LA MIGRAINE

PLACE DU TRAITEMENT DE FOND

Prof. Hervé ALLAIN

Neuropharmacologie
CHRU de Rennes
 Quelques chiffres

• Prévalence
– selon les études : 10 à 20 % : 5 millions en France
– prédominance féminine (75%)
– patients jeunes : 28-38 ans

• 50 % des migraineux consultent

• 50% ne sont pas satisfait de leur traitement

• Coût socio-économique ++
 Formes cliniques
• Migraine sans aura (80%)

• Migraine avec aura

– signes neurologiques focaux variés

• Migraine hémiplégique familiale

• Migraine ophtalmoplégique

• Migraines compliquées
– l’état de mal migraineux
– l’infarctus migraineux
 Facteurs de déclenchement
• PSYCHIQUES
– Stress, émotion.

• ENDOGENES
– Modifications hormonales, jeûne, fatigue, sommeil.

• SUBSTANCES
– Nourritures, boissons, hormones, tabac, allergènes,
Nitrites/Nitrates, glutamate (cuisine chinoise).

• PHYSIQUES
– Lumière, temps, altitude.
 Facteurs de risque

• Âge
• Sexe
• Stress
• Alimentation, boissons

• QUE FAIT ON EN PRATIQUE DE CES DONNEES?

 La céphalée de la migraine

• Constante
• Pulsatile
• Unilatérale (hèmicranie)
– changement de coté évocateur
• Intense
– agravée par les efforts
– améliorée par le calme, le repos, l ’obscurité
 La céphalée de la migraine

• Début
– souvent nuit et petit matin
• Maximale
– en quelques heures
• Durée
– parfois plusieurs jours
 Diagnostics différentiels

• Migraine sans aura

– évolution par crises répétitives nettes
• éliminer les algies vasculaires de la face, les névralgies faciales
– céphalées quotidiennes
• reconnaître une céphalée de tension
• isolée ou associée à la migraine
 Diagnostics différentiels

• Migraines avec aura brusque

– accidents ischèmiques transitoires
– crise d ’épilepsie focale
• Affections organiques
– malformations vasculaires
– méningiomes
– maladies générales
 Les céphalées de tension

• Episodiques
– fréquentes, quelques minutes à quelques jours
– à type de pression ou de serrement
– d ’intensité moyenne à modérée, absence de nausées et
de vomissements
• Chroniques
– rares, présente au moins 15 jours par mois
• Association fréquente avec la migraine
 Les complications de la migraine

• Etat de mal migraineux

– persistance au delà de 72 heures, souvent associée à un
abus médicamenteux
• Infarctus migraineux
– très rare
– élimination des autres causes d ’infarctus ischèmique
 Les critères de l'IHS
(International Headache Society)

• Au moins deux des symptômes suivants

– douleur localisée d'un côté de la tête
– céphalée lancinante ou pulsatile
– douleur modérée ou sévère
– douleur exagérée par l'effort ou les activités habituelles

• Au moins un des symptômes suivants doit s'ajouter

– nausée
– vomissement
– intolérance à la lumière et au bruit
 Les points forts d'un essai thérapeutique
dans le traitement de la crise migraineuse
• Pertinence des critères diagnostiques
• Etudes antérieures de recherche de dose
• Pertinence du critère principal d'évaluation
• Contrôle par traitement de référence
• Allocation des traitements au hasard et procédures d'insu
• Effets du traitement testés sur les signes associés
à la crise migraineuse
• Etude des interactions médicamenteuses
• Etude des effets indésirables
• Etude de la qualité de vie des patients
 Quelques essais cliniques
du traitement de la crise

Auteurs Produits évalués N Résultats

Pradalier et al Naproxène sodique 95 Naproxène >
1985 (825 mg) Migwell
Larsen et al Acide tolfénamique 83 Acide tolfénamique
1990 (200-400 mg) > paracétamol
Salonen et al Sumatriptan intra-nasal - Sumatriptan >
1993 (5-40 mg) placebo
Rapoport et al Zolmitriptan 1000 Zolmitriptan >
(1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg) placebo
La migraine : marqueurs biochimiques

• Sérotonine
• Dopamine
• Monoxyde d’azote (NO)
• Plaquettes (5HT ; MAO)
• Métabolisme mitoquondrial
• AAE
• Génétique
 La sérotonine

• Neuromédiateur clé
dans la migraine

• Récepteurs 5-HT1B / 5-HT1D

– impliqués dans l’action thérapeutique DHE et Triptans
Famille Sous type Transduction Agonistes Localisation Remarques
5-HT1 Adénylcyclase 8-OH-DPAT, SNC (système limbique
5HT1A
buspirone surtout)
Adénylcyclase CP 93129, 5-CP SNC (ganglions de la
5HT1B
base, nerfs périph.)
Adénylcyclase Sumatriptan, 5-CT SNC (ganglions de la 2 variantes existent :  et
5HT1D base principalement) 
5HT1E Adénylcyclase 5 HT SNC Fonctions ?
Adénylcyclase 5 HT SNC Fonctions ?

5HT1F

5HT1-like Adénylcyclase Sumatriptan, 5-CT Vaisseaux cérébraux

5HT2 Phospholipase C  -méthyl-5-HT, Muscle lisse, SNC
5HT2A
DOI plaquettes, poumons
Phospholipase C  -méthyl-5-HT, Estomac surtout
5HT2B
DOI
Phospholipase C  -méthyl-5-HT, SNC (plexus choroïde) Ancien 5HT1C
5HT2C
DOI
5HT3 Ouverture canal 2-méthyl-5-HT, m- Neurones centraux et Antagonisés par
- cp périphériques l’ondansétron, le
granisétron...
5HT4 Adénylcyclase Cisapride, SC SNC, cœur, vessie,
-
53116 digestif
5HT5 - ? 5HT SNC Fonctions ?
5HT6 - Adénylcyclase 5HT SNC Fonctions ?
5HT7 - Adénylcyclase 5HT SNC Fonctions ?
La sérotonine et les recepteurs 5-HT1B / 5-HT1D

• Rôle majeur de la sérotonine

– impact sérotoninergique des antimigraineux
• Identification des récepteurs 5-HT1B / 5-HT1D
– au niveau périphérique
• vaisseaux du système trigémino-vasculaire
• terminaisons sensitives du trijumeau
– au niveau central
• complexe trigéminé du tronc cérébral
 Hypothèse physiopathologique

• Récepteurs 5-HT1B / 5-HT1D

– affinité relative DHE > sumatriptan

– action de la DHE sur les 5-HT1A :

– lien avec l ’action prophylactique de la DHE

– action de la DHE sur les 5-HT2 reste à démontrer

(production de NO)
 Physiopathologie de la migraine

• La vasodilatation douloureuse
– précédée d ’une vasoconstriction (5HT)
• L inflammation neurogène
– fibres nerveuses périvasculaires
– le nerf trijumeau
– les agents algogènes
 Physiopathologie de la migraine

• Les voies de la douleur

– neurotransmetteurs
• La théorie neuro-vasculaire
– le modèle de Moskowitz
• Les facteurs génétiques
 La migraine : les structures en cause

Cerveau

Ganglion

Tronc
Vaisseau
cérébral
V
 L ’hémicranie…voies d ’approche

• Douleur
• Vasomotricité
• Neurotransmission
• Channelopathy
• Métabolisme neuronal
 Traitement de la crise

• Objectifs :
– supprimer ou diminuer les symptômes
– stopper l’évolution

• 4 grandes classes
– antalgiques simples
– antalgiques centraux
– antalgiques spécifiques
– triptans
Le traitement de la crise

• Première intention
– antalgiques simples
– AINS

• Les vasoconstricteurs
– DHE
– Triptans

• Produits adjuvants
– métoclopramide, caféine
 Le traitement de fond

• Objectifs
– prévenir la survenue d’une crise
– diminuer la fréquence des crises
– en monothérapie

• Instauration
– fréquence > 2 crises sévères par mois
– conséquences socio-professionnelles +++
Les médicaments du traitement de fond (1)

• Les antagonistes des amines

– les bêta-bloqueurs
– le méthysergide (Désernil®)
– l’indoramine (Vidora®)
– l’oxétorone (Nocertone®)
– la clonidine (Catapressan®)

• Les antagonistes calciques

– la flunarizine (Sibelium ®)
Les médicaments du traitement de fond (2)

• Les AINS
– le naproxène

• Autres produits
– la DHE
– les antidépresseurs tricycliques
– la dépakine
– le lithium
 L’ergotamine

• Dérivé de l’ergot de seigle

– tartrate d’ergotamine
– Dihydroergotamine (DHE)

• Respect de la posologie
– 10 mg / semaine

• Connaître les contre-indications

– Grossesse, HTA, angor, syndrome de Raynaud…
– Association aux macrolides, migraine avec aura, pilule

• Effets indésirables
– Accoutumance, ergotisme (rare)
 Médicaments inducteurs de céphalées (1)

• HYPERTENSION ARTERIELLE
– Adrénaline, noradrénaline, angiotensine, amphétamines, ...

• VASODILATATION
– Nitroglycérine, nitrites, glycéryl trinitrate, dipyramole, ...

• EFFET BIOCHIMIQUE
– IMAO, histamine, AINS, isoniazide, …
Médicaments inducteurs de céphalées (2)

• HYPERTENSION INTRACRANIENNE
– Anesthésiques généraux, antibiotiques et
antifongiques ...

• MECANISME INCONNU
– Digoxine, digitoxine, mercure, allopurinol, …
Pharmaco-épidémiologie de la migraine (Schück et al)
Facteurs de risque (66 % des crises)
45

40

35

30
pourcent

25

20

15

10

0
Pharmaco-épidémiologie de la migraine (Schück et al) Choix
des antalgiques (%) / 600 crises étudiées

35

30

Antalgiques
25
simples

20 Antalgiques
centraux
15 AINS

10 Antalgiques
spécifiques
5 Triptans

0
Choix 1 Choix 2 Choix 3
Pharmaco-épidémiologie de la migraine (Schück et al)
Automédication

• 20,3 % des crises (122 sur 602)

• Les 5 molécules
– paracétamol : 60,2 %
– aspirine : 15 %
– ibuprofène : 12 %
– paracétamol + codéine : 6,3 %
– paracétamol + dextropropoxyphène : 4,8 %
 Les médicaments

• Les antalgiques
• Les dérivés de l ’ergot
• Les triptans
• Les autres : avlocardyl, antidépresseurs …

• Avantages? Inconvénients? Révolution? Qualité de

vie?
 Quelques points forts

• Détection
• Filiere de soins
• Sensibilisation économique
• Traitement de la crise
• Traitement de fond
• Cotherapies
 Conclusion : les acquis récents

• Critères IHS

• Compréhension de la physiopathologie

• Modèle expérimental de migraine

• Méthodologie des essais

• Nouvelles classes
 Conclusion : Thérapeutique

• Traitement de la crise
– L’arrivée des Triptans ne règle pas tout

• Traitement de fond
– Si 3 crises par mois
– Durée de 6 mois après première prescription de 2 mois
– Nécessité absolue: 2 crises ou plus par semaine
(traitement préventif des céphalées par abus de
médicaments)
 Le traitement de fond

• Quelques règles
– monothérapie, essai de 2 mois, durée de 6 mois

• Les produits
– DHE
– Bêta-bloquants
– indoramine, pizotifène, oxétorone
– méthysergide, amitriptyline, flunarizine
 Physiopathologie : les forces en présence

• Vaisseaux
– dure-mère, pie-mère
– intracranien
– anastomose arterio-veineuse
– veines
– dilatation aiguë
– siège d ’une inflammation neurogène
 Physiopathologie : les forces en présence (2)

• Nerf trijumeau
– noyaux spinaux (tronc cérébral)
– projections vers les vaisseaux céphaliques
– projections vers le thalamus et le cortex
– présence de récepteurs 5HT 1D
– c-fos nucleaire si activation
La migraine hémiplégique familiale ..ou la piste
génétique

• Mutations sur les chromosomes 19 et 1

• Gène : CAC NA1A
– code la sous unité 1 A des canneaux calciques voltage
dépendants de type P/Q
• Channelopathies : maladie par crise
• Mise en jeu de la messagerie calcique
– et sans doute potassique…modulable par la pharmacologie
 Les anomalies intercritiques « la maladie
migraineuse »

  réponse EEG à la SLI

  variation contingente négative et PEV
  sensibilité aux stimulations visuelles linéaires
  seuil de réponse à la SMT
  Magnésium intracellulaire
• Perturbation du métabolisme mitochondrial
 La spreading depression

• Décrite par LEAO en 1944

• Correspondrait à l ’aura
• Jamais démontrée chez l ’homme
• Existerait si ischèmie même méningée