UNE SOLUTION DE RECHANGE LA CODINE ET LHYDROCODONE

Traitement de la toux persistante

Par Dr Gideon Koren, M.D., FRCPC

Ce bulletin prsente un article scientique qui fait le point sur les antitussifs opiodes, mettant laccent sur les diffrences entre les voies mtaboliques quils empruntent, dans le contexte des avis formuls par Sant Canada, la Food and Drug Administration des tats-Unis et lAgence europenne des mdicaments au sujet deffets toxiques graves et parfois mortels de la codine. On y aborde linnocuit et lefcacit de la normthadone, un autre opiode utilis comme solution de rechange dans le traitement de la toux non productive persistante, mais qui suit une voie mtabolique diffrente.

OBJECTIFS DAPPRENTISSAGE :
1. 2. 3. 4. Reconnatre la toxicit de la codine et les limites inhrentes lutilisation de celle-ci Dterminer les groupes de patients qui sont plus vulnrables la toxicit de la codine Passer en revue lefcacit de lhydrocodone et les risques lis celle-ci Revoir les indications des antitussifs narcotiques dans le traitement de la toux non productive  persistante rfractaire aux mdicaments non opiodes 5.  Prsenter des donnes prouvant que la normthadone est une solution de rechange sre en raison de la voie mtabolique diffrente quelle emprunte
Une toux persistante peut se rvler trs pnible pour les patients et peut accompagner diverses affections, notamment les infections des voies respiratoires infrieures et suprieures, la bronchopneumopathie chronique obstructive, lasthme, le cancer du poumon, les mtastases pulmonaires, les maladies pulmonaires interstitielles et le reflux gastro-sophagien. La toux est aussi un effet indsirable de certains mdicaments tels que les inhibiteurs de lECA et les AINS. Si elle nest pas traite, la toux persistante peut entraner une dyspne, des nauses et des vomissements, des troubles du sommeil, des douleurs la poitrine et la gorge, et peut nuire la communication1,2. Les opiodes sont des antitussifs action centrale efficaces qui ont fait leurs preuves depuis longtemps. Toutefois, en raison du risque de dpendance li leur utilisation long terme, les opiodes sont recommands uniquement lorsque les antitussifs non opiodes se rvlent inefficaces. Les effets indsirables courants des opiodes (nauses, somnolence et constipation) peuvent gnralement tre matriss et tendent diminuer au fil du temps1,2. Au Canada, les antitussifs opiodes offerts sur le march comprennent soit des prparations renfermant de la codine, de lhydrocodone ou de la normthadone (Tableau 1). la mre utilise la codine3,4,5. Leffet antitussif de la codine est attribuable linhibition directe des centres respiratoires du tronc crbral par la morphine, le principal mtabolite de la codine. Chez les mtabolisateurs ultrarapides de la codine, les doses habituelles de codine peuvent entraner des taux trs levs de morphine (pouvant atteindre des valeurs suprieures de 50 % celles observes chez les mtabolisateurs rapides), ce qui peut entraner une dpression respiratoire potentiellement mortelle ncessitant lintubation du patient6. On recommande la prudence chez tout patient prsentant un risque de dpression respiratoire. En rponse la mise en garde formule en 2008 par Sant Canada et par la FDA, on a modifi les tiquettes des produits dordonnance et des produits en vente libre renfermant de la codine pour tenir compte de ces risques. Au Canada, la codine nest plus recommande chez les enfants de moins de 12 ans. On incite les professionnels de la sant et les consommateurs chercher des solutions de rechange la codine pour le traitement de la toux et de la douleur. LAgence europenne des mdicaments a mis une mise en garde similaire et a mis en place une srie de mesures de rduction des risques visant rsoudre les problmes dinnocuit lis la codine.

LA CODINE ENTRANE DES EFFETS INDSIRABLES GRAVES

Au cours des dernires annes, les autorits sanitaires de lensemble du monde ont mis des mises en garde relatives la frquence deffets indsirables graves et plusieurs dcs relevs chez des enfants et des adultes qui mtabolisent trs rapidement la codine ou chez des bbs allaits dont

LA CODINE EST MTABOLISE EN MORPHINE PAR LISOENZYME CYP2D6

La codine est un promdicament qui, aprs son absorption, est transform en morphine (mdicament actif) dans le foie par lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 (Figure 1). On note dimportantes variations

TABLEAU 1. Antitussifs opiodes

Isoenzymes de la voie mtabolique Antitussifs opiodes Prparations de codine
N

Principe actif Codine Bitartrate dhydrocodone Bitartrate dhydrocodone Complexe rsinique dhydrocodone libration prolonge et complexe rsinique de phnyltoloxamine Chlorhydrate de normthadone et chlorhydrate de p-hydroxyphdrine

CYP2D6

CYP3A4 et CYP2B6

Principal mtabolite Morphine Hydromorphone Hydromorphone Hydromorphone Mtabolites inactifs

Hycodan

PMS-hydrocodone
N

Tussionex Cophylac

Dr Koren, M.D., FRCPC, est pdiatre et expert en pharmacologie pdiatrique, en toxicologie prinatale et en clairance rnale des mdicaments. Il a mis sur pied le Motherisk Program au Hospital for Sick Children de Toronto. Dr Koren est professeur de pdiatrie, de pharmacologie, de pharmacie et de gntique mdicale lUniversit de Toronto, et est professeur de mdecine, de pdiatrie et de physiologie-pharmacologie la Schulich School of Medicine de lUniversit de Western Ontario. Dr Koren a form des pdiatres provenant de plus de 40 pays et a publi plus de 1400 articles rviss par des pairs, dans les domaines de la pharmacologie pdiatrique et de la toxicologie ftale. Il est le premier scientique canadien ayant reu le Sumner Yaffe Lifetime Achievement Award, rcompense dcerne pour une contribution importante et soutenue dans lamlioration de la sant des enfants, et dans lavancement de la pharmacologie et de la thrapeutique pdiatriques.
Produit grce une subvention non conditionnelle lducation offerte par Valeo Pharma Inc.

FIGURE 1. Principales voies mtaboliques

codine CYP2D6 (mthylmorphine) CYP2D6 morphine M6G M3G HM3G mtabolites actifs mtabolites actifs mtabolites inactifs

thrapeutique et qui diminue la qualit de vie du patient. Avant de prescrire un antitussif opiode, il importe de dterminer la cause sous-jacente de la toux et dinstaurer un traitement appropri contre laffection primaire, tout en sassurant quen modifiant la toux, on naugmentera pas le risque de complications physiques ou psychologiques. Les antitussifs opiodes offerts au Canada sont les suivants : Hycodan (bitartrate dhydrocodone), sirop et comprims, est indiqu pour matriser la toux non productive et extnuante. On croit quil exerce un effet dpresseur direct sur le centre de la toux9. Mme si la monographie du produit (dernire rvision en 2007) nonce que, chez les enfants, il faut valuer avec soin les avantages ventuels par rapport aux risques encourus, il est prfrable, la lumire des dangers signals rcemment chez les mtabolisateurs 2D6 ultrarapides, dviter lhydrocodone chez les enfants car lhydromorphone est plus active que la morphine. PMS-hydrocodone est une version gnrique de NHycodan disponible au Canada.
N

hydrocodone

hydromorphone CYP3A4 CYP2B6

normthadone
M6G = morphine-6-glucuronide M3G = morphine-3-glucuronide HM3G = hydromorphone-3-glucuronide

interindividuelles hrditaires dans lactivit de lisoenzyme CYP2D6. Certaines personnes sont porteuses de formes allliques du gne CYP2D6 associes des taux levs disoenzyme CYP2D6. Elles transforment la codine en morphine plus rapidement que ne le font les autres et de faon complte. Cependant, jusqu 7 % des personnes de race blanche et de 9 30 % des Afro-amricains sont des mtabolisateurs ultrarapides. Les tests gntiques sont la seule faon de dterminer si un patient est un mtabolisateur ultrarapide7. Toutefois, certains patients ayant le gnotype dun mtabolisme rapide par lisoenzyme 2D6 expriment galement un phnotype de mtabolisme ultrarapide avec un risque similaire de dpression respiratoire par la morphine. En plus dtre transforme en morphine par lisoenzyme CYP2D6, la codine est aussi mtabolise par un mcanisme inconnu en hydrocodone, en quantits pouvant atteindre 11 % de la concentration de codine dcele dans un chantillon durine. lheure actuelle, leffet clinique de lhydrocodone nest pas connu7.

Tussionex (hydrocodone et phnyltoloxamine), suspension et comprims, est indiqu pour le traitement de la toux puisante et non productive associe avec un rhume ou avec une condition allergique des voies respiratoires suprieures qui ne rpond pas aux antitussifs non narcotiques. On croit que lhydrocodone inhibe la toux en interfrant avec la modulation centrale des signaux affrents, diminuant par le fait mme la sensibilit du centre de la toux aux stimuli qui y arrivent. La phnyltoloxamine, pour sa part, agit comme inhibiteur comptitif de lhistamine. On a dmontr que les antihistaminiques peuvent augmenter les effets antitussifs de lhydrocodone10.
N N Cophylac (chlorhydrate de normthadone et chlorhydrate de p-hydroxyphdrine) est indiqu pour le traitement de la toux associe une inflammation des muqueuses qui ne rpond pas des produits moins puissants. NCophylac est aussi un opiode action centrale qui sest rvl efficace entre autres dans les cas de bronchite aigu ou chronique, de pneumonie, dinsuffisance cardiaque cause par une myocardite, de cancer pleuropulmonaire, de tuberculose pulmonaire et de laryngotrachite. Cette option thrapeutique est administre deux fois par jour et prsente un danger moins important que les prparations de codine et dhydrocodone parce quelle na pas de mtabolite actif. Chez les enfants, la posologie doit tre tablie et ajuste en fonction de lge et du poids. On doit valuer avec soin les bienfaits par rapport aux risques chez les patients souffrant de gne respiratoire, tels ceux atteints de croup, et chez les patients qui sont sujets la dpression respiratoire. NCophylac nest pas recommand durant la grossesse ni dans les cas de constipation chronique11.

LES OPIODES CONTENANT DE LHYDROCODONE SONT MTABOLISS EN HYDROMORPHONE PAR LISOENZYME CYP2D6 ET PRSENTENT UN DANGER SIMILAIRE
Trois prparations antitussives renfermant de lhydrocodone sont commercialises au Canada (Tableau 1). Semblable la codine, lhydrocodone (opiode semi-synthtique) est elle aussi mtabolise par lisoenzyme CYP2D6, mais en un autre mtabolite actif, lhydromorphone, plutt quen morphine (Figure 1)7. Or, lhydromorphone est de 5 10 fois plus puissante que la morphine8. Il sagit dun danger potentiel additionnel pour les mtabolisateurs ultrarapides, car la mme raction indsirable la morphine peut aussi se produire avec lhydromorphone. Certaines donnes mettent en vidence une toxicit excessive de lhydrocodone chez les mtabolisateurs ultrarapides, mais dautres preuves sont ncessaires pour en dterminer limportance.

CONCLUSION
Les opiodes constituent le traitement de rfrence pour la matrise de la toux non productive persistante, lorsque les autres mdicaments antitussifs se rvlent inefficaces. La suppression de la toux vise soulager la douleur et prvenir les effets indsirables lis une toux extnuante. Avant dutiliser des opiodes, il faut dterminer la cause sous-jacente de la toux et la traiter, tout en considrant la valeur thrapeutique possible de la toux. Jusqu ce que linnocuit de la codine et de lhydrocodone ait fait lobjet de recherches plus pousses, les mdecins doivent tenir compte des effets potentiels graves que ces mdicaments peuvent causer chez leurs patients. Pour les patients qui la codine peut convenir, on devrait envisager dutiliser la normthadone. Celle-ci est un antitussif opiode qui procure un soulagement rapide et efficace de la toux. Elle est approprie pour tous les ges, y compris les enfants de moins de 12 ans, car elle ne subit pas la mme biotransformation que la codine et lhydrocodone. En outre, on ne fait tat daucune variation gntique relativement la voie mtabolique de la normthadone. Ainsi, N Cophylac (prparation antitussive renfermant de la normthadone, disponible au Canada) offre une solution de rechange sre aux mdicaments base de codine ou dhydrocodone.
COPHYLAC est une marque dpose de Valeo Pharma Inc. HYCODAN est une marque dpose de Bristol-Myers Squibb. N TUSSIONEX est une marque dpose de Aventis Pharma Inc.
N N

LA NORMTHADONE EST MTABOLISE EN MTABOLITES INACTIFS PAR DES VOIES DIFFRENTES ISOENZYMES CYP3A4 ET CYP2B6
La normthadone, un opiode synthtique, nest pas mtabolise par lisoenzyme CYP2D6 et, par consquent, son activit pharmacologique nest pas touche par les taux disoenzyme CYP2D6 (Figure 1). La normthadone est mtabolise principalement par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 qui ne prsentent pas de variabilit hrditaire, contrairement lisoenzyme CYP2D67. On ne recense aucun mtabolisateur ultrarapide de la normthadone. En outre, aprs avoir t mtabolise, la normthadone donne des mtabolites inactifs. La normthadone ne pose donc pas les mmes risques que la codine ou lhydrocodone sur le plan de linnocuit, et nest pas contre-indique chez les patients qui sont des mtabolisateurs ultrarapides de la codine.

ANTITUSSIFS OPIODES AUTRES QUE LA CODINE

Les antitussifs opiodes sont efficaces pour les patients qui ont reu un diagnostic de toux non productive persistante qui na pas de fonction

RFRENCES:
1. De Blasio et al. Cough 2011;7:7. 2.  Diagnosis and Management of Cough: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2006;129. 3.  Health Canadas review recommends codeine only be used in patients aged 12 and over. healthycanadians.gc.ca. 4.  FDA safety announcement. 2-20-2013. Safety review update of codeine use in children.

5.  EU places restrictions on use of codeine in children. Medscape Medial News, June 28, 2013. 6. Gasche et al. NEJM 2004;351:282731. 7. Smith. Mayo Clin Proc 2009;84:613-24. 8. Felden et al. Br J Anaesth 2011;107:319-28. 9. NHycodan product monograph. 10. NTussionex product monograph. 11. NCophylac product monograph.