont utilisées dans les bonnes
quantités pour garantir la qualité, l'efficacité et la sécurité des médicaments. Voici les étapes
clés de la pesée des matières premières :

1. Préparation de l'espace de travail

Avant de commencer la pesée, il est important de nettoyer et de désinfecter l'espace de
travail pour éviter toute contamination des matières premières.
2. Vérification de l'équipement de pesée
L'équipement de pesée doit être vérifié et calibré régulièrement pour s'assurer de la
précision des résultats. Les balances doivent également être protégées de toute
interférence, telle que les courants d'air ou les vibrations.
3. Préparation de la matière première
La matière première doit être étiquetée avec les informations appropriées, telles que le
nom, la référence, le numéro de lot, la quantité et la date d'expiration. Les matières
premières doivent être conservées dans des conditions appropriées pour garantir leur
stabilité.
4. Pesée de la matière première
La matière première est pesée avec précision en utilisant l'équipement de pesée
approprié. Les balances doivent être tarées avant la pesée et les poids doivent être
enregistrés avec précision.
5. Vérification de la pesée
Après la pesée, les résultats doivent être vérifiés pour s'assurer de leur précision. Des
méthodes de vérification, telles que la pesée en double ou la comparaison avec des
poids étalons, peuvent être utilisées.
6. Documentation
Toutes les pesées doivent être documentées avec précision et soigneusement
étiquetées avec les informations nécessaires, telles que le nom de la matière première,
le numéro de lot, la quantité et la date de pesée.
 Figure 12. Balance industrielle de 600Kg.
Figure 13. Balance industrielle 6200 g.

I.10.4. Formulation (préparation du mélange)

La formulation d'un sirop est l'étape où les différents ingrédients sont mélangés pour créer la
solution finale. Voici les étapes clés de la formulation d'un sirop :

1. Préparation de la solution sucrée

La solution sucrée est préparée en mélangeant le sucre et l'eau dans la première cuve.
La solution est chauffée pour dissoudre complètement le sucre (sirop simple).
2. Ajout des matières premières
Les autres matières premières, telles que les colorants, les arômes, les conservateurs et
les agents épaississants, sont ajoutées à la solution sucrée. Le mélange est agité jusqu'à
ce que les ingrédients soient complètement dissous.
3. Stockage
Le sirop est stocké dans des cuve de stockage.

I.10.5. Filtration

La filtration du mélange final de sirop est une étape importante du processus de fabrication.
Cette étape permet de séparer les impuretés et les particules en suspension présentes dans le
sirop, pour obtenir une solution claire et limpide.

I.10.6. Conditionnement

32
Le conditionnement est un élément indispensable pour l’identification du médicament.

De manière globale ; le conditionnement équivaut à l’emballage d’un produit et se définit

comme :

1) Ensemble des opérations (y compris le remplissage et l’étiquetage) que doit subir un

produit en vrac ou une forme galénique avant de devenir un produit fini, le plus
souvent, une spécialité pharmaceutique fabriqué industriellement.
2) Ensemble des éléments matériels destinés à protéger le médicament tout au long de
son parcours.

I.10.6.1. Types de conditionnement

Dans le monde des médicaments, on différencie le conditionnement en contact avec le

médicament et le conditionnement qui n’est pas en contact avec le médicament et qui
complète le premier.

 Conditionnement primaire (remplissage)

Il désigne le contenant avec lequel le médicament se trouve en contact direct (ex :
flacon).
 Conditionnement secondaire
Il désigne l’emballage externe, dans lequel le conditionnement primaire est placé. Ces
éléments ne sont pas en contact direct avec le médicament (ex : étui).

I.10.6.2. Articles de conditionnement

Les différents éléments constitutifs du conditionnement d’un médicament (sirop) sont

nombreux. Parmi eux, on peut citer les principaux qui sont :

 Etui : il correspond à la boite, le plus souvent en carton, à ouverture facile, constitue

très souvent le conditionnement secondaire.
 Notice : document d’information destiné à l’utilisateur et qui accompagne le
médicament.
 Chapitre II
Généralité sur le contrôle qualité des
médicaments

34
II.1. Introduction
L'assurance de la qualité des médicaments est essentielle pour garantir leur efficacité, leur
sécurité et leur fiabilité pour les patients. Les médicaments de qualité inférieure ou contrefaits
peuvent mettre en danger la vie des patients et avoir des conséquences néfastes sur la santé
publique. Par conséquent, les autorités réglementaires mettent en place des normes et des
règlementations strictes pour contrôler la qualité des médicaments, depuis la fabrication
jusqu'à leur distribution et leur utilisation. Les fabricants de médicaments doivent respecter
des normes de qualité rigoureuses pour s'assurer que leurs produits sont conformes aux
exigences réglementaires et répondent aux besoins des patients en matière de traitement
médical.

II.2. Définition de la qualité

Selon l'Organisation internationale de normalisation (ISO), la qualité des médicaments est

définie comme "l'ensemble des propriétés et des caractéristiques d'un médicament qui lui
confèrent la capacité de satisfaire aux besoins thérapeutiques exprimés ou implicites".

II.3. Le contrôle qualité

Dans le contexte de la production de médicaments, le contrôle qualité comprend un ensemble

d'activités visant à garantir que les matières premières, les produits intermédiaires et les
produits finis répondent aux normes de qualité requises. Les activités de contrôle qualité
peuvent inclure des analyses chimiques, physiques et microbiologiques, ainsi que des tests de
performance, d'efficacité et de sécurité des médicaments. Les résultats du contrôle qualité sont
utilisés pour décider si les produits peuvent être approuvés pour la distribution ou s'ils doivent
être rejetés ou soumis à une action corrective pour améliorer leur qualité.

II.4. Le but de contrôle qualité

Le contrôle qualité a pour objectif principal de s'assurer que les produits ou services d'une
entreprise respectent les normes de qualité établies par celle-ci ou par des réglementations
externes. Cette démarche permet d'identifier les éventuels défauts ou erreurs dans les produits
ou services avant leur mise sur le marché, afin d'assurer la satisfaction des clients et de
préserver la réputation de l'entreprise. Les activités de contrôle qualité peuvent prendre
différentes formes telles que des inspections, des tests, des audits internes ou externes, visant
à garantir la qualité des produits ou services de l'entreprise.
II.5. La règle des 5M

La règle des 5 M est une méthode de gestion de la qualité utilisée dans l'industrie
manufacturière pour identifier les causes sous-jacentes des problèmes de production. Les 5 M
se réfèrent à :

 Matière : Tout ce qui compose le produit, comme les matières premières, les pièces,
les composants, etc.
 Main-d'œuvre : Les personnes impliquées dans le processus de production, y compris
les opérateurs, les techniciens, les superviseurs, etc.
 Matériels : Les équipements, machines et outils utilisés dans le processus de
production, tels que les machines de découpe, les presses, les robots, etc.
 Méthodes : Les procédures, instructions, règles et normes qui guident le processus de
production, y compris la planification, la conception, la fabrication, l'assemblage, le
contrôle qualité, etc.
 Milieu : L'environnement dans lequel se déroule le processus de production, comme
la température, l'humidité, la poussière, la luminosité, etc.

En examinant ces 5 M, les entreprises peuvent identifier les causes profondes des problèmes
de qualité et prendre des mesures pour les corriger, améliorer le processus de production et
garantir la satisfaction des clients.

II.6. Les types de control qualité

II.6.1. Control qualité physico-chimique

Le contrôle qualité physico-chimique est une méthode utilisée pour vérifier que les matières
premières, les produits semi-finis et finis d'une entreprise répondent aux spécifications
physiques et chimiques requises.

Les tests physico-chimiques courants incluent la mesure de

 La densité,
 La viscosité,
 La tension superficielle,
 pH,
 La conductivité électrique,

36
  La couleur,
 La texture et de l'odeur.

Les tests chimiques courants peuvent inclure la titration, la chromatographie et la

spectrométrie.

Figure 1. Laboratoire de CQ physico-chimique SAIDAL Constantine site 02.

II.6.1.1. Les Méthodes d’analyses spectrales du contrôle physico chimique

A. Chromatographie Liquide Haute performance HPLC (Water 2695)

La Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) est une technique analytique

utilisée pour séparer, identifier et quantifier les composants d'un échantillon. Elle est
largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique, alimentaire, environnementale et dans la
recherche scientifique.

Le système HPLC Water 2695 est équipé d'une pompe à haute pression pour générer une
pression élevée nécessaire à la séparation efficace des composants, d'un détecteur à UV pour
la détection des composants à base de chromophores et d'un système de collecte des fractions
pour la récupération des composants individuels.

Le système HPLC se compose généralement des éléments suivants :

 Pompe : Utilisée pour générer une pression élevée qui pousse le solvant à travers la
colonne de chromatographie.
  Colonne : C’est l'élément clé de l'HPLC. Elle est remplie d'une phase stationnaire qui
permet la séparation des composés en fonction de leur affinité pour la phase
stationnaire et la phase mobile.
 Détecteur : Utilisé pour détecter les composés séparés par la colonne de
chromatographie.
 Injecteur : Utilisé pour injecter l'échantillon dans la colonne de chromatographie. Il
peut être manuel ou automatique.
 Collecteur de fractions : Utilisé pour recueillir les composés séparés par la colonne
de chromatographie.
 Système de contrôle : Le système de contrôle HPLC est utilisé pour régler la pression
de la pompe, la température de la colonne et le débit de la phase mobile.

Figure 2. Appareil HPLC de type Waters 2695 alliance.

Principe :

 L'échantillon est injecté dans la colonne de séparation remplie de particules de support

poreuses (phase stationnaire).
 La phase mobile (solvant) est pompée à haute pression à travers la colonne, entraînant
la migration des composants de l'échantillon en fonction de leur affinité chimique et
physique avec la phase stationnaire.
 Les composants de l'échantillon sont séparés en fonction de leur vitesse de migration
et de leur interaction avec la phase stationnaire.
 Les composants séparés sont détectés par un détecteur spécifique, tel qu'un détecteur à
UV, à fluorescence ou à conductivité.
 La sortie du détecteur est enregistrée sous forme de chromatogramme qui représente la
réponse du détecteur en fonction du temps.
B. Spectrophotomètre UV visible (Perkin Elmer)

38
Le spectrophotomètre UV visible de la marque Perkin Elmer est un instrument couramment
utilisé en chimie, en biochimie, en pharmacologie, en biologie et dans d'autres domaines
scientifiques.

Il se compose de plusieurs éléments clés, notamment :

 Source de lumière : le spectrophotomètre Perkin Elmer utilise une lampe au xénon

comme source de lumière.
 Monochromateur : Il permet de sélectionner une longueurs d'onde spécifique pour
l'analyse. Il est équipé d'un réseau de diffraction qui permet de disperser la lumière en
différentes longueurs d'onde.
 Cellule de mesure : Utilisée pour contenir l'échantillon à analyser. Elle est
généralement en quartz ou en verre, ce qui permet à la lumière de passer à travers
l'échantillon.
 Détecteur : Utilisé pour mesurer la quantité de lumière absorbée ou transmise par
l'échantillon. Le spectrophotomètre Perkin Elmer utilise un détecteur à photodiode qui
convertit la lumière en un signal électrique.
 Logiciel : Utilisé pour contrôler l'instrument et pour effectuer des analyses. Il permet
également de visualiser les résultats des analyses sous forme de graphiques.

Principe :

Le principe du spectrophotomètre UV-visible est basé sur la loi de Beer-Lambert, qui énonce
que la quantité de lumière absorbée par une solution est proportionnelle à la concentration de
la solution et à la longueur du trajet optique traversé par la lumière.

• Lorsqu'une solution est placée dans une cellule de mesure et que de la lumière est
envoyée à travers cette solution, une partie de la lumière est absorbée par les
molécules présentes dans la solution.
• Le spectrophotomètre UV-visible utilise un monochromateur pour sélectionner une
longueur d'onde spécifique de lumière, généralement dans la plage de l'ultraviolet ou
du visible. La lumière est envoyée à travers la cellule de mesure contenant
l'échantillon, et la quantité de lumière transmise ou absorbée est mesurée par le
détecteur.
• Le détecteur convertit la quantité de lumière transmise ou absorbée en un signal
électrique qui est ensuite envoyé au logiciel du spectrophotomètre. Le logiciel utilise
 la loi de Beer-Lambert pour calculer la concentration de l'échantillon en fonction de la
quantité de lumière absorbée ou transmise.
La loi de Beer-Lambert : A = ε * l * c
A : est l'absorbance de la solution.
ε : est le coefficient d'extinction molaire.
I : est la distance parcourue par la lumière à travers la solution.
C : est la concentration de la solution absorbante.

Figure 3. Spectrophotomètre UV-visible Perkin Elmer (Dotmed)

II.6.2. Control qualité microbiologique

Le contrôle qualité microbiologique des médicaments est une étape essentielle du processus
de fabrication pour garantir la qualité, la sécurité et l'efficacité des produits pharmaceutiques.
Le contrôle microbiologique est effectué pour détecter la présence de micro-organismes
pathogènes et pour surveiller l'environnement de fabrication afin de minimiser le risque de
contamination.

II.6.2.1 les tests microbiologiques qui doivent comporte un médicament

 Test de stérilité : effectué pour vérifier que le produit est exempt de micro-
organismes viables. Les échantillons du produit sont stérilisés et incubés dans des
conditions appropriées pour détecter toute croissance microbienne.
 Test de toxicité des conservateurs : Les médicaments contenant des conservateurs
doivent être testés pour vérifier que les niveaux de conservateurs sont suffisants pour
maintenir la stabilité du produit et pour prévenir la croissance microbienne.
 Test de pyrogènes : Les pyrogènes sont des substances qui peuvent causer de la
fièvre chez les patients.

40
  Test d'endotoxines bactériennes : Les endotoxines bactériennes sont des composés
toxiques produits par certaines bactéries qui peuvent causer des réactions toxiques
chez les patients.

II.7. Les références de la qualité d'un médicament

II.7.1. La pharmacopée

La pharmacopée est un recueil officiel de normes de qualité pour les médicaments et les
substances pharmaceutiques. Ils sont généralement édités par des organismes
gouvernementaux ou des associations professionnelles pour garantir

 La qualité.
 La sécurité.
 L’efficacité des médicaments.

Les normes de la pharmacopée comprennent des spécifications pour les ingrédients actifs, les
excipients, les méthodes d'essai et les critères de qualité pour les formes galéniques finales,
telles que les comprimés, les capsules et les solutions injectables.

Les pharmacopées les plus couramment utilisées dans le monde sont :

 La Pharmacopée européenne (Ph. EUR.),

 La Pharmacopée américaine (USP).
 La Pharmacopée japonaise (JP).

II.7.2. La norme ISO

La norme ISO est un ensemble de normes internationales qui définissent les exigences en
matière de qualité, de sécurité, de fiabilité et de performances des produits et des services.

Les normes ISO couvrent un large éventail de domaines, y compris :

 La gestion de la qualité.
 La gestion environnementale.
 La sécurité alimentaire.
 La technologie de l'information.
 Les normes de fabrication.
 La responsabilité sociale des entreprises, et bien d'autres encore.
La norme ISO 9001 est l'une des normes les plus couramment utilisées dans le monde pour la
gestion de la qualité. Elle définit les exigences pour un système de gestion de la qualité et est
utilisée par les entreprises pour améliorer la satisfaction des clients, la qualité des produits et
la rentabilité de l'entreprise.

II.7.3. Les bonnes pratiques de laboratoire (BPL)

Les BPL sont des normes strictes qui couvrent tous les aspects de la réalisation d'essais non
cliniques, y compris la conception des études, la conduite des essais, la documentation, le
contrôle de la qualité, l'archivage des données et la formation du personnel. Les normes BPL
s'appliquent à tous les laboratoires qui réalisent des essais non cliniques, qu'ils soient des
laboratoires internes d'une entreprise ou des laboratoires contractuels.

Les principaux objectifs des BPL sont les suivants :

 Garantir la qualité et la fiabilité des données générées lors des essais non cliniques.
 Assurer la protection des sujets d'étude et du personnel impliqué dans les essais.
 Promouvoir la transparence et la traçabilité des données générées lors des essais non
cliniques.
 Faciliter la reconnaissance internationale des données générées lors des essais non
cliniques.

II.7.4. Les bonnes pratiques de fabrication (BPF)

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) sont des normes internationales de qualité qui sont
appliquées dans l'industrie pharmaceutique, ainsi que dans d'autres industries telles que
l'alimentaire et les dispositifs médicaux. Les BPF sont des exigences réglementaires qui
définissent les normes minimales que les fabricants doivent respecter pour garantir la qualité,
la sécurité et l'efficacité de leurs produits.

Les principaux objectifs des BPF sont les suivants :

 Garantir la qualité, la sécurité et l'efficacité des produits finis.

 Réduire les risques de contamination, d'erreur de fabrication et de malfaçon.
 Assurer la traçabilité des produits tout au long du processus de fabrication, de la
réception des matières premières jusqu'à la distribution des produits finis.

42
  Éviter les faux positifs et les faux négatifs dans les résultats de tests de contrôle
qualité.

II.7.5. L’Autorisation de mise sur le marché (AMM)

L’Autorisation de mise sur le marché (AMM) est une procédure réglementaire qui permet la
mise sur le marché d'un médicament ou d'un produit de santé.

La demande d'AMM est déposée par le fabricant du produit et doit contenir des informations
détaillées sur la composition, la fabrication, la qualité, la stabilité, la sécurité et l'efficacité du
produit. Cette demande doit être accompagnée de données d'essais cliniques et non cliniques
ainsi que d'une analyse des bénéfices et des risques du produit.
 Chapitre III

Présentation du générique
SALBUTAMOL SAIDAL

2mg / 5ml

44
III.1 Introduction

Le salbutamol est un médicament bronchodilatateur utilisé pour traiter les problèmes

respiratoires tels que l'asthme, la bronchite chronique et la maladie pulmonaire obstructive
chronique (MPOC). Il est également utilisé pour prévenir les symptômes respiratoires
déclenchés par l'exercice physique ou l'exposition à des allergènes.

III.2 Aspect physiopathologique de l’asthme

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires qui affecte environ
300 millions de personnes dans le monde. Les personnes atteintes d'asthme ont des voies
respiratoires enflammées et hypersensibles qui réagissent de manière excessive à divers
stimuli, tels que les allergènes, les irritants, les infections respiratoires et l'exercice physique.
Cette réponse excessive des voies respiratoires conduit à des symptômes tels que la toux, la
respiration sifflante, l'essoufflement et la sensation d'oppression thoracique.

L'inflammation des voies respiratoires dans l'asthme est caractérisée par la présence de
cellules immunitaires spécifiques, notamment des lymphocytes T, ainsi que par la libération
de médiateurs inflammatoires, tels que l'histamine, les prostaglandines et les leucotriènes. Ces
médiateurs entraînent une contraction des muscles lisses des voies respiratoires, une
augmentation de la production de mucus et une infiltration de cellules inflammatoires, ce qui
conduit à l'obstruction des voies respiratoires et à la difficulté à respirer.

III.2.1 Les causes de l’asthme

Cause de
l'asthme

Pollution de Infection
Les allergies l'air Obesité Tabagisme
respiratoires
 Schéma 03. Les principales causes de l’asthme.

III.2.2 Symptômes de l’asthme

Voici les symptômes les plus courants de l'asthme :

 Respiration sifflante : cela peut être entendu lors de l'expiration.

 Oppression thoracique : cela peut se sentir comme une pression ou une sensation
d'étouffement dans la poitrine.
 Toux : la toux est souvent sèche et persistante, surtout la nuit.
 Difficulté à respirer : cela peut être une sensation de souffle court ou de ne pas pouvoir
inhaler ou expirer complètement.
 Essoufflement : c'est la sensation de manque d'air, comme si on avait couru un
marathon.

Ces symptômes peuvent varier en intensité et en fréquence, et peuvent être déclenchés par des
allergènes tels que la poussière, les polluants atmosphériques, les moisissures, les pollens ou
les animaux domestiques. Ils peuvent également être déclenchés par des infections
respiratoires, des émotions fortes, l'exercice physique, le stress ou l'exposition à des irritants
chimiques. Si vous présentez des symptômes d'asthme, il est important de consulter votre
médecin pour obtenir un diagnostic et un traitement approprié

III.2.3 Prévention de l’asthme

- Les personnes atteintes d’asthme doivent éviter les déclencheurs qui peuvent aggraver
leurs symptômes, tels que la fumée de cigarette, les polluants atmosphériques, les
parfums et les produits de nettoyage.
- Ils doivent prendre les médicaments prescrits par leur médecin pour prévenir et
contrôler leurs symptômes.
- Ils doivent éviter les infections respiratoires en se lavant les mains régulièrement, en
évitant les personnes malades et en se faisant vacciner contre la grippe chaque année.
- Le stress peut aggraver les symptômes de l’asthme, il est donc important d’apprendre
des techniques de relaxation et de gérer le stress efficacement.

46
 Figure 1. Les différents états des branches pulmonaire.

III.2.4 Les médicaments antiasthmatiques

les médicaments
antiasthmatique

Les Les
Les Les antagonistes
bronchodilatateu bronchodilatateu
corticostéroides des récepteurs
rs à action rs à action
inhalés des leucotriénes
rapides prolongé
Sc
héma 04. Traitement médicamenteux de l’asthme.

III.3 Forme et voie d’administration de salbutamol

o Sirop à 2mg / 5ml : Flacon de 150ml.

o Administration par voie orale.

III.4 Identification du Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml

Le produit Salbutamol choisi pour mon stage est un sirop,

 Nom commercial : Salbutamol SAIDAL.

 Fabricant : Groupe SAIDAL Constantine – 2
 Dosage : 2mg / 5ml
 Aspect : liquide de couleur rouge rubis.
  Odeur : Cerise.
 Forme pharmaceutique : solution buvable.

Figure III.2. Sirop Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml.

 Classe pharmaco-thérapeutique : bronchodilatateurs.

 Dénomination commune internationale (DCI) : Salbutamol.
 Nom IUPAC : (RS)-4-[2-(tertbutylamino) -1-hydroxyéthyl] -2- (hydroxy méthyl)
phénol.

III.5 Structure et activité de salbutamol

La structure du salbutamol est importante pour son activité car elle permet au médicament
d’interagir avec les récepteurs β-2-adrénergiques présents dans les muscles des voies
respiratoires. L’interaction entre le Salbutamol est ces récepteurs entraine le soulagement des
muscles, pour bute de facilite la respiration.

Plus précisément, le groupe amino-alcool en position 3 est essentiel pour l’activé

bronchodilatatrice du Salbutamol, il permet au médicament de se lier de manière sélectif aux
récepteurs β.

De plus, le groupe alcool en position 4 joue un rôle important dans la stabilité chimique et la
solubilité du médicament.

48
 Figure III.4. Structure chimique de Salbutamol.

Figure III.5. Structure chimique développé de salbutamol.

III.6 Composition de médicament

Dans la présente partie, j’essaye de fournir des donnés bibliographique sur les composants
utilisés dans la fabrication de ce médicament (principe actif, excipient).

Tableau III.01 : Composition qualitative de la spécialité de référence.

Composant Forme Rôle

Salbutamol sulfate Poudre blanche Principe actif
Méthyle parabène (Nipagine) Poudre blanche Régulateur de densité
Ethyle parabène Poudre blanche Conservateur
Sucre fine (saccharose) Poudre blanche Conservateur
Rouge azorubine Poudre rouge foncé Colorant
Acide citrique monohydrate Liquide Régulateur de Ph
Ethanol 96 Liquide Solubilisent
Essence de cerise Liquide Aromatisant

III.6.1 Principe actif de Salbutamol

Le sulfate de Salbutamol est une poudre cristalline blanche, facilement soluble dans l’eau, peu
soluble dans l’alcool et dans l’éther et très peu soluble dans le chlorure de méthylène.
Tableau III.02 : Identification de principe actif sulfate de SALBUTAMOL.

Formule brute C26H44N2O10S

Formule chimique « (C13H21NO3)2 • H2SO4 »
Masse molaire 239,3107 ± 0,013 g/mol
Nom IPAC Bis[1RS) -2-[(1,1-diméthyléthyl) amino] -1- [4-hydroxy-3-
(hydroxy méthyl)phényl] éthanol] sulfate
Nom DCI Sulfate d’albutérol, Ventoline sulfate, sulfate de salbutamol.
Rôle Agent thérapeutique.

Structure chimique

Solubilité dans l’eau 2.15

Propriétés prédites pKa (acide fort) 10.12
pKa (base forte) 9.4

III.6.2 Les excipients de Salbutamol

III.6.2.1 Méthyle parabène (Nipagine)

Le méthyl parabène est un conservateur couramment utilisé dans les produits

pharmaceutiques pour empêcher la croissance des bactéries, des champignons et des
moisissures. Il également connue sous le nom de Nipagine M.

 Nom UICPA : 4-hydroxybenzoate de méthyle.

 Formule moléculaire brute : C8H8O3
 Masse molaire : 152,147 3 ± 0,007 9 g/mol.

50
 Figure III.6. Structure chimique de méthyle parabène.

III.6.2.2 Éthyle parabène

Conservateur de la famille des parabènes utilisé dans les produit cosmétiques,

pharmaceutiques et alimentaires pour des propriétés antibactériennes et antifongiques.

 Nom IUPAC : 4-hydroxybenzoate d'éthyle.

 Formule moléculaire brute : C9H10O3
 Masse molaire : 166.176 g/mol -1

Figure III.7. Structure chimique d’Éthyle parabène.

III.6.2.3 Saccharose

Poudre cristalline blanche, disaccharide constitué d’une unité de glucose et une unité de
fructose, très soluble dans l’eau, peu soluble dans l’éthanol. Il peut être utilisé comme
excipient dans certain médicament pour améliorer la saveur et la texture.

 Nom IUPAC : (2R,3R,4S,5S,6R) -2-[(2S,3S,4S,5R) -3,4-dihydroxy-2,5-

bis(hydroxymethyl) oxolan-2-yl] oxy-6-(hydroxymethyl) oxane-3,4,5-triol.
 Formule moléculaire brute : C12H22O11
 Masse moléculaire : 342,3 g/mol
 Figure III.8. Structure chimique de saccharose.

III.6.2.4 Rouge azorubine

Connu sous le nom de Carmoisine ou E122, est un colorant alimentaire synthétique, rouge vif
couramment utilisé dans certains produit cosmétique et pharmaceutique.

 Nom IUPAC : 4-hydroxy-3-[(4-sulfonatonaphtyl) azo] naphtalènesulfonate de

disodium.
 Formule moléculaire brute : C20H12N2Na2O7S2
 Masse molaire : 502,428 ± 0,029 g/mol.

Figure III.9. Structure chimique de rouge Azorubine.

III.6.2.5 Acide citrique monohydrate

L’acide citrique monohydrate est un acide organique utilisé dans l’industrie pharmaceutique
comme agent tampon pour ajuster le pH des médicaments.

 Nom IUPAC : Acide hydroxy-2 propanetricarboxylique-1,2,3 monohydrate.

 Formule moléculaire brute : C6H10O8
 Masse molaire : 210.14 g/mol.

Figure III.10. Structure chimique de l’acide citrique monohydrate.

III.6.2.6 Éthanol 96

52
Un composé organique liquide, incolore, volatil, inflammable. L’éthanol est couramment
utilisé comme solvant dans la fabrication de nombreux produits tel que les produits
pharmaceutique et cosmétique.

 Nom IUPAC : Ethanol.

 Formule moléculaire brute : C2H6O
 Masse molaire : 46,068 4 ± 0,002 3 g/mol

Figure III.11. Structure chimique de l’éthanol.

III.6.2.7 Essence de cerise

L’essence de cerise est une huile essentielle extraite des cerises, souvent utilisée pour son
arôme dans les produits pharmaceutiques et notamment pour masquer l’arrière-gout des
médicaments pour but d’améliorer le gout et la saveur.

III.7 Étude sur la stabilité et la perméabilité de Salbutamol en fonction du pH

La solubilité du salbutamol peut varier en fonction du pH.

 À un pH plus élevé, le salbutamol est généralement plus soluble,

 À un pH plus faible, il peut être moins soluble.

La solubilité du salbutamol peut également être influencée par la forme pharmaceutique sous
laquelle il est administré, telle que les comprimés, les inhalateurs ou les solutions pour
injection.

La perméabilité du salbutamol à travers les membranes biologiques peut également être

influencée par le pH.

 À un pH plus élevé, le salbutamol peut être plus perméable à travers les membranes,
 À un pH plus faible, il peut être moins perméable.
Cela peut avoir une incidence sur la biodisponibilité du médicament, c'est-à-dire la quantité
de médicament qui est disponible dans la circulation systémique pour produire un effet
thérapeutique.

Schéma04 : La micro-ionisation du salbutamol.

54
 Chapitre IV
Matériels et méthodes

Le but de ce chapitre est de connaitre tous les appareils connus utilisés pour le contrôle
physico-chimique et microbiologique des produits intermédiaires et finaux dans le sirop.

fabrication du sirop …….

La méthode et les étapes de fabrication de salbutamol sont également présentées.

 Figure IV.1. Station de purification de l’eau SAIDAL Constantine – 2.

IV.2.1.3 Stockage

L'eau purifiée produite est stockée dans le réservoir de stockage, où le niveau d'eau est régulé
par des cellules de charge installées sur les pieds du réservoir.

IV.2.1.4 Distribution

Avant la distribution de l'eau purifiée, un échantillon est prélevé dans des conditions d'asepsie
strictes pour s'assurer de sa conformité aux normes physico-chimiques et microbiologiques
dans un laboratoire d'analyses. Si les résultats sont conformes, l'eau purifiée est distribuée aux
quatre points d'utilisation : l'atelier de fabrication du sirop, les distillateurs, la salle de
blanchissement des vêtements et le générateur de vapeur.

Deux cuves Pompe de Filtre-auto

Eau de ville
de 50 m3 recirculaire nettoyant 100μm

2 pompe de
Osmose inverse
Débit metre distribution avec Adoucissement
pharmaceutique
variateur

Stockage et
Osmose inverse Stockage eau
distribution de l'eau
industriel purifiée 12 m3
purifiée

Pompe Laverie 4point NEP

Suite de préparation
centrifigeuse d'epuisage Netoyage En Place

Schéma 07. Procédé de purification de l’eau

IV.3 Fabrication de Salbutamol SAIDAL®2mg/5ml

Les étapes qu’il ont été suivis consistent à convertir les matières premières en un produit fini,
ceci est déterminé par un fichier unique appelé « carte de fabrication » comme source. Ils
suivent dans toutes les étapes de fabrication la 10éme édition de la pharmacopée européenne.

56
IV.3.1 Matériels et matières premières

Equipement et matériel
Cuve de préparation 6000 Kg.
Cuve de stockage 6000 Kg.
Conge de pré mélange 10 L.
Conge de pré mélange 20 L.
Fut de 50 L.
Agitateur mobile.
Balance de 6200 g
Balance premiéres
Matiéres de 3000 Kg
Sulfate de salbutamol.
Méthyle, éthyle parabène.
Essence de cerise.
Rouge Azorubine.
Acide citrique monohydrate.
Ethanol 96%
Saccharose.
Eau purifié.

IV.3.2 Méthodes

L’unité de production SAIDAL Constantine – 2 contient, un local de pesé et deux ateliers ; un

atelier pour la préparation du mélange final et l’autre pour le conditionnement.

La fabrication du produit s’effectue dans 4 suites de préparation comme suis :

IV.3.2.1 Vérification de la conformité des matières premières

Avant de procéder à la pesée des matières premières telles que les principes actifs et les
excipients, il est important de vérifier certains éléments pour garantir leur conformité. Ces
éléments comprennent :

- Le diagramme de température du réfrigérateur utilisé pour le transport,

- L’étiquette d'identification du produit,
- La correspondance entre le bon de livraison et l'étiquette du fournisseur,
- La propreté et l'intégrité de l'emballage,
- La présence de la date de fabrication et de la date de péremption,
- Le certificat d'analyse du fournisseur,
- La conformité avec les normes pharmacopée,
IV.3.2.2 Ordonnancement

Il s'agit d'une entité essentielle dans le processus de production, chargée de planifier et de

mettre en œuvre une feuille de route pour lancer la production en accord avec les directives
émanant de la Direction Générale.

IV.3.2.3 Pesée des matières premières

Lorsque des quantités précises doivent être mesurées, un certificat est établi et inclut des
informations telles que l'ordre de pesée, la salle de pesée, l'équipement utilisé, le produit
concerné (DDF, DDP) et la date de pesée. La pesée est effectuée dans des cabines down cross
dotées de flux laminaire, par un professionnel qui doit porter des vêtements de protection tels
que des blouses, des bavettes, des charlottes et des sur chaussures pour éviter toute
contamination des matières premières. Une balance de type "SARTORIUS", équipée d'une
hotte pour absorber toute poussière, est utilisée pour réaliser les pesées.

Figure IV.2. Chambre de la pesée.

IV.3.3 Préparation du mélange

- Tarer la cuve de préparation de 6000 litres.

- Tarer la cuve de stockage.

Etape 01 : Dissolution principe actif dans la cuve 6000 litres

Pour préparer la solution

58
  Verser une quantité de 1333 L d’eau purifiée dans une cuve de 6000 Litres jusqu’au
niveau de l'agitateur,
 Ajouter la quantité de Salbutamol sulfate et laisser agir sous agitation pendant 10
minutes,

Figure IV.3. Les cuves de préparations SAIDAL Constantine – 2.

Etape 02 : Addition des Conservateurs et de l’Arome dans un fut de 50 litres

Pour préparer la solution de parabène,

 Dissoudre une quantité de méthyle parabène, d'éthyle parabène et dans de l'éthanol,

 Ajouter la quantité d'essence de cerise (E.9913471),
 Agiter le mélange pendant 5 min,
 Transférer le mélange du fut dans la cuve de préparation 6000L.

Pour préparer l'acide citrique,

 Ajouter la quantité nécessaire d'acide citrique monohydrate dans de l'eau purifiée dans
un conge,
 Laisser agir sous agitation jusqu'à ce que l'acide citrique soit complètement dissous.
Pour préparer la solution de saccharose,

 Ajouter une quantité de saccharose (sucre),

 Introduire 267 litres d’eau purifiée pour la dissolution du saccharose,
 Laisser le mélange sous agitation jusqu’à dissolution complète.
 Figure IV.4. Modèle d’un agitateur magnétique nettoyable et stérilisable.

Etape 03 : Ajustement du pH

Dans un conge,

 Ajouter 7L d’eau purifiée,

 Dissoudre la quantité d'acide citrique pesée dans l'eau purifiée,
 Verser graduellement la solution d'acide citrique dans la solution de Salbutamol à
intervalles de 15 minutes, en mesurant le pH à chaque étape jusqu'à ce que le pH
atteigne 3,2.

Etape 04 : Coloration

Dans un conge,

 Ajouter 16,5 litres d'eau purifiée et dissoudre la quantité pesée de rouge Azorubine,
 Laisser agiter jusqu'à dissolution complète,
 Transférer la solution vers le mélange dans la cuve de préparation.

Etape 05 : Ajustement du volume final

 Ajoutez de l'eau purifiée jusqu'à atteindre le volume exact mentionné dans la

pharmacopée(4853kg),
 Agitez le mélange pendant 30 minutes.

Etape 06 : Prélèvement des échantillons

Prélevez un échantillon pour effectuer des contrôles de qualité physico-chimiques tels que
l’aspect, la densité et le pH, conformément aux normes en vigueur pendant la production.
Cette étape permettra de garantir la qualité et la conformité du produit final. Il est essentiel de

60
suivre les protocoles et les réglementations en matière de contrôle qualité pour assurer la
sécurité et l'efficacité du produit.

Selon la pharmacopée européenne, les valeurs du pH et la densité ne dépassent pas ces

intervalles :

 pH : [3.5-5.0] est mesuré avec un pH mètre.

A. Densité : [1.2-1.3], la densité est calculée à partir de cette loi :

X −P 1
D=
P 2−P 1

Dont : X : Poids de la fiole avec liquide (sirop).

P1 : Poids de la fiole vide.

P2 : Poids de fiole avec l’eau distillée.

En utilisant une balance de précision, en utilisant le pycnomètre en effectuant une tare, on
peut soustraire le poids du pycnomètre de la mesure totale et obtenir le poids de l'eau qui
remplit le pycnomètre. Ensuite, on remplir le pycnomètre avec du sirop jusqu'au trait de jauge
et mesurer à nouveau son poids. Les deux mesures de poids obtenues permettent de
déterminer avec précision la densité du sirop.

IV.3.4 La filtration

Après avoir effectué un contrôle qualité et constaté que les résultats sont conformes,

 Le mélange final est transféré de la cuve de préparation à la cuve de stockage.

 Ce transfert est effectué à travers une chambre filtrante qui a une porosité spécifique
pour filtrer le mélange. Cependant, si les résultats du test ne sont pas satisfaisants, une
rectification est effectuée et les tests sont réévalués.
 Une fois filtré, le produit est maintenu en agitation pour éviter que le sirop ne se
sépare pas. Ce processus est nécessaire avant le conditionnement primaire du produit.

IV.3.5 Conditionnement

Le processus de conditionnement débute dès que le produit est transféré de la cuve de

stockage à la cuve tampon de la remplisseuse par filtre de cartouche de code 7.
 Figure IV.5. Filtre a cartouche.

III.5.1 Conditionnement primaire

Le conditionnement primaire de « Salbutamol SAIDAL 2mg /5ml » est réaliser par les étapes
suivantes :

B. Soufflage des flacons avant le remplissage avec de l’air comprimé. L’air comprimé
passe par un filtre de 0.2 µm placé à l’intérieur de la machine.
Cadence : 400 Flacons/heurs.

Figure IV.6. Souffleuse des flacons SAIDAL Constantine – 2.

C. Remplissage des flacons avec le produit arriver des suites de fabrication à la cuve
tampon, ensuite vers les seringues de remplissage.
Cadence : 400 Flacons/heurs.

62
 Figure IV.7. Remplisseuse des flacons SAIDAL Constantine – 2.

D. Le processus de sertissage des flacons implique l'utilisation d'une sertisseuse qui

comporte huit têtes pour serrer les bouchons des flacons. Avant de procéder au
conditionnement secondaire, neuf flacons sont prélevés pour mesurer leur volume (V
max et V min).

Figure IV.8. Ligne de remplissage et de sertissage.

III.5.2 Conditionnement secondaire

Le conditionnement secondaire est effectué par les étapes suivants :

A. Mise en place des étiquettes sur les flacons simples.

 Figure IV.9. L’étiquetage du flacon.

B. Mise en étuis des flacons avec la notice, caractères (DDF, DDP, N° de lot en noir)
et la vignette.
Cadence : 400 Flacons/heurs.

Figure IV.10. Notice du sirop Salbutamol SAIDAL®.

64
 Figure IV.11. Etui du produit Salbutamol SAIDAL®.

C. Le carton contient 35 étuis et est utilisé pour l'emballage des produits. Il doit être
marqué avec le nom du produit, le numéro de lot, la date de fabrication et la date
de préparation, ainsi que le nom de la société. Si les produits finis sont conformes
aux normes de la pharmacopée européenne, le carton doit être étiqueté en vert pour
indiquer qu'il est accepté et peut être stocké.

Figure IV.12. Stockage de produit fini. Figure IV.13. Etiquette carton.

IV.4 Analyse physico-chimique

IV.4.1 Analyse de l’eau purifiée

La prise d'échantillon d'eau purifiée s'est déroulée dans des conditions stériles et strictes, en
utilisant un flacon doté d'un bouchon hermétique. Une fois rempli, le flacon est fermé avec un
bouchon et toutes les informations concernant l'eau prélevée sont notées sur le flacon, y
compris la date et la quantité prélevée. Il est important de noter que le délai entre le
prélèvement et l'analyse ne doit pas dépasser 8 heures.

A. Aspect
D'après l'analyse visuelle de l'eau, il n'y a pas de traces de particules ou de turbidité.
L'eau est, sans couleur, sans odeur et sans goût, ce qui la rend conforme aux normes
de la pharmacopée européenne.
B. Détermination de pH
 Principe : Le pH de l'eau purifiée est mesuré à l'aide d'un pH-mètre. L'électrode est
immergée dans un bécher contenant l'eau purifiée et la valeur de pH est affichée sur un
écran de visualisation.
 Mode opératoire :
1. Rincer l’électrode du pH- mètre à l’eau purifiée.
2. Plonger l’électrode dans un bécher contenant l’eau purifiée à analyser.
3. Lire la valeur de pH.
 Norme : La valeur du pH est comprise entre [5 à 7].

Figure IV.14. pH mètre METLER TOLEDO.

66
C. Conductivité
 Principe : La conductivité de l'eau purifiée est mesurée sans compensation de
température, tandis que la température est enregistrée simultanément. Des mesures
avec compensation de température peuvent être effectuées une fois qu'une validation
appropriée a été effectuée. L'eau purifiée en vrac est considérée conforme si la
conductivité mesurée à la température enregistrée ne dépasse pas la valeur indiquée
dans le tableau ci-dessous :
Tableau IV.1 : Température et exigences de conductivité.

Température Conductivité Température Conductivité

(µS/cm-1) (µS/cm-1)
0 2,5 60 8,1
10 3,6 70 9,1
20 4,3 75 9,7
25 5,1 80 9,7
30 5,4 90 9,7
40 6,5 100 10,2
50 7,1 - -
 Mode opératoire :
- Rincer l’électrode de verre à l’eau purifiée.
- Plonger l’électrode dans l’eau purifiée à analyser.
- Lire la valeur de conductivité.
 Norme : La valeur est ≤ 4,3 μS/cm.

Figure IV.15. Conductimètre Seven compact METLER TOLEDO.

D. Substance oxydable (réaction colorimétrique
Les substances qui peuvent être oxydées sont la principale composante biodégradable
de la pollution organique libérée dans l'environnement. Les bactéries présentes dans
l'eau utilisent l'oxygène dissous pour éliminer ces substances. Cependant, des rejets
excessifs de matière organique peuvent entraîner une diminution notable de l'oxygène
dissous dans l'eau, perturbant ainsi l'équilibre biologique de l'écosystème aquatique.
Ce test est la seule méthode utilisée pour déterminer la présence ou l'absence limitée
de résidus organiques dans l'eau destinée à un usage pharmaceutique.
 Mode opératoire :
Pour réaliser ce test :
- Prélever 100 ml d'un échantillon d'eau purifiée et le verser dans un bécher.
- Ajouter 10 ml d'acide sulfurique dilué R.
- Introduire 0,1 ml de permanganate de potassium 0,02 M (un indicateur coloré),
puis agiter légèrement.
- Placer le bécher sur une plaque chauffante sous la hotte jusqu'à ébullition, puis
attendre 5 minutes et observer la couleur. Si la solution devient rose, l'eau est
considérée conforme selon ce test.
E. Nitrate (test semi-quantitatif)
 Principe
L'azote organique subit une réaction d'oxydation qui le transforme en composés
ammoniacaux, puis en nitrates. En plus d'être produits naturellement, les nitrates sont
également fabriqués industriellement à partir de l'azote de l'air et du gaz naturel, car
ils sont utilisés comme engrais (Guenfoud, 2009).
 Mode opératoire :
- Dans un tube à essai placé dans de l'eau glacée, prélevez 5 ml d'un échantillon
d'eau purifiée.
- Ajoutez 0,4 ml d'une solution de chlorure de potassium R à une concentration
de 100 g/L, ainsi que 0,1 ml de solution de diphénylamine R.
- Ajoutez goutte à goutte, tout en agitant, 5 ml d'acide sulfurique R exempt
d'azote.
- Placez le tube dans un bain-marie à 50°C.
Si après 15 minutes, une coloration bleue apparait, elle ne doit pas être plus intense
que celle d'un témoin préparé simultanément, dans les mêmes conditions, avec un

68
 mélange de 4,5 ml d'eau exempte de nitrate R et de 0,5 ml de solution à 2 ppm de
nitrate (NO) R. La norme tau requiert une concentration maximale de 0,2 ppm.

IV.4.2 Contrôle de qualité physico-chimique du Salbutamol SAIDAL®

Les procédures à suivre pour permettre la réalisation des analyses d’identification et
quantification de principe actif et des conservateurs dans le produit fini Salbutamol.

Appareillages :
HPLC Waters 2695.
Spectrophotomètre UV visible Perkin Elmer lambda 20.
Pycnomètre.
Densité-mètre.
PH mètre.
Liste des verreries :
Filtre en microfibre de verre.
Eprouvette 50 ml.
Epourvette 250 ml.
Fiole jaugé de 1000 ml.
Fiole jaugé de 100 ml.
Pipette jaugé de 3 ml.
Eprouvette gradué de 100 ml.
Becher 150 ml.
Pmpoule à décanter.
Pipette jaugé de 10 ml.
Fiole jaugé de 50 ml.
Réactifs :
Propan-2-ol R.
Acétate d'amonium R.
Acide acétique glacial R.
Chloroforme R.
Carbonate diasodique R.
Acide chlorydrique R.

IV.4.2.1 Contenance

La contenance des flacons du Salbutamol SAIDAL® est déterminé sur 9 flacons, le volume
contenu dans chaque flacon doit être 150 ml ± 5 ml

IV.4.2.2 Caractère organoleptique

L'apparence et la couleur sont évaluées visuellement, sans besoin d'instrumentation, tandis

que la saveur est jugée par dégustation.
Aspect : Liquide limpide de couleur rouge rubis, odeur de cerise, gout doux.

IV.4.2.3 pH

Déterminer à l’aide d’un PH mètre, il doit être compris entre 2,7 à 3,7.

IV.4.2.4 Densité

Avec un densimètre, pycnomètre il doit être compris entre 1,19 et 1,23 à 20 C°

IV.4.2.5 Dosage et identification du PA

A. Identification du PA :
Tableau IV.2. Mode opératoire pour l’identification et le dosage du PA par HPLC.

Etapes Méthode Condition opératoires

La phase mobile A :
-Ajouter 1,5 volumes de de propan-2-ol à 98,5
Préparation des volumes d’une solution d’acétate d’ammonium
phases mobiles 0,1M, déjà ajustée au Ph 4,5 avec l’acide
acétique glacial. - Longueur d’onde : 276 λ
La phase mobile B : - La colonne :
-Propan-2-ol. C8(5µmm×250mm×4.6m
Solution standard : m) hypersil BDS convient.
-Peser 4,8 mg de salbutamol sulfate (équivalent - température de la
de 4 mg salbutamol base) dans une fiole jaugée colonne T° = 30°C.
de 100 ml et complétez au volume avec la
Préparation des
- Débit : 1 ml /min
phase mobile A.
solution - Volume à injecter : 20
Solution Essai : µl.

-Introduire une quantité de 2 mg de salbutamol

soit un équivalent de 5 ml de sirop dans une
fiole de 50 ml et jauger avec la phase mobile A.

-Filtrer la solution à l’aide d’une micro-filtre

0,45 µm, mettre dans des vials pour HPLC.
Interprétation des résultats :
La teneur en PA du Salbutamol SAIDAL® exprimée en g/100 ml est donnée par la formule

70
suivante :
S(E)
∗P( ST )
S(ST )
∗DILUTION ( E)
DILUTION ( ST )
T= ∗La pureté
V (sirop )
S(E) : Surface du salbutamol dans la solution à examiner.
S(ST) : Surface du salbutamol dans la solution standard.
P(ST) : prise d’essai du salbutamol base dans la solution standard en g.
DILUTION (ST) : dilution de la solution standard en ml.
DILUTION (E) : dilution de la solution à examiner en ml.
V(sirop) : volume prélevé du produit fini en ml.
Pureté : La pureté du PA (matière première titré) exprimé en %

B. Dosage du PA :
Le dosage du PA se fait par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Mode gradient :
Tableau IV.3. Le mode gradient des conditions d’utilisation de HPLC.

Temps (min) Phase mobile A % v/v Phase mobile B % v/v

0-5 100 0
5-20 100 – 86 0-14
20-30 86 14

Protocole 
Pour évaluer la quantité de principe actif dans le sirop, une analyse est réalisée en
utilisant un standard au début et à la fin de chaque test. Il est autorisé jusqu'à trois
essais entre l'injection initiale et finale.

Tableau IV.4. Séquence d’échantillonnage.

Échantillon Nombre d’injection Durée d’analyse

Équilibration 1 45 min
Standard 3 45 min
Equilibration 1 10 min
 Standard 3 45 min
Equilibration 1 10 min
Standard 1 45 min
IV.4.2.6 Dosage et identification des conservateurs

1. Dosage des conservateurs (parahydroxybenzoate de méthyle et éthyles)

Tableau IV.5. Mode opératoire pour l’identification et le dosage des conservateurs
par UV-Visible.

Etape Méthode
Préparation de -Dans une fiole jaugée de 100 ml, dissoudre 85 mg de parahydroxybenzoate
solution témoin de méthyle et 15 mg de parahydroxybenzoate d’éthyles dans de l’eau et
standard compléter avec le même solvant.
-Dans deux ampoules à décanter, introduire 50 ml d’HCL 0,1N

Préparation de Figure IV.16. HCL 0,1N.

la solution essai -Ajouter 3 ml de solution essai dans l’une et ajouter 3 ml de solution témoin
La solution non dans l’autre.
diluée
(salbutamol
sirop)

Figure IV.17. Solution témoin. Figure IV.18. Solution essai.

-Extraire 03 fois avec 25 ml de chloroforme à chaque filtrer les fractions
chloroformiques sur filtre siliconé en rinçant à 03 reprises avec 05 ml de
chloroforme.

72
 Figure IV.19. Préparation de chloroforme.

Figure IV.20. La phase chloroformiques.

-Mettre la phase chloroformique recueillie dans l’ampoule à décanter et

extraire 02 fois avec 25 ml de carbonate diasodique à 1% dans l’eau.
-Recueillir les phases aqueuses et complétez à 100 ml avec le carbonate
diasodique à 1%.

Figure IV.21. Récupération des phases aqueuses.

-Diluer 10 ml de ces solutions avec le carbonate diasodique à 1% et

complétez à 50 ml avec le même solvant.
 Figure IV.22. Dilution des solutions avec le carbonate di sodique à 1%

Figure IV.23. Dilution des solutions final.

Lecture -Mesurer les extinctions des solutions finales essai et témoin par
spectrophotomètre UV-VIS à λ= 296 nm en utilisant la solution de carbonate
diasodique à 1% comme blanc.
La teneur globale des conservateurs mg/100 ml
A(e)
∗( P(st 01)∗Pureté 01 )+ ( P(st 02)∗Pureté 02 )
A (st)
∗DILUTION ( E)
DILUTION (ST )
T=
V ( sirop )
Calcul

A(e) : Absorbance de la solution à examiner.

A(st) : Absorbance de la solution standard.
P (st 01) : Prise d’essai du méthyle parahydroxybenzoate (Nipagine) dans la
solution standard en mg.
P (st 02) : Prise d’essai de l’éthyles parahydroxybenzoate dans la solution
standard en mg.

74
 Pureté 01 : La pureté du Nipagine (matière première titré) exprimé en %
Pureté 02 : La pureté de l’éthyle parabène (matière première titré) exprimé
en %
DILUTION (st) : Dilution de la solution standard en ml.
DILUTION (E) : Dilution de la solution à examiner en ml.
V(sirop) : volume prélevé du produit fini en ml.

IV.5 Analyse microbiologique

IV.5.1 Analyse microbiologique de l’eau purifiée

IV.5.1.1 Equipements, matériels et systèmes

Equipements
Hotte à flux laminaire.
Rampe de filtration avec système de filtration.
Incubateur 30-35°C.
matériels
Tubes à essai de 10 ml stériles.
Membranes de filtration stériles 0.45µm.
Désinfectant ou alcool isopropylique 70°
Gants, bavette, charlotte.
Compresses stériles.
Pinces stériles.
Réactifs et milieux de culture
Gélose R2A.
Solution tampon pH7 en tube de 10 ml.
Gélose TSA pour le contrôle de l’air passif de la hotte à flux laminaire

IV.5.1.2 Méthode

A. Echantillonnage
 Le Prélèvement de l’eau purifiée se fait aseptiquement dans un tube stérile.
 Les points de l’eau purifiée prélevés sont désignés par les responsables de l’usine pour
garantir la conformité de tout le circuit de l’eau purifiée de l’industrie.
B. Méthode de filtration sur membrane :
 L’analyse microbiologique doit s’effectuer dans des conditions d’asepsie totale afin
d’éviter toute contamination éventuelle de l’échantillon à examiner.
 Préparer le poste de travail sous flux laminaire.
 Placer le dispositif stérile (passoirs et entonnoirs) de filtration sur la rampe.
 Placer la membrane ou filtre de 0.45 µm sur le passoir.
 Placer ensuite les entonnoirs.
 Agiter le tube à fin d’homogénéiser le contenu.
 Filtrer 10ml d’eau purifiée
 Récupérer le filtre à l’aide d’une pince stérile, le déposer aseptiquement sur la gélose
R2A.
 Effectuer un test négatif en filtrant 10 ml de solution tampon pH7 puis placer le filtre
sur la gélose R2A
 Effectuer un contrôle de l’environnement durant l’analyse en plaçant une boite de
gélose (TSA) sous la hotte à flux laminaire.
 Renseigner les boites en inscrivant :
Le code du point prélevé.
La date d’analyse.

Figure IV.23. Plant de travaille flue laminaire.

C. Incubation
 La gélose R2A est incubée à 30-35°C pendant de 5 jours.
 La gélose TSA est incubée à 30°- 35°C pendant 5 jours.
 La gélose du témoin négatif est incubée à 30-35°c pendant 5jours.
D. Critères d’acceptation :
La qualité microbiologique de l’eau purifiée est définie par la pharmacopée
Européenne qui demande que la recherche des germes soit inférieure à 100
UFC/ml

76
 Nombre de UFC/ml observé < 100 : conforme.
Nombre de UFC/ml observé ≥ 100 : non conforme.

IV.5.2 Analyse microbiologique de Salbutamol SAIDAL ®

La qualité microbiologique de Salbutamol SAIDAL sirop doit répondre aux normes

suivantes :

 Germes aérobies totaux : ≤ 5.103 UFC/ml.

 Levures et moisissures totales : ≤ 5.102 UFC/ml.
 Absence d’E. coli : 00 UFC/ml (absence).

IV.5.2.1 Equipements, matériels et systèmes

 Equipements :
Hotte à flux laminaire ou bec bunsen.
Rampe de filtration avec pompe à vide.
Incubateur 30 - 35°C.
Incubateur 20 - 25°C.
Incubateur 42-44°C.
matériels :
Micropipette 100µl – 1000µl.
Embouts stériles.
Pipettes Pasteur stériles.
Pipettes graduées de 1ml et 10ml stériles ou seringues stériles de 5ml et 10ml.
Membrane de filtration 0,45 µm.
Boites de Pétri stériles.
Pinces stériles.
Entonnoirs stériles pour la rampe de filtration.
Boites de Pétri préalablement gélosée.
Galerie API 20 E.
Gants, bavette et calot.
Compresses stériles.
Désinfectant ou alcool isopropylique 70 %.

Solution et milieux de cultures :

Solution tampon peptonée au chlorure de sodium pH7
Milieu liquide aux peptones de caséine et de soja (TSB)
Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja (TSA)
Milieu Sabouraud dextrosé-gélosé
Milieu liquide MacConkey
Milieu gélosé MacConkey.
Milieu liquide pour Salmonelle Rappaport-Vassiliadis
Milieu gélosé Xylose-Lysine-Désoxycholate

IV.5.2.2 Méthodes

A. Préparation de l’échantillon
 Préparer le poste de travail et désinfecter tout le matériel qui entre dans la zone de
travail Selon l’instruction « PRÉPARATION DU POSTE DE TRAVAIL » INS.SP-
CNEII.MIC.04
 Mettre les gants, bavettes et calot.
 Mettre 02 boites gélosées TSA (une du côté droit et l’autre boite du côté gauche) à
l’intérieur de la hotte pour contrôler l’air passif Selon le mode opératoire «
CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT SOUS LA HOTTE À FLUX LAMINAIRE
» MO.SP-CNEII.MIC.14.

78
  Désinfecter les mains gantées (avant chaque manipulation ou après chaque sortie des
mains de la hotte).
 En évitant toute sorte de contamination, dévisser le flacon de prélèvement contenant
10g du sorbitol puis ajouter aseptiquement 90ml de solution tampon au chlorure de
sodium pH 7 afin d’obtenir une solution mère d'un rapport de dilution de 1/10 (faire
un flambage sur le contour du flacon si l’analyse est faite devant un bec bunsen).
 Fermer le flacon et homogénéiser l’échantillon.

Figure IV.24. Préparation de l’échantillon « Solution mère »

IV.5.2.3 Dénombrement des germes aérobie totaux (DGAT)

En utilisant la méthode étalement en surface.

 A partir de l’échantillon préparé (solution mère 1/10), prélever un volume de

0.1ml (100µl) à l’aide d’une micropipette ou bien avec une pipette Pasteur.
 Déposer ce volume au centre d’une boite gélosée TSA et étaler avec une pipette
râteau (pour une meilleure lecture des UFC, veiller à ne pas trop étaler l’inoculum
sur la paroi de la boite Pétri).
 Effectuer un témoin négatif en ensemençant 100µl du pH7 en surface d’une boite
gélosée TSA.
  Incuber les boites gélosées du TSA à 30-35 °C pendant 3 à 5 jours.

IV.5.2.4 Dénombrement des levures et moisissures totaux (DMLT)

 A partir de l’échantillon préparé (solution mère 1/10), prélever un volume de

0.1ml (100µl) à l’aide d’une micropipette ou bien une pipette Pasteur.
 Déposer ce volume au centre d’une boite du milieu Sabouraud dextrosé gélosé et
étaler avec une pipette râteau (pour une meilleure lecture des UFC, veiller à ne pas
trop étaler l’inoculum sur la paroi de la boite Pétri).
 Effectuer un témoin négatif en ensemençant 100µl du pH7 en surface d’une boite
Sabouraud dextrosé gélosé.
 Incuber les boites gélosées Sabouraud à 20-25 °C pendant 5-7 jours.

IV.5.2.5 Recherche de E. Coli et salmonelle

Recherche de E. Coli Recherche de salmonelle

 Prélever aseptiquement 10ml de
l’échantillon préparé (solution
mère), et ensemencer dans 100ml
du milieu liquide aux peptones
de caséine et de soja (TSB).
 Homogénéiser.
 Incuber le flacon TSB à 30-35°C
pendant 18 à 24 h.
 Agiter le flacon après cette
incubation.
 Transférer 1ml du contenu dans
100ml de milieu liquide de
MacConkey.
 Incuber à 42-44°C pendant 24 à
48h.
 Effectuer des subcultures 0.1ml
(100µl) du milieu liquide de
MacConkey sur une boite de
milieu gélosé de MacConkey et
étaler à l’aide d’une pipette
 Transférer aseptiquement 10g de
la matière pure, et ensemencer
dans 100ml du milieu liquide aux
peptones de caséine et de soja
(TSB).
 Homogénéiser et Incuber à 30-
35°C pendant 18 à 24 h.
 Agiter le flacon après cette
incubation.
 Transférer aseptiquement 0.1ml
du milieu liquide aux peptones de
caséine et de soja dans 10ml du
milieu liquide d'enrichissement
pour les Salmonelles Rappaport-
Vassiliadis.
 Incuber à 30-35°C pendant 18 à
24h.
 Effectuer des subcultures sur
boite de milieu gélosé Xylose-
lysine-désoxycholate.

80
 râteau stérile.
Incuber les boites gélosées Incuber à 30-35°C pendant 18 à 48H.
MacConkey à 30-35°C pendant 18 à
72h.
 Chapitre V
Résultat et discussion

V.1 Résultat de contrôle qualité physico-chimique

Lors de cette étude, plusieurs mesures ont été effectuées pour vérifier différents paramètres de
l'eau purifiée (apparence, conductivité, présence de substances oxydables et de nitrates), de la
matière première utilisée (le sulfate de SALBUTAMOL), ainsi que du produit fini
SALBUTAMOL SAIDAL® 2mg/5mL.

V.1.1 Résultat de l’analyse de l’eau purifiée

V.1.1.1 Caractères organoleptique

82
L'eau purifiée analysé est incolore, sans présence de particules ou de turbidité visibles, ce qui
indique qu'elle satisfait aux normes de la pharmacopée européenne, 10ème édition

V.1.1.2 Substances oxydables

Après avoir fait bouillir l'échantillon d'eau à analyser, sa couleur reste rose pendant 5 minutes.
Cela indique qu'il n'y a pas de substances oxydables présentes dans l'eau et qu'elle satisfait
aux exigences de la pharmacopée européenne, 10ème édition.

V.1.1.3 Conductivité

L'eau purifiée a été mesurée à différents températures. Selon les normes de la pharmacopée
européenne (10ème édition), tant que la conductivité de l'eau testée ne dépasse pas la limite
requise, l'eau est considérée conforme. Il est important de noter que la pureté de l'eau est
inversement proportionnelle à sa conductivité, c'est-à-dire que plus l'eau est pure, plus sa
conductivité est faible.

V.1.1.4 Nitrates

Après avoir incubé les tubes du test de nitrate dans un bain-marie pendant 15 minutes, l'eau à
analyser est dépourvue de couleur, contrairement au témoin qui a une couleur bleue
(indiquant la présence de nitrate). Cette absence de couleur dans l'échantillon indique qu'il ne
contient pas de nitrate et qu'il satisfait aux normes requises par la pharmacopée européenne,
10ème édition.

Veuillez trouver ci-dessous un résumé des données issues de l'analyse physico-chimique de

l'eau purifiée, présentées sous forme de tableau :

Tableau V.1 : Analyses physicochimiques de l’eau purifiée.

Paramètres Normes Point de prélèvement Résultats

Caractères Limpide et incolore 01
organoleptique 02 Conforme
03
04
Substance oxydable Solution légèrement 01
 rosée 02 Conforme
03
04
Conductivité µs.cm ≤ 3.6 à 10°C 01 1.2 à 20.5°C
≤ 4.3 à 20°C 02 1.9 à 20.7°C
≤ 5.1 à 25°C 03 1.6 à 20.8°C
04 1.4 à 20.9°C
Nitrates (ppm) ≤ 0.2 01
02 Conforme
03
04

Nos résultats de l'analyse de l'eau purifiée utilisée pour la production du sirop ont confirmé
que l'eau satisfait aux normes de la pharmacopée européenne, 10ème édition. Une étude
similaire menée sur le même type d'eau a révélé des résultats comparables, avec de légères
différences dans le test de nitrate. Cependant, ces résultats sont conformes aux normes exigées
par la pharmacopée européenne, qui tolère de légères variations dans la conductivité et la
coloration lors du test de nitrate. En fin de compte, les résultats confirment que l'eau purifiée
analysée est conforme, malgré de petites différences dans certains paramètres de l'analyse
physico-chimique.

V.1.2 Résultat d’analyse produits Salbutamol SAIDAL® 2mg / 5ml

V.1.2.1 Identification et dosage du principe actif par HPLC
Les chromatogrammes obtenus par chromatographie HPLC pour l'identification et la
quantification du principe actif contenu dans chaque flacon de Salbutamol ont été présentés
dans les figures ci-dessous. Les échantillons de la solution standard et du sirop ont été injectés
pour cette analyse.

84
 Figure V.1 Chromatogramme des injections standard du Salbutamol sulfate.

Tableau V.2 : Détermination des Tr moyen et des surfaces moyennes pour les standards.

Nom de Volume T. de Surfac Concentration Unité

l’échantillon d’injection rétention e
Salbutamol STD 06 20.0 12.232 332640 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 05 20.0 12.224 333161 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 04 20.0 12.214 332948 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 03 20.0 12.215 333277 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 02 20.0 12.210 332645 0.03986 g/100ml
Moyenne 12.219 332934 0.03986
RSD % 0.073 0.087 0.000
 Figure V.2 Chromatogramme des injections essais de Salbutamol sulfate.
Tableau V.3 : Détermination des Tr moyen et des surfaces moyennes pour les essais.
Nom de Volume T. de Surface Concentration Unité
l’échantillon d’injection rétention
Salbutamol 069 PF 20.0 12.253 331143 0.03968 g/100ml
03
Salbutamol 069 PF 20.0 12.247 331782 0.03976 g/100ml
02
Salbutamol 069 PF 20.0 12.244 331305 0.03970 g/100ml
01
Moyenne 12.248 331410 0.03971
RSD % 0.036 0.100 0.100

La teneur en PA (Salbutamol sulfate) g/100ml, d’après les figures 1 et 2 :

Se
∗P STD
S STD
∗DILUTION e
DILUTION STD
T= ∗La pureté
V SIROP
S e : 331410
S STD : 332934
P STD : 0.004 4.8 mg (Salbutamol sulfate) 4 mg (salbutamol base)

86
DILUTION e : 50 ml
V SIROP : 5 ml
La pureté : 99 %
331410
∗0.004
332934
∗50
100
T= ∗99
5
T=0.0397 g/100ml

La norme : [0.036 ~ 0.042]

En utilisant une méthode de dosage HPLC, la quantité de SS obtenue est de 0,0397 g/100 ml
de solution. Ce résultat est en conformité avec les normes énoncées dans la Pharmacopée
européenne de 2017.

V.1.2.2 Identification de l’impureté Ter-butylamino-1-(4hydroxy3-méthylphenyl)

éthanol

Figure V.3 Chromatogramme de solution standard impureté.

Tableau V.4 : Détermination des Tr moyen et des surfaces moyennes pour STD impureté.

Nom de Volume T de Surface Concentration Unité

l’échantillon d’injection rétention
Salbutamol STD 06 20.0 12.229 327940 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 05 20.0 12.248 327315 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 04 20.0 12.277 327095 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 03 20.0 12.328 326992 0.03986 g/100ml
Salbutamol STD 02 20.0 12.427 331171 0.03986 g/100
Moyenne 12.302 328103 0.03986
RSD% 0.644 0.535 0.000

Figure V.4 Chromatogramme de solution témoin impureté.

88
 Tableau V.5 : Détermination des Tr moyen et des surfaces moyennes pour solution témoin.

Nom de Volume T de Surface Concentration Unité

l’échantillon d’injection rétention
Salbutamol 069 PI 20.0 12.363 325043 0.03012 g/100ml
03
Salbutamol 069 PI 20.0 12.405 327587 0.03943 g/100ml
02
Salbutamol 069 PI 20.0 12.458 326387 0.03928 g/100ml
01
Moyenne 12.409 326339 0.03928
RSD% 0.385 0.390 0.390

On ajoute toujours l’impureté pour voir est ce que le sirop contient des impuretés ou pas.

Les résultats de l'analyse comparative entre les chromatogrammes de l'impureté et de la

solution témoin ont révélé que les pics obtenus pour le produit pur et le témoin ne se
produisent pas à la même durée (12.302 min pour le produit pur et 12.409 min pour le
témoin). Cette différence indique que notre produit est conforme aux normes requises.

V.1.2.3 Identification et dosage des conservateurs par UV-V

Les résultats de la mesure des conservateurs par absorption UV-visible pour la solution de
référence et l'échantillon sont présentés dans le tableau suivant :

Tableau V.6 : Absorbances des standards et des essais des conservateurs par UV-Vis.

Absorbance Standard Essai

01 0.824 1.216
02 0.824 1.215
03 0.824 1.216
Moyenne 0.824 1.21567
  Calcul la teneur globale des conservateur mg/100 ml :
La formule qui permet de calculer la quantité de conservateur est la suivante :
Ae
∗( P ST 01∗Pureté 01 ) + ( Pst 02∗Pureté 02 )
Astd E
T= ∗DILUTION
DILUTION ST V ( sirop )
1.21567
∗( 85∗99.4 )+ ( 15∗100 )
0.824
∗100
100
T=
3

T =¿149.7
g/100ml
La norme : [147.5 ~ 152.5]
Il a été observé que la quantité de deux conservateurs, le parahydroxybenzoate de méthyle et
le parahydroxybenzoate d'éthyle, dans le Salbutamol était de 149.7 mg/100ml. Ces résultats
ont été confirmés comme étant conformes à la norme de la pharmacopée européenne de 2017.

V.1.2.4 Résultat d’analyse Salbutamol en cours de fabrication (produit intermédiaire)

Tableau V.7 : Résultat produit intermédiaire
Paramètres Normes Résultats
Caractères : Liquide limpide de couleur Conforme
Aspect rouge rubis ; odeur de cerise,
gout doux.
Identification par HPLC Le temps de rétention du Conforme
-Principe actif principe actif dans la
-2-ter-butylamino-1-(4- solution à examiner
hydroxy 3-methylphenyl) correspond à celui du
éthanol (%) principe actif dans la
/
solution standard.
≤ 0.5
Essais
pH 2.7 à 3.7 3.18
Densité 1.19 à 1.23 1.22
Volume moyen (ml) 150 ± 5 /
Dosage :
0.0360 à 0.0420
-Principe actif par HPLC (90.0 % à 105.0 %) 0.0392

90
 (g/100ml) 98.0
-Dosage des conservateurs 147.5 à 152.5 149.7
par UV-VIS (g/100ml)

V.1.2.5 Résultat d’analyse Salbutamol (produit fini)

Tableau V.8 : Résultat produit fini.
Paramètres Normes Résultats

Caractères Liquide limpide de couleur

Conforme
Aspect rouge rubis, odeur de cerise
et gout doux.
Identification

Salbutamol sulfate par le temps de rétention du PA

HPLC dans la solution à examiner
correspond à celui du PA Conforme

dans la solution standard

-2-ter-butylamino-1-(4- ≤ 0.5
hydroxy 3-methylphenyl)
éthanol (%)
Essais Conforme

Ph 2.7 – 3.7 3.14

Densité 1.19 – 1.23 1.22
Volume moyen (ml) 150 ± 5 150.0

Dosage Conforme
Principe actif par HPLC 0.0360 à 0.0420 (90% à 0.00397
(g/100ml) 105.0%)
Dosage des conservateurs 147.5 – 152.5 151.9
par UV-VIS (mg/100ml)
V.2 Résultat de contrôle qualité microbiologique
V.2.1 Résultat de l’analyse de l’eau purifiée
Les résultats obtenus indiquent que la qualité de l'eau est conforme aux normes établies dans
la pharmacopée européenne 10ème édition, ce qui signifie que l'eau est stérile et ne contient
pas de germes (DGAT-DLMT) qui pourraient être responsables de la non-conformité de l'eau
purifiée, sans utiliser le plagiat.

Tableau V.6 : Résultat de l’eau purifiée.

Boite de prélèvements Spécifications Résultats

Boite 01 02 UFC/ml
Boite 02 ≤ 100 UFC/ml 01 UFC/ml
Boite 03 04 UFC/ml

Figure V.5 Résultats de contrôle microbiologique de l’eau purifiée.

V.2.2 Résultats d’analyse de produit fini
Tableau V.9 : Résultat microbiologique produit fini.
Qualité microbiologique Normes résultat

DGAT (UFC/ml) ≤ 100 00

92
 DMLT (UFC/ml) ≤ 10 00

Escherichia Coli Absence Absence

Les résultats des tests microbiologiques effectués sur le sirop SALBUTAMOL 2 mg / 5 ml

produit par l'entreprise SAIDAL Constantine 2, qui a été étudié, ont indiqué que les germes
(DGAT-DLMT-Escherichia Coli) responsables de la non-conformité du produit final étaient
absents. Par conséquent, il a été conclu que le produit testé satisfait aux normes
microbiologiques requises et peut être considéré comme conforme à la 9ème édition de la
Pharmacopée européenne. En d'autres termes, le produit analysé répond aux critères de qualité
microbiologique exigés.
CONCLUSION

94
96