Soutenance de thèse pour obtenir le grade de

Docteur de l’Institut des Sciences et Industries du Vivant et de l’Environnement

(AgroParisTech)

Induction du syndrome métabolique par un

traitement antipsychotique -
Etude des mécanismes chez le rat
Montserrat VICTORIANO

Co-directeur de thèse : Dominique HERMIER

Co-directeur de thèse : Renaud de BEAUREPAIRE

AgroParisTech-INRA, UMR914, Physiologie de la Nutrition et du Comportement Alimentaire,

Paris
CHS Paul-Guiraud, Laboratoire de Psychopharmacologie, Villejuif 1
 Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets de l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement

4. Conclusion générale et perspectives

2
 Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets de l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement

4. Conclusion générale et perspectives

3
 Contexte
• Antipsychotiques : psychotropes se caractérisant par
leur activité thérapeutique dans les psychoses,
notamment la schizophrénie
• Prévalence de la schizophrénie : 0,4 à 0,7 % de la
population générale (600 000 sujets en France)

Symptômes positifs Symptômes négatifs

• hallucinations • démotivation
• délires • apathie
• agitation • dépersonnalisation

4
Mécanisme d’action des antipsychotiques
Blocage des récepteurs D2 de la dopamine
Voie accentuation
des symptômes négatifs
mésocorticale

 Voie
nigrostriatale
SEP

Voie
mésolimbique
Voie  effet
tubéroinfundibulaire thérapeutique
hyperprolactinémie

5
Antipsychotiques de deuxième génération
Action antagoniste 5-HT2A et D2

6
Mécanisme d’action des SGA
Blocage sélectif de la libération de dopamine
Voie accentuation
mésocorticale des symptômes négatifs

 Voie
nigrostriatale
SEP

Voie
mésolimbique
effet
Voie  thérapeutique
tubéroinfundibulaire
hyperprolactinémie

7
 Autres effets
Certains SGAs ont des effets directs sur
les transmissions :
Noradrénergique
Histaminergique
Muscarinique
Dopaminergique
Sérotoninergique

Perte de l’homéostasie énergétique

Effets centraux 8
Effets indésirables associés aux SGA
Prise de Poids Chez le chien après
Chez l’homme après 10 semaines de 42 jours de traitement
traitement
Avant Après

Olanzapine

Allison et coll, 1999, Am J Psychiatry

Ader et coll, 2005, Diabetes

9
 Homéostasie glucidique

CATIE: Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness

Liberman et al, 2005. NEJM.

10
 Consensus ADA
Médicament Prise de Risque de Troubles du
poids diabète profil
lipidique

Clozapine +++ + +
Risperidone ++ + +
Olanzapine +++ ? ?
Quetiapine ++ ? ?
Ziprasidone * +/- - -

Aripiprazole * +/- - -

American Diabetes Association ; American Psychiatric Association ;

American Association of Clinical Endocrinologists ; North American
Association for the Study of Obesity.
11
 Physiopathologie
du syndrome métabolique

Dyslipidémie Dysfonction
endothéliale

Insulino- Obésité
résistance viscérale

L’association d’une obésité viscérale et d’anomalies

métaboliques, dans un contexte d’inflammation et de
stress oxydant, confère un risque accru de maladie
cardio-vasculaire et de diabète
12
Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique chez le rat
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats

4. Conclusion générale et perspectives

13
 Problématique
Traitement antipsychotique

Syndrome métabolique

Mais:
Rôle joué par chacun des neurotransmetteurs
reste peu clair:
•Effets centraux seulement ou aussi périphériques?
•De plus les troubles métaboliques sont observés
parfois très tôt après l’introduction du traitement sans
augmentation de poids (Séquence mal comprise)

14
Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats

4. Conclusion générale et perspectives

15
Modèle animal développé au sein du laboratoire

Traitement chronique
mélangé à l’aliment:

Régime « humanisé »
Protéines 14%
Rat mâle Sprague - Dawley
Lipides 31%
Glucides 55%

• Permet un apport fractionné (vs injection ou gavage)

• N’induit pas de stress (vs injection ou gavage)
Minet-Ringuet et al, 2006. Psychopharmacology

16
 Dose Utilisée

Minet-Ringuet et al, 2006. Psychopharmacology

Choix pour la thèse : OLANZAPINE, 2mg/kg de poids corporel

HALOPERIDOL, 1mg /kg
17
 Objectifs
Ce modèle va nous permettre de:

• Caractériser les altérations comportementales

et métaboliques induites par un traitement
antipsychotique

• Etudier les mécanismes impliqués dans

l’étiologie des troubles métaboliques

18
 Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats

4. Conclusion générale et perspectives

19
 Objectifs
Questions posées:

1. Notre modèle présente-il les dérégulations du

métabolisme glucidique ou lipidique décrites
chez les patients?
2. L’augmentation de l’adiposité est-elle
associée à des troubles du comportement
alimentaire?
3. Quelle est la séquence d’apparitions de ces
différents troubles?

20
 Protocole
TEMOINS
OLANZAPINE
HALOPERIDOL

22 jours 31 jours 46 jours

n=7 n=6 n=6

• Enregistrement de la • TOTG • Prélèvement sanguin

prise alimentaire
• Sacrifice
• TOTG
• Composition corporelle
• Composition corporelle

TOTG : Test oral de tolérance au glucose

21
 Résultats (1)
22 jours 31 jours 46 jours

• Comportement alimentaire
30.0 Prise Alimentaire 30 Nombre de Repas
25.0 25 b

20.0 20 a a b
g/jour

15.0 a

Nº
15
a
10.0
10 b
5.0 a ab
5
0.0
0
TOTAL JOUR NUIT
TOTAL JOUR NUIT

Vitesse d'Ingestion Taille des Repas

0.6 2.5
0.5 2.0 a a b
0.4 a a a ab
g/min

b ab 1.5
0.3 b a
b g
1.0
0.2
0.1 0.5
0.0 0.0
TOTAL JOUR NUIT TOTAL JOUR NUIT

Témoins; Olanzapine; Halopéridol

• TOTG et composition corporelle : pas d’effets
22
 Résultats (2)
22 jours 31 jours 46 jours

1.4

1.3 **
Glucose sanguin [g/L]

1.2

1.1

1.0

0.9 *
0.8

0.7
0 10 30 60 120
Temps après la charge du glucose
1.4

1.2
Insulinémie : semblable entre
Plasma insuline (ug/L)

1.0
les groupes 0.8

0.6
Témoins 0.4

Olanzapine 0.2

Halopéridol 0.0
23
0 10 30 60 120
Temps après la charge du glucose
 Résultats (3)
22 jours 31 jours 46 jours

Témoins Olanzapine Halopéridol ANOVA

Poids (g) 379 ± 6 387 ± 4 380 ± 6 ns
TA Viscéral (%) 2,62 ± 0,18 3,08 ± 0,11 2,84 ± 0,16 0,0712
TA Epididymaire (%) 1,44 ± 0,08 a 1,63 ± 0,05 b 1,44 ±0,16 a 0,0483

Témoins Olanzapine Halopéridol ANOVA

Glucose (g/L) 1,44 ±0,03 a 1,75 ± 0,09 b 1,56 ± 0,09a 0,0454

Insuline (µg/L) 1,20 ± 0,33 1,44 ± 0,25 1,21 ±0,27 ns
Triglycérides (mg/dL) 23,8 ± 2,1 24,9 ± 1,4 28,9 ± 4,5 ns
Cholestérol total (mg/dL) 66,4 ± 3,2 70,0 ± 1,3 67,9 ±1,9 ns
Cholestérol-HDL (mg/dL) 26,8 ±0,9 32,5 ±1,5 30,5 ±3,2 ns

TA: Tissu adipeux; * TA Viscéral= épididymaire + rétropéritonéal

24
 Conclusion-I
1) Caractériser certains des troubles métaboliques
associés aux SGA
2) Déterminer une séquence d’apparition des troubles

22 jours 31 jours 46 jours

Consommation totale = Consommation totale = Consommation totale =
Taille des repas ↓
Arrêt rapide
Nombre de repas ↑
Homéostasie du glucose= Glycémie à jeun ↑ Glycémie à jeun ↑
↑ rapidement après la
charge de glucose
Adiposité = Adiposité = Adiposité ↑
Poids corporel = Poids corporel = Poids corporel =

Victoriano et al, Psychopharmacology, 2009.  Early perturbation in feeding

behaviour and energy homeostasy in olanzapine-treated rats 25
 Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique chez le rat
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets de l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats

4. Conclusion générale et perspectives

26
 Contexte
 Gain de poids chez les patients

masse grasse viscérale

(Eder et coll,2001; Thakore et coll, 2001)

 Rat mâle tissu adipeux viscéral

sans hyperphagie
(Victoriano et coll, 2009)

Effets des antipsychotiques

sur d’autres organes que le cerveau ?

27
 Données bibliographiques
 Effets directs des SGA sur les organes périphériques
Tissu adipeux : l’olanzapine
stimule la différenciation
adipocytaire et la lipogenèse
(Yang et coll, 2007; Minet-
Ringuet et coll, 2007)

Foie de rat: sur-expression

des gènes de la lipogenèse
et infiltration lipidique après
une injection de clozapine
(Ferno et coll, 2008)

Traitement antipsychotique: élévation des cytokines

plasmatiques pro-inflammatoires chez les patients (Kluge et
coll, 2008) 28
 Objectif
Etudier les effets périphériques du
traitement par des antipsychotiques sur:
• l’histologie
• l’expression génique de facteurs
impliqués dans le métabolisme lipidique et
la réponse inflammatoire du :
• tissu adipeux
• foie  

29
 Protocole
Sacrifice
Prélèvements foie et tissu
46 jours de traitement adipeux  

Tissu adipeux • Cellularité

• Immunohistochimie (CD68+)
• Expression de gènes du métabolisme lipidique
• Expression de gènes de l’inflammation
Foie • Expression de gènes du métabolisme lipidique
• Expression de gènes de l’inflammation

30
Caractéristiques du tissu adipeux blanc
Témoins Olanzapine Halopéridol ANOVA

Poids (g) 379±6 387±4 380±6 ns

TA épididymaire (g) 0,0292

5,45±0,30a 6,39±0,19b 5,48±0,16a

Diamètre des adipocytes (µm) 53,0±2,2 54,4±3,2 52,0±2,2 ns

Il existe chez les animaux traités à

l’olanzapine une de la quantité du tissu
adipeux sans augmentation de la taille des
adipocytes. Hyperplasie?

31
 Immunohistochimie
Témoins
Olanzapine

Témoins;
Halopéridol p=0,0287
Olanzapine;

Halopéridol

Augmentation de l’infiltration
macrophagique dans le TA des 32
animaux traités à l’olanzapine
Quantité d’ARNm dans le tissu adipeux
 Gènes liés à l’inflammation

Témoins; Olanzapine; Halopéridol

TNFα chez les animaux traités à l’ olanzapine

 Gènes liés au métabolisme lipidique

Pas d’effet des traitements

33
Quantité ARNm dans le foie

Témoins; Olanzapine; Halopéridol

Pas d’effet des traitements sur les gènes étudiés

34
Concentration plasmatique des adipokines
TNF  IL1- 

IL6 Leptine

Témoins; Olanzapine; Halopéridol

Augmentation relative de TNFα et IL1-β chez les

animaux traités à l’olanzapine
35
 Conclusion - II
Organes Cibles
Confirmation d’effets périphériques
de l’olanzapine

IN VIVO les gènes du métabolisme

lipidique restent sans modification

Hyperplasie?
Processus inflammatoire «à bas bruit»:
TNF  et infiltration macrophagique

Cytokines pro-inflammatoires: pas de

différence significative.
Donc, à ce stade, les effets sont encore
locaux
36
Implication dans les complications
du syndrome métabolique

Proinflammatory
and proathrogenic
mediators

(Shoelson et coll, 2006)

37
 Sommaire
1. Contexte général
2. Justifications et objectifs
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit par un
traitement antipsychotique chez le rat
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un traitement par
les antipsychotiques
3.3 Effets de l’exposition aux antipsychotiques pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats

4. Conclusion générale et perspectives

38
Antipsychotiques chez la mère: Quelles
conséquences pour les nouveaux-nés?

• La médication antipsychotique ne doit pas

s'interrompre pendant la gestation

• Il n’existe pas d’études évaluant à long terme

les risques métaboliques d’une exposition chez le
fœtus (gestation) et le nouveau-né (allaitement)

39
 Objectif
Ce travail a été conçu pour explorer les effets
d’une exposition pré- et post-natale des
ratons aux antipsychotiques sur:

• la croissance
• le poids et
• certains paramètres métaboliques

40
 Protocole
Gestation Allaitement Croissance
Naissance Sevrage
Témoins H 20
(H20) H 20

H 20 H 20
Olanzapine
Olanzapine H20

H 20 H20
Halopéridol
Halopéridol H20

Sacrifice 50% ratons Sacrifice

41
Caractéristiques générales des portées
en fonction du traitement maternel

Témoins Olanzapine Halopéridol

Durée de gestation (jours) 23,0±0,0 22,8±0,3 23,0±0,3

Taille de la portée (n) 15±1 16±2 16±1

Nombre de mort-nés/portée (%) 0 3,0±2,2 6,1±2,9

Poids vif (g) 5,8±0,1 5,9±0,1 5,7±0,1

Les traitements pendant la gestation n’ont pas

modifié les paramètres périnataux

42
Effet du traitement antipsychotique chez la mère
sur la croissance des ratons.
Témoins
250
Olanzapine- H2O
Olanzapine-Olanzapine
200
Halopéridol-H2O $
$
Halopéridol-Halopéridol
Poids (g)

150

100

50

0
0 7 14 21 24 31 38 45 59
Jours
43
Effets sur la composition corporelle
Tissu adipeux gonadique
Effets observés à 23 jours d’âge Gestation
a b a p= 0,0001

0.8 ab b a a a Lactation
p=0,0069
0.6
% du poids

0.4

0.2

0.0
Temoins Olan-H2O Olan -Olan Halo-H2O Halo-Halo

Effets observés à 59 jours d’âge

1.2
1.0
% du poids

0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 44
Temoins Olan-H2O Olan -Olan Halo-H2O Halo-Halo
 Effets sur la glycémie
Effets observés à 23 jours d’âge
a a b Gestation
2.0
p= 0,0001
1.5
g/L

1.0

0.5

0.0
Temoins Olan-H2O Olan -Olan Halo-H2O Halo-Halo

Effets observés à 59 jours d’âge

b a Gestation
1.5 a p= 0,0188
1.0
g/L

0.5

0.0
Temoins Olan-H2O Olan -Olan Halo-H2O Halo-Halo
45
 Conclusions-III
A doses utilisées chez l’homme nous constatons:
• Les effets sont liés à l’exposition pendant la gestation
• L’effet précoce sur l’adiposité et glycémie n’est pas
maintenu à l’âge adulte
• Prolonger le traitement pendant l’allaitement n’a pas
d’effet additionnel
• Les animaux exposés à l’olanzapine montrent un effet
tardif sur la glycémie

Plus d’études sont nécessaires pour établir des

relations claires entre la fenêtre d’exposition et
l’homéostasie glucidique
46
Sommaire
1. Contexte Générale
2. Justifications et objectif
3. Travaux expérimentaux
3.1 Caractérisation du syndrome métabolique induit
par le traitement antipsychotique chez le rat
3.2 Caractérisation de l’obésité induite par un
traitement par les antipsychotiques
3.3.Effets du traitement antipsychotique pendant la
gestation et l’allaitement chez les rats
4. Conclusion générale et perspectives

47
 Conclusions : Olanzapine

1 Troubles comportement
alimentaire: Grignotage

Perturbations de l’homéostasie
2 glucidique
Profil lipidique non modifié

Adiposité
3 Hyperplasie?
Etat inflammatoire à bas bruit
Confirmation d’un effet périphérique

48
Perspectives de recherche

Nouvelle approche:
Cause de l’arrêt rapide du
repas et initiation précoce
du repas suivant

Etude des dérégulations

lipidiques sur d’autres
modèles (souris)

49
Perspectives cliniques

• Actuellement, la prévention du syndrome

métabolique chez les patients traités aux
antipsychotiques est médicamenteuse
• A côte de l’ approche pharmaceutique,
approche nutritionnelle
• En particulier les AGPI n-3 : effets favorables
sur la sensibilité à l’insuline, la triglycéridémie
et l’inflammation

Complémentation par des AGPI n-3

50
Merci aux membres des unités qui ont
participé à cette travail
• UMR 914 Physiologie de la Nutrition et du
Comportement Alimentaire, INRA-AgroParisTech.

• Laboratoire de Psychopharmacologie, Hôpital Paul

Guiraud, Villejuif

• U872 Equipe 7 Nutriomique, Centre de Recherche des

Cordeliers, Paris

• Laboratoire d’Anatomopathologie, Hôtel-Dieu, Paris

• Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpital

Lariboisière, Paris

51
52