Physiopathologie :

les molcules
de lallergie
G Les molcules dadhrence
ont une part importante dans lexpli-
cation du dclenchement de lin-
flammation allergique. Exprimes
lors du processus allergique par les
cellules pithliales et endothliales,
elles favorisent ladhrence des o-
sinophiles aux parois vasculaires,
donc leur migration vers le foyer in-
flammatoire. Ces molcules sont, par
exemple, retrouves au niveau bron-
chique dans lasthme. Des anticorps
anti-molcules dadhrence pour-
raient donc tre une voie davenir
pour le traitement de lallergie.
G Dautres molcules conjuguent
leurs actions pour dclencher et en-
tretenir linflammation. Ainsi les chi-
miokines sont responsables du chi-
miotactisme des cellules de
linflammation. Enfin, les cytokines,
connues maintenant au nombre de 16
(de linterleukine 1 linterleukine
16) livrent peu peu leurs secrets.
LIL-4 (nous y reviendrons) et lIL-
13 sont particulirement impliques
dans la synthse des IgE. Le GM-
CSF, cytokine dj utilise comme
mdicament pour la correction des
neutropnies aprs greffe de moelle
ou chimiothrapie, serait responsable
de la production mdullaire et de
la maturation des osinophiles, de
leur recrutement et de leur activa-
tion dans les tissus.
G Ltude de ces phnomnes est
facilite par la cration des souris
knock-out ( qui il manque un seul
gne) et des souris SCID (dpour-
vues dimmunit) qui sont trs utiles
en recherche fondamentale.
Des pneumallergnes
identifis et doss
Lapplication de techniques de
gnie gntique ltude des aller-
gnes a permis de caractriser et
didentifier certains dentre eux de
manire beaucoup plus prcise que
les mthodes de purification conven-
tionnelles. Ainsi, le classement des
allergnes en familles dallergnes
a beaucoup progress, avec sa cons-
quence directe reprsente par une
meilleure comprhension des sen-
sibilisations et des allergies croises.
De trs nombreux travaux ont
port sur les pneumallergnes et leur
caractrisation dans notre environne-
ment. Il est en effet possible de me-
surer la quantit de quelques al-
lergnes dans lair.
G Par exemple, la concentration
dallergne majeur Fel d1 est trs le-
ve dans les habits des propritaires
de chat. Les allergnes majeurs du
chien Can f1 et Can f2 ont pu tre ca-
ractriss et clons, de mme que lal-
lergne majeur du cheval Equ c1. Ces
allergnes animaux appartiennent
la famille des lipocalines nouvelle-
ment dcrite.
G Une corrlation positive a t
retrouve entre lintensit des symp-
tmes de rhinite ou dasthme et la
quantit dacariens prsents dans
lair de la maison de certains asth-
matiques. Cest le cas en particulier
pour Der p 1 (antigne majeur de
lacarien Dermatophagodes ptero-
nyssinus) et Der f 1 (antigne ma-
jeur de lacarien Dermatophagodes
farinae). Le seuil de sensibilisation
aux acariens a t tabli 2 mg
dallergne par gramme de pous-
sire, et le seuil dapparition des
symptmes dasthme ou de rhinite
10 mg dallergne par gramme
de poussire.
G Les allergnes polliniques ne
sont pas oublis puisque des tech-
niques ont t dveloppes pour les
doser dans lair lors de la saison
pollinique. Ce calendrier pollinique,
consultable en temps rel par les
praticiens, est dun intrt clinique
certain.
Attention au latex
Lallergie au latex est en pleine
expansion. Elle se rencontre de plus
en plus chez les personnels de sant
utilisant du matriel en latex, et no-
tamment des gants talqus. Elle se d-
veloppe en dehors des personnels de
sant avec lutilisation de gants de
mnage et de prservatifs.
Sept allergnes du latex ont t
identifis. Il est possible damlio-
rer le mode de fabrication des ob-
jets en latex afin den diminuer lal-
lergnicit.
Laction des corticodes
mieux connue
G Sur le plan thrapeutique, de
nombreux travaux ont permis davan-
cer dans la connaissance de laller-
gie mdicamenteuse, notamment
aux pnicillines, avec la dmonstra-
tion du rle important de la chane la-
trale dans les allergies aux pnicil-
lines et cphalosporines.
G Le mode daction des corti-
codes est lui aussi mieux connu.
Pour la premire fois, une r-
duction de laffinit du rcepteur
des glucocorticodes a t note in
vivo chez les asthmatiques au pol-
len lors de la saison pollinique. Ce
fait a t retrouv in vitro en prsence
du mme allergne pollinique ou dal-
lergne de chat. Cette diminution
daffinit du rcepteur aux glucocor-
ticodes est inhibe par lutilisation
danticorps anti-IL2 ou anti-IL4, d-
montrant ainsi le rle des cytokines
dans cet tat. Ces cytokines sont en
effet largement libres par les cel-
lules mononucles circulantes, en
prsence de lallergne auquel le pa-
tient est sensible.
A contrario, les corticodes
jouent un rle dans linhibition de
la production des cytokines masto-
cytaires (notamment dans lexpres-
sion du TNF alpha), dans la rduc-
tion du nombre des mastocytes
intra-parenchymateux, dans la dimi-
nution de la liaison des lymphocytes
lendothlium et dans la diminution
de ladhrence intercellulaire.
De nouveaux
mdicaments
G Une innovation thrapeutique
notable est issue de la recherche pour
le dveloppement des antileuco-
trines. Les leucotrines sont des m-
diateurs de linflammation particu-
lirement impliqus dans lasthme
bronchique. Les antileucotrines vi-
sent donc inhiber la production de
leucotrines, ou empcher leur
liaison avec leurs rcepteurs cellu-
laires spcifiques. Le premier anta-
goniste des rcepteurs des leuco-
trines a obtenu son AMM en France
lors du premier semestre de 1998. Il
sagit du montlukast (Singulair).
Ce mdicament est indiqu dans les
asthmes lgers modrs, en addi-
tion la corticothrapie inhale quand
celle-ci ne suffit pas quilibrer le
patient.
G Une avance thrapeutique in-
tressante est aussi reprsente par
lapparition de bta-2 mimtiques
daction prolonge. La voie inha-
le sest enrichie du salmtrol
(Serevent) et du formotrol (Foradil),
indiqus dans le traitement de fond
de lasthme, en association avec les
corticodes inhals. Ils permettent, en
particulier, de mieux contrler les
crises nocturnes et lasthme deffort.
Par ailleurs le premier bta-2 mi-
mtique de longue dure daction
(24 heures), administr per os en
monoprise, a fait rcemment son ap-
parition. Il sagit du bambutrol
(Oxol).
G Il faut enfin rappeler que ces
dernires annes ont vu le dvelop-
pement de nouveaux systmes din-
halation dclenchs par linspira-
tion, permettant dviter les
problmes de coordination main-
poumons. Il existe maintenant les
systmes Turbuhaler (poudre),
Ventodisk (poudre), Diskus (poudre),
et Autohaler (arosol). Et, toujours
pour faciliter le traitement de lasthme
chez lenfant, des chambres din-
halations pour nourrissons et en-
fants sont apparues, avec les systmes
Babyhaler et Nes Spacer. Elles per-
mettent dadministrer facilement
des bta-2 mimtiques et des corti-
codes inhals, de manire efficace
et quasiment sans effet secondaire.
Citons enfin une avance qui
touche les personnes qui ont fait, ou
qui sont susceptibles de dclencher
un choc anaphylactique (par exemple
alimentaire ou au venin dhymno-
ptre). Ladrnaline en coffret por-
table et prte lemploi (Anahelp),
seul traitement du choc anaphylac-
tique, administrer en urgence ds
les premiers symptmes, est mainte-
nant rembourse par la Scurit
Sociale. I
(1) Une structure originale dtude de
lallergie alimentaire a t cre linstiga-
tion du Pr Monneret-Vautrin. Il sagit du
CICBAA(Cercle dinvestigation clinique et
biologique en allergie alimentaire). Cet or-
ganisme a mis sur pied une banque de don-
nes concernant les allergnes alimentaires,
dont le nombre ne fait que progresser
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
I
l est classique de dire, avec
Blumenthal et Bousquet, que
laugmentation de frquence de
lallergie en gnral a t de 50
100 % tous les ans au cours des
vingt dernires annes.
G Cette augmentation semble
dabord rattacher aux modifications
du mode de vie :
vie de plus en plus citadine,
pollution automobile,
pollution atmosphrique dori-
gine industrielle,
conomies dnergie entranant
une moindre ventilation des habita-
tions, qui favorise le dveloppement
des acariens et des blattes,
augmentation du nombre et de
la diversit des animaux au domicile
des patients,
changements alimentaires (mo-
dification de nos habitudes avec ap-
parition dans nos assiettes de nom-
breux aliments exotiques),
modifications des technologies
agro-alimentaires (multiplication des
composs entrant dans la fabrication
des prparations alimentaires indus-
trielles)
(1)
,
enfin apparition de nouveaux
mdicaments.
G Depuis quelques annes est ap-
parue lhypothse que la rarfaction
des infections bactriennes et lam-
lioration de lhygine conduisent
au dveloppement de latopie en
modifiant lquilibre lymphocytaire
TH1/TH2 en faveur des TH2, que
lon sait impliqus dans les phno-
mnes allergiques. Ce dsquilibre
de la balance TH1/TH2 est dailleurs
un mcanisme gnral commun aux
phnomnes danaphylaxie. Venant
corroborer ces donnes, des tudes
ont retrouv un excs de lympho-
cytes TH2 au dtriment des TH1
dans le liquide de lavage broncho-
alvolaire de patients prsentant
un asthme allergique.
Des sensibilisations
in utero
A propos de linstallation de lal-
lergie, il ne faut pas oublier de citer
les tudes suggrant le rle de la sen-
sibilisation in utero.
Ainsi, Szepfalusi et al. (Clin Exp
Allergy 1997, 27,28) ont montr que
les sensibilisations in utero aux pro-
tines du lait de vache (lactalbumine,
lactoglobuline, casine, srum albu-
mine) sont courantes. De mme, il
semble bien que des nouveau-ns
puissent avoir t sensibiliss in utero
par des allergnes polliniques in-
hals par la mre pendant la gros-
sesse. Ce fait a t dmontr par
ltude de la ractivit des lympho-
cytes de nouveau-ns, isols partir
de la veine ombilicale et mis au
contact dallergnes du pollen de bou-
leau ou de phole, et par la corrla-
tion des rponses lymphocytaires ob-
tenues avec lexposition maternelle
ces pollens. Ces tudes, quil faudra
confirmer, devraient entraner un suivi
particulier de ces enfants pour tablir
une ventuelle corrlation entre la ca-
pacit de sensibilisation in utero des
pneumallergnes ou des trophaller-
gnes et le risque de dvelopper plus
tard une allergie ces mmes mol-
cules.
Sur la piste des
dterminants gntiques
Ces dernires annes, nos connais-
sances sur lallergie ont notamment
progress dans le domaine de la g-
ntique. De nombreuses tudes ont
confirm le rle de lhrdit dans
lasthme et lallergie sous ses dif-
frentes formes.
G La prvalence de lasthme est
de 6 % dans une tude allemande r-
cente chez les enfants sans antc-
dent familial dallergie, de 9 % pour
un parent, un frre ou une sur al-
lergique, de 16 % si les deux parents
sont allergiques, de 18 % si plus de
deux parents au premier degr sont
allergiques (Told et al., Arch Dis
Child 1992, 67 : 10-18). Selon les
groupes et les phnotypes tudis,
lexpression de lasthme ou de lal-
lergie dpend pour 40 80 % de lh-
rdit, et le terrain influe sur la sv-
rit des manifestations et les
symptmes rencontrs au sein dune
mme famille.
G Lquipe de Cookson a conti-
nu ses recherches sur lensemble du
gnome humain. Six rgions parti-
culires lies aux facteurs de lal-
lergie ont t identifies sur six
chromosomes diffrents. Sur le
chromosome 4, le marqueur D4S 426,
li lhyper-ractivit bronchique.
Sur le chromosome 6, le D6S 276, li
au taux dosinophiles. Sur le chro-
mosome 7, un marqueur li lhy-
per-ractivit bronchique. Sur le chro-
mosome 11, le gne du rcepteur
R1 au fragment Fc des IgE, li
latopie et lhyper-ractivit bron-
chique. Sur le chromosome 13, le
D13S 153, li latopie. Enfin, sur le
chromosome 16, le D16S 289, li au
taux dIgE totales.
On a pu dernirement confirmer
la relation chromosome 5 q31-33
dune part, atopie, taux dIgE totales
et hyper-ractivit bronchique dautre
part. De mme ont t confirmes la
relation entre allles HLA-DR du
chromosome 6 et rponse IgE spci-
fique, ainsi que la relation entre chro-
mosome 11 q12-13 dune part, ato-
pie et asthme dautre part.
G Par ailleurs, lIL-4 joue dans
lallergie un rle important : elle d-
clenche la production des IgE par les
lymphocytes B et lexpression de mo-
lcules dadhrence par les cellules en-
dothliales (ce qui permet le chimio-
tactisme des osinophiles et surtout
entrane la transformation des lym-
phocytes T0 en TH2, augmentant ainsi
la production dIL-4). Ces notions ont
incit Khurana-Herschey (N Engl J
Med 1997, 337 : 720) rechercher une
anomalie de la chane alpha du r-
cepteur pour lIL-4. Il a trouv ce
niveau une substitution en arginine de
la glutamine en position 576, qui aug-
mente lexpression du CD 23 sur la
membrane du mastocyte. Lallle mu-
tant responsable a t retrouv chez les
3 patients tests ayant un syndrome hy-
per-IgEet chez 50 %des patients ayant
une dermatite atopique svre, mais
elle ntait prsente que chez 15 %des
tmoins non atopiques.
Allergologie
Allergies :
toujours plus
Pr Andr Pradalier,
Dr Denis Vincent
(Hpital Louis Mourier, Colombes)
Alors que la frquence des allergies continue
augmenter, la recherche sefforce de suivre
le rythme, non sans succs, comme en tmoignent
les dcouvertes dans le domaine de la gntique,
de la physiopathologie ou de la thrapeutique.
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Prostaglandines et leucotrines, mdiateurs
de linflammation, sont fabriqus par les cel-
lules inflammatoires partir de lacide ara-
chidonique, form sous laction de la phos-
pholipase A2.
Ces mdiateurs jouent un rle central dans
lasthme, quil sagisse de la rponse imm-
diate ou de la rponse retarde une stimu-
lation antignique. Ils sont aujourdhui la cible
de certaines thrapeutiques.
Cyclo-
oxygnase
Lipo-
oxyg-
nase
Cellule cible
Rcepteur
ACIDE ARACHIDONIQUE
LEUCOTRIENES PROSTAGLANDINES
PHOSPHOLIPIDES
MEMBRANAIRES
PAF
CYTOKINES
HISTAMINE
et autres
mdiateurs
prforms
LT C4
LT D4
LT B4
Ig E
Allergne
ARN m
Contraction des muscles lisses
bronchiques, dme des
muqueuses, scrtion de mucus
Chimiotactisme
Phospholipase A2
PG D2
Corticodes
AINS, Aspirine
Inhibiteurs de la lipo-oxygnase
Antagonistes des rcepteurs
aux leucotrines
CIBLES DES THRAPEUTIQUES
1
2
3
4
4
1
3
2
N 51 1998 A.I.M.
U
n collgue pdiatre, trs atta-
ch la pratique clinique, me
confiait rcemment : Si a
continue, il ne sera plus ncessaire
de recevoir ni dexaminer les patients.
Ils pourront nous expdier leur ADN
par la poste. Ce sera largement suf-
fisant pour tablir le diagnostic et les
indications de thrapie gnique.
Grce cette dernire, on pourra leur
renvoyer un ADN guri . Cette r-
flexion, pleine dhumour autant que
dinquitude, traduit bien le fait que
la biologie molculaire a envahi le
champ scientifique et cr les tech-
niques les plus prometteuses de la
mdecine de demain, pour le dia-
gnostic comme pour le traitement.
Beaucoup de voix se sont leves,
juste titre, pour mettre en garde contre
les dangers thiques de cette m-
decine des gnes . Mais ne faut-il
pas dabord se demander si ces ob-
jectifs sont solidement fonds et ra-
lisables dun point de vue purement
scientifique ?
Linfluence de lADN
sur la recherche
est mieux connue
que sur la physiologie
Pour la biologie molculaire, le
vivant prend naissance au niveau des
gnes : ainsi, lADN de nos cellules
serait porteur dun programme ca-
pable de construire et dorganiser
toutes les grandes fonctions de notre
corps. Cependant, il faut bien recon-
natre qu lheure actuelle, la faon
dont lADN rgle les fonctions phy-
siologiques reste en grande partie
mystrieuse. Le seul lment clai-
rement tabli du fonctionnement des
gnes concerne la correspondance
entre la squence de lADN et la
structure primaire des protines.
Cette correspondance, qui attribue
un groupe de trois nuclotides de
lADN (triplet ou codon) un acide
amin des protines, est le seul
code gntique que nous com-
prenons clairement. Mais nous
sommes encore bien incapables de
prdire la structure tridimension-
nelle, la fonction ou la rpartition
dans lorganisme dune protine
partir de la squence de son gne.
plus forte raison, malgr les pro-
grs raliss, il reste difficile de trou-
ver les fondements molculaires de
lhomostasie (touchant la glycmie,
la pression artrielle, etc.) dans des
mcanismes de rgulation gntique
(sils existent !).
En revanche, on peroit beaucoup
mieux comment lADN a organis
les programmes de recherche ! En
effet, les thories de la gntique mo-
lculaire nous pargnent bien des er-
rances intellectuelles. Quelle que soit
la question pose, celle-ci peut se r-
sumer un problme de gnes ou
dinteractions de ceux-ci. En carica-
turant peine, il est actuellement
postul que pour tout phnomne,
normal ou pathologique, il doit
exister un ou plusieurs gnes res-
ponsables. Soit cest le gne lui-
mme qui est altr, soit il est impli-
qu dans une interaction anormale.
Au niveau du public, cette simplifi-
cation est aggrave par les mdias,
qui prfrent prsenter les progrs
scientifiques rcents comme des d-
couvertes spectaculaires sexpliquant
simplement ( On a dcouvert le gne
de la folie ! ) que comme ce quils
sont en ralit : des observations tech-
niques pointues, dont seul le recul du
temps permettra de mesurer la porte
relle et le potentiel dapplications
mdicales.
La carte gntique
a-t-elle rponse tout ?
En consquence, le programme
ultime de la biologie molculaire
consiste aujourdhui lucider la
carte gntique complte des orga-
nismes, identifier chacune des
protines produites, et, pour cer-
tains, faire le catalogue des in-
teractions dans lesquelles chacune
de ces protines est implique. Il se
trouve que, mme si la quantit de
travail ncessaire pour raliser ce pro-
gramme est norme, la technologie
qui permettra de laccomplir est dis-
ponible : le squenage permet de lire
le contenu des gnes, et dautres tech-
niques, comme celle des doubles
hybrides par exemple, permettent
de connatre lensemble des interac-
tions dans lesquelles est implique
une protine donne.
Le catalogue de ces interactions
tant tabli, la cristallographie aux
rayons X doit permettre de visua-
liser au niveau atomique les formes
des protines dintrt mdical et
de modliser les mdicaments sus-
ceptibles dinterfrer avec ces cibles.
La thorie est claire et lapproche
toute trace : on comprend lengoue-
ment actuel pour ces travaux.
Les difficults de
la thrapie gnique
Lautre application mdicale cor-
respondant cette recherche fonda-
mentale est la thrapie gnique
(AIM38). Si les processus normaux et
pathologiques prennent naissance au
niveau des gnes, il est en effet trs lo-
gique denvisager une intervention di-
recte ce niveau afin de contrler ces
processus. De grands espoirs et de gros
moyens ont donc aussi t investis dans
les recherches en thrapie gnique.
Malheureusement, la thrapie g-
nique a t incapable de faire la
preuve dune efficacit gnrale et
durable, dans aucun des essais me-
ns lheure actuelle. Les succs
remports lont t lchelle locale
et pour une priode transitoire (in-
jections dADN de facteur de crois-
sance vasculaire dans les membres
infrieurs ou le myocarde, par
exemple).
Les meilleurs spcialistes recon-
naissent que le chemin de la thrapie
gnique des affections gntiques est
long et pav dobstacles. Ces obs-
tacles sont-ils purement techniques
et pourront-ils tre surmonts par
lamlioration des procds de
transfert de gnes ? Ou relvent-ils
dune erreur dans notre conception
du programme gntique et des
possibilits de reprogrammation
des organismes ? La greffe de gnes
capable de modifier une bactrie ou
un ovule de souris pourra-t-elle af-
fecter un organisme multicellulaire
adulte ?
Le gnome attend
son Champollion
La question prend la mme forme
en ce qui concerne linterprtation des
squences gntiques. Le gnome hu-
main est un mot de trois milliards
de lettres crit dun alphabet ne
comportant que des A, des T, des G
et des C. Il sera trs difficile de lire
ce genre de texte couramment, mme
avec laide doutils informatiques trs
efficaces. Cela signifie-t-il que nous
ne savons pas encore lire les gnes,
ce qui justifierait dapprofondir le tra-
vail dans la ligne actuelle ? Ou cela
veut-il dire que trs peu de choses y
sont indiques, ou encore que ce que
nous y voyons ne relve pas de la lec-
ture, ce qui justifierait dengager une
autre approche exprimentale ?
En 1987, Walter Gilbert, prix No-
bel et promoteur du programme G-
nome Humain, avait crit : le s-
quenage reprsentera un pas
monumental dans ltude de la bio-
logie humaine. Ce sera une ultime r-
ponse au commandement Connais-
toi toi-mme . Deux ans auparavant,
en 1985, javais particip au dchif-
frage de la squence gntique com-
plte du virus du sida, organisme ex-
trmement simple, mme en
comparaison dune seule de nos cel-
lules. Le gnome du VIH est trois
cent mille fois plus petit que celui que
contient chacune de nos cellules. On
y dnombre peine plus dune dou-
zaine de gnes. Depuis 1985, un trs
grand nombre de laboratoires se sont
consacrs ltude de ces gnes vi-
raux. Pourtant, treize ans plus tard,
on ne connat clairement la fonction
que de la moiti dentre eux ! De plus,
les mcanismes physiopathologiques
qui aboutissent au sida sont encore
lobjet de multiples controverses.
Un tel constat nous invite une
grande modestie : les propos de Wal-
ter Gilbert ne sont plus tenus par per-
sonne. Nous apprhendons mieux au-
jourdhui ce que nous pouvons
rellement attendre des grands pro-
grammes danalyse gntique : un
outil de recherche indispensable,
un champ dexploration fascinant,
mais pas une connaissance absolue.
LADN nest pas tout
Dr Pierre Sonigo
(Institut Cochin de Gntique Molculaire, Paris)
La qute du Graal de la carte gntique napportera pas les solutions tous les problmes
pathologiques Mieux vaudra se tourner vers ltude des relations de lorganisme
et de son environnement.
Biologie molculaire
1a Le virus modifi,
portant le gne man-
quant ou dfectueux,
pntre dans la cellule
1b La capside virale
est dgrade par les en-
zymes cellulaires et
lADN viral pntre dans
le noyau
1cLADN viral est trans-
crit en ARN messager
2a Les liposomes sont
des microvsicules lipi-
diques pouvant transpor-
ter des substances actives,
ici un gne. Ils pntrent
dans la cellule par endo-
cytose ou fusion.
3Les ribosomes fabriquent la
protine code par lARNm
A.I.M. 1998 N 51
Vers une mdecine
cologique
Si lADN ne contient pas un pro-
gramme, comme le soulignent un
nombre croissant dauteurs, que peut-
il bien contenir alors, tant donn son
rle incontestable en tant que vecteur
de lhrdit ? Sans prtendre r-
pondre cette question, voquons
quelques pistes.
Aprs stre nourrie de la mta-
phore de la machine, puis de celle
de lordinateur, aux poques mar-
ques par ces objets, la biologie
pourrait se tourner vers limage
plus actuelle des grands quilibres
et des cosystmes. Dans ce
contexte, lorganisme nest plus le
fruit dun programme qui en
contiendrait limage finale, ce qui
nest pas sans rappeler les anciennes
thories des homoncules, image r-
duite de notre organisme cach au
sein de lembryon. Lorganisme r-
sulterait plutt dun quilibre
construit de manire dynamique
partir du rpertoire dingr-
dients procurs par les gnes. Le
terme consacr est celui dauto-or-
ganisation. Un exemple naf peut
illustrer ce type de phnomnes.
Cest lhistoire de la fiente doiseau
qui construit une prairie : la pre-
mire fiente permet lherbe de
pousser, lherbe nourrit les insectes,
qui nourrissent plus doiseaux, qui
produisent plus de fientes, qui font
pousser plus dherbe, qui nourrit
plus dinsectes, etc. On obtient fi-
nalement partir dune srie de ma-
tires premires (oiseaux, herbes,
insectes, sol) un systme parfaite-
ment organis et interactif dont la
structure finale nest code nulle
part : inutile de chercher locali-
ser et squencer le gnome de len-
semble !
Une telle conception de lorga-
nisme pourrait fonder une approche
cologique de la mdecine. La
mdecine classique limine les in-
sectes-maladies laide de DDT-m-
dicaments. La mdecine cologique
comprendra que lexcs dinsectes est
une consquence de la dforestation
qui a rduit lhabitat des oiseaux man-
geurs dinsectes. Elle produira des oi-
seaux ou, mieux, replantera des arbres.
Un premier pas vient dtre fran-
chi dans cette direction depuis que
lon a compris limportance de lan-
giognse en cancrologie. On ra-
lise maintenant que lextension dun
cancer nest pas lie une caract-
ristique de la cellule cancreuse elle-
mme, mais plutt aux proprits de
prolifration de lendothlium vas-
culaire non cancreux. Vaisseaux et
cancer sont en symbiose : le vaisseau
vient se nourrir autour des cel-
lules cancreuses et, ce faisant, tel le
lombric dans le terreau, lare. La
nourriture du vaisseau nen est que
plus abondante, ce qui permet la tu-
meur et son lit vasculaire de gros-
sir dautant mieux (voir AIM 49).
Ces ides nouvelles pourraient an-
crer dans une science plus rigoureuse
des notions rpandues mais peu ex-
ploitables, comme celle des interac-
tions avec lenvironnement, ou en-
core les notions dquilibre global
souvent invoques par des mde-
cines traditionnelles comme lacu-
puncture. Ecologie, acupuncture et
biologie molculaire rconcilies pour
fonder la mdecine de demain ?
Laventure vaut certainement dtre
tente. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
LA THERAPIE GENIQUE CONSISTE A TRANSFERER UN GENE SAIN DANS LES
CELLULES D'UN SUJET DONT CE MEME GENE EST ALTERE.
Les maladies hrditaires en sont lindication principale. Mais on peut aussi trans-
frer un gne capable de produire une molcule d'intrt mdical dont l'adminis-
tration exogne est problmatique : gne d'une cytokine immunostimulante ou gne
suicide codant pour une substance toxique destine dtruire des cellules can-
creuses.
La thrapie gnique utilise principalement des vecteurs viraux (1, gauche de
lillustration), mais un certain nombre de travaux (2, droite) utilisent des liposomes.
2b Le gne est incorpor
lADN de la cellule cible,
puis transcrit en ARNm.
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
C
inq ans, cinq points qui mon-
trent combien la cancrolo-
gie a volu au cours de cette
priode.
Moins de cancers !
Premier point, pidmiologique.
Contre toute attente, depuis 1990,
lincidence totale des cancers a
baiss aux Etats-Unis, et depuis 1993,
la France suit la mme volution.
Les oncognes montrent
la voie dune prvention
Le deuxime point concerne les
progrs considrables effectus dans
la recherche fondamentale, en parti-
culier dans la connaissance des m-
canismes de la cancrisation.
G La caractrisation de gnes de
prdisposition aux cancers a permis
de diffrencier :
dune part des gnes pn-
trance trs forte (probabilit sup-
rieure 80 % pour les porteurs de la
mutation de dvelopper un cancer :
cest le cas pour les gnes de prdis-
position aux cancers coliques sur po-
lypose familiale, aux cancers fami-
liaux du sein ou de lovaire, et aux
cancers multiples familiaux) ;
dautre part, des gnes qui ser-
vent rparer les modifications de
lADN, et dont on a montr que la
mutation prdisposait certains can-
cers, mais avec une pntrance beau-
coup moins forte, car lie aux facteurs
denvironnement.
A terme, on peut esprer pouvoir
identifier des populations risque trs
lev de cancers et dautres risque
moins lev, mais sensibles certains
facteurs denvironnement, contre les-
quels le patient pourra tre mis en
garde. Surtout, la comprhension du
mcanisme daction de certains gnes
permet denvisager des interven-
tions pharmacologiques de type
prventif, en reconstituant la fonc-
tion dun gne dficient par exemple.
G Les mcanismes qui font que
la cellule cancreuse va chapper
son environnement sont multiples et
les progrs pour les comprendre spec-
taculaires.
Mise en vidence de la produc-
tion et de la rception par la cellule
tumorale de facteurs de croissance
qui sont ensuite canaliss dans la cel-
lule par des signaux de transduction.
Comprhension de la faon dont
les divisions cellulaires se rgulent
pour permettre ou non les rparations
des acides nucliques.
Connaissance non pas de
lapoptose, mais des voies apopto-
tiques (actuellement, au moins trois
diffrentes sont connues).
Connaissance des mcanismes
expliquant comment une cellule tu-
morale peut ragir comme antigne
vis--vis de son environnement, gri-
gnoter les tissus de voisinage pour
sinfiltrer dans un tissu, ou crer des
no-vaisseaux pour assurer sa survie.
Toutes ces dcouvertes sont des
cibles pharmacologiques potentielles
dont personne navait encore ide il
y a quelques annes.
Des images rvlatrices
Le troisime point concerne les
progrs des mthodes diagnostiques
(actuelles et futures), en particulier
au plan de limagerie.
G La tomographie dmission
positonique permet, en visualisant
une activit mtabolique plus leve
que la normale, de dtecter des tu-
meurs infrieures 10 mm avec une
sensibilit exceptionnelle. La m-
thode est pour linstant trs coteuse.
Seuls deux appareils sont utiliss ex-
primentalement en France (contre
15 en Hollande et 40 en Allemagne),
mais cette technique sera certaine-
ment trs importante dans lavenir car
elle permet, avec un seul examen cor-
respondant une sorte de scintigra-
phie, de faire un bilan complet dex-
tension, un bilan post-thrapeutique
ou une recherche de lsions occultes.
G Lendoscopie virtuelle par
scanner tridimensionnel permet,
grce des images recomposes en
informatique partir de coupes fines
faites au scanner, de visualiser lin-
trieur de la trache et des bronches
en allant plus loin que le fibroscope.
Cette mthode non invasive donne
des images remarquables. Elle sera
particulirement intressante pour ex-
plorer les voies digestives dont on
connat le risque potentiel de conta-
mination par le fibroscope.
G Enfin, lIRM tridimension-
nelle permet ce jour la meilleure vi-
sualisation des voies biliaires.
Mais quels que soient les progrs
des mthodes diagnostiques en can-
crologie, on ne pourra jamais se pas-
ser de lexamen histologique qui
donne laspect des cellules et du tissu,
indispensable au choix des protocoles
thrapeutiques.
Diagnostics
plus prcoces, gurisons
plus nombreuses
Le quatrime point est la consta-
tation dun changement dans la pra-
tique mdicale qui conduit faire des
diagnostics nettement plus pr-
coces, en relation avec une meilleure
formation des mdecins.
Cest vrai en particulier pour le
cancer du sein, avec pour corollaire
des taux de gurison beaucoup plus
levs : 15 %des cancers du sein dia-
gnostiqus actuellement ont une es-
prance de gurison de plus de 95 %,
contre 3 % il y a vingt ans, avec des
gestes chirurgicaux et une radioth-
rapie plus simples. On observe la
mme volution, mais plus progres-
sive, dans les cancers coliques et
dans les cancers cutans, o les tu-
meurs sont adresses par les gnra-
listes aux dermatologues un stade
bien plus prcoce.
Malheureusement, ce nest pas
vrai dans tous les domaines. Le dia-
gnostic prcoce des cancers ORL
nest pas suffisamment fait en raison
de la population risque concerne,
alcoolo-tabagique, mdiocrement m-
dicalise. De mme, on note un re-
tard au diagnostic chez les sujets
gs, souvent insuffisamment mdi-
caliss, ce qui entrane la dcouverte
du cancer un stade plus avanc, plus
difficile traiter.
Thrapeutique :
du nouveau
dans tous les domaines
Enfin, cinquime point, celui des
progrs thrapeutiques.
G Premier constat : lactivit des
traitements multi-modalits est
maintenant parfaitement dmon-
tre et bien valide. On a montr trs
rcemment que la chimioradiothra-
pie simultane des cancers des voies
arodigestives suprieures permet de
contrler localement la tumeur en vi-
tant plus de 60 % des interventions
mutilantes. Le taux de survie est ga-
lement plus lev. Cela avait dj t
prouv dans les cancers colorectaux,
les cancers bronchiques et les cancers
du sein.
G En chirurgie, trois domaines
ont connu des progrs significatifs.
Grce aux progrs des tech-
niques chirurgicales et de lanesth-
sie, des cancers inoprables, en
particulier en raison du terrain,
sont devenus oprables. Il ny a
plus aucune raison de priver par
exemple des personnes ges de cer-
taines interventions sous prtexte de
leur ge.
Dans certaines localisations,
des tumeurs juges inoprables le
deviennent aprs radio- et/ou chi-
miothrapie. La chirurgie gagne ainsi
une place importante et obtient des
taux importants de longue survie pour
des formes considres comme incu-
rables il y a peu dannes. Ainsi, pr-
cdemment, aucune chirurgie ntait
propose dans les cancers digestifs
avec mtastases hpatiques multiples.
Or, si on obtient une bonne rponse
la chimiothrapie, la rsection des
tumeurs rsiduelles permet dobtenir
de longues survies sans rechute pour
ces cancers jugs jusqualors totale-
ment incurables.
La chirurgie rparatrice, avec
lapport croissant de biomatriaux,
permet de reconstituer de faon
spectaculaire lappareil ou la fonc-
tion en cas de chirurgie mutilante
invitable (reconstitution dos, rem-
placement duretres par des tuyaux
en Gore-Tex).
G En radiothrapie, de grands
progrs ont aussi t raliss, avec la
dosimtrie tridimensionnelle qui
permet, en couplant un scanner avec
un simulateur et une source de ra-
diothrapie, de faire une simulation
des champs radiothrapiques et dob-
tenir une dosimtrie dune trs
grande prcision. On peut dessiner
maintenant des champs qui cernent
lorgane sans utiliser de caches sur
lindividu.
Cette radiothrapie conforma-
tionnelle permet daugmenter les
doses sur la tumeur tout en conser-
vant une irradiation acceptable
pour les organes sains de voisinage,
donc daugmenter lefficacit sans
augmenter la toxicit.
G Les traitements mdicaux ont
connu le plus grand essor au cours de
ces cinq dernires annes.
De nouveaux produits de chi-
miothrapie classique ont fait leur
apparition : les taxanes, les inhibi-
teurs de la topo-isomrase 1, les
inhibiteurs mixtes topo 1/topo 2,
les nouveaux agents anti-mtabo-
liques. Ils ont chacun des activits
intressantes et ouvrent la voie des
associations donnant des niveaux
defficacit encore jamais atteints.
Les taxanes associs aux anthracy-
clines permettent dobtenir dans cer-
tains cancers du sein volus des
taux de rponse autour de 95 %. Le
5FU associ lirinotcan ou
loxaliplatine double les taux de r-
ponse dans les cancers colorectaux
volus.
Dautres classes de mdica-
ments, non cytotoxiques, se sont d-
veloppes. Des anticorps monoclo-
naux humaniss peuvent tre utiliss
dans le traitement de certains lym-
phomes et de cancers du sein et de
lovaire, en complment la chi-
miothrapie.
Dune manire plus prospec-
tive, des produits vont jouer sur la
relation de la cellule tumorale
son envi-
ronnement.
Cest le cas
des inhibiteurs
des enzymes
qui permettent
la cellule tumorale
denvahir les tissus
environnants, des mo-
dificateurs du comporte-
ment bi ol ogi que de l a
cellule tumorale (certains pro-
duits sont actuellement en phase
3), ou encore des inhibiteurs de
langiogense dont trois molcules
(autres que langiostatine et lendo-
statine) sont en tude clinique de-
puis trois ans.
Enfin, la connaissance des m-
canismes de la rponse immunitaire
de la cellule tumorale permet dima-
giner des manipulations dans le but
de renforcer les dfenses immuni-
taires de lorganisme contre les cel-
lules cancreuses. Des essais thra-
peutiques sont mis en place :
manipulation des cellules dendritiques
(cellules de prsentation antignique),
charges de peptides simulant les an-
tignes de la tumeur ; ou renforce-
ment soit de la prsentation des anti-
gnes tumoraux aux lymphocytes T
spcifiques, soit du nombre ou de lin-
tensit de la rponse de ces lympho-
cytes T. Limmunothrapie spcifique
est en cours dtude chez lhomme,
avec des rsultats intressants dans
les mlanomes malins.
G Finalement, grce aux progrs
spectaculaires faits en matire de d-
pistage, de diagnostic prcoce et de
thrapeutique, on peut dire quen
1998, il nexiste plus un seul can-
cer inaccessible un traitement.
Pour des cancers diagnostiqus
suffisamment tt et traits efficace-
ment, les taux de gurison sont ac-
tuellement autour de 60 65 %.
Laugmenta-
tion de ces taux ne
va faire que samplifier.
Des mthodes moins invasives,
des traitements moins toxiques, don-
ns par comprims, vont permettre
dans un avenir proche de toucher des
populations ayant actuellement moins
accs aux soins, comme celle des su-
jets gs.
G Reste amliorer encore la
qualit des soins par une augmenta-
tion des structures de cancrologie et
une meilleure formation des mde-
cins gnralistes. Ceux-ci seront, dans
les annes venir, amens prendre
activement en charge des patients can-
creux, ce qui sera facilit par la mise
en place de rseaux et par la liaison
informatique avec les centres anti-
cancreux. I
Sans que lon en ait encore bien conscience,
dans le grand public et mme parmi les
mdecins, la cancrologie de cette fin de sicle a
fait dnormes progrs dans tous les domaines.
Cancrologie
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Il ny a plus
de cancers
incurables
Pr Michel Marty
(Hpital St Louis, Paris)
Cellules tumorales
(cancer in situ)
Molcules
dadhrence
(intgrines)
Membrane
basale
Enzymes
lytiques
Rupture
de la basale
Cellules
invasives
No-vaisseaux
tumoraux
Facteurs angiogniques
Passage de cellules
tumorales dans
les no-vaisseaux
Amarrage
au niveau
dun autre
organe
Lsion paritale
et traverse
du vaisseau
Dbut
de la prolifration
mtastatique
Circulation
de cellules
tumorales
dans le sang
Elles mettent des
facteurs angiog-
niques pour crer un
systme dirrigation.
pour tout re-
commencer dans
un autre organe.
Les cellules tumorales passent alors dans les
vaisseaux et peuvent se dissminer
La connaissance des MECANISMES DE DISSEMINATION DES METASTASES (ci-
dessus) permet de concevoir des mdicaments capables de les bloquer. Les tra-
vaux les plus avancs ciblent langiogense (tape 3).
Elles scrtent
des enzymes
pour se frayer
un passage.
Les cellules canc-
reuses adhrent
la basale pour la
traverser.
5
4
3
2
1
A.I.M. 1998 N 51
P
eu de disciplines mdicales
jouissent chaque anne autant
que la Cardiologie des progrs
de la recherche technologique et phar-
macologique. Les cardiologues font
bien des envieux : chaque congrs,
chaque grande runion regroupe aux
Etats-Unis ou en Europe des milliers
de cardiologues et apporte son lot
dinnovations spectaculaires, de mo-
lcules efficaces, de rsultats de
grands essais contrls qui vont chan-
ger nos habitudes dans lexploration
et la prise en charge des patients qui
nous sont confis. Ces bonds en avant
touchent aussi bien le large ventail
de nos techniques dexploration que
de nos possibilits thrapeutiques.
Depuis cinq ans, des progrs sont sur-
venus dans les diffrents bras de notre
grande discipline. Quels sont les faits
les plus marquants qui semblent re-
prsenter des progrs essentiels ?
Une imagerie
toujours plus fine
G Dans le domaine des explora-
tions, limagerie cardiovasculaire ne
cesse de progresser, de samliorer,
facilitant notre tache quotidienne.
Limagerie non invasive prend une
place croissante et ses perfectionne-
ments tendent rgulirement le
champ de ses applications.
Trois techniques ont largement
progress et sont devenues essentielles
dans lexploration de nos patients.
Lchocardiographie trans-
sophagienne (ETO) et la mise au
point de sondes Multiplan ont af-
fin lexploration des cardiopathies
valvulaires et des prothses. La d-
tection du matriel thrombotique dans
loreillette et lauricule gauche dans
laorte est aujourdhui possible.
LETO est la base de lexploration
des dissections aortiques, des endo-
cardites bactriennes, des accidents
vasculaires crbraux. Cest une tech-
nique quotidiennement pratique,
bien supporte, un outil performant.
De mme, quoiqu un moindre
degr, lchocardiographie de stress
renforce lexploration des cardiopa-
thies ischmiques et complte notre
panoplie dans la dtection de la ma-
ladie coronaire. Toutefois, mme si
cette technique, dans des mains ex-
primentes, est trs fructueuse, il faut
souhaiter la gnralisation rapide des
moyens permettant la reconnaissance
du contour endocardique et lanalyse
informatise des modifications de la
cintique segmentaire.
Le scanner faisceau dlec-
trons permet la tomodensitomtrie
rapide. La recherche de lsions aor-
tiques, de thromboses intracardiaques,
de tumeurs du cur et du pricarde
est largement facilite. Dans le do-
maine de lembolie pulmonaire, le
scanner spiral semble une tech-
nique performante, facile raliser,
moins dangereuse que langiographie
et possdant une bonne fiabilit.
Stents et dfibrillateurs :
traiter de lintrieur
G Depuis quinze ans, lessor de
la Cardiologie Interventionnelle ne
cesse de se confirmer.
Les progrs techniques consid-
rables en angioplastie ont permis
llargissement de ses indications,
lamlioration des rsultats, la dimi-
nution des complications. Le mat-
riel a progress, sa miniaturisation,
les amliorations des guides et des
ballons facilitent labord des stnoses
complexes en rduisant les risques de
la procdure.
Surtout, les stents ont pris une
place essentielle. Les amliorations
du traitement anti-thrombotique
lies aux travaux des quipes fran-
aises facilitent leur emploi. Sils
nont pas encore rgl le problme
de la restnose, ils apparaissent
comme un progrs indniable : lim-
plantation dendoprothses la
phase aigu de linfarctus, dont les
rsultats ont t valus par divers
essais, est possible avec un faible
taux de complications.
G Linterventionnel ne concerne
pas que la maladie coronaire et la
pathologie valvulaire mitrale. En
rythmologie, les techniques abla-
tives se sont imposes en quelques
annes et nos choix thrapeutiques
dans diverses arythmies ont t chan-
gs par les progrs, les facilits et
linnocuit des ablations . Non
seulement elles simposent dans les
tachycardies, les rentres intra-no-
dales, mais elles donnent dexcel-
lents rsultats dans les flutters auri-
culaires. Le taux de dcs est
quasiment nul, la morbidit est trs
faible, les rcidives sont rares.
Dans la prvention des morts su-
bites, les espoirs soulevs par la nou-
velle gnration des dfibrillateurs
implantables ont t confirms par
les essais MADIT et AVID. Les d-
fibrillateurs sont miniaturiss, leurs
performances diagnostiques et thra-
peutiques varies, ils savrent fiables
et seul leur prix limite leur utilisation.
Les statines
et la prvention
G Depuis quelques annes, les
cardiologues sintressent heureuse-
ment la prvention et lessor des sta-
tines, leur efficacit doivent les inci-
Cinq ans de progrs bass sur des preuves
Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse)
De limagerie linsuffisance cardiaque en passant par la prvention,
ces cinq dernires annes ont vu dans tous les domaines des innovations enthousiasmantes.
Cardiologie
Anvrisme de laorte sous-rnale (bilan pr-opratoire).
Traitement 3D de limagerie acquise par scanner.
Photo : Dr G. Leblanc (CMC de lEurope, 78 Le Port-Marly et Hpital Lariboisire, Paris).
Voir larticle des Drs G. Leblanc, Y. Laffy et C. Michel, AIM 36, 1997.
N 51 1998 A.I.M.
ter sorienter vers la prvention
primaire et secondaire. Les diff-
rentes tudes contrles, comportant
de trs larges effectifs, ont confirm
lintrt des diffrentes statines non
seulement dans la rduction des
concentrations des diffrents lipides
athrognes, mais sur les vnements
cliniques de la maladie coronaire, in-
farctus, angor instable, mortalit. Ces
rsultats essentiels doivent changer
nos comportements et nous encou-
rager la prvention.
G Dans le domaine des anti-
thrombotiques, en quelques annes,
les hparines de bas poids mol-
culaire se sont imposes non seu-
lement en prvention, mais aussi
dans le traitement de la maladie
thrombo-embolique et de langor in-
stable. Les mdicaments bloquant
les rcepteurs membranaires
GP IIb/III a et ltape ultime de
lagrgation plaquettaire apparais-
sent puissants et efficaces. Si lab-
ciximab (Reopro) simpose actuel-
lement dans les angioplasties
risque, chez les patients atteints
dangor instable rfractaire avec
thrombus intracoronaire, le lamifi-
ban, le tirofiban, lIntegreline, en
cours de dveloppement, semblent
prometteurs. De multiples tudes
sont en cours pour prciser lintrt
ventuel de cette classe pharmaco-
logique en complment de la throm-
bolyse et de langioplastie au stade
aigu de linfarctus. Nous attendons
avec impatience des molcules ac-
tives par voie orale.
Les rvolutions
de linsuffisance
cardiaque
G Dans le domaine si tendu de
lInsuffisance Cardiaque, plusieurs
constatations se dgagent.
Les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC) sont devenus et
demeurent un traitement essentiel.
Le point important est actuellement
la confirmation de lintrt des doses
leves si lon veut obtenir un effet
significatif sur la rduction de la
mortalit.
La place des antagonistes des
rcepteurs de langiotensine II,
probablement importante, est encore
mal dfinie. Les rsultats des essais
en cours sont attendus avec impa-
tience.
Le carvdilol semble bien confir-
mer les espoirs quil avait soulevs,
mais linstauration du traitement nest
pas facile et on doit se plier aux rgles
strictes fixes par lAMM. Les indi-
cations typiques sont les I.C. mod-
res, stabilises depuis plusieurs se-
maines par le traitement classique,
mais conservant une atteinte grave de
la fonction ventriculaire. Les formes
ischmiques, les cardiomyopathies,
les I.C. de lhypertension artrielle
semblent tirer un bnfice gal du
traitement. Les patients qui suppor-
tent llvation progressive des doses
sont nettement amliors aprs un d-
lai de deux trois mois.
On attend les rsultats complets
de CIBIS II avec intrt, lessai ayant
t interrompu, une rduction signi-
ficative de mortalit sous bisoprolol
ayant t dmontre lanalyse in-
termdiaire.
G La Cardiologie est une disci-
pline enthousiasmante. Chaque an-
ne, Actualits Innovations Mdecine
fait un bilan prcis et des mises au
point succinctes sur les progrs et les
faits nouveaux.
Comme pour lensemble de la
thrapeutique, les traitements car-
diologiques doivent se conformer
aux rgles de prescription dictes par
les rsultats des grands essais contr-
ls et respecter une mdecine ba-
se sur les preuves . Cest le gage
du progrs et la recherche de la s-
curit. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Physiopathologie de linsuffisance cardiaque et points dimpact des traitements vise neuro-hormonale
INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Prcharge
Frquence cardiaque
Down regulation
des rcepteurs bta
Effet toxique
sur les cardiomyocytes
Consommation O
2
Remplissage VG
Effet arythmogne
Activation
du systme
sympathique
Activation
du SRA
Angiotensine Catcholamines
Rcepteurs AT Rcepteurs
Scrtion
daldostrone
Hypervolmie
Vasoconstriction
Aggravation
Perfusion tissulaire
Postcharge
Cibles de leffet btabloquant du carvdilol
Cibles de leffet antiradicalaire du carvdilol
Cibles de leffet alphabloquant du carvdilol
Cibles des IEC
Cibles des inhibiteurs des rcepteurs de langiotensine
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
C
es cinq dernires annes, He-
licobacter pylori et le virus de
lhpatite C se sont partag la
vedette sur la grande scne de lh-
pato-gastro-entrologie. La vaccina-
tion contre lhpatite B sest largie
des personnes risques lensemble
de la population. Et les travaux me-
ns sur le reflux gastro-sophagien
ont fait voluer la thrapeutique, tant
mdicale que chirurgicale.
La rvolution
Helicobacter
De 1993 1998, cest sans
conteste Helicobacter pylori qui a
motiv le plus de recherches et de
communications scientifiques en
gastro-entrologie. Par exemple, sur
les 4 500 travaux prsents au
Congrs amricain de Gastro-Ent-
rologie de mai 1998, plus de 600
concernaient cette bactrie. Ces tra-
vaux activement mens stendent
de la science fondamentale la cli-
nique la plus basique.
GEn France, la prise en charge de
lulcre par radication dH. pylori
est rellement entre dans la pratique
en 1995, la suite de la Confrence
de Consensus qui recommandait la
trithrapie de 7 jours : inhibiteur de
la pompe protons (ou anti-H2) et
deux antibiotiques. Il sagissait dune
transformation radicale du traite-
ment de la maladie ulcreuse gas-
trique et duodnale. Ce traitement
est maintenant facilit par les condi-
tionnements de 14 glules ou com-
prims proposs par les laboratoires
pharmaceutiques.
En 1995, les grandes tudes me-
nes en Allemagne, en Angleterre et
en Europe du Nord avaient constat
une radication dH. pylori denvi-
ron 90 % sous trithrapie de 7 jours.
Depuis, les tudes internationales ont
observ un chiffre bien infrieur, des-
cendant en France vers 70 75 %.
Cette diffrence peut sexpliquer par
la consommation dantibiotiques trs
diffrente en France, o les macro-
lides sont largement utiliss depuis
longtemps et ont pu susciter lappa-
rition de souches rsistantes dHp.
G La recherche a galement port
sur dautres indications de ce traite-
ment. On sait ainsi depuis les annes
1992-1993 que lradication dHp
peut gurir le lymphome du MALT
(Mucosa Associated Lymphoid Tissu)
de bas grade de malignit. Linfection
H. pylori est en effet responsable de
lapparition de nodules lymphodes
(normalement absents de lestomac)
qui peuvent dgnrer en lymphome.
Lorsque ce lymphome est limit, pas
encore extensif en profondeur (cas le
plus frquent), il rpond la trithra-
pie de 7 14 jours. Les trois IPP
(omprazole, lansoprazole, pantopra-
zole), la clarithromycine et lamoxi-
cilline ont ainsi obtenu lAMM dans
lradication dH. pylori.
G En revanche, la dyspepsie non
ulcreuse ne semble pas tre une
indication de ce traitement.
Responsable de symptmes di-
gestifs hauts sans cause vidente (ab-
sence de lsion endoscopique ou de
lithiase vsiculaire, ou existence
danomalies mineures que lon ne
peut tenir pour responsables her-
nie hiatale par exemple), cette affec-
tion concerne un moment ou un
autre 20 %de la population franaise.
Il sagit de troubles fonctionnels
probablement multifactoriels mais
encore mal connus, qui atteignent
plus volontiers les sujets jeunes. Or
30 % de la population adulte est in-
fecte par H. pylori en France. Il tait
donc tentant dexpliquer lun par
lautre, mais sil apparat que les su-
jets souffrant de lestomac sont un
peu plus frquemment infects, les
rsultats des tudes randomises en
double insu menes depuis 1995 res-
tent contradictoires et nencouragent
pas le traitement systmatique de ces
dyspepsies par la trithrapie.
G Prvenir le risque dulcre
sous traitement par AINS au long
cours ne semble pas non plus tre
une indication de lradication
dH. pylori. Les travaux de ces der-
nires annes nont pas dmontr de
bnfice important, sauf peut-tre
chez les patients qui nont encore
jamais consomm dAINS. Le
risque des AINS persiste aprs lra-
dication dH. pylori.
G Sur le plan fondamental, le g-
nome dHp est compltement s-
quenc depuis aot 1997.
Il sagit dun atout majeur, car
cette connaissance du gnome per-
met dune part de mieux cerner la
transmission de la bactrie, de lautre
denvisager de nouveaux moyens
de la combattre (gnomique). On
sest en effet aperu quH. pylori dis-
posait de multiples systmes dadap-
tation au milieu gastrique alors quil
ntait pas arm pour survivre dans
le milieu ambiant, ce qui explique
pourquoi il ne colonise ni le sol ni
leau. La recherche sapplique main-
tenant mettre en vidence les s-
quences du gnome qui codent pour
les protines indispensables la sur-
vie dHp et sur lesquelles il pourrait
devenir possible dagir. Lobjectif est
de mettre au point de nouvelles
armes, pas forcment antibiotiques,
en tout cas destines lutter plus sp-
cifiquement contre H. pylori. De
mme, cette tude fine des protines
devrait aboutir au dveloppement
dun vaccin.
Hpatite C : 70 80 %
de chronicisation
G Lpidmiologie de lhpa-
tite C a volu ces dernires annes.
Le virus a t dcouvert en 1989,
les tests permettant de mettre en vi-
dence les anticorps anti-VHC datent
quant eux de 1990. Ils ont permis
de constater que 98 99 % des h-
patites post-transfusionnelles rele-
vaient du virus C. Depuis huit ans
que ces hpatites peuvent tre pr-
venues, la proportion de toxico-
manes a augment parmi les sujets
infects. Si le risque de contracter
une hpatite post-transfusionnelle est
aujourdhui minime (1 2 cas sur
1 million de transfusions), il persiste
en revanche un fort pourcentage de
patients (40 % environ) dont lori-
gine de lhpatite C est encore in-
connue. Les transmissions sexuelle
et materno-ftale restant trs rares,
il semblerait que cette contamination
soit nosocomiale, encore mal cerne,
loccasion dune effraction san-
guine (prise de sang, msothrapie,
acupuncture, endoscopie digestive,
soins dentaires).
Un pour cent de la population
franaise hberge le virus C (soit prs
de 600 000 Franais).
Le risque de passage la chro-
nicit est denviron 70 80 % en
cas dhpatite C (contre 0 % en cas
dhpatite A et 10 % en cas dhpa-
tite B) avec volution possible vers
la cirrhose, qui fait le lit du cancer du
foie. Ces cirrhoses C sont le plus sou-
vent compenses et retrouves la
Une bactrie, deux virus Gastro-Entrologie ou Pathologie Infectieuse ?
En fait, lactualit de ces dernires annes en Gastro
donne un bon exemple de la ncessaire intrication des spcialits
Cellule D
productrice de
somatostatine
Cytokines
Cytokines
RPONSE HUMORALE
SYSTMIQUE
Anticorps
Plasmocyte
Lymphocyte B
HLA-DR
IL-2R
Lymphocyte T Macrophages
Polynuclaires
neutrophiles
Capillaire
sanguin
Enzymes
protolytiques
Radicaux libres O
2
-
Leucotrines
(LTB4)
Mdiateurs
(histamine)
Monocytes
Mastocytes
Mucus
Helicobacter pylori
Produits bactriens
Protines de surface
Protines Cag A
(60 %des souches)
Produits cytotoxiques
Chmotaxines,
PAF
RECRUTEMENT
DE POLYNUCLAIRES
ET DE MONOCYTES
RPONSE
LYMPHOCYTAIRE
Composants
bactriens
IL-8
Lipopolysaccharides
IL-1,
TNF,
IL-8
LSIONS MUQUEUSES
LE ROLE ULCEROGENE DH. PYLORI ENFIN REVELE.
Helicobacter pylori tait rest inaperu durant des sicles, camoufl dans le mucus gas-
trique. Puis, en quelques annes, son existence et son rle dans lulcrogense ont t
dcouverts, et en ont fait une vedette de la Gastro-Entrologie mondiale.
On sait aujourdhui que des produits bactriens dclenchent une raction inflamma-
toire locale avec rponse lymphocytaire et recrutement de polynuclaires. Les cons-
quences de cette raction, combines aux effets de cytotoxiques bactriens, provo-
quent une hypergastrinmie et des lsions muqueuses responsables de lulcrogense.
Abrviations : HLA-DR : antignes de classe II du systme majeur dhistocompatibilit, IL :
interleukine, PAF : facteur activateur des plaquettes, TNF : facteur ncrosant des tumeurs.
+
ULCEROGENESE
Agression
bactrienne
Raction
inflammatoire
Cellule G
productrice
de gastrine
HYPERSCRTION
DE GASTRINE
Hpato-Gastro-Entrologie
Il ny a pas quHelicobacter
Pr Marc-Andr Bigard (CHU de Nancy)
Epithlium
gastrique
Mucus
biopsie (sauf, bien sr, chez les pa-
tients qui abusent de lalcool), ce qui
laisse le temps au cancer du foie de
se dvelopper.
G Pour la prise en charge des pa-
tients, deux points mritent dtre
souligns.
1. Linfection par le virus C
contre-indique la consommation
dalcool car la toxicit de celui-ci
sajoute celle du virus, avec aug-
mentation du risque de passage la
cirrhose.
2. La cirrhose constitue doit
tre surveille tous les 3 4 mois
par une chographie et un
dosage de lalpha fto-pro-
tine, afin de dpister lap-
parition dun cancer du foie
un stade curable par la chi-
rurgie dexrse ou la trans-
plantation.
GLe traitement de lh-
patite C repose actuelle-
ment sur linterfron al-
pha, seul mdicament
dtenir lAMM dans cette in-
dication.
Les deux protocoles exis-
tants (6 millions dunits
pendant 6 mois suivis de
3 millions dunits pendant
6 mois, ou 3 millions duni-
ts pendant 18 mois) sont
defficacit quivalente :
20 % des patients bnfi-
cient dune rponse pro-
longe avec normalisation
des transaminases et dispari-
tion de la rplication virale.
Cette rponse dpend du g-
notype du virus C, de la
charge virale et de ltat du
foie. Elle varie de 5 % pour le gno-
type 1 (le plus frquemment rencon-
tr chez les patients infects aprs
transfusion) 35 % pour le gnotype 3
(chez les toxicomanes). Plus il existe
de copies de virus dans le sang, moins
le patient rpond. Enfin, cette rponse
est bien meilleure (50 %) lorsque lin-
fection est rcente ; elle est mdiocre
(moins de 5 %) en cas de cirrhose.
Les tudes de ces dernires annes
(rsultats publis en juin 1998) ont es-
sentiellement port sur lefficacit de
lassociation interfron-ribavirine.
1. Les patients rpondeurs-re-
chuteurs (ARN du VHC indcelable
sous interfron, mais qui rapparat
un deux mois aprs larrt du trai-
tement) rpondent trs bien cette
association : 47 % contre 5 % avec
linterfron seul.
2. Chez les patients nafs (jamais
traits), une grande srie prsente en
mai de cette anne a dmontr que
lassociation en premire intention
doublait la proportion de rpondeurs,
qui passe de 20 40 %.
3. Chez les patients non rpon-
deurs linterfron, cette association
parat ne rien apporter. Une autre so-
lution devra donc leur tre propos
(autre molcule, trithrapie)
G Il apparat que le traitement de
lhpatite C suit le mme chemin que
celui de linfection par le VIH: la bi-
thrapie se profile (lAMM de las-
sociation interfron-ribavirine est at-
tendue pour la fin de lanne), la
trithrapie va probablement sim-
poser chez certains patients, les
traitements se prolonger
On nespre pas de vaccin dans
limmdiat car comme le VIH, le
VHC mute beaucoup.
G Actuellement, les efforts doi-
vent surtout porter sur la rduc-
tion de la transmission nosoco-
miale. Il faut considrer chaque
patient comme un porteur du virus C.
Les directives de la DGS concer-
nant la dsinfection des endoscopes
vont dans ce sens. Elles imposent un
couvillonnage immdiat du mat-
riel pour empcher la formation de
bouchons protiques dans les canaux
biopsie, un trempage dans un d-
tergent suivi dune dsinfection de
vingt minutes dans le glutaraldhyde
2 %. Cette circulaire sapplique
la dsinfection manuelle, mais des
machines qui effectuent le cycle
complet en 30 minutes sont de plus
en plus utilises.
Hpatite B :
une extension logique
de la vaccination
G Ces cinq dernires annes, la
vaccination sest largie des per-
sonnes risque lensemble de la po-
pulation, dmarche motive par le fait
quil existe un trs bon vaccin, effi-
cace et bien tolr. La France est le
seul pays o certaines rserves vac-
cinales ont t mises, chez les sujets
atteints de sclrose en plaque ou ayant
des antcdents familiaux de SEP.
La vaccination des enfants ds
la naissance est logique :
aucun risque de SEP, qui est une
maladie de ladulte jeune ;
efficacit maximale (plus de
99,9 %) dans cette population, tandis
quelle diminue avec lge ;
si le nourrisson na videmment
pas de risques sexuels, la stratgie
vaccinale concerne la vie entire.
GSur le plan thrapeutique, nous
disposons maintenant, en plus de lin-
terfron, de la lamivudine (3TC, Epi-
vir). Cet analogue nuclosidique uti-
lis contre le VIH est galement actif
sur le virus B et trs utile chez les pa-
tients atteints dhpatite chronique en
attente dune transplantation (sous le
rgime de lautorisation temporaire
dutilisation, nominative)
Reflux gastro-
sophagien : doses
faibles et chirurgie
clioscopique
G Ces cinq dernires annes, le
traitement du reflux gastro-sopha-
gien a beaucoup volu, avec lap-
parition des inhibiteurs de la
pompe protons (IPP) demi-dose
(par rapport celle utilise dans lul-
cre) : lansoprazole 15 mg et om-
prazole 10 mg, et celle des anti-H2
faiblement doss (cimtidine
200 mg et ranitidine 75 mg). La re-
connaissance par lAgence du M-
dicament de leur dlivrance sans
endoscopie pralable, comme
traitement symptomatique,
sur des priodes de 4 6 se-
maines ventuellement re-
nouvelables, a permis aux m-
decins gnralistes de prendre
en charge des symptmes de
reflux chez les patients dnus
de facteurs de risque (gs de
moins de 45 ans, qui ne pr-
sentent ni vomissements san-
glants ni amaigrissement).
G Par ailleurs, la chirurgie
clioscopique sest dvelop-
pe.
La reconstruction de la r-
gion, selon une intervention de
type Nissen, se trouve facili-
te par la clioscopie, puisque
les optiques sont places au
contact intime du cardia. La
dure dhospitalisation est plus
courte quaprs une interven-
tion classique et les douleurs
post-opratoires moindres.
Lvaluation de cette chirur-
gie reste cependant en cours, car
la disparition des symptmes de
reflux saccompagne dans certains cas
de lapparition de squelles : digestion
plus difficile ou plus lente, diarrhe si
les pneumogastriques ont t endom-
mags Le reflux chronique du su-
jet jeune qui ne souhaite pas prendre
des mdicaments toute sa vie est son
indication la plus approprie. I
La clio-chirurgie en gastro-entrologie a vu son domaine dapplication slargir
rgulirement. Dernire extension : le traitement du R.G.O. rebelle.
A.I.M. 1998 N 51
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Protine
de nuclocapside
Protine
transmembranaire
ARN monocatnaire
(10 000 nuclotides)
Enveloppe
Le virus de lhpatite C (VHC) provoque rarement une hpatite aigu grave, mais
cette infection passe la chronicit dans 70 80 % des cas, avec le risque de cir-
rhose et de cancer qui en rsulte.
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A.I.M. 1998 N 51
Cancers du sein :
les moyens dtre
plus conservateurs
Le traitement des cancers du sein
a beaucoup volu en cinq ans, allant
notamment vers des attitudes plus
conservatrices grce aux nouvelles
techniques de diagnostic et de sur-
veillance et aux nouveaux lments
pronostiques.
G Les microbiopsies du sein
aprs reprage strotaxique permet-
tent maintenant deffectuer de vri-
tables prlvements histologiques
sans intervention chirurgicale. Bien
suprieures la cytoponction, elles
reprsentent un vrai progrs, en par-
ticulier dans les lsions infracliniques
o elles favorisent le choix des th-
rapeutiques sans avoir rpter les
interventions. Cest le cas pour les
microcalcifications des cancers intra-
galactophoriques, ou encore dans les
tumeurs multicentriques avec foyers
distance.
G LIRM et lchodoppler du
sein se rvlent trs intressants
comme moyens de surveillance des
cancers. Ils permettent notamment
de reprer de faon fiable les zones
dhypervascularisation. Ils sont trs
utiles chez les femmes ayant conserv
leur sein sous traitement no-adju-
vant ; au moment de lvaluation de
fin de traitement, quand il faut dfi-
nir la conduite tenir ; mais aussi
aprs traitement chirurgical conser-
vateur, si la clinique ou limagerie
font craindre une rcidive alors que
les biopsies ne sont pas concluantes.
G La lymphadnectomie axil-
laire systmatique est-elle vrai-
ment utile ? Le sujet est trs discut,
en particulier devant un cancer peu
volutif et de faible volume, car les
complications lies au curage gan-
glionnaire ne sont pas anodines. On
propose actuellement de supprimer
le premier ganglion de la chane
concerne, dit ganglion sentinelle,
et de sarrter l sil est sain, ce
qui reprsente une nette amliora-
tion de la qualit de vie des femmes
concernes.
G Les nouveaux marqueurs tu-
moraux, facteurs de croissance, fac-
teurs de langiognse, mutation de
la P53, sont venus complter avec
grand intrt le tableau des lments
pronostiques.
G Lhormonothrapie a profit
ces dernires annes de nouvelles mo-
lcules prometteuses. Les drivs du
tamoxifne sont aussi efficaces mais
assurent une protection vasculaire et
osseuse. Les anti-aromatases pri-
phriques sont trs actives sur les r-
cepteurs estrogniques, mais sans ac-
tion centrale et bien tolres. Ces
dernires sadressent plutt aux
femmes haut risque mtastatique ou
en rcidive distance.
G Un tabou doit voluer : celui
de linterdiction du traitement hor-
monal substitutif (THS) aprs can-
cer du sein. Quoiquavec beaucoup
de prudence, car on manque encore
de recul, la question doit tre pose :
en effet, il ne semble pas que le THS
augmente le risque mtastatique.
Par contre, le risque cardiovasculaire
et ostoporotique chez les femmes
mnopauses prcocement est lui trs
prsent, autant que les signes fonc-
tionnels lis la mnopause elle-
mme. Des tudes sont en cours pour
tenter dvaluer la balance entre les
risques dgnratifs dune mnopause
non traite et les risques de rechute
jusqu prsent non prouvs en cas
destrognothrapie chez une femme
traite pour cancer du sein.
Cancers de lutrus :
dveloppement de la
cliochirurgie
La prise en charge des cancers de
lutrus a elle aussi volu depuis
cinq ans.
G Dans les cancers du col, la
chimiothrapie associe la radio-
thrapie, encore appele radiochi-
miothrapie concomitante, a fait la
preuve de son activit par elle-mme,
avec potentialisation des effets de la
physiothrapie. Dans les cas de can-
cers inoprables demble (cancer
type I B gros col avec infiltration
massive, ou stade II distal et mme
III), la rgression tumorale peut
tre spectaculaire, autorisant une in-
tervention radicale secondaire avec
un gain de survie et une meilleure
qualit de vie.
G En ce qui concerne les cancers
invasifs du col chez la femme jeune
(stade I ou II proximaux), on a ten-
dance pratiquer de plus en plus une
chirurgie demble sans curieth-
rapie pralable, et en conservant
les ovaires. On vite ainsi la curie-
thrapie vaginale aux consquences
difficiles vivre le plus souvent. Cer-
taines quipes proposent, en cas de
lsion au stade I B petit col, une in-
tervention par voie vaginale conser-
vant le corps de lutrus : trachlec-
tomie (ablation du col) largie,
toujours associe une lymphad-
nectomie clio-chirurgicale.
G Ces dernires annes ont en ef-
fet t marques par le dveloppe-
ment de la cliochirurgie, notam-
ment pour les lymphadnectomies.
Cette technique est trs intressante
dans les cancers oprs par voie
basse : vrifier ltat des ganglions
ou les supprimer ne ncessite plus une
laparotomie, ce qui constitue un trs
grand progrs, surtout en cas de ra-
diothrapie adjuvante.
G Le typage viral la recherche
dun oncogne agressif (HPV 16,
HPV 18) et la cytomtrie en flux,
qui tmoigne de lactivit mitotique,
peuvent permettre dorienter certains
traitements susceptibles dassurer une
meilleure prvention. Lapplication
aux dysplasies cervicales de bas grade
parait assez sduisante.
G Une nouvelle technique dans le
dpistage des cancers du col, lana-
lyse automatique en couche mince
en milieu liquide, constitue un pro-
grs notable dans lanalyse des frot-
tis cervicaux (actuellement entre 20
et 30 % de faux ngatifs en
moyenne). Lanalyse assiste par or-
dinateur et la possibilit de relecture
grce cette technique dite mono-
couche permettent un contrle qua-
lit jusque-l inexistant.
Cancers de lovaire :
grossesse possible
aprs traitement
Dans les cancers de lovaire, ce
sont les attitudes chirurgicales qui ont
volu.
G Toutes les quipes insistent sur
labsolue ncessit du curage
Cancers de la femme :
une chirurgie plus limite
Pr Roland Taurelle (Hpital Boucicaut, Paris)
En gyncologie, ces cinq dernires annes ont notamment t marques par lamlioration des traitements
des divers cancers de la femme. Ils sont aujourdhui mieux tolrs, pour des rsultats qui samliorent.
Gyncologie
Cette IRM (coupe sagittale) montre un volumineux cancer du sein. Mais cette re-
marquable technique peut tre trs utile pour le dpistage de microtumeurs.
G
c
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N 51 1998 A.I.M.
lombo-aortique, qui doit faire partie
intgrante de lacte chirurgical. Ce-
lui-ci recourt classiquement la la-
parotomie, permettant au pralable
une stadification la plus complte. Ce-
pendant, certaines quipes particuli-
rement entranes proposent, dans les
stades I ou en cas de mauvaise sur-
prise lexamen extemporan dune
tumeur en apparence bnigne, un trai-
tement clio-chirurgical, mais les r-
sultats nen sont pas encore valus.
G Dans les cancers pithliaux,
la chirurgie dintervalle occupe
une place maintenant non ngli-
geable. Aprs une premire inter-
vention incomplte, suivie de deux
ou trois cycles de chimiothrapie, se-
conde intervention, trois mois aprs
la premire. Certaines tumeurs peu-
vent ainsi devenir extirpables, per-
mettant une exrse macroscopique-
ment satisfaisante.
GLes traitements conservateurs
sont beaucoup plus souvent pro-
poss, en particulier chez la femme
jeune qui dsire un enfant. Devant
une tumeur de lovaire au stade 1 A,
on pratique une exrse localise par-
tielle (suppression de lovaire et de
la trompe du ct malade, possible
en cliochirurgie), puis on laisse la
femme vivre une grossesse, sous sur-
veillance, en gardant toute la possi-
bilit dune intervention radicale
aprs la naissance.
Endomtriose :
tout dpend de lge
de la maladie
Dans le domaine de ladno-
myose et de lendomtriose, la chi-
rurgie conventionnelle garde toute sa
place.
G Concernant les mtrorragies
de la femme la quarantaine, lhys-
troscopie opratoire est en pleine
gloire, pourtant elle a ses limites. En
effet, les rsections endomtriales de
ladnomyose nenlvent que la par-
tie superficielle de la muqueuse, ce
qui expose aux rcidives. Dans ce cas,
lhystrectomie reste le seul vritable
traitement, il faut savoir en convaincre
les patientes. La thermocoagulation,
alternative la rsection endom-
triale, permet de dtruire la muqueuse
utrine en chauffant 80 un ballon-
net introduit dans lutrus, mais elle
cote cher. Des essais sont en cours
actuellement. Les meilleures indica-
tions de ces techniques sont bien en-
tendu les mtrorragies fonctionnelles.
G Pour ce qui est de lendom-
triose externe, la vraie, lattitude th-
rapeutique est trs diffrente selon le
stade volutif de la maladie. Sil sagit
dune endomtriose volutive
jeune , encore relativement hor-
monosensible, on peut essayer un trai-
tement mdical. Sil sagit dune en-
domtriose invtre avec fibrose ex-
tensive, responsable de douleurs
permanentes et invalidantes, le seul
traitement reste la chirurgie, tou-
jours difficile, quelle quen soit la
technique. Elle va permettre de sec-
tionner le tissu fibreux qui sest consti-
tu entre le vagin et le rectum, et de
rsquer les ligaments suspenseurs at-
teints par le processus, responsables
de la symptomatologie douloureuse.
Prolapsus :
la clio value
La cliochirurgie sest galement
empare du traitement chirurgical du
prolapsus, avec des rsultats encore
en valuation. Il est certain cependant
que la colpopexie rtro-pubienne
sous coelioscopie est une interven-
tion incomplte, puisquelle ne traite
pas le prolapsus gnital. Elle doit tre
complte par une suspension de
lutrus ou du vagin qui peut tre pra-
tique en mme temps, toujours sous
clioscopie.
Imagerie : les progrs
des chographies
Les progrs de limagerie ont per-
mis damliorer le dpistage des can-
cers, mais aussi dautres pathologies
de lovaire et de lendomtre.
GLEVAC, ou chographie avec
accentuation du contraste par in-
jection de srum physiologique, per-
met de mettre en vidence de trs
belles images de polypes et fibromes
sous-muqueux, plus rapidement
quavec une hystrographie.
G Lchodoppler, dont on a vu
lintrt dans les cancers du sein, per-
met de calculer lpaisseur de la mu-
queuse endomtriale, mais surtout
danalyser lendomtre, le myomtre,
les ovaires et leur vascularisation dans
le mme temps. Une hypertrophie de
lendomtre suprieure 10 mm
constitue un facteur de risque et, si
elle est associe une vascularisation
anormale retrouve au doppler, une
vrification hystroscopique simpose.
Ces techniques relativement
simples et surtout rapides en mme
temps que peu invasives reprsentent
un trs grand progrs, condition tou-
tefois dune excellente qualit la
fois de lappareillage et de lcho-
graphiste. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
G Les annes 1993-1998 ont vu
de nouveaux progrs de la pro-
cration mdicale assiste (PMA)
et notamment la technique de lIcsi
(intracytoplasmic sperm injection),
qui consiste injecter directement
le spermatozode dans lovocyte.
Tandis que le taux des grossesses
dbutantes est de 20 22 % avec la
Fiv, il atteint les 25 % avec lIcsi,
taux comparable la fertilit natu-
relle des couples normaux. LIcsi
peut non seulement rsoudre cer-
tains problmes de strilit mascu-
line, mais aussi les checs rpts
de Fiv. Toutes les publications sur
le sujet saccordent sur le fait que
cette mthode naugmente pas le
risque de malformations ftales,
qui reste identique celui de la po-
pulation normale. Lidentification du caryotype paren-
tal est toutefois demande avant lintervention.
Par ailleurs, grce lutilisation des spermatides,
lazoospermie excrtoire ou mme scrtoire nest plus
un obstacle la fertilit, puisquon parvient maintenant
congeler, aprs recueil par biopsie testiculaire, les cel-
lules souches des spermatozodes, qui sont ensuite in-
jectes dans lovule par Icsi.
Mais la mise en uvre de ces considrables progrs
rclame beaucoup de sagesse et de raison !
G Grce aux travaux de Nicholads Londres
(1992), le dpistage antnatal de la trisomie 21 est
maintenant facilit par lassociation de deux tech-
niques moins invasives que lamniocentse. La me-
sure chographique de lpaisseur de la nuque du f-
tus 11 ou 12 semaines damnorrhe permet le
dpistage de 77 % des trisomies 21. Normalement, ce
moment de la gestation, la clart nuquale doit tre
infrieure 2,5 ou 3 mm. Le dosage dans le sang ma-
ternel, entre la 15
me
et la 18
me
semaine damnorrhe,
de trois marqueurs assez anciens : lHCG (appel do-
rnavant test de lHT21), lestriol libre et lalpha-fto-
protine, permet avec une bonne sensibilit et une bonne
spcificit lestimation du risque trisomique. Un risque
lev ( partir de 1/250) est une indication lamnio-
centse, seul examen capable de confirmer ou non le
diagnostic de trisomie.
G Paralllement aux progrs de la
PMA, la contraception a elle aussi
volu
Le progrs le plus marquant a
sans doute t larrive en Europe
(mais non, pour linstant, en France)
des implants contraceptifs.
Le Norplant est un implant de l-
vonorgestrel libration prolonge
(sur 5 ans). Il supprime la ncessit
d'acqurir un rflexe contraceptif quo-
tidien et en cas de problme (saigne-
ment), son ablation immdiate est pos-
sible. Par rapport aux injections
dactate de mdroxyprogestrone-re-
tard (qui ont rendu de grands services
mais ntaient efficaces que 12 13
semaines, sans possibilit d'interrup-
tion du traitement pendant cette p-
riode), il sagit dun apport majeur.
LImplanon est un implant de ktodsogestrel, plus
simple insrer et dont la dure daction sera seulement
de 2 3 ans ce qui est un avantage, car cinq ans est
une dure excessive pour nombre de jeunes femmes. De
plus, le cot annuel tant le mme, celui de la mise en
place est moindre.
Aux Etats-Unis, premiers utilisateurs, on a dabord
pens que cette nouvelle mthode sadresserait des
femmes ayant dj des enfants et souhaitant tre tran-
quilles pendant cinq ans. En ralit, le Norplant a sus-
cit un vif engouement chez les jeunes femmes de
20 ans !
Le sida a ralenti le dveloppement des mthodes
contraceptives orales (en France au moins). Attention :
une femme qui abandonne la pilule pour sobliger
utiliser le prservatif doit tre consciente quelle ne
bnficie plus du mme indice de Pearl, lidal tant
videmment dassocier les deux.
G La mdicalisation du traitement des grossesses
extra-utrines entre dans les murs. On sait aujour-
dhui que les injections intratubaires ou intramusculaires
de mthotrexate sont aussi efficaces que la cliochi-
rurgie, avec un cot bien infrieur. I
Dr F. S. (d'aprs des textes du Pr Taurelle
et du Dr Lalau-Kraly)
Du ct de lobsttrique
Fcondation in vitro par
micro-injection de spermatozodes
dans le cytoplasme de lovule.
La pipette arrive au centre de lovule
et va y dposer le spermatozode.
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N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
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n matire dantibiothrapie
antibactrienne, ces dernires
annes nont pas vu de rvo-
lution majeure. Les nouvelles mol-
cules commercialises ou en voie de
ltre font partie de familles dj
connues.
De nouveaux
antibiotiques
ne pas gaspiller
G Les nouveaux mdicaments
sont en fait des adaptations de mol-
cules existantes pour amliorer leur
spectre et retrouver une activit per-
due ou en gagner une nouvelle. La
recherche de nouvelles classes ca-
pables datteindre de nouvelles
cibles ne sest pas pour linstant
montr fructueuse.
La classe des cphalosporines
a vu lapparition dune quatrime
gnration, avec la cefpirone et le
cefpime. Leur spectre est tendu au
Pseudomonas et aux entrobactries.
Indiques dans les infections noso-
comiales, elles ne doivent pas tre ad-
ministres en premire intention. Il
faut les rserver la deuxime inten-
tion, aprs lecture attentive de lanti-
biogramme.
Dans la classe des carbap-
nmes, le mropnme est une nou-
velle molcule mieux tolre que
limipnme, rserver au traitement
des infections svres.
Les connaissances sur la phar-
macocintique des macrolides ont
beaucoup progress. Avec lazithro-
mycine, la dirithromycine, la clari-
thromycine, nous avons des mdica-
ments dots dune demi-vie
prolonge, ce qui peut permettre un
traitement court et parfois en une prise
quotidienne des infections courantes.
Malheureusement, ces molcules se
heurtent des rsistances croises
avec la vieille rythromycine.
Drivs des macrolides, les k-
tolides sont destins au traitement des
pneumocoques et des streptocoques
rsistants aux macrolides. Leur d-
veloppement actuel est prometteur,
mais nen est qu son dbut.
Pour les fluoroquinolones, les
travaux rcents ont permis de mieux
connatre les relations structure-ef-
fet et structure-pharmacocintique.
Les nouvelles molcules sont mieux
tolres, utilisables en une seule
prise par jour et par voie orale
comme par voie intraveineuse. Elles
sont aussi plus actives sur les cocci
Gram positif. Il sagit dun gain no-
table mais limit.
En revanche, il existe un risque
que lutilisation sans cesse croissante
des fluoroquinolones et mme des
quinolones de premire gnration
ne compromette lactivit de cette
famille dantibiotiques. Ce risque
sest dj concrtis en Espagne, o
lactivit des fluoroquinolones sur les
colibacilles a nettement diminu.
Le Synercid est une synergis-
tine (molcule forme par la combi-
naison de deux molcules syner-
giques). Il est actif notamment sur les
entrocoques (en dehors dE. fca-
lis), sur les pneumocoques rsistants
aux macrolides et sur certains sta-
phylocoques. Son utilisation devrait
tre intressante dans certaines cir-
constances. Le choix devra tre fait
en fonction de lantibiogramme, et en
se souvenant que leffet dun mdi-
cament in vivo peut diffrer de celui
observ in vitro !
Enfin, les oxazolidinones
constituent une nouvelle classe, ac-
tive notamment sur les cocci Gram
positif. Mais il est encore trop tt pour
en dire davantage.
Rsistances : le gros
des soucis est en ville
G Le dveloppement des rsis-
tances bactriennes aux antibio-
tiques est toujours inquitant.
Fort heureusement, lhpital,
la situation ne sest pas aggrave.
Il est assez satisfaisant de noter que
peu peu, les divers tablissements
se dotent des moyens de lutter effi-
cacement pour prvenir la diffusion
des infections nosocomiales. Il faut
dire que la prise de conscience du
danger des rsistances microbiennes
est sans doute plus facile quen ville !
En effet, le gros des soucis
vient de la ville. De nombreuses r-
sistances apparaissent, chez les pneu-
mocoques et les Hmophilus, mais
aussi chez les mningocoques, les sta-
phylocoques, les entrobactries, les
salmonellesPlutt quesprer lap-
parition de nouvelles molcules, il
faudrait diffuser dans le corps mdi-
cal, mais aussi dans le grand public,
les rgles de lusage optimal des an-
tibiotiques actuellement disponibles.
Il ne sagit pas l de lobservation des
RMO, et encore moins de la pres-
cription des gnriques : ne confon-
dons pas les versants conomique et
micro-cologique de la lutte contre
les infections !
Il faut en ralit mieux cerner
lpidmiologie des rsistances et
mieux valuer les pratiques danti-
biothrapie pour comprendre les
causes de surconsommation.
Nous avons ainsi constat que
lapparition des rsistances tait
souvent lie lutilisation de trop
faibles posologies (souvent par
crainte deffets secondaires) pendant
trop longtemps. Il faut informer les
praticiens de l'volution des sensibi-
lits, des situations o il est possible
dattendre avant de traiter par anti-
biotiques, et surtout de la ncessit
dutiliser des posologies suffisantes
et de ne pas prolonger indment une
antibiothrapie.
G En virologie (en dehors de la
lutte contre le VIH), certaines mol-
cules ont pu tre perfectionnes.
Le famciclovir et le valaciclovir
sont des drivs de laciclovir dont la
pharmacocintique est mieux adap-
te et facilite le traitement prolong
par voie orale, indiqu notamment
dans lherps gnital. Cependant, il
existe des variants rsistants des her-
ps virus (HSV et VZV). Et lon sait
que ces molcules ne rsolvent pas
les problmes de rsistance parfois
rencontrs chez les immunodprims.
Cest pourquoi il faut tre prudent
et viter leur utilisation trop large.
Ainsi, ces mdicaments ne doivent pas
tre prescrits dans les varicelles non
compliques. Par ailleurs, il est exact
quils peuvent permettre de diminuer
la frquence des squelles doulou-
reuses du zona, mais le traitement ne
doit pas tre systmatique. Lindica-
tion sera pose en fonction des fac-
teurs de risque (ge du patient, locali-
sation de lruption, intensit de la
douleur pendant la phase ruptive).
Dans lherps aussi, il faut savoir
limiter lutilisation de ces molcules
par voie gnrale. Mme dans lher-
ps gnital rcidivant, le traitement
ne doit pas tre permanent.
VIH : de nouvelles
questions se posent
GLe traitement de linfection par
le VIHa incontestablement t mar-
qu par lapparition des antiprotases
et lintroduction de la trithrapie.
Loptimisme soulev ce moment est
un peu retomb aujourdhui, mais les
progrs ont t trs grands. La th-
rapeutique actuelle ne parat pas
capable dradiquer le virus, mais
de contrler la maladie long
terme si lobservance est bonne.
La diminution de la mortalit nest
pas due exclusivement la trithra-
pie, mais un perfectionnement de
la prise en charge dans son ensemble.
Par ailleurs, ce perfectionnement ne
se traduit pas seulement par une di-
minution de la mortalit, mais aussi
par une amlioration de la qualit de
vie de patients.
Pour le proche avenir, se pose
maintenant le problme des rsis-
tances. On le sait, toute interruption
de la trithrapie se traduit par une r-
ascension de la charge virale. Selon
certains auteurs, il est cependant pos-
sible de contrler indfiniment la ma-
ladie, condition que lobservance
du traitement permette de maintenir
une charge virale indtectable.
Faut-il donc traiter en perma-
nence ? Quel sera dans ce cas la tol-
rance (trs) long terme de la trith-
rapie ? On pourrait constater des
complications encore insouponnes.
On a dj dcouvert le problme de
lhypertriglycridmie sous anti-
protase, qui pourrait devenir dau-
tant plus proccupante que les patients
vont prendre de lge (ventualit au-
paravant exclue !).
Vache folle :
moins dinquitudes
G Ces dernires annes ont t
marques par la crainte de voir la
transmission lhomme de lenc-
phalopathie spongiforme bovine.
Il est encore difficile pour lins-
tant de bien comprendre les relations
ventuelles entre la consommation de
viande de buf et la nouvelle forme
dencphalopathie de Creutzfeld-Ja-
kob qui a t dcrite chez une quin-
zaine de patients. Nanmoins, chaque
mois qui passe sans apparition de
nouveaux cas permet desprer que
le risque dpidmie explosive ne se
concrtisera pas.
G La pratique quotidienne pour-
rait tre modifie par lapparition des
techniques de diagnostic rapide,
grce des techniques de biologie mo-
lculaire, de lespce bactrienne en
cause et des rsistances ventuelles.
A long terme, partir dun prl-
vement simple, le gnraliste pour-
rait savoir en vingt minutes devant
quelle bactrie il se trouve et quel est
son antibiogramme. Il serait ds lors
possible dassurer le diagnostic mi-
crobiologique et de choisir coup sr
la thrapeutique initiale.
De nouvelles
maladies infectieuses
G Enfin, ces dernires annes ont
vu lapparition de nouvelles notions
physiopathologiques en infectiolo-
gie.
Cest ainsi que des maladies qui
ntaient pas considres comme
dorigine infectieuse sont aujourdhui
rattaches une tiologie bactrienne
(ulcre, voire cancer de lestomac,
lis Helicobacter pylori) ou une
tiologie virale (cancer du col li au
Papillomavirus, cancer du foie li au
VHB ou au VHC).
Et voici que plusieurs germes,
et en particulier les Chlamydia, sont
considrs comme des responsables
potentiels de la maladie athro-
mateuse. Il existe dj des lments
assez probants pour lancer de vastes
essais thrapeutiques, notamment
chez des patients haut risque co-
ronarien. I
Infectiologie :
la menace des rsistances
Pr Claude Carbon (Hpital Bichat-Claude-Bernard, Paris)
Depuis quelques annes, linfectiologie sest trouve confronte la menace
du VIH, contre lequel des points importants (si non dcisifs) ont t marqus,
mais aussi la crainte dune pidmie dencphalopathie spongiforme
d'origine bovine, et surtout la monte des rsistances bactriennes
aux antibiotiques.
Maladies infectieuses
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Pneumocoque (en bas gauche), VIH (au centre, en
bleu, la surface dun lymphocyte) ou Helicobac-
ter pylori ( droite) : trois vedettes de la pathologie
infectieuse ces dernires annes. Tous trois ne po-
sent pas les mmes problmes de rsistance aux
anti-infectieux, mais ce risque doit dans tous les cas
tre prsent lesprit du prescripteur.

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Lactylcholinestrase, qui dgrade
lactylcholine, est la cible des
traitements actuels de lAlzheimer.
HACU
1
Lactylcholine (ACh) est synth-
tise partir de lactyl coen-
zyme A (ACoA) et de la choline sous
linfluence de la choline actyl-trans-
frase (ChAT). Cette enzyme dtache
lactyl de lACoA et le lie la cho-
line pour former lACh.
2
Une fois libre
dans la fente sy-
naptique, la moiti en-
viron de lACh est tout
de suite mtabolise
en choline et actate
par lactylcholinest-
rase avant dagir sur
les sites post-synap-
tiques.
3
La choline
est recapte
par le neurone
prsynaptique
par un mca-
nisme actif (High
Affinity Choline
Uptake HACU),
qui fait intervenir
le sodium extra-
cellulaire.
Choline
Rcepteurs cholinergiques
(muscariniques ou nicotiniques)
ACh
ChA transfrase Choline
ACo A
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
D
ans le domaine de la neuro-
logie, les grands progrs de
ces cinq dernires annes ont
essentiellement concern le traitement
daffections relativement frquentes :
Alzheimer, pilepsie, migraine, Par-
kinson et accidents vasculaires cr-
braux.
Maladie dAlzheimer :
enfin des mdicaments
(relativement) efficaces
G Aprs des dcennies de nihi-
lisme thrapeutique, est apparu en
1994 le premier traitement de la
maladie dAlzheimer : la tacrine.
Jusque-l, cette affection tait, dans
la classification de lOMS, dfinie
par son incurabilit ( maladie pro-
gressive et dvolution inluctable )
et la question de son traitement ne se
posait mme pas. Malgr quelques
difficults demploi lies sa relative
hpatotoxicit (surveillance biolo-
gique bimensuelle des transaminases),
la tacrine a permis labandon de cette
dfinition et ouvert la voie la th-
rapeutique symptomatique.
Elle a t suivie par le donp-
zil, autoris en France depuis
avril 1998, non hpatotoxique et
dadministration plus aise, en une
seule prise par jour. La rivastigmine,
actuellement en cours denregistre-
ment, sera disponible dici lautomne,
tandis que le dossier denregistre-
ment du mtrifonate, qui prsente
galement les avantages dune faible
hpatotoxicit et dune administra-
tion unique quotidienne, a dores et
dj t soumis la FDA et
lAgence du Mdicament.
Tous ces mdicaments possdent
le mme mcanisme daction. Ce
sont des inhibiteurs de lactylcho-
line estrase, qui pallient linsuffi-
sance du systme cholinergique en
permettant lactylcholine libre
lors de la transmission synaptique
dexercer une action plus prolonge
donc plus importante.
G Paralllement cette approche
symptomatique, dautres dvelop-
pements thrapeutiques sont en
cours, pour tenter de freiner lvo-
lution de la maladie ou de prvenir
son apparition.
AVC :
des neuroprotecteurs
lessai
Dans le domaine des accidents
vasculaires crbraux aussi (AVC),
les progrs apparaissent majeurs,
mme sils sont moins rapides.
G Concernant les infarctus cr-
braux aigus, de nombreux mdica-
ments neuroprotecteurs destins
protger les zones ischmies ont
t tests. Aprs un certain nombre
dchecs, les espoirs reposent au-
jourdhui sur divers produits en cours
de dveloppement dans cette indica-
tion, dont le piractam, un agoniste
de la glycine, la citicoline et le ma-
gnsium.
G La recherche se poursuit par
ailleurs de faon trs active avec les
fibrinolytiques, depuis la parution
fin 1995 du premier article montrant
leur efficacit thrapeutique dans
linfarctus crbral la phase ai-
gu. Il sagissait du premier exemple
dtude franchement positive, sans
subdivision en sous groupes ni autre
condition. Elle utilisait le tPA(Tissue
Plaminogen Activator), administr
faibles doses dans les trois heures sui-
vant linstallation de linfarctus. Ce-
pendant, cause de limportance de
ses risques hmorragiques, ce produit
nest actuellement autoris dans cette
indication quaux Etats-Unis et au
Canada. Il est mme contre-indiqu
en France en cas dAVC rcent ! Une
nouvelle tude sur le tPAse termine
en Europe, et son rsultat sera dter-
minant.
G Les travaux concernant la pr-
vention des accidents cardio-vas-
culaires ont connu davantage de suc-
cs puisquaprs laspirine et la
ticlopidine, de nouveaux mdica-
ments sont maintenant disponibles
dans la prvention secondaire des in-
farctus crbraux, des infarctus du
myocarde et/ou des complications de
lartrite des membres infrieurs.
Ainsi le clopidogrel (driv de la ti-
clopidine, au moins aussi puissant et
avec moins deffets secondaires) et
lassociation daspirine faible dose
(50 mg) et de dipyridamole retard
(200 mg) (plus efficace que laspirine
ou le dipyridamole prescrits seuls)
ont tous les deux obtenu leur autori-
sation de mise sur le march.
Le boom
des anti-pileptiques
G Ces cinq dernires annes ont
vu se dvelopper plus de nouveaux
anti-pileptiques que dans toute
lhistoire de la mdecine ! Ces pro-
duits reprsentent dimportants pro-
grs, dans les pilepsies rfractaires
notamment, quelles soient sous
forme gnralise ou partielle. Ils per-
mettent galement de traiter les pa-
tients avec autant ou plus defficacit
et moins deffets secondaires que les
antipileptiques antrieurement uti-
liss.
La lamotrigine est un nouveau
traitement de lpilepsie gnralise,
plutt psychostimulant et qui ne pro-
voque pas de prise de poids. Sa mise
au point permet la prescription dune
bithrapie rationnelle, car il poten-
tialise lefficacit de la dpakine.
Le topiramate savre trs ef-
ficace dans les pilepsies partielles,
mais il doit tre administr de faon
lentement progressive cause de ses
effets sur le systme nerveux central.
La gabapentine est trs bien
supporte et peut donc tre utilise
chez les patients gs ou fragiles at-
teints dpilepsie partielle.
Le felbamate na quune indi-
cation : le syndrome de Lennox-Gas-
taut, en surveillant tous les quinze
jours la numration formule sanguine
et le bilan hpatique
Le vigabatrin, qui a obtenu
lAMM en 1992, reste un mdica-
ment de rfrence dans les pilepsies
partielles. Ses indications se sont r-
cemment largies aux spasmes in-
fantiles (syndrome de West et scl-
rose tubreuse de Bourneville).
Citons galement, pour le trai-
tement des pilepsies partielles, la
tiagabine, qui a rcemment obtenu
son AMM, et loxcarbazpine, dont
lAMM est attendue en France.
GLes autres progrs du traitement
de lpilepsie concernent la chirur-
gie. Les techniques chirurgicales de
trans-section sous-piales sont un
procd dorigine amricaine qui pr-
sente lavantage dtre utilisable dans
les zones fonctionnelles. Elles per-
mettent dobtenir une rduction du
nombre de crises, voire leur dispari-
tion, sans gnrer de dficit neurolo-
gique.
Par ailleurs, la stimulation vagale
est de plus en plus utilise. Il sagit
dune intervention simple et bien to-
lre qui permet de rduire denviron
50 % le nombre des crises.
Maladie de Parkinson :
nouveaux mdicaments
et stimulation crbrale
profonde
G Ces cinq dernires annes, de
nouveaux agonistes dopaminer-
giques ont t mis la disposition des
cliniciens, possdant chacun un pro-
fil un peu diffrent, ce qui a permis
daffiner le traitement de la maladie
de Parkinson. Lutilisation de ces ago-
nistes est devenue de surcrot plus ra-
tionnelle, en particulier chez le sujet
jeune. Une apomorphine sous-cuta-
ne, qui peut tre dlivre de faon
continue laide dune pompe por-
table dans les stades tardifs de la ma-
ladie, sajoute aux quatre molcules
administrables per os (piribdil, li-
suride, bromocriptine, ropinirole).
GAprs les inhibiteurs de la pre-
mire enzyme de dgradation de la do-
pamine, la monoamine oxydase B,
sont ensuite apparus les inhibiteurs
de la seconde enzyme, la catchol-
O-mthyl transfrase. La pntration
de la L-dopa au niveau du cerveau,
ainsi que sa concentration et sa dure
de sjour lintrieur du cerveau sen
trouvent grandement augmentes.
G Les stimulations crbrales
profondes ont progressivement sup-
plant la chirurgie strotaxique.
Parce quelles provoquent une inhi-
bition rversible (et non une destruc-
tion) de la cible anatomique vise, ces
stimulations peuvent tre appliques
des structures crbrales quon
nosait pas dtruire auparavant,
comme le noyau sous-thalamique.
Elles trouvent donc leur indication
aux stades tardifs de la maladie, chez
les patients relativement jeunes et en
bon tat gnral, qui ne bnficient
plus de larsenal mdicamenteux.
Migraine : les triptans
Parmi les progrs rcents, rappe-
lons surtout le sumatriptan. Ce pre-
mier agoniste 5HT
1
a reprsent une
grande avance dans le traitement de
lalgie vasculaire de la face et des mi-
graines rfractaires. Ses inconvnients
(cot lev et risque cardiovasculaire
chez les coronariens) ont encourag
la mise au point de drivs injectables
ou oraux, actuellement en cours de
dveloppement ou dj disponibles
(zolmitriptan).
SEP : linterfron bta
Deux formes dinterfron bta
injectables par voie sous-cutane ou
intramusculaire sont dsormais dis-
ponibles pour le traitement prventif
des pousses de sclrose en plaques.
Les rsultats sont trs intressants,
mais avec un recul encore limit.
Linterfron bta devrait tre autoris
assez rapidement dans les formes pro-
gressives de SEP. I
Un grand cru pour la Neuro
Pr Jean-Marc Orgogozo
avec la participation du Pr Franois Tison et du Dr Ccile Marchal
(Hpital Pellegrin-Tripode, Bordeaux)
Larrive des premiers anti-alzheimriens dignes de ce nom est certainement linnovation la plus marquante
de ces cinq annes de Neurologie. Mais ce nest pas la seule, loin de l ! Neuroprotecteurs, anti-pileptiques,
traitements du Parkinson et de la SEP Ces cinq annes ont t bonnes pour la Neurologie.
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
METABOLISME DE LACETYLCHOLINE ET MALADIE DALZHEIMER
Lactylcholine est la clef de nombreux mcanismes de neurotransmission essentiels aux fonctions
cognitives. Son dficit est la premire consquence de la maladie dAlzheimer. Les traitements de la
maladie actuellement disponibles (tacrine et donpzil) visent prserver le plus longtemps possible
son activit en inhibant ses enzymes de dgradation (actylcholinestrase).
Neurologie
A.I.M. 1998 N 51
I
l apparat que ces cinq dernires
annes ont t caractrises en
mdecine nuclaire (en particu-
lier dans les techniques in vivo) par
une acclration marque de linno-
vation. Celle-ci a touch les machines,
les molcules radiopharmaceutiques
et les indications de certains examens
et radiopharmaceutiques qui exis-
taient dj.
Des machines
plus performantes pour
des examens plus courts
Si le principe mme de la
gamma-camra (ou camra scin-
tillation) nest pas (encore) remis en
cause, laspect de nos machines et
leurs performances ont beaucoup
chang.
G La tomoscintigraphie, dj
pratique en routine au dbut de la
dcennie dans lexploration du cer-
veau et du myocarde, a conquis des
positions solides dans dautres ex-
plorations. Citons parmi elles :
la tomoscintigraphie du sque-
lette, en particulier du rachis,
la tomoscintigraphie du pou-
mon, pratique dans certains centres
en cas de suspicion dembolie,
la tomoscintigraphie au gallium,
dans le bilan dextension et lvalua-
tion post-thrapeutique du lym-
phome.
G Pour raliser une tomoscinti-
graphie, il est ncessaire de faire tour-
ner le dtecteur autour du patient. Il
est clair que disposer de plusieurs d-
tecteurs rduit langle parcourir par
chacun, donc la dure de lexamen.
On a donc vu se gnraliser les
gamma-camras multidtecteurs,
essentiellement double-tte. Cette
configuration permet en outre de ra-
liser les images planaires du corps en-
tier simultanment en face antrieure
et en face postrieure, avec une di-
minution de moiti de la dure de
lexamen. Certaines gamma-camras
ont pris, chez plusieurs fabricants, des
allures de scanneur de TDM, avec un
tunnel central, le patient restant g-
nralement plus accessible et bien
moins impressionn que par les ma-
chines dIRM.
G Toujours dans le but de rac-
courcir la dure de lexamen sans
nuire la qualit de limage, des in-
novations au niveau de la gamma-
camra ont vis plus spcifiquement
la scintigraphie du myocarde, qui
reprsente le tiers des examens de
certains centres. Des gamma-cam-
ras ddies cur ont t propo-
ses, avec, pour certaines, deux d-
tecteurs angle droit pouvant
effectuer le mouvement de rotation
ncessaire la tomoscintigraphie.
Cette mthode de positionnement
des dtecteurs na pas tard
stendre aux camras gnralistes.
Des collimateurs en ventail, sp-
cialement dessins pour privilgier
lactivit cardiaque, ont t gale-
ment mis au point, ainsi que dautres
pour lexploration du cerveau.
Radiopharmaceutiques :
le FDG dpiste
les tissus cancreux
G Mais linnovation dans le do-
maine des camras a aussi t porte
par lexplosion de la demande des
scintigraphies effectues laide dun
radiopharmaceutique, pourtant dj
connu depuis plus dune dcennie :
le fluorodsoxyglucose ou FDG. Cet
analogue du glucose permet la rali-
sation dimages refltant la consom-
mation du glucose au niveau des
tissus (si lon excepte larbre urinaire,
o il sagit dlimination). Les appli-
cations en routine clinique ne dpas-
saient pas, au dbut de la dcennie,
Les bonnes surprises
de la mdecine
nuclaire
Pr Jean-Nol Talbot, Hpital Tenon, Paris
Souvent peu connus du praticien gnraliste,
les apports de la mdecine nuclaire au diagnostic
comme au traitement, dj nombreux,
se multiplient avec les perfectionnements
du matriel et des techniques.
Gageons que certaines vous surprendront.
Mdecine nuclaire
La thyrode est un classique de la mdecine nuclaire (en haut, adnome toxique du
lobe gauche, nodule chaud rvl par le Tc-99m). Mais la scintigraphie sattaque tous
les jours de nouveaux organes, comme le cur (au centre, reconstruction tridi-
mensionnelle dimages de perfusion myocardique, montrant ltendue dune zone is-
chmique deffort et sa reperfusion au repos) ou le poumon (en bas, scinti de venti-
lation chez un bronchitique chronique).
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quelques centres trs spcialiss
(lAMM du FDG est seulement en
cours actuellement), en particulier
en cardiologie et en neurologie : sa
dtection ncessitait alors une camra
ddie, onreuse et de champ dimage
rduit. Mais la dmonstration de lef-
ficacit remarquable de ce radio-
pharmaceutique pour dceler le
tissu cancreux a tout boulevers. Il
existe en effet une augmentation du
transport intracellulaire du glucose et
de la glycolyse dans la grande majo-
rit des tumeurs malignes.
Les machines ddies (spci-
fiques), dites camras TEP , ont
t dotes dune facult dexamen du
corps entier (rejoignant en cela les
gamma-camras classiques) et des
modles cliniques dun prix plus
abordable ont t conus. Inverse-
ment, plusieurs constructeurs ont plus
rcemment quip les camras scin-
tillation double-tte traditionnelles
des cristaux de dtection et des cir-
cuits lectroniques permettant de d-
tecter le FDG (camras dites TEDC).
Depuis un an, les camras TEDC,
comme celle dont nous sommes qui-
ps, ont permis de faire dcouvrir la
scintigraphie au FDG de nombreux
praticiens franais : cancrologues
cliniciens, radiothrapeutes, pneu-
mologues, gyncologues, chirur-
giens
G Les indications potentielles
sont trs vastes, puisque le type his-
tologique du cancer nintervient
pas et que, pour chaque cancer, plu-
sieurs applications sont possibles :
caractrisation dun nodule en
tant que tumeur maligne,
estimation pronostique de son
caractre agressif,
bilan dextension initial,
rponse au traitement (radio-
thrapie, chimiothrapie voir fig. 1,
caractre complet dune ablation chi-
rurgicale),
recherche de rcidive (en parti-
culier devant llvation de la concen-
tration circulante dun marqueur tu-
moral),
recherche de cellules malignes
viables au sein de masses apparem-
ment squellaires.
Il reste donc beaucoup dindica-
tions valuer, mais certaines sont
maintenant valides sur plusieurs cen-
taines de patients (et ont t recon-
nues comme telles lors dune conf-
rence de consensus tenue en
septembre 1997 en Allemagne).
le MIBI aide dceler
des cancers du sein,
et dautres cancers
sont traits par
radio-immunothrapie
GCette explosion de lintrt pour
la dtection des radionuclides met-
teurs de positrons nous amne aux
nouvelles indications pour des ra-
diopharmaceutiques dj commer-
cialiss il y a cinq ans. Parmi eux,
pour rester dans la recherche des tu-
meurs, citons le MIBI.
Le MIBI marqu au 99mTc tait
au dbut de la dcennie rserv
lexploration de la perfusion myo-
cardique, concurrenant en cela le
thallium 201. Son caractre de tra-
ceur des cellules mtaboliquement
actives (potentiel mitochondrial) a
permis de dvelopper durant ces cinq
ans deux nouvelles indications qui
viennent dtre reconnues en France
par une AMM: laide la dtection
du cancer primitif du sein et la lo-
calisation des adnomes parathy-
rodiens. En cas de tumeur mam-
maire palpable ou de dcouverte
mammographique, la scintigraphie
au MIBI ne doit pas tre systma-
tique. En revanche, elle constitue une
aide par exemple en cas de seins
denses, dj oprs, ou de prothse
mammaire : lhyperfixation au MIBI
est trs suspecte de cancer. Quant
la localisation des adnomes para-
thyrodiens en cas dhyperparathy-
rodie dmontre biologiquement, si
lopportunit de la scintigraphie au
MIBI est discute avant la premire
intervention chirurgicale, son apport
est dmontr en cas de rcidive aprs
chirurgie ou dantcdents de chirur-
gie du cou.
Deux agents techntis partageant
les indications cardiaques du MIBI,
le ttrofosmin et le Q12, ont rcem-
ment reu leur AMM.
G Du ct des anticorps mono-
clonaux radiomarqus utiliss in
vivo, linnovation sest poursuivie.
Un seul dentre eux, lanticorps
anti-myosine cardiaque, avait lAMM
en France il y a cinq ans. Afin dvi-
ter lapparition danticorps anti-sou-
ris (HAMA) la suite de lexamen,
on a depuis propos les anticorps in-
tacts, puis les fragments Fab (moins
immunognes et cintique de fixa-
tion plus rapide) et tout rcemment,
des fragments danticorps obtenus sur
des cultures dorigine humaine.
Si lapport des anticorps radio-
marqus reste valuer pour le dia-
gnostic face au FDG, voire au MIBI,
la radio-immunothrapie, corres-
pondant un renouveau de la ra-
diothrapie interne, apparat pro-
metteuse, par exemple dans le cancer
colorectal ou le lymphome. Le ra-
dionuclide thrapeutique, dont lob-
jectif est de tuer la cellule maligne,
volue, liode 131 tant peu peu
remplac par des isotopes du rhnium
par exemple. Certaines molcules in-
troduites rcemment gardent cepen-
dant liode 131 comme agent thra-
peutique, car liode est un de leurs
composants, tel le lipiodol-I 131 (dis-
ponible en injection intra-artrielle
pour le traitement par radiothrapie
interne des hpatocarcinomes) ou la
MIBG-I 131 ( forte dose dans la ra-
diothrapie interne de certaines tu-
meurs neuro-endocrines).
Pour le diagnostic dextension
ou de rcidive des tumeurs neuro-
endocrines, un analogue de la so-
matostatine marqu lindium 111
est venu complter larsenal dia-
gnostique, en particulier dans les tu-
meurs gastro-entro-pancratiques.
A plus forte dose, cet analogue est es-
say en thrapeutique.
Toujours dans le cadre thrapeu-
tique, on a vu larrive sur le march
de radiopharmaceutiques pour le trai-
tement palliatif des douleurs os-
seuses mtastatiques : le strontium,
puis un ttraphosphonate marqu au
samarium. Lefficacit de ce traite-
ment par injection unique est obser-
ve dans environ trois cas sur quatre,
et elle est parfois spectaculaire (dans
environ un quart des cas). Elle per-
siste plusieurs semaines.
Des marqueurs
dtectent linfection
et les foyers de rectocolite
ou dpilepsie
G Dans la dtection de linfection
et de linflammation, le marquage (ex
vivo) des leucocytes par lHMPAO
technti a reu une AMM ; cette
technique permet en particulier de d-
celer linfection des prothses or-
thopdiques et de faire le bilan dex-
tension et dagressivit des
maladies inflammatoires intesti-
nales (maladie de Crohn, rectocolite).
Un nouveau venu dans le mar-
quage (in vivo cette fois) des glo-
bules blancs, un anticorps monoclo-
nal antigranulocytes, vient dobtenir
lAMM.
G Parmi les nouveaux radio-
pharmaceutiques qui ont obtenu leur
AMM durant cette priode et que
nous navons pas encore cits, notons
un agent technti pour limage de
la perfusion crbrale, lECD. Les
caractristiques de ce dernier produit
permettent entre autres de le gar-
der prt pour linjecter lors dune crise
dpilepsie, ce qui permet de locali-
ser certains foyers pileptognes.
G Pour faciliter ltude de la ven-
tilation pulmonaire, en particulier
dans la dtection de lembolie pul-
monaire, o la scintigraphie reste
lexamen non invasif de premire
ligne, on dispose dsormais, outre le
xnon radioactif, soit dune fume
de carbone marque au Tc, aux par-
ticules plus fines que les arosols clas-
siques, soit de krypton radioactif,
qui permet de raliser simultanment
les images de ventilation et de perfu-
sion, mais reste onreux.
De nombreuses autres amliora-
tions de nos matriels sont prvues et
de nombreux radiopharmaceutiques
sont en cours de dveloppement. Cer-
tains feront sans doute lobjet de cette
chronique lanne prochaine, tradui-
sant la vitalit de notre spcialit. I
N 51 1998 A.I.M.
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Figure 1 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL : coupes dans les 3 plans. Une ad-
nopathie suspecte sous-digastrique (bien visible, gauche) fait pratiquer lexa-
men qui met en vidence, dans dautres plans de coupe, la tumeur primitive de
la vallcule droite, inconnue jusqualors (clich de droite).
Figure 2 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL ; images tridimensionnelles (comme
si lon tournait autour du patient). A gauche : fixation du radiopharmaceutique
sur la tumeur de la vallcule et les adnopathies sous-digastriques et jugulo-ca-
rotidiennes droites. A droite : rponse tumorale favorable aprs deux mois de
chimiothrapie.
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A.I.M. 1998 N 51
Chimiothrapie
exclusive
en cancrologie
cervico-faciale
Dveloppe depuis une dizaine
dannes dans le traitement des can-
cers ORL, la chimiothrapie associant
cisplatine et 5 fluoro-uracile, nagure
uniquement noadjuvante, tend au-
jourdhui devenir un traitement
exclusif, ou associ la radiothra-
pie. Une rgression clinique et radio-
logique complte est observe chez
30 % des patients au terme de trois
cures (6 jours de perfusion toutes les
3 semaines). La ralisation de deux
cures supplmentaires permet alors
ces patients dchapper une chirur-
gie traumatisante et mutilante (laryn-
gectomie, buccopharyngectomie),
qui saccompagne encore dun taux
de mortalit non ngligeable. Leffi-
cacit de cette chimiothrapie exclu-
sive est dautant plus grande que la
tumeur traite est de petite taille.
Cette chimiothrapie est actuelle-
ment de plus en plus souvent ralise
en ambulatoire grce la mise en
place de systmes daccs veineux
implantables. Elle constitue une am-
lioration considrable tant en terme
de confort du patient que de cot de
sant publique. La surveillance dans
les suites doit malgr tout rester trs
stricte et impose une consultation par
mois pendant deux ans.
Reconstruction
du pharynx aprs
chirurgie cancrologique
La chirurgie des cancers des voies
arodigestives suprieures, lorsquelle
reste le seul recours, bnficie au-
jourdhui de lapport des techniques
de la chirurgie reconstructive par
lambeaux musculo-cutans et lam-
beaux libres. Cette chirurgie, encore
rare mais en plein dveloppement,
utilise des lambeaux prlevs au ni-
veau de la face antrieure de lavant-
bras ou du jjunum.
Outre le fait quelle autorise des
rsections plus larges (pharyngec-
tomies circulaires), cette chirurgie
lourde permet des rparations de
meilleure qualit tant sur le plan
fonctionnel questhtique.
Loto-mission
provoque dpiste
la surdit du nourrisson
On le sait, le diagnostic tardif
dune surdit expose les enfants des
troubles dacquisition du langage et
un retard scolaire souvent irrm-
diables. Jusqualors, le dpistage de
la surdit en priode nonatale repo-
sait essentiellement sur lutilisation
de mthodes comportementales qui
ne permettaient de dpister que des
surdits bilatrales et profondes, igno-
rant la plupart des autres. Lappari-
tion rcente dun nouveau test, loto-
mission provoque, constitue une
avance majeure dans le dpistage
des surdits de lenfant.
L ot o- mi ssi on pr ovoque
consiste placer, dans loreille de
lenfant, une petite sonde munie dun
metteur et dun microphone rcep-
teur. Lmetteur produit un son bref,
selon une large gamme de frquence,
crant au niveau des osselets et du
tympan des vibrations qui se propa-
gent loreille interne. En rponse,
les cellules cilies externes (priori-
tairement atteintes dans les surdits
nonatales) gnrent de lnergie qui
gagne loreille externe et cre des vi-
brations tympaniques enregistres par
le microphone rcepteur. Labsence
denregistrement signe une patholo-
gie des cellules cilies externes.
Rapide (moins de 2 minutes pour
les deux oreilles), objectif et physio-
logique, ce test trs sensible dpiste,
ds les premiers jours de vie, des
surdits de plus de 30 dB (seuil au-
del duquel la surdit est invalidante).
Reconnue par une confrence de
consensus du NIH (National Institute
of Health), loto-mission provoque
permet de dpister une surdit chez
1 enfant sur 700, contre 1 sur 2 000
avec les mthodes comportemen-
tales. Si le terme figure dsormais
dans chaque carnet de sant de len-
fant la rubrique dpistage de sur-
dit , le test nest malheureusement
pas encore suffisamment pratiqu
dans les maternits, dont seules
quelques-unes sont quipes du ma-
triel ncessaire. Le cot de celui-ci,
150 000 francs environ, peut appa-
ratre lev, mais le diagnostic pr-
coce de surdit ne constitue-t-il pas
un enjeu considrable ?
Les prothses auditives
sadaptent
Les prothses auditives sont au-
jourdhui mieux acceptes par les
malentendants, grce aux nombreux
perfectionnements qui y ont t ap-
ports ces dernires annes. Ces pro-
thses numriques sont dotes de pos-
sibilits de rglage multiples pour
filtrer des frquences de faon illi-
mite et de systmes damplification
directionnelle permettant de cibler
la parole de linterlocuteur, qui ainsi
nest plus noye dans le bruit de fond
ambiant.
Ces nouvelles prothses sont donc
beaucoup plus performantes que les
anciennes. Elles sont galement plus
onreuses, mais possdent une plus
longue dure de vie, car elles sadap-
tent lvolution de la surdit.
Otoneurochirurgie
contre nvralgie faciale
Lotoneurochirurgie apparat qua-
siment miraculeuse dans le traite-
ment de la nvralgie du V triju-
meau lorsque celle-ci rsulte dun
conflit neurovasculaire au niveau
de langle ponto-crebelleux. Une
fois le diagnostic tabli par examen
IRM et tests lectriques, le geste chi-
rurgical consiste sparer lartre
du nerf.
Cette chirurgie de prcision n-
cessite bien sr une pratique expri-
mente de la part de loprateur. Elle
permet de traiter dfinitivement (95 %
de gurisons) des nvralgies faciales
idiopathiques trs invalidantes et re-
belles toute autre thrapeutique.
Les dysfonctionnements
rhino-sinusiens
chroniques
G Lapproche des dysfonction-
nements rhino-sinusiens chro-
niques, qui regroupent rhinites et
sinusites chroniques, a bnfici ces
dernires annes du dveloppement
du scanner de la face (avec pra-
tique de coupes axiales et coronales
sans injection de produit de
contraste), dont le pouvoir dia-
gnostique est multipli par 100 par
rapport aux clichs radiographiques
standards, ainsi que de lendosco-
pie des fosses nasales, devenue au-
jourdhui un geste de routine en
consultation dORL. Grce cet
examen, ralis laide dun endo-
scope de petit diamtre (4 mm), il
est possible dexplorer toutes les
parois de la cavit nasale, jusquaux
choannes et au cavum.
G Il est donc dsormais plus fa-
cile de diffrencier les deux entits
pathologiques que sont en fait les
rhinites (allergiques et non aller-
giques) et les sinusites. Cette pr-
cision diagnostique permet de choi-
sir la thrapeutique adapte la
pathologie considre.
Ainsi, dans les sinusites ant-
rieures de la face, qui concernent
les sinus frontaux et/ou les sinus
maxillaires et/ou les cellules eth-
modales antrieures, le traitement,
qui consiste lever lobstacle, est le
plus souvent chirurgical. Grce
la vidochirurgie endoscopique, le
chirurgien gagne par les voies natu-
relles les sinus atteints, quil nettoie
de faon beaucoup moins traumati-
sante que ne le permet la classique
intervention de Caldwell-Luc.
Les pansinusites affectent tous
les sinus, mais prfrentiellement
les sinus ethmodaux antrieurs et
postrieurs, dont les voies de drai-
nage sont diffrentes. Le problme
est ici li une maladie de la mu-
queuse, le plus souvent une poly-
pose naso-sinusienne. Le traite-
ment, essentiellement mdical,
repose sur une corticothrapie par
spray nasal, efficace dans 70 % des
cas. En cas de recours la chirur-
gie, le geste pratiqu est la nasali-
sation ethmodale. I
Les facettes de lO.R.L.
Pr Pierre Bonfils (Hpital Boucicaut, Paris)
Les principaux changements survenus en Oto-Rhino-
Laryngologie depuis cinq ans ne sont pas des rvolutions,
mais plutt la poursuite dvolutions commences
auparavant, et qui suivent leur cours.
ORL
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Le scanner a considrablement
amlior lexploration des si-
nus (ici, TDM, coupe axiale, si-
nus maxillaires normaux).
G
J
L
P
/
C
N
R
I
A.I.M. 1998 N 51
D
e nombreux progrs p-
diatriques ont marqu ces
dernires annes, com-
mencer par la victoire obtenue sur
la mort subite du nourrisson. Les
vaccinations concernent de plus
en plus dagents infectieux ; la bi-
thrapie (en antnatal) et la tri-
thrapie ensuite, devraient pou-
voir faire reculer le sida de
lenfant ; la prise en charge en
nonatalogie ne cesse de se per-
fectionner. Deux points noirs ce-
pendant : la recrudescence de
lasthme dans les pays dvelop-
ps et la rsistance du pneumo-
coque aux antibiotiques.
Mort subite
inexplique
du nourrisson :
la victoire
du couchage dorsal
Une grande victoire a t obte-
nue ces cinq dernires annes sur la
mort subite du nourrisson, grce aux
nouvelles recommandations de cou-
chage en position dorsale. Une r-
duction denviron deux tiers des
cas a t observe chez les enfants
gs de plus dun mois, les morts
subites prcoces nayant en revanche
pas t influences par cette mesure,
probablement parce quelles relvent
de mcanismes diffrents. Ces pr-
cautions de positionnement de len-
fant endormi ont t valides scien-
tifiquement, lors dexpriences
menes sur lanimal : le couchage
ventral, surtout sur une literie
molle, favorise lintoxication des
nourrissons par loxyde de car-
bone quils exhalent.
Lincidence des accidents par
fausse route na pas augment depuis
que ces mesures sont appliques, au
point que le couchage dorsal est re-
command mme aux enfants at-
teints de reflux gastro-sophagien.
Dautres moyens (orthostatisme dor-
sal, paississement et fragmentation
des repas) permettent aujourdhui
de se passer de la position proclive,
qui est devenue une prescription m-
dicale dexception.
Des vaccinations
tous azimuts
G Ces dernires annes ont vu se
confirmer la disparition des infec-
tions invasives Haemophilus, grce
au vaccin maintenant largement uti-
lis en France. La mise au point du
Pentacoq et du PentHIbest, formules
pentavalentes qui ont simplifi lad-
ministration et amlior la com-
pliance, est un pas supplmentaire
vers des vaccins encore plus polyva-
lents, puisque sont maintenant atten-
dus les hexavalents, qui associeront
galement lhpatite B.
G Lextension de la vaccination
contre lhpatite B est lautre point
important de ces cinq dernires an-
nes. Dabord cible sur les adoles-
cents, elle est maintenant recom-
mande chez le nourrisson.
Le volume de linjection a t mi-
nimis, le dosage antignique dimi-
nu, le protocole sest simplifi : on
peut aujourdhui facilement associer
ce vaccin au DTCP (diphtrie, tta-
nos, coqueluche, polio). En cas de re-
tard, le calendrier des trois injections
un mois dintervalle avec rappel un
an plus tard peut tre remplac par
celui de deux injections spares dun
mois, avec un rappel six mois.
G La mise au point du vaccin an-
ticoquelucheux acellulaire est un
autre progrs. Le vaccin cellulaire
franais, parfaitement immunogne
et protecteur, provoque souvent lap-
parition de ractions locales et gn-
rales, et exceptionnellement de ma-
nifestations neurologiques, que ce
nouveau vaccin acellulaire peut vi-
ter. Trs utilis dans dautres pays, il
est aujourdhui propos en France
dans le cadre du rappel.
G Ces dernires annes ont vu
fleurir dautres vaccins, dapplication
plus ou moins immdiate :
contre la varicelle : dvelopp
au Japon, sa prescription reste li-
mite en France aux enfants sus-
ceptibles de subir une immuno-
dpression thrapeutique grave ;
contre le rotavirus : mis au
point dans les pays scandinaves,
il prsente lavantage dviter les
formes graves et les hospitalisa-
tions pour gastro-entrite aigu
en priode pidmique.
La rsistance
du pneumocoque
G Lincidence des pneumo-
coques rsistants la pnicilline
est en constante augmentation.
Leur cible privilgie en
France est actuellement loreille,
puisquils sont responsables
dotites rsistantes dans 80 voire
90 % des cas (toutes souches confon-
dues). Il sagit donc dun problme
de sant publique majeur : comment
traiter sans aggraver ce phnomne
ni prendre de risques inconsidrs,
car lutilisation des antibiotiques a
permis de voir disparatre les com-
plications graves des otites dantan.
La dernire innovation en date
consiste proposer, chez les enfants
susceptibles de porter un pneumo-
coque rsistant la pnicilline (vi-
vant en collectivit, dans une pro-
miscuit importante et ayant reu des
antibiotiques dans les semaines pr-
cdentes), une injection unique de
ceftriaxone, cphalosporine de troi-
sime gnration, en monothrapie
et en monodose. Cette thrapeutique
est valide par rapport une cure
standard damoxicilline-acide clavu-
lanique (Augmentin).
Les implications dun tel proto-
cole mritent rflexion, ne serait-ce
qu cause du possible risque de d-
rive dutilisation. Dautant que cette
injection unique ne gurit pas plus
vite dans le temps. Elle demande le
mme dlai que lAugmentin stan-
dard pour obtenir le mme rsultat.
Des enfants encore mieux soigns
Dr Jean-Louis Salomon (C.H. Franois-Quesnay, Mantes-la-Jolie)
La pdiatrie profite, parfois avec un certain dcalage, des progrs faits dans les autres branches
de la mdecine. Mais elle nest pas sans connatre ses volutions propres.
Pdiatrie
Aprs de nombreuses annes de controverses et de changements de position (au propre !),
le couchage dorsal du nourrisson sest finalement impos.
Cest sans doute lune des mesures de prvention la fois les plus efficaces
et les moins coteuses de lhistoire de la Mdecine !
D
R
N 51 1998 A.I.M.
La multiplication
des asthmatiques
G La recrudescence de lasthme
est constate dans tous les pays d-
velopps. Sil paraissait tentant din-
criminer la pollution atmosphrique,
il reste impossible de dmontrer que
celle-ci cre de nouveaux cas. Inutile
donc de paniquer la population
chaque fois que le taux de NO ou de
SO
2
slve !
G La responsabilit de ces pol-
luants dans le dclenchement des
crises chez lasthmatique semble in-
discutable, mais la pollution do-
mestique parat plus inquitante.
Le confinement des appartements
modernes favorise une hygromtrie
leve, qui sied au dveloppement
des acariens. Le tabagisme passif,
dorigine maternelle, influence pro-
bablement, et ce ds la vie intra-ut-
rine, le dveloppement pulmonaire
de lenfant venir. Aprs la naissance,
il est srement gnrateur de crises
dasthme chez les asthmatiques.
G Sur le plan thrapeutique, de
meilleurs produits sont maintenant
disponibles, en terme de galnique,
de varit et dadaptabilit lenfant.
Pour exemple, le dveloppement des
chambres dinhalation chez le tout-
petit. Ces cinq dernires annes ont
galement vu apparatre les bta 2
mimtiques de longue action (inha-
ls ou per os) et les antileucotrines,
qui commencent tre utiliss en p-
diatrie et prsentent lavantage de
sadministrer par voie orale.
La prcision des stratgies thra-
peutiques, tablies lors de consen-
sus internationaux et concernant
tant le traitement de la crise que la
gradation du traitement de fond, tra-
duit leffort dune rflexion globale
et internationale.
Halte la transmission
mre-enfant du VIH
Le premier protocole AZT a per-
mis de diminuer de 20 5 % le risque
de transmission materno-ftale du
VIH. Ce pourcentage peut encore
baisser, grce aux nouveaux proto-
coles en cours, qui associent AZT et
3TC, et au fait que les mres sont de
mieux en mieux traites.
Chez lenfant aussi, lvolution
thrapeutique suit le schma optimal
quest la trithrapie, associant deux
nuclosidiques et une antiprotase. Il
reste cependant beaucoup dincerti-
tudes sur les effets long terme de
ces produits, nuclosidiques surtout.
Ces progrs ont t favoriss par
une amlioration de la galnique p-
diatrique, la mise disposition des
produits sous forme de sirop, de com-
prims dispersibles et la multipli-
cation de leurs AMM en pdiatrie.
La nonatalogie
arrive maturit
G Ces dernires annes, signa-
lons les progrs de la prise en charge
thrapeutique du nouveau-n, no-
tamment dans les dtresses respi-
ratoires nonatales. Lvolution
sest faite vers une ventilation arti-
ficielle de moins en moins agressive,
grce aux ventilations nasales, sur
tube ou au masque, aux ventilations
en hypercapnie ou en haute fr-
quence. Lensemble de ces moyens
a permis une diminution de la mor-
bidit respiratoire et la prise en
charge denfants de plus petit poids
de naissance.
Ces progrs purement techniques
ont t associs lutilisation de deux
nouveaux produits : le NO, gaz uti-
lis pour diminuer la vasoconstric-
tion pulmonaire, et le surfactant, in-
ject dans les voies respiratoires par
la sonde dintubation pour compen-
ser le dficit ou laltration du sur-
factant du nourrisson. Les indications
de la ventilation liquide aux perfluo-
rocarbones restent prciser.
GAutre progrs marquant : le trai-
tement de lanmie du prmatur
par lrythropotine recombinante,
qui permet dviter les transfusions
sanguines.
Dautres progrs
G En gastro-entrologie : la res-
ponsabilit dH. pylori dans lulcre
gastrique et duodnal de lenfant est
maintenant bien tablie ; les proto-
coles thrapeutiques dradication
sont au point.
G En endocrinologie :
Les indications du traitement
par lhormone de croissance (GH
recombinante) ont t prcises : d-
ficit en hormone de croissance, syn-
drome de Turner, retard de croissance
intra-utrin. Les modalits compren-
nent ladministration de doses opti-
males demble pour obtenir le maxi-
mum de gain.
Les objectifs trs stricts du
traitement du diabte insulinod-
pendant de lenfant sont remis en
question. Les protocoles actuels sont
effectivement responsables dhypo-
glycmies rptes (notamment noc-
turnes), qui nuisent au dveloppement
intellectuel.
G En hmatologie : le traitement
prophylactique par lhydroxyure des
formes douloureuses de drpanocy-
tose homozygote savre trs effi-
cace, malgr des incertitudes long
terme lies au fait quil sagit dun
antimitotique.
G En cardiologie : la mise en vi-
dence de lexistence chez lenfant du
syndrome du QT long (voir histo-
gramme) impose la ncessit de prati-
quer systmatiquement un ECG de-
vant tout malaise de lenfant.
G En neurologie : le dmembre-
ment de plus en plus fin des pilep-
sies de lenfant et notamment du
nourrisson devrait favoriser une
meilleure utilisation des antipilep-
tiques. Citons galement larrive en
pdiatrie de nouvelles molcules : le
vigabatrin, par exemple, prescrit en
premire intention dans les spasmes
infantiles (syndrome de West et scl-
rose tubreuse de Bourneville).
G En gntique : les dcouvertes
sont quasi quotidiennes en gntique
et en biologie molculaire, quelles
concernent des maladies purement
mtaboliques ou des associations syn-
dromiques particulires.
G Dans toutes les spcialits
On assiste une nette amliora-
tion de la prise en charge de lenfant
dans les tablissements de soins :
lutte contre la douleur : pom-
made Emla, NO
2
, morphiniques ;
lutte contre les infections no-
socomiales : mise en place dun in-
ter-CLIN pdiatrique sur la rgion
Ile-de-France. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Les progrs de la ranimation nonatale permettent de prendre en charge efficace-
ment des enfants toujours plus jeunes et plus petits. Surfactant artificiel et NO ne sont
que les plus rcents progrs effectus dans ce domaine.
580
560
540
520
500
480
460
440
420
400
380
360
340
Lallongement de lintervalle QT pourrait favoriser la
mort subite du nourrisson (peut-tre en augmentant
le risque darythmie ventriculaire). De fait, une tude
de Schartz et al. (N. Eng. J. Med., 1998 ; 338 : 1709-
14) montre que le QTc moyen des nourrissons dc-
ds de mort subite est plus long que celui des autres.
Vivants 1 an
(n = 9 725)
Dcds
dautres causes
(n = 10)
Dcds
de SMSN
(n = 24)
Q
T
c

(
m
s
e
c
)
N 51 1998 A.I.M.
C
et anniversaire dAIM nous
donne loccasion de revenir
brivement sur lhistoire de
lAngiophlbologie.
Un peu dHistoire
Les troubles veineux et trophiques
des membres infrieurs sont connus
depuis lAntiquit. Les premires th-
rapeutiques utilisaient la mise en place
de bandages ou la cautrisation au fer
rouge (!).
A la fin du XIX
e
sicle, avec la se-
ringue de Pravaz, les mdecins purent
traiter les varices par injection. Vers
1913, Virchow dcrivit la smiologie
de la thrombose veineuse profonde et
ses facteurs de risque. Dans les annes
1940, lAmricain Mayo dveloppa
la technique du stripping (veinage)
avec une tige mtallique. Paralllement,
lcole franaise de Phlbologie d-
veloppa la technique de la sclro-
thrapie par injection chimique ca-
pable, en brlant la paroi, de raliser
une fibrose et/ou une sclrose.
En 1947, linitiative de R. Tour-
nay, fut cre la Socit Franaise de
Phlbologie. En 1950 eut lieu la pre-
mire runion de lUnion Internatio-
nale de Phlbologie. Les congrs suc-
cessifs permettent aux spcialistes de
confronter leurs expriences et de pr-
senter de nouvelles techniques din-
vestigation et de traitement. Ces der-
nires annes ont t marques par
de nombreux progrs, de limagerie
la thrapeutique.
Imagerie : des ultrasons
lendoscopie
G Avec lcho-doppler puls, il
fut possible de dcrire exactement
lanatomie du systme veineux et
dtablir une cartographie des varices.
Les donnes de ces investigations ont
pu tre corrles aux constatations ana-
tomiques per-opratoires.
Lcho-doppler couleur a permis
daffiner lhmodynamique et de
mieux localiser les perforantes incon-
tinentes ainsi que les diffrentes com-
munications entre le systme profond
et le systme superficiel.
GA ct des mthodes ultrasono-
graphiques, les techniques endosco-
piques se sont galement dveloppes.
Les fibres optiques de plus petit ca-
libre peuvent tre introduites dans le
systme veineux. Cest ainsi que la
description des valvules et la locali-
sation des perforantes ont t ralises.
G Linformatisation de la radiolo-
gie et la numrisation des images per-
mettent dobtenir des images en 3D
tout en vitant linjection dune quan-
tit importante de produit de contraste.
G La radiologie interventionnelle
sapplique galement au systme vei-
neux. Il est possible aujourdhui de di-
later par ballonnet une stnose vei-
neuse post-radique par exemple.
Les thrombophilies
familiales
GLes thromboses veineuses pro-
fondes post-opratoires et post-par-
tumtaient facilement expliques par
le dcubitus, la stase et les mauvaises
conditions hmodynamiques. Chez un
patient ambulatoire, ltiologie restait
souvent mystrieuse et la recherche
dun cancer la suite des travaux de
Virchow tait souvent systmatique,
au prix dexamens complmentaires
lourds et coteux.
La dcouverte des thrombo-
philies familiales explique un
grand nombre de thromboses vei-
neuses avec antcdents familiaux.
Le dficit en antithrombine III, pro-
tine C, protine S, la rsistance de
la protine C active, la mutation du
facteur V et du facteur II mais aussi
lexistence danticorps anticardioli-
pide ou dune homocystinmie sont
lorigine de thromboses veineuses
profondes et/ou superficielles.
GAutre progrs dans le domaine
des thromboses veineuses profondes :
seule la chirurgie avec mise en place
dun clip cave permettait dviter lem-
bolie pulmonaire fatale. Ce clip tait
frquemment compliqu dune throm-
bose secondaire. Les premiers filtres
cave de Greenfield et de Mobin-Udin
ont t amliors, avec de nouveaux
dispositifs dinterruption, dont la pro-
babilit de permabilit long terme
est plus leve.
Etiologie de linsuffisance
veineuse :
des thories discuter
G Dans le domaine de linsuffi-
sance veineuse superficielle, la dsor-
ganisation structurale de la mdia reste
encore quelque peu mystrieuse. Lat-
teinte des fibres de collagne, la perte
de la structure architecturale de la pa-
roi et le pelotonnement des fibres mus-
culaires ont t dcrits par Niebes.
Mais la prsence de protoglycanes et
denzymes lysosomiales nexplique
pas linstallation de la maladie vari-
queuse. Existe-t-il une atteinte pri-
mitive des cellules endothliales, ou
bien lanoxie tissulaire dcrite par
J. Remacle est-elle lorigine de la
dysplasie veineuse ?
G Dans le domaine de la micro-
circulation, Merlen et Curri ont pu-
bli de nombreux travaux sur lunit
histo-angique.
Plusieurs quipes anglaises :
Browse et Burnand, Dormandy, Scurr
et Coleridge-Smith ont tent dexpli-
quer lapparition des troubles tro-
phiques, que ce soit dans le cadre de
lulcre de jambe ou de lhypoder-
mite. La thorie des manchons de fi-
brine pricapillaire qui feraient obs-
tacle la diffusion de loxygne dans
les tissus semble moins dactualits.
Par contre, le trapping (pigeage)
des globules blancs avec libration
de radicaux libres et les facteurs de
linflammation expliquerait la souf-
france tissulaire.
Lactualit
de la sclrothrapie
G Le diagnostic tant tabli plus
prcocement et avec plus de prcision,
les mthodes thrapeutiques sont de-
venues de moins en moins agressives.
La sclrothrapie est plus que jamais
dactualit avec la possibilit dinjec-
ter des veines sous contrle cho-guid.
G La phlbectomie ambulatoire
a galement volu grce Muller.
Ralise sous anesthsie locale au ca-
binet du praticien, elle permet dli-
miner par micro-incisions le rseau
variqueux pathologique. Lveinage
saphne peut se faire sous anesthsie
pridurale ou locale avec de petites in-
cisions et une hospitalisation de courte
dure. Lveinage sur fils dcrit par Van
Derstricht entrane moins dhmatome.
G La technique 3S (section-scl-
rothrapie des saphnes), ne en 1992,
rencontre beaucoup de succs la suite
des rsultats publis aprs trois ans de
suivi des patients. Ralise galement
en ambulatoire sous anesthsie locale,
elle associe la phlbectomie et la scl-
rothrapie, supprimant les zones de re-
flux, les troncs saphniens et les va-
rices collatrales.
GDautres techniques sont en cours
dvaluation : le clip endo-saphne de
Van Cleef ainsi quun processus dlec-
trocoagulation endoluminale, le VNUS.
G Dans lulcre de jambe, la li-
gature des perforantes par voie en-
doscopique est une technique rcente,
moins invalidante que la ligature chi-
rurgicale par incision verticale du tiers
infrieur de la jambe. La cicatrisation
est obtenue plus rapidement, avec
moins de rcidives.
G Quelles que soit les techniques
utilises, la maladie veineuse reste une
maladie chronique et volutive. Les
rcidives aprs traitement sont fr-
quentes. Elles taient connues avec
la sclrothrapie, elles sont plus im-
portantes que lon ne pensait aprs
chirurgie (jusqu 30 50 % 5 ans).
M. Perrin, Prsident de la Socit
Franaise de Phlbologie, a organis
une confrence internationale pour
tudier les causes possibles : erreur
technique, traitement incomplet ou
volution de la maladie ?
Bien des travaux restent mener
pour expliquer la maladie veineuse des
membres infrieurs, qui met rarement
en jeu le pronostic vital (en dehors du
risque thrombo-embolique), mais dont
le retentissement socio-conomique
est trs important. I
Insuffisance veineuse :
des traitements moins agressifs
Dr Frdric Vin (Paris)
Les techniques thrapeutiques en Angiophlbologie font lobjet
dune permanente remise en question qui conduit des progrs
rguliers. Cette jeune spcialit a dj une longue histoire.
Angiophlbologie
Injection sclrosante de la saphne interne sous
contrle choguid.
F
.
V
i
n
C
es cinq dernires annes ont
t caractrises par une prise
de conscience croissante, dans
le grand public, de limportance des
facteurs de risque respiratoires. Lin-
suffisance respiratoire chronique et
la pneumonie restent des problmes
de sant publique sur lesquels les au-
torits rflchissent activement. Les
thrapeutiques inhales se perfec-
tionnent, la tuberculose ninquite
plus autant que par le pass et les
complications respiratoires lies au
sida tendent se rarfier.
Facteurs de risque
respiratoire :
linquitude du public
G Le tabac
Un sens aigu du facteur de risque
quest le tabagisme commence se
faire jour dans le grand public, avec
comme corollaires une meilleure vi-
gilance, mais aussi une sgrgation
peut-tre exagre. Ces cinq dernires
annes ont en effet vu se mettre en
place une lgislation de plus en plus
contraignante et apparatre un chan-
gement sensible de comportement
des individus.
Des substituts nicotiniques sont
maintenant proposs, dans le contexte
dune prise en charge du sevrage
tabagique qui tend se structurer
et sorganiser de faon sans doute
plus raliste. Louverture de consul-
tations daide au sevrage, en insistant
sur le fait quil ny a pas de miracle
dans ce domaine, a permis de com-
mencer faire rgresser un bon
nombre dapproches charlata-
nesques . Le parcours personnel que
reprsente le sevrage tabagique est
un peu mieux compris.
Il nen reste pas moins que de
plus en plus dadolescentes fu-
ment et que ceux et celles qui vont
fumer commencent de plus en plus
jeunes.
Cependant, globalement, la
consommation tabagique a tendance
baisser et laugmentation du cot
du tabac va dans ce sens, en dcou-
rageant les jeunes consommateurs
sensibles au facteur conomique.
G Lamiante
Lorsquune grande population est
expose un risque, mme statisti-
quement minime, le nombre de su-
jets malades peut finir par devenir im-
portant. Cest le cas de lexposition
lamiante. Certains sujets trs ex-
poss finissent effectivement par tre
lobjet de complications respiratoires
graves (cancers pleuraux), malgr un
risque dont lamplitude nest pas
majeure. Lamiante est interdite de-
puis deux ans, mais le dflocage reste
une entreprise difficile et possible-
ment dangereuse.
G La pollution atmosphrique
Ce sujet, combien mdiatique,
est loccasion de remettre les diff-
rents risques respiratoires leur
place respective. Entre, dune part,
les effets de la pollution atmosph-
rique, essentiellement lie la circu-
lation automobile dans les grandes
villes, et, dautre part, les inconv-
nients du tabagisme, il ny a pas de
comparaison possible !
Les effets de la pollution atmo-
sphrique sur la sant sont difficiles
valuer. Certains pics ont t as-
socis de lgers symptmes (irrita-
tion des voies ariennes, des yeux, du
nez) et une augmentation du
nombre des hospitalisations dinsuf-
fisants respiratoires chroniques et
dasthmatiques. Selon les dernires
estimations, la pollution atmosph-
rique, qui semble dcompenser ces
affections, serait responsable de 2 000
dcs prmaturs par an.
Mais sil faut donc srement lut-
ter contre la pollution urbaine, ses
consquences sur la sant nont ce-
pendant pas de commune mesure
avec celles du tabagisme. La dra-
matisation des effets de la pollution
qui suscite nombre dinquitudes, em-
pche les personnes ges de sortir
ou les mamans de conduire leurs en-
fants au square, na pas lieu dtre,
ds lors que ces sujets fument et que
leurs appartements sen trouvent plus
pollus que les carrefours des centres-
villes !
Les effets du tabagisme passif
sont quant eux chiffrables long
terme : on les estime deux cent can-
cers du poumon par an en France.
BPCO : tenter de
prvenir linsuffisance
respiratoire chronique
La prise en charge des sujets at-
teints de bronchopneumopathie
chronique obstructive, BPCO (af-
fection lie au tabagisme pour sa plus
grande part), a bnfici dun bon
nombre de progrs durant ces cinq
dernires annes, notamment des re-
commandations dictes par la So-
cit de Pneumologie de Langue
Franaise.
G Il semble dabord ncessaire
dessayer didentifier la maladie
bronchique un stade plus prcoce,
afin dencourager un arrt plus pr-
coce du tabagisme. Cela passe par
une sensibilisation du grand public,
notamment des tabagiques, mais aussi
des mdecins gnralistes, qui trop
souvent banalisent les premiers symp-
tmes (toux, expectoration matinale)
de leurs patients fumeurs. Or, on ad-
met que 50 % des fumeurs dvelop-
peront une bronchite chronique et que
10 % dvelopperont une insuffisance
respiratoire. Sans compter les autres
complications du tabagisme : mala-
dies cardio-vasculaires et cancers
(ORL, de loesophage, des voies di-
gestives, broncho-pulmonaires ou uri-
naires)
G Par ailleurs, il parat important
de mieux codifier lutilisation des
diffrentes thrapeutiques (oxyg-
nothrapie, bronchodilatateurs, cor-
ticostrodes...) chez les broncho-
pathes chroniques, en insistant sur
les mfaits de la sdentarisation. Le
dconditionnement musculaire favo-
rise en effet le mtabolisme anaro-
bie, lequel libre de lacide lactique.
Cette acidose stimule les chmor-
cepteurs, ce qui renforce la dyspne.
La prise de conscience progressive
de limportance potentielle de cette
approche thrapeutique nouvelle
quest le rentranement lexercice
devrait amliorer bon nombre din-
suffisants respiratoires mme si cette
stratgie ne fait pas partie des priori-
ts hospitalires.
G La transplantation pulmo-
naire, sur laquelle avaient t fonds
des espoirs extraordinaires, savre
au bout du compte dcevante. Dune
part cause de la pnurie progressive
en greffons, de lautre parce que les
progrs, en terme de survie, ne se r-
vlent pas faramineux : 3 ou 4 ans,
rares sont les sries qui font tat de
plus de 50 % de survie. Ce, cause
de la mortalit pri-opratoire, qui a
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
cess de diminuer, mais surtout de la
survenue distance dune complica-
tion redoutable, la bronchiolite, va-
rit de rejet de greffe qui se mani-
feste par un rtrcissement progressif
des voies ariennes priphriques.
G Cest pourquoi les centres chi-
rurgicaux qui pratiquaient la trans-
plantation sorientent de plus en plus
vers la chirurgie de rduction pul-
monaire. Cette mthode, qui consiste
retirer les zones demphysme res-
ponsables de la compression du pou-
mon sain, des organes adjacents et de
la distension thoracique, saccom-
pagne en effet chez certains grands
emphysmateux dune amlioration
symptomatique nette.
Pneumonies : attention
au pneumocoque
Les pneumonies restent une
grande cause de mortalit dans le
monde, mme dans les pays dve-
lopps et surtout parmi les sujets trs
jeunes ou gs. Leur diagnostic nest
pas ais, ce qui explique la tendance
des mdecins de ville prescrire des
antibiotiques au moindre doute. Cette
large prescription non seulement
cote trs cher, mais aussi favorise
lapparition de rsistances. Rappe-
lons que la France est le premier pays
dEurope en ce qui concerne le taux
de rsistance du pneumocoque aux
macrolides et aux aminopnicillines.
Cette antibiothrapie largement
prescrite prvient nanmoins bon
nombre de complications et donc
dhospitalisations, dautant que le trai-
tement prcoce diminue, on le sait, la
mortalit globale : tout retard de prise
en charge augmente le risque de mor-
talit de la pneumonie. Il sagit donc
dun problme la fois mdical et
conomique, sur lequel rflchissent
activement les autorits scientifiques
et administratives. Lavenir devrait
voir se dvelopper des tudes cono-
miques, afin dapprcier les avantages
et inconvnients de certaines strat-
gies par rapport dautres.
Les progrs thrapeutiques de ces
dernires annes concernent de nou-
veaux macrolides, actifs sur la plu-
part des germes incrimins (intracel-
lulaires, Haemophilus) bien que
peu actifs sur le pneumocoque, et les
nouvelles quinolones qui se profilent.
Thrapeutiques
inhales :
5 millions de Franais
Aujourdhui, en France, cinq mil-
lions de malades au moins (2,5 mil-
lions dasthmatiques et 2,5 millions
de BPCO) utilisent des thrapeutiques
inhales avec des arosols doseurs.
De nouveaux cortico-strodes
sont apparus, qui pourraient avoir
dans lasthme une efficacit plus
grande que les prcdents.
Les thrapeutiques longue du-
re daction sont un vritable progrs,
car elles amliorent lobservance.
Aprs la mise au point des bta 2 mi-
mtiques longue dure daction,
sont attendus les anticholinergiques
longue dure daction.
A cause de leurs inconvnients
(altration de la couche dozone et
participation leffet de serre res-
ponsable du rchauffement de lat-
mosphre), les arosols doseurs qui
utilisaient les CFC sont progressi-
vement abandonns au profit da-
rosols-doseurs utilisant des substi-
tuts (gaz verts), ou de systmes
poudres de tailles varies.
Sida : moins
de pneumocystoses
Lvolution thrapeutique a bou-
levers le cours des choses avec la g-
nralisation des trithrapies utilisant
les antiprotases. Les complications
respiratoires dues au sida sont donc
devenues assez rares. Les pneumo-
cystoses encore observes atteignent
le plus souvent des sropositifs qui
signorent.
Tuberculose :
la rgression continue
La moiti des cas dclars de tu-
berculose se rencontrent encore en
Ile-de-France, mme si, globale-
ment, la frquence de la tuberculose
continue de diminuer en France. De
surcrot, le nombre de tuberculoses
rsistantes reste extrmement
faible.
Cette rgression de la maladie
peut sexpliquer par la diminution en
nombre des deux populations les plus
particulirement exposes : dispari-
tion des sujets gs infects dans len-
fance et gurison des jeunes margi-
naux, grce aux mesures prises en
leur faveur : sensibilisation du corps
mdical, dlivrance gratuite des m-
dicaments et ractivation des dispen-
saires. I
Le grand public commence admettre la gravit du risque
tabagique et son comportement volue dans le bon sens.
Cest peut-tre la meilleure nouvelle de ces cinq annes
de pneumologie, mais ce nest certes pas la seule.
Pneumologie
C
N
R
I
Les inquitudes du public ont tendance se porter davantage sur un
facteur de risque certes rel, mais concernant en ralit peu de monde,
comme lamiante (ci-dessus, asbestose pleurale : plaques
pleurales calcifies chez un travailleur de lamiante)
Toujours le tabac
Pr Grard Huchon
(Hpital Ambroise Par, Boulogne)
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
A
. P
O
L
-C
N
R
I
En revanche, le risque de pneumonie mortelle due un pneumocoque rsistant (ci-dessus, pneumonie franche lobaire ai-
gu) est certainement sous-valu !
Les chambres din-
halation (ici le Nes
Spacer) facilitent
les traitements in-
hals chez le jeune
enfant. Le nombre
prescrit de bouf-
fes de mdica-
ment est prala-
blement pulvris
dans lappareil
laide de larosol
doseur.
D
R
A.I.M. 1998 N 51
De nouveaux outils
dtude du
psychisme
G Contrairement la TEP
qui a atteint certaines limites,
lIRM fonctionnelle est
maintenant capable de loca-
liser des modifications du si-
gnal pendant lactivit men-
tale (formation dimages
mentales ou idation). Elle
permet denregistrer plus ai-
sment des activations dis-
crtes, comme par exemple
celles de la partie infrieure
du lobe frontal (rgion sup-
pose tre une zone associa-
tive pour le langage) pendant
lpreuve de gnration de
mots, ou celles de laire de
Broca et du cortex visuel dans
une preuve de lecture de
mots isols. On peut ainsi voir
comment le cerveau entend !
G Des recherches plus fonda-
mentales, menes notamment dans le
domaine cognitif, permettent, en uti-
lisant les outils de la psychologie ex-
primentale, dapprhender les
dsordres cognitifs des pathologies
psychiatriques et par l, de mieux
comprendre le fonctionnement du
cerveau normal. Cest en particulier
le cas dans la dpression et la schi-
zophrnie.
La dpression, flau
du prochain sicle ?
G Des tudes pidmiologiques
amricaines (New York) ont abouti
la conclusion que prs de 15 % de
lensemble des incapacits sont
dues des troubles mentaux sp-
cifiques, au quatrime rang des-
quelles figurent les dpressions ma-
jeures unipolaires. Par extrapola-
tion, en lan 2020, les dpressions
majeures unipolaires occuperaient le
deuxime rang.
Les dpressions engendreront des
besoins croissants en sant publique,
la grande enqute amricaine longi-
tudinale prospective sur la dpression,
dbute en 1974, a montr que la ten-
dance la chronicisation de cette
pathologie tait loin dtre anecdo-
tique. En effet, plus de 50 % des d-
prims sont en rmission aprs 6 mois
de traitement, 70 % aprs un an, 81 %
aprs 2 ans et 88 % 5 ans dvolu-
tion. Plus dun patient sur dix res-
tera donc dprim durant plus de
5 ans ! Les sujets en rmission ne sont
pas pour autant labri : le risque de
rcidive est trs lev, estim entre
15 et 22 % sur un an. Enfin, en cas de
comorbidit avec dautres affections
psychiatriques, le taux de rechute pour
la dpression slve 67 % ! Ces
donnes devraient relancer le dbat
sur la ncessit dun traitement anti-
dpresseur au long cours et dun suivi
psychothrapique long terme chez
ces patients.
G Dpression et schizophrnie
sont frquemment associes. Des
chiffres particulirement frappants
ont t publis dans tous les pays. Ces
donnes relancent lide dassocier
chez ces patients un traitement an-
tidpresseur au traitement anti-
psychotique. Elles conduisent aussi
poser la question de leffet antid-
presseur des nouveaux antipsy-
chotiques.
G Parmi les antidpresseurs, une
nouvelle classe est apparue : les in-
hibiteurs du recaptage de la sro-
tonine et de la noradrnaline
(IRSN), qui sont actifs la fois
sur laxe noradrnergique et sur
laxe srotoninergique. Ils
savrent aussi efficaces que les
antidpresseurs tricycliques et
bnficient dune bonne tol-
rance. Les premiers apparus
dans cette classe sont le milna-
cipran (Ixel) et la venlafaxine
(Effexor).
G Par ailleurs, la dysthy-
mie, les cyclothymies, les
troubles de ladaptation avec
humeur dpressive sont de
plus en plus considrs
comme relis la dpression.
On peut ds lors envisager leur
traitement par les antidpres-
seurs.
G De mme, les nouvelles
donnes saccordent sur leffi-
cacit des antidpresseurs r-
cents dans le trouble panique.
Il sagit en particulier des inhi-
biteurs du recaptage de la s-
rotonine. La paroxtine (Deroxat) et
le citalopram (Seropram) ont
dailleurs obtenu lAMM dans cette
indication.
La schizophrnie
visible lIRM?
Des tudes associant limagerie
de rsonance magntique, le PET-
scan et la neuropsychologie expri-
mentale sefforcent aujourdhui
dtablir des corrlations entre
symptmes schizophrniques et
anomalies biologiques.
G En particulier, les troubles co-
gnitifs, comme laltration du trai-
tement de linformation contextuelle
chez le schizophrne, peuvent tre
relis certaines anomalies obser-
Quand la Psy sallie la Biologie
Dr Siegfried Peretti (CHU de Strasbourg)
La psychiatrie sest ouverte ces dernires annes la neuroradiologie, la neuropsychologie
exprimentale, au concept de la qualit de vie Elle doit aussi rechercher un rapport cot/efficacit
favorable, notamment dans la rhabilitation des patients svrement handicaps.
Les volutions les plus marques ont t observes dans le domaine des schizophrnies.
Psychiatrie
Cette TEP a t prise chez un schizophrne pendant des hallucinations : le patient croyait voir
des visages lui parler. Or, la TEP montre (zones orange) une activit temporale (auditive)
et occipitale (visuelle), objectivant la ralit (pour le patient !) des hallucinations.
S
.
P
.
L
.
/
C
O
S
M
O
S
N 51 1998 A.I.M.
ves par lIRM en coupes fines au
niveau de certaines parties du cer-
veau et notamment de lhippo-
campe, qui pourraient expliquer les
troubles cliniques. Reste tablir la
cause de ces anomalies architecto-
niques crbrales (virose, hypoxie
nonatale, dfaut gntique ?).
G Lexistence dans la schizo-
phrnie dun dysfonctionnement do-
paminergique (hyperfonctionnement
responsable des symptmes dlirants
dits productifs dans les formes pa-
ranodes, hypofonctionnement dans
les formes dficitaires) est bien d-
montre. Il semble que les symp-
tmes dficitaires primaires sont
associs une diminution de lac-
tivit dopaminergique msocorti-
cale et une augmentation de lac-
tivit noradrnergique crbrale.
Ces tudes renforcent lhypothse se-
lon laquelle les patients dficitaires
sont bien diffrents des patients trs
dlirants (paranodes).
Il y a des
schizophrnies
Si les symptmes dlirants (ou
productifs) de la schizophrnie sont
les plus spectaculaires, lattention se
tourne davantage aujourdhui vers les
symptmes dficitaires et les troubles
cognitifs.
G La forme dficitaire de la
schizophrnie est de plus en plus
souvent qualifie de pathologie fron-
tale. Elle associe des troubles des
fonctions frontales (difficults dabs-
traction, de planification, de rsolu-
tion de problmes squentiels et de
traitement dinformations varies, len-
teur, relative indiffrence et troubles
de laffectivit), et une plus grande
rsistance la thrapeutique neu-
roleptique.
Les symptmes ngatifs avec
perte dautonomie, dficit de contact
relationnel professionnel et affectif,
seraient prcoces, saggravant assez
rapidement pendant les cinq pre-
mires annes. Par la suite, le syn-
drome dficitaire reste stable, avec
un appauvrissement gnral et inva-
lidit long terme, do un lourd
cot socio-conomique.
G Les troubles cognitifs, res-
ponsables dune grande part du han-
dicap social, sont surtout au premier
plan chez les patients institution-
naliss, probablement diffrents du
point de vue diagnostique.
Ces troubles sont en gnral ind-
pendants des symptmes dlirants
ou dficitaires, ce qui peut paratre
surprenant mais rvle probablement
lexistence dun deuxime niveau pa-
thologique, cognitif. Les patients les
plus atteints en terme de troubles de
la mmoire de travail et de lenteur sont
les plus handicaps sur le plan socio-
professionnel. Au contraire, les pa-
tients qui peuvent entrer dans des
programmes de rhabilitation, or-
ganiss par des structures comme les
Centres dAide par le Travail, sont par-
fois susceptibles daccomplir des
tches professionnelles dans la socit
actuelle. Ce sont probablement des
patients diffrents au plan cognitif.
G Une approche multidimen-
sionnelle apparat donc la plus adap-
te lheure actuelle pour com-
prendre cette pathologie complexe,
difficilement prise en charge par une
approche univoque, quest la schizo-
phrnie.
Lutilisation doutils emprunts
la neuropsychologie exprimentale,
limagerie moderne et la gntique
vont probablement permettre de la
considrer comme une entit kali-
doscopique, tant au plan diagnostique
quvolutif. On pourra mettre en
uvre des programmes adapts de
rhabilitation pour des patients qui
sont peut-tre proches en ce qui
concerne les symptmes productifs
ou dficitaires, mais qui diffrent
pour dautres variables primor-
diales, cognitives, neuromorpholo-
giques et peut-tre neurobiologiques.
Neuroleptiques :
limpact
des atypiques
G Selon lhypothse dopaminer-
gique de la schizophrnie, les neuro-
leptiques classiques bloquent les r-
cepteurs dopaminergiques D
2
. Ces
dernires annes ont vu lapparition
des nouveaux neuroleptiques, dits
atypiques , ou antipsycho-
tiques : rispridone (Risperdal), clo-
zapine (Leponex) et olanzapine, qui
paraissent agir aussi sur dautres sys-
tmes de neurotransmetteurs, sroto-
ninergique et glutamatergique no-
tamment.
Les nouveaux neuroleptiques
apparaissent plus efficaces que les
neuroleptiques classiques sur les
symptmes ngatifs, mme si il
existe des formes rsistantes.
Mais les neuroleptiques aty-
piques semblent aussi mieux pr-
server les fonctions cognitives,
notamment la mmoire et les per-
formances aux tests des fonctions
frontales pour la rispridone, le temps
de raction et le dbit verbal pour la
clozapine.
Traiter tt
est plus efficace
G Autre innovation rcente : il
semble actuellement quil soit pos-
sible de prvoir la sensibilit ou la
rsistance au traitement neurolep-
tique.
Selon Murray, les facteurs de
rsistance au traitement seraient :
le sexe masculin, des antcdents
familiaux lourds, un quotient in-
tellectuel bas et un largissement
de la scissure sylvienne en radio-
imagerie. A linverse, la survenue
dvnements de vie difficiles avant
le dveloppement patent des troubles
psychotiques et la prservation des
capacits dinvestissement socio-af-
fectif seraient de bon pronostic.
Au plan neuro-endocrinien, un
bas taux de prolactine prdirait la
rechute chez les patients rpondeurs
(la prolactine est augmente par les
neuroleptiques).
Une mauvaise ractivit de laxe
hypothalamo-hypophysaire et surr-
nalien, traduite par une absence de
freinage au test la dexamtha-
sone, serait associe une faible r-
ponse aux neuroleptiques.
Des facteurs pharmacocin-
tiques lis une disparit dans la bio-
disponibilit individuelle de certains
mdicaments seraient associs une
mauvaise rponse au traitement.
Ainsi, un taux plasmatique lev du
mtabolite rduit de lhalopridol se-
rait rvlateur dune rponse thra-
peutique faible.
G Enfin, il faut insister sur lin-
fluence sur le pronostic de la prco-
cit de la prise en charge chimioth-
rapique. Les tudes les plus rcentes
(Wadington, 1995) ont montr que la
prcocit du traitement est un fac-
teur pronostique essentiel, tant pour
lvolution des symptmes ngatifs
et des difficults cognitives que pour
celle des symptmes positifs dlirants.
Les tats
post-traumatiques,
modles de psychose
Les expriences traumatisantes
psychologiques svres peuvent en-
traner des tats psychotiques dli-
rants aigus, subaigus et mme chro-
niques. Le fameux PTSD (Post
Traumatic Stress Disorder des Am-
ricains, nvrose post-traumatique des
auteurs franais) pourrait dans cer-
tains cas se manifester par des tats
psychotiques. Les classifications des
troubles mentaux tels que le D.S.M.
ou la classification de lOMS recon-
naissent que face un stress ex-
trme, lindividu peut prsenter
une raction psychotique plus ou
moins prolonge.
Ltude de ces modles pa-
thologiques permettrait den savoir
davantage sur la gense des tats psy-
chotiques en observant leffet sur le
psychisme dun trauma pass.
Les premiers
anti-Alzheimer
En conclusion, et bien quils in-
tressent en premier lieu les neuro-
logues, il faut voquer ici la tacrine
(Cognex) et le donpzil (Aricept).
Ces inhibiteurs de la cholinestrase,
premiers vrais traitements de la ma-
ladie dAlzheimer, constituent aussi
un espoir important pour les psy-
chiatres qui ont en charge bon nombre
de ces patients, souvent un stade
avanc. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
TEP prises chez un schizophrne (en haut) et chez un tmoin, montrant les deux h-
misphres crbraux de lextrieur. Les zones actives sur ces clichs sont celles mises
en uvre par le fait de parler. Chez le tmoin, il sagit surtout des aires prfrontales
et motrices. Chez le schizophrne, le gyrus temporal est galement activ.
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omme lensemble des spcialits,
la Rhumatologie bnficie des pro-
grs des sciences fondamentales,
mme si les questions qui se posent dans
ce domaine sont encore loin dtre rso-
lues.
P.R. : de nombreux
gnes en cause,
des traitements
combiner
GLa gntique de la polyarthrite rhu-
matode est dune extrme complexit.
Actuellement, la liaison la plus connue
se fait avec HLA DR4. Cependant, cette
liaison est variable selon les populations
europennes et sobserve dans dautres rhu-
matismes inflammatoires. Ltude des sous-
types DR parat plus intressante, car elle
permet de mettre en vidence des indica-
teurs gntiques de svrit dune polyar-
thrite rhumatode dbutante.
Par ailleurs, lintervention de plusieurs
gnes en dehors du systme HLAest pro-
bable. Lintervention de tels gnes est
confirme par deux tudes, lune japonaise
et lautre franaise, dirige par F. Cornlis
(Hpital Lariboisire, Paris). Ces quipes
ont mis en vidence un ou plusieurs loci de
susceptibilit pour la PR, correspondant
des gnes qui rgulent lexpression des r-
cepteurs cellulaires des lymphocytes T im-
pliqus dans lauto-immunit.
Ces notions sont importantes au moins
deux titres. Elles confirment la grande
htrognit de la polyarthrite rhuma-
tode, elles sont susceptibles de permettre
linstitution trs prcoce dun traitement
de fond.
G Actuellement encore, lvaluation
de lvolutivit de la maladie manque de
prcision : chelles moyennement sen-
sibles, index biologiques pas toujours
fiables, index radiographiques standards
trop subtils pour tre largement utiliss.
Mais dici peu de temps, les techniques
de mesure par IRM du volume du tissu
synovial inflammatoire et de sa variation
sous traitement seront une mthode ob-
jective de mesure en volume fiable et atrau-
matique.
G Les annes 96-97 ont vu la mise au
point puis le dveloppement chez lhomme
dune thrapie gnique de la PR, avec lin-
terleukine 1 recombinante et avec lanti-
TNF (Tumor Necrosis Factor). Les rsul-
tats prliminaires semblent intressants.
Dautres voies de recherche en thrapie g-
nique se dveloppent actuellement ; elles
utilisent des cytokines anti-inflammatoires
dont le gne serait transfect au sein mme
du tissu synovial malade et qui seraient ainsi
administres in situ.
G Dans les polyarthrites rfractaires, re-
belles ou rsistant un traitement de fond,
une combinaison de deux ou trois traite-
ments de fond (mthotrexate, ciclosporine
et/ou hydroxychloroquine) a permis de r-
cuprer une efficacit dans des situations
extrmement svres, tout en tant bien to-
lre.
G Enfin, on a assist ces dernires an-
nes au retour de lutilisation raison-
ne de la corticothrapie. Une tude a
montr que la corticothrapie faible dose
(7,5 mg/j) en monothrapie se comportait
comme un traitement de fond, rejoignant
en cela les observations des cliniciens.
Une forme gntique
darthrose
G On connat mieux les mcanismes
physiopathologiques de larthrose. Les
modles exprimentaux sont de plus en
plus fiables et les voies de linflammation
sont biologiquement bien diffrencies de
celles mises en jeu dans la PR. On peut
concevoir maintenant un concept in-
flammation de larthrose et inflammation
de larthrite , et imaginer des thrapeu-
tiques locales partir danti-cytokines sp-
cifiques.
G Dans larthrose des doigts, on a ob-
tenu la confirmation gntique dune im-
pression clinique. En effet, ltude dune
population de jumeaux homozygotes et h-
trozygotes par rapport la population g-
nrale permet dobserver une liaison fa-
miliale gntique trs forte dans cette
pathologie, avec une des mutations sur les
collagnes de type 1.
A.I.M. 1998 N 51
La rhumatologie claire
par la gntique
Pr Jean-Marie Le Parc (Hpital Ambroise Par, Boulogne)
Il existe dans de nombreuses affections rhumatologiques des lments qui laissent souponner
la responsabilit dun facteur gntique. Les recherches en ce sens se poursuivent, tandis quen gnral,
la comprhension de la physiopathologie de ces maladies progresse rgulirement.
Rhumatologie
Derrire le tableau bien connu de
la polyarthrite rhumatode (ici,
rosion des mtacarpes chez une
femme de 44 ans), on dcouvre
des susceptibilits gntiques
dune extrme complexit. La so-
lution de ces problmes pourrait
dboucher sur la mise en route
prcoce dun traitement de fond.
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A.I.M. 1998 N 51
Arthrites ractionnelles :
notions nouvelles
Le concept darthrite raction-
nelle est en train de se modifier.
Initialement, on pensait quun
contact bactrien chez un sujet pr-
dispos (porteur du groupe HLA
B27) favorisait une altration de la
rponse immune, dclenchant des r-
actions auto-immunes au niveau des
membranes synoviales.
En fait, ltude systmatique de tis-
sus synoviaux de sujets ayant fait des
arthrites ractionnelles, par exemple
Chlamydiae, a montr que ces tissus
contenaient des fragments de Chla-
mydiae antigniques viables (dtects
par PCR, polymerase chain reaction),
ce qui veut dire que la synoviale elle-
mme ragit au contact bactrien
ou viral. Les consquences seraient
intressantes en pratique, car dans une
arthrite ractionnelle post-dysentrique
ou post-vnrienne, la mise trs pr-
coce au traitement antibiotique pour-
rait raccourcir la symptomatologie.
Spondylarthropathies :
le rle dHLA B27
G La liaison HLA B27 et spon-
dylarthrite est relle : 97 % des ma-
lades sont porteurs de ce marqueur,
dautres secteurs du systme HLA de-
vant vraisemblablement confrer une
susceptibilit la maladie.
Ltude de souris transgniques
B27, souches de souris homozygotes
pour B27, confirme le rle jou par
HLA B27. Ces souris dveloppent
une maladie complte, avec atteinte
rhumatismale, inflammation intesti-
nale, lsions psoriasiformes et lsions
des parties gnitales. Lexpression de
la maladie chez ces animaux est dau-
tant plus svre que les portes sont
leves dans des conditions non asep-
tiques, montrant le rle favorisant des
facteurs denvironnement.
G Chez lhomme, les facteurs
denvironnement interviennent dans
30 % des cas, les plus suspects tant
les antignes bactriens. Mais tous
ces facteurs sont loin dtre connus.
Lombalgies chroniques :
une tiologie
psychosociale !
G Un courant trs fort se dessine
afin de tenter de classer les lombal-
gies en groupes homognes, uni-
quement sur des critres cliniques.
G Des tudes bien faites sur les
lombalgies, dont le but au dpart
ntait pas de rechercher des causa-
lits directes, ont montr de faon for-
melle que dans la chronicit des
lombalgies, deux facteurs inter-
viennent le plus souvent : les
troubles psychiatriques, y compris
les troubles dpressifs, et linsatis-
faction au travail. Cela, quel que soit
le pays occidental tudi.
Ces intressantes donnes de-
vraient avoir comme consquences cli-
niques de restreindre la part de lima-
gerie dans la prise en charge du patient
lombalgique. En termes de diagnostic
et de pronostic, limagerie ne doit tre
utilise quen dernier recours dans
les lombalgies communes.
G Des progrs ont t raliss
dans la comprhension des altrations
biochimiques du disque inter-vert-
bral malade et de la physio-patholo-
gie des douleurs.
A loccasion de pousses dou-
loureuses, il a t montr quil exis-
tait une vritable inflammation avec
scrtion de substances inflamma-
toires au sein du disque et des struc-
tures environnantes.
Paralllement ont t mises en
vidence au sein des structures pri-
discales des terminaisons nerveuses
nociceptives susceptibles dtre
lorigine de stimulation nociceptives
chroniques. Celles-ci expliqueraient
le passage la chronicit de certaines
lombalgies au dcours dune pousse
aigu.
Ostoporose : penser
prvenir les chutes
En matire dostoporose, trois
faits ont marqu ces dernires an-
nes ; lun est issu de la recherche,
lautre est thrapeutique et le troi-
sime essentiellement clinique.
G Des tudes australiennes ont
montr que dans les ostoporoses fa-
miliales, on retrouvait au sein du
tissu osseux une anomalie des r-
cepteurs la vitamine D (VDR), ex-
pliquant ainsi la faible amplitude du
pic de masse osseuse observ la fin
de ladolescence, malgr une vitami-
nothrapie prventive. Les sujets por-
teurs dun dficit homozygote des r-
cepteurs VDR ont une ostoporose de
ladulte statistiquement plus svre,
explique par une acquisition moindre
de masse osseuse ladolescence.
Lamplitude du pic de masse os-
seuse pourrait-elle tre prdictive
du risque ostoporotique ? Il semble
bien en effet quil existe des dter-
minants de la masse osseuse du sujet
jeune (entre 15 et 20 ans) qui puisse
tre prdictifs du risque futur dos-
toporose. Ces donnes ne font pas
encore lunanimit, mais sont une
voie de recherche trs intressante.
G En thrapeutique, les biphos-
phonates de 3
e
gnration ont mon-
tr leur efficacit en prouvant quils
taient capables daugmenter trs si-
gnificativement la masse osseuse et
de prvenir fractures des corps ver-
tbraux et du col du fmur.
G Concernant les facteurs prdis-
posant lostoporose, on avait cou-
tume de retenir les facteurs intrin-
sques que sont la masse osseuse et
le vieillissement, et les facteurs ex-
trinsques tels que la corticothrapie
au long cours ou la prise dalcool. De
trs nombreux travaux ont fait tat
dun troisime groupe, celui des fac-
teurs prdisposant aux chutes des
personnes ges : troubles visuels
(cataracte), faiblesse musculaire des
membres infrieurs, hypothyrodie,
prise dhypnotiques ou de benzodia-
zpines, sols glissants
Traiter lostoporose cest bien,
prvenir la chute serait aussi fon-
damental. Ces constatations de bon
sens demandent lapplication de me-
sures de prvention de masse, tou-
chant tous les sujets de plus de 75 ans,
qui se rvlent coteuses et beaucoup
plus difficiles mettre en place quil
ny parait. Et cela passera obligatoi-
rement par une valorisation du rle
de la mdecine gnrale. I
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

2
m
Lymphocyte T
CD4
+
HLA-B27
Protolyse
MECANISMES POSSIBLES DES AFFECTIONS ASSOCIEES A HLA-B27 COMME LA SPON-
DYLARTHRITE. HLA-B27 est une des protines codes par les gnes du complexe ma-
jeur dhistocompatibilit (CMH), situs sur le chromosome 6. Elle fait partie des pro-
tines du CMH de classe I, charges de prsenter la surface de la cellule (en
association avec une 2 microglobuline) les antignes de lorganisme lintention
des lymphocytes T CD8+ (alors que celles du CMH II prsentent aux lymphocytes
CD4+ les antignes exognes, bactriens notamment).
Il est possible que la prsentation des antignes par HLA-B27 dclenche une affection
inflammatoire. Ce phnomne a t observ chez le rat transgnique (dessin de gauche).
Selon dautres travaux, effectus chez la souris transgnique, la dgradation de HLA-
B27 dans la cellule produirait un peptide arthritogne, dont la prsentation aux lym-
phocytes CD4+ par le CMH II dclencherait la maladie (dessin de droite).
(Cf. S. Behar et S. Porcelli, AIM 42, 1997)
Lymphocyte T CD8
+
Molcule dHLA-B27
Molcules
du CMH II
Assemblage
CMH II
Peptide arthritogne
driv dHLA-B27
Est-ce la prsentation par
HLA-B27 qui provoque
la maladie ?
Ou est-ce
la prsentation
de HLA-B27 ?
Peptide prsent
N 51 1998 A.I.M. A.I.M. 1998 N 51
L
a pharmacologie, par dfini-
tion science du mdicament al-
lant des tudes exprimentales
chez les animaux jusquaux tudes
cliniques chez lhomme, sest enri-
chie considrablement avec le dve-
loppement de la biologie molculaire
et de la gntique. Au point quil a
fallu redfinir nos classifications en
fonction de ces donnes nouvelles.
Quelles richesses, quels dveloppe-
ments extraordinaires qui font peur au
pharmacologue gnraliste que je
suis, qui se sent toujours dpass par
des spcialistes de plus en plus poin-
tus ! Et pourtant, comme en mdecine
praticienne, la vue densemble doit
toujours tre prsente lesprit : le
risque de lhyperspcialisation est de
passer sans la voir ct dune d-
couverte fondamentale.
Nagure, les chimistes devaient
inventer dix mille molcules pour ob-
tenir, aprs les essais toxicologiques,
pharmacologiques et cliniques, un
unique mdicament, et la dure de ces
tudes tait de lordre de dix quinze
ans. Deux problmes se posaient : la
faible rentabilit de la recherche et la
brivet de la protection du brevet
aprs la mise sur le march (ce qui
pose maintenant un problme avec le
dveloppement, certes souhaitable,
des gnriques). Les nouveaux
concepts ns des avances en sciences
fondamentales vont bouleverser ce
tableau.
Une recherche
mieux cible
Les longs ttonnements dune re-
cherche livre au hasard de la chance
ou dune intuition gniale ne sont plus
de mise. Pour gagner du temps, il faut
viser une cible bien dfinie. Cest
ce niveau que les avances sont les
plus spectaculaires.
Les maladies sont mieux connues
et leurs marqueurs biologiques sont
dcels. En particulier, les tudes pi-
dmiologiques permettent de cer-
ner les facteurs de risque, aussi bien
cologiques (au sens scientifique du
mot) que gntiques. La connaissance
quasi complte du gnome humain et
de ses variantes permet (ou permet-
tra sous peu) de prdire le risque de
dvelopper une maladie mme parmi
les plus banales. Un jour assez
proche viendra o une cartogra-
phie gntique de chaque individu
pourra permettre dviter le dve-
loppement de certaines affections
uniquement par la suppression du
facteur dclenchant. Par exemple,
le diabte non insulinodpendant ou
les hypertriglycridmies seront soi-
gns par la simple hygine de vie et
notamment par une nutrition adapte
applique aux individus porteurs des
gnes de vulnrabilit la maladie.
Cest par cette voie que de relles
conomies de sant seront ralises,
sans contrainte pour le corps mdi-
cal, qui retrouvera tout son rle de
prescripteur sans crainte de peser sur
les comptes sociaux !
Quand une telle prvention nest
pas possible, la connaissance du g-
nome permettra de connatre exac-
tement les altrations favorisant la
maladie, et par consquent les ca-
ractristiques des mdicaments
idaux. Au lieu de cribler des mil-
liers de molcules avec lespoir de
trouver dans cette botte de foin lai-
guille en or, on aura dj une slec-
tion de produits potentiellement effi-
cace, facilitant le choix de la molcule
mdicamenteuse.
Enfin, la recherche ne se dirigera
plus vers les mmes molcules. En
fonction de la cible seront labors
des produits proches de substances
naturelles fabriques par lorga-
nisme, comme les ligands de tel ou
tel rcepteur. La boucle sera bou-
cle : pendant un sicle, on a essay
dextraire des plantes leurs principes
actifs, puis de les copier en chimie
organique. Maintenant, connaissant
la cible, on va synthtiser des mol-
cules qui auraient pu exister (ou qui
existent effectivement) dans lorga-
nisme. Le dveloppement de cette re-
cherche passe par llaboration de
substances comme les polypeptides,
rendue possible par lapparition de
nouveaux concepts de chimie, comme
celui de la chimie combinatoire, qui
permet de rechercher la meilleure
formule dun polypeptide en syn-
thtisant simultanment des di-
zaines de drivs.
Etudes prcliniques :
cultures de cellules
humaines et animaux
transgniques
Il fallait aussi gagner du temps
dans les tudes obligatoires de toxi-
cologie et de pharmacologie, sans
compromettre leur fiabilit. Dans
ces domaines, lvolution est consi-
drable. On parle de toxicognomie,
de toxicologie alternative. La plupart
des techniques sont au point, mais de-
vront tre analyses par comparaison
aux mthodes rglementaires ac-
tuelles. Ce nest quune question de
temps.
Pour le pharmacologue, les m-
thodes de biologie molculaire sont
maintenant bien entres dans les
murs. Ces travaux ont dj eu une
srie de consquences importantes.
G Le classement des rcepteurs
doit aujourdhui se faire en fonction
non seulement des capacits de liai-
son des agonistes ou antagonistes,
mais surtout en fonction des mca-
nismes de leur synthse naturelle
(expression gnique). Tout ce que lon
a appris avant 1990 est compltement
revoir !
De plus, de nouveaux rcepteurs
ont t dcouverts, et de nouveaux
mdiateurs (AIM sen est souvent
fait lcho). Citons les rcepteurs aux
endothlines, molcules qui provo-
quent une vasodilatation brve cou-
ple au NO, suivie dune vasocons-
triction prolonge responsable dune
lvation tensionnelle. Les recherches
portent sur les antagonistes des en-
dothlines et sur les inhibiteurs de la
NO synthase. Un autre exemple nous
est fourni par les rcepteurs lan-
giotensine et le dveloppement dan-
tagonistes spcifiques.
G De nouveaux modles phar-
macologiques animaux ont t mis
au point.
Ce sont les rats et souris trans-
gniques qui sont lhonneur. Il
sagit de reproduire, en modifiant
lexpression dun ou de plusieurs
gnes, une pathologie proche voire
identique celle observe chez
lHomme. La transgnse permet
galement dexprimer le gne humain
en laissant en place le gne murin.
Par ailleurs, lpigntique, qui
tudie les modifications de lexpres-
sion des gnes par lenvironnement
et la nutrition, se dveloppe, ce qui
me parat important pour la mdecine
du futur.
G Des mthodes dtude alter-
natives in vitro et ex vivo se dve-
loppent.
L o il fallait encore, il y a peu,
des dizaines danimaux et beaucoup
de temps, les mthodes de culture de
cellules spcifiques, si possible dori-
gine humaine, permettent de r-
pondre trs vite quant lefficacit
dune molcule, et en outre denvi-
sager des mcanismes daction.
Lautomatisation est de rgle. On
tudie maintenant jusqu cent types
de rcepteurs simultanment, avec
diffrentes concentrations de produits.
De plus, les mthodes dimagerie
avec des analyseurs analogiques
dimages permettent de visualiser en
peu de temps la localisation des mo-
lcules au niveau des organes. Et les
dlais de contact entre le prlvement
et le film radio, nagure de 6 mois ou
plus, sont maintenant ramens 24
ou 48 heures (grce notamment aux
travaux nobliss de Georges Char-
pak). Toujours le souci du gain de
temps.
Les retombes cliniques
sont pour demain
Comme toujours, les avances en
Pharmacologie se rpercutent assez
tardivement en Clinique, do une
certaine frustration, qui devrait dis-
paratre trs prochainement.
Pour linstant, les nouveaux m-
dicaments vraiment innovants sont
rares. On a surtout vu ces dernires
annes fleurir les gnriques, dont le
nombre par DCI (jusqu quinze dans
certains cas) nest malheureusement
toujours pas limit. Par ailleurs, de
nombreuses reformulations gal-
niques ont multipli les mdicaments
utilisables en une prise unique par
24 heures, ce qui permet une
meilleure observance des traitements.
En dehors des nouvelles classes
de mdicaments cres partir de
lidentification de nouveaux rcep-
teurs identifis, et qui sont voques
dans les autres chapitres de ce numro
spcial, de nouvelles voies se sont fait
jour en thrapeutique.
G La thrapie gnique
Cette mthode consiste intro-
duire un gne humain chez un ma-
lade afin dexprimer une protine ab-
sente (en raison dune mutation), ou
de moduler lexpression dune pro-
tine existante. Les maladies graves
conscutives la mutation dun seul
gne sont les premires cibles de cette
approche thrapeutique : cest bien
sr le cas de la mucoviscidose.
Mais la cancrologie devrait tre
le domaine principal dapplication de
la thrapie gnique. De nombreux
protocoles sont lessai (dans les
glioblastomes par exemple), avec en
particulier lutilisation de gnes sui-
cides qui gnrent au niveau de la tu-
meur une toxine, un rpresseur de
loncogne ou une surexpression dun
facteur de contrle (p 53). Le pro-
blme actuel est le vecteur, qui doit
assurer une transfection efficace mais
qui ne doit pas tre ni toxique, ni an-
tignique.
G Les anticorps monoclonaux
humaniss
Ils ont de nombreuses applica-
tions, en particulier en transplanta-
tion dorganes, et donnent de nom-
breux espoirs, comme le traitement
de la maladie de Crohn.
Lamlioration de la qualit des
produits (on ne conserve que la par-
tie de lanticorps provenant de gnes
humains et non reconnue comme
trangre par notre systme immuni-
taire) et la recherche de vecteurs sp-
cifiques (endosomes ou autres) de-
vraient permettre lutilisation des
anticorps monoclonaux dans le trai-
tement de nombreuses autres mala-
dies (cancers du poumon ou de
lovaire, leucmie aigu mylocy-
taire).
G Les oligonuclotides antisens
Ils sont dj en dveloppement
dans de nombreuses indications. Ce
sont des squences complmentaires
et antiparallles la squence dun
ARN messager. Leur hybridation
avec lARN messager normal em-
pche sa traduction.
Consensus oui,
normalisation non
Toutes ces dcouvertes ont per-
mis une meilleure connaissance des
maladies et dj les rsultats cliniques
sont prometteurs. Les Confrences
de Consensus, qui ont prolifr de-
puis cinq ans, ont tenu compte de ces
progrs. Lexistence de ces Conf-
rences est dailleurs en soit une ex-
cellente chose, condition quelles
sachent se renouveler et voluer dans
leurs recommandations. Faute de quoi
leurs prescriptions risqueraient dim-
poser une normalisation qui ne serait
quun obstacle au progrs.
Lavenir passera par lutilisation
concomitante de stratgies clas-
siques et de thrapeutiques rvo-
lutionnaires. Les polythrapies an-
ticancreuses, antidiabtiques ou
antihypertensives et la trithrapie
contre le VIH ont dj montr leur
efficacit. Aquand les polythrapies
de lAlzheimer, de la sclrose en
plaques et des autres maladies ? Pour
bientt, il faut lesprer. I
Pauvre enseignant de Pharmacologie, qui a d en cinq ans rviser la plupart des chapitres de son cours,
tant lvolution et les innovations sont marquantes. Car, plus encore que de nouvelles molcules, ce sont
les approches conceptuelles qui ont chang do, sans trop se tromper, la prvision dune rvolution
encore plus importante dans les annes venir.
Pharmacologie
La mutation des concepts
annonce une rvolution
Pr Jean-Robert Rapin (Centre Europen de Bioprospective, Rouen)
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
Il est possible de bloquer la fabrication excessive
dune protine en empchant la lecture de lARNm
grce un brin dARN antisens correspondant
lARNm de la protine vise.
ADN
Anti-ARN
ARNm
ARNm
Ribosome
Protine
Blocage
de la synthse
protique
La lecture de lARN messager par les ribosomes
est une tape cl de la fabrication des protines.
La fabrication dune protine peut tre excden-
taire, comme cest le cas de lADN MeTase ou de
la protine kinase A dans de nombreux cancers.
Un oligonuclotide antisens est un
court fragment d'ADN (une vingtaine
de nuclotides) produit par synthse
chimique et capable de s'associer
un gne donn.
Les ant i sens sont un des espoi rs t hrapeut i ques des prochai nes annes