Le Thsaurus est un travail collaboratif sous gide de la Fdration Francophone de Cancrologie Digestive (FFCD), de la Fdration Nationale des Centres

de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), du Groupe Cooprateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), de la Socit Franaise de Chirurgie Digestive (SFCD), de la Socit Franaise de Radiothrapie Oncologique (SFRO) et de la Socit Nationale Franaise de Gastroentrologie (SNFGE).

Chapitre : 2

Cancer de lestomac
Date de cette version :

23/09/2011
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2. Cancer de l'estomac
2.1. Introduction
Dans ce chapitre il ne sera trait que de l'adnocarcinome de l'estomac (tumeur stromale, lymphome, tumeur endocrine sont traits dans des chapitres spcifiques). La classification UICC 2009 considre comme cancer de l'estomac toute les tumeurs de l'estomac sans extension oesophagienne (sans critre de distance par rapport au cardia). Les facteurs de risque de l'adnocarcinome gastrique sont la gastrite chronique atrophiante secondaire l'infection par Helicobacter pylori, la gastrite atrophique auto-immune ou maladie de Biermer et un moindre degr l'hrdit, la consommation d'alcool et de tabac, et l'infection EBV [1]. Lantcdent de gastrectomie partielle ancienne (plus de 10 ans) reprsente un risque de cancer. Lincidence de cancer de l estomac est en diminution, la projection de linstitut de veille sanitaire (invs) pour 2010 estime l incidence du cancer gastrique 6 400 dont 50 % des cas diagnostiqus aprs 75 ans [2] ; le nombre de dcs attendu en 2010 est de 4 400.

Classification UICC 2009 (7em Edition)

T : Tis : Tumeur intra-pithliale sans invasion de la lamina propria T1 : Tumeur limite la muqueuse ou la sous-muqueuse (cancer superficiel) T1a : Tumeur envahissant la lamina propria ou la musculaire muqueuse T1b : Tumeur envahissant la sous muqueuse T2 : Tumeur tendue la musculeuse T3 : Tumeur envahissant la sous sreuse (y compris ligament gastro-colique ou gastro-hpatique ou grand epiplon) T4 : Tumeur perforant la sreuse ou envahissant les organes de voisinage T4a : Tumeur perforant la sreuse T4b : Tumeur envahissant un organe de voisinage (rate, clon transverse, foie, diaphragme, pancras, paroi abdominale, surrnale, rein, intestin grle, retropritoine) N : N0 : pas denvahissement ganglionnaire (noter combien de ganglions ont t examins) Nx : ganglions non valus ou moins de 15 ganglions examins N1 : 1 2 ganglions rgionaux mtastatiques N2 : 3 6 ganglions rgionaux mtastatiques N3 : plus de 6 ganglions rgionaux mtastatiques N3 a : 7 15 ganglions mtastatiques N3b : plus de 15 ganglions mtastatiques

M : M0 : Pas de mtastase M1 : Mtastase distance (dont ganglions rtro-pancratiques, msentriques, para-aortiques, sus- claviculaires)

Stades : Stade 0 : Stade IA : Stade IB : Tis N0 M0 T1N0M0 T1N1M0 T2N0M0 Stade IIA : T1N2M0 T2N1M0 T3N0M0 Stade IIB : T1N3 M0 T2N2M0 T3N1M0 T4a N0M0 Stade IIIA : T2N3M0 T3N2M0 T4aN1M0 Stade IIIB : T3N3M0 T4a N2M0 T4b N0,N1M0 Stade IIIC : T4a N3M0 T4b N2,N3 M0 Stade IV : Tous T, tous N, M1

2.2. Explorations pr-thrapeutiques

Le bilan pr-thrapeutique doit tre adapt ltat gnral et aux propositions thrapeutiques .

2.2.1. Bilan dextension Rfrences

Endoscopie sogastrique : indispensable pour le diagnostic positif, les biopsies et les mesures de distance de la tumeur par rapport au cardia et au pylore (accord dexperts). Au moins 8 biopsies doivent tre faites sur les anomalies de relief muqueux et atteindre autant que possible la sous-muqueuse. Les biopsies sont utilises pour la dfinition du type histologique, de la

diffrenciation et la classification de Lauren (tableau 1), mais galement pour la recherche dune hyperexpression de HER2 en immunohistochimie. Des biopsies antrales la recherche dune infection Helicobacter pylori sont utiles. Dans la forme linitique les biopsies endoscopiques ont une sensibilit de seulement 50 % [3] Tomodensitomtrie thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) : ncessaire pour le bilan de rscabilit et la recherche de mtastases hpatiques et pulmonaires (niveau de la recommandation : grade C). Ses performances pour prciser l extension ganglionnaire et paritale sont infrieures celles de l choendoscopie. La dilatation gastrique l eau sensibilise l examen pour valuer l infiltration tumorale paritale et dtecter des adnopathies prigastriques [4,5] Lchoendoscopie : elle est utile : en cas de suspicion de linite avec hypertrophie des plis gastriques sans histologie positive (niveau de la recommandation : grade C) pour valuer l extension des lsions sur lsophage, le pylore et le duodnum en cas de linite pour valuer les tumeurs superficielles afin de dterminer les indications de mucosectomie, pour dterminer l'infiltration paritale dune tumeur toutes les fois que le malade est un candidat un traitement noadjuvant et que les images de la TDM ne permettent pas de prendre une dcision (accord dexperts). Cette choendoscopie doit tre ralisable dans des dlais raisonnables (moins de 2 semaines), dans le cas contraire une chimiothrapie propratoire peut tre propose sur les donnes du scanner.

Options
Laparoscopie exploratrice : elle peut tre utile en cas de tumeur volumineuse dont la rscabilit est douteuse sur le scanner, pour diagnostiquer une carcinose pritonale limite ou de petites mtastases hpatiques priphriques (niveau de la recommandation : grade C) TOGD : non systmatique (accord dexperts). Sa valeur diagnostique s efface derrire celle de l cho endoscopie pour le diagnostic de linite Echographie abdominale : non systmatique. Elle peut aider caractriser des images hpatiques dpistes au scanner (accord dexperts). Elle peut mettre en vidence des signes directs (nodules) ou indirects (minimes panchements pritonaux) de carcinose IRM : elle nest pas indique dans le bilan d extension loco rgionale ( niveau de la recommandation : grade C) mais peut aider au diagnostic de lsions non caractristiques au scanner

Tomographie par Emission de Positons (TEP) : sa place dans la prise en charge des adnocarcinomes gastrique nest pas dfinie et sa prescription doit tre discute au cas par cas.

Marqueurs tumoraux : aucune tude mthodologiquement correcte na t ralise sur lutilit du dosage des marqueurs tumoraux. Leur dosage est optionnel lorsquils peuvent tre utiles l valuation dune thrapeutique (accord dexperts).

2.2.2. Prdispositions familiales

La survenue dun adnocarcinome gastrique avant 40 ans justifie une consultation d oncogntique. L'adnocarcinome gastrique appartient au spectre des cancers du syndrome HNPCC mais galement au phnotype de la polypose adnomateuse familiale, du syndrome de PeutzJeghers et de la polypose juvnile. Certaines formes familiales de cancers gastriques doivent faire rechercher, dans le cadre dune consultation doncogntique, une mutation du gne de la E-Cadherine. Les cancers gastriques diffus hrditaires sont lis une mutation germinale de lanti-oncogne CDH1 avec perte de fonction de la protine E-Cadherine. Le diagnostic doit tre voqu lorsqu'il existe dans une famille au moins 2 cas de cancer gastrique de type diffus chez des apparents au premier ou au deuxime degr, dont un cas diagnostiqu avant 50 ans, ou bien 3 cas chez des apparents de premier ou deuxime degr quel que soit l'ge [6]. De mme, un antcdent personnel ou familial de cancer lobulaire du sein doit faire voquer la prdisposition hrditaire par mutation de CDH1. Le mode de transmission est autosomique dominant. En cas de cancers gastriques diffus hrditaires avec mutation confirme de lanti-oncogne CDH1, une gastrectomie totale prophylactique doit tre discute ds l'ge de 20 ans chez les porteurs sains de la mutation [7]. Si la chirurgie est refuse ou dans lattente de la gastrectomie, une chromo-endoscopie sera propose annuellement ds le diagnostic, ou 5 ans avant lge de dtection du plus jeune cas de la famille. Le risque lev de cancer du sein associ justifie galement une surveillance annuelle par mammographie partir de 35 ans. En dehors des syndromes gntiques dcrits ci-dessus la recherche d' Helicobacter pylori et l radication chez les apparents au premier degr est recommande en raison du sur risque reprsent par les deux facteurs antcdent au premier degr et infection Helicobacter pylori [8]. La mthode de dtection des apparents asymptomatiques peut tre ralise par test respiratoire ou srologique. Lradication doit tre propose le plus tt possible chez ladulte.

2.3. Bilan pr-thrapeutique

Il est compos dune valuation :

de l'tat gnral (chelle OMS ou Karnofsky), d'une valuation onco-griatrique (si ge > 70 ans)

nutritionnelle (pourcentage damaigrissement, bilan biologique comportant protidmie et albuminmie)

cardiologique (ECG, chocardiographie), pulmonaire (EFR) en fonction du terrain et des traitements envisags (chimiothrapie cardiotoxique)

de la fonction rnale.

2.4. Traitements 2.4.1. Rsection chirurgicale [9]

L' HAS recommande ladministration pendant les 7 jours propratoire dORAL IMPACT (3 briquettes par jour) avant toute chirurgie digestive majeure quel que soit l'tat nutritionnel du patient [10]. Les exrses par voie laparoscopique ne peuvent senvisager que dans le cadre dtudes prospectives (accord dexperts).

2.4.1.1. Etendue de lexrse

Pour les cancers de lantre non linitique une gastrectomie des 4/5 est la rfrence ( niveau de la recommandation : grade A). La ligne de section va du bord droit de la jonction oesogastrique sur la petite courbure la terminaison de larcade gastro-piploque sur la grande courbure. La marge de scurit macroscopique in situ doit tre au moins de 5 centimtres Pour les linites antrales la gastrectomie totale est le traitement de rfrence. La marge de rsection duodnale doit tre de 1 centimtre sur pice frache Pour les cancers proximaux la gastrectomie totale est prfrable la gastrectomie polaire suprieure (accord dexperts) Pour les cancers du corps gastrique la gastrectomie totale est l intervention de rfrence Pour le curage ganglionnaire des cancers de la grosse tubrosit suspects d tre T3 ou T4 une splnectomie doit tre discute (accord dexperts) Pour les cancers envahissant les organes de voisinage l exrse doit tre monobloc sans dissection ni rupture de la pice La chirurgie palliative de l estomac ne doit senvisager, en runion de concertation pluridisciplinaire, que pour les tumeurs symptomatiques (dysphagie, saignement, perforations) chez des malades en bon tat gnral (esprance de vie suprieure 6 mois). La gastrectomie

est prfrable la drivation toutes les fois qu elle est techniquement possible. Dans les autres cas les traitements endoscopiques et/ou mdicaux doivent tre discuts Pour les cancers localement volus, de rsection macroscopiquement incomplte, les rsidu s macroscopiques doivent tre clipps pour faciliter une ventuelle irradiation postopratoire La rsection des mtastases hpatiques doit tre discute au cas par cas selon les possibilits techniques, le bilan des lsions, l tat gnral du malade et uniquement si toutes les mtastases sont rscables. Si le malade est laparotomis (ou en cas de laparoscopie diagnostique) un contrle anatomopathologique est indispensable pour les mtastases non rscables. Les mtastases ovariennes doivent tre rsques si une gastrectomie est ralise (accord dexperts) Rtablissement de la continuit : quelle que soit la gastrectomie il ny a aucun standard de rtablissement de continuit. Celui-ci est laiss au choix du chirurgien Le statut nutritionnel des malades traits pour cancer gastrique doit tre amlior ou prserv pendant toute la prise en charge. Une alimentation entrale par sonde ou jjunostomie est prfrable la nutrition parentrale, qui nest envisageable que dans la priode pri-opratoire.

2.4.1.2. Etendue du curage [11,12,13] Rfrences

Le curage appel D1,5 (D1+ curage coeliaque, gastrique gauche, hpatique commune et en cas de gastrectomie proximale splnique sans splnectomie) est recommand. Il doit emporter au moins 25 ganglions (accord dexperts). Un curage plus tendu que D2 ne doit pas tre ralis en dehors dtudes cliniques. Un curage D1 est recommand pour les cancers de stade I et pour les patients risque opratoire lev. Le curage D1 doit emporter au moins 15 ganglions (accord dexperts). La valeur thrapeutique de l tendue du curage reste controverse. Lallongement de la survie par le curage D2 par rapport au curage D1, suggr par des tudes non randomises, nest pas dmontr.

2.4.1.3. Anatomopathologie 2.4.1.3.1. Assurance qualit de lexrse chirurgicale

Les gastrectomies pour cancer font partie des interventions soumises au principe des quotas de lINCa rgissant les actes de chirurgie oncologique digestive Etudes des marges proximales, radiaires et distales : la mthode de mesure des marges proximale et distale doit tre homogne pour un mme centre et prcise dans le compte rendu. Les marges radiaires intressent surtout la distance entre tumeur et tissu adipeux non

pritonis (ligament gastro-splnique, gastro-hpatique ou gastro-colique), elles sont au mieux mesures microscopiquement aprs reprage l encre de Chine de la limite de rsection. Lanalyse extemporane dune coupe chirurgicale impose des prlvements sur la totalit de la circonfrence gastrique, duodnale ou oesophagienne tude du curage ganglionnaire : au moins 15 ganglions doivent tre analyss dans un curage D1 et 25 ganglions dans un curage D2 [11]. Lanalyse du ganglion sentinelle et la recherche de micromtastases nont pas actuellement de validation autorisant leur utilisation systmatique ou leur prise en compte en pratique courante.

2.4.1.3.2. Compte rendu anatomopathologique

Il doit comporter au moins : Les donnes macroscopiques avec la technique de mesure des marges La classification de Lauren et/ou OMS (Tableau 1) Lexistence d emboles lymphatiques, vasculaires ou prinerveux l extension paritale et ganglionnaire (nombre de ganglions envahis/nombres de ganglions analyss), la classification T et N le stroma tumoral : fibreux, lymphode ou inflammatoire polynuclaires les marges de rsection permettant de qualifier l exrse de R0, R1 ou R2 avec laide du compte rendu opratoire lanalyse des biopsies de sites mtastatiques suspects pour la classification M La recherche en immunohistochimie dune hyperexpression de HER2.

2.4.2. Traitements endoscopiques

La mucosectomie endoscopique est un traitement alternatif (accord dexperts) pour les cancers superficiels respectant la sous muqueuse (Tis, T1a). Aprs mucosectomie, lradication dHelicobacter pylori diminue significativement le risque de rcidive [14] Les traitements endoscopiques palliatifs (prothses, destruction laser ou Argon) sont possibles sur les formes non oprables (accord dexperts).

2.4.3. Traitements no-adjuvants et adjuvants

La chimiothrapie pri opratoire des formes rscables est une REFERENCE ( niveau de la recommandation : grade A). Lefficacit de cette stratgie est dmontre par deux tudes randomises [15,16]. Les chimiothrapies utilises taient lassociation pirubicine-

Cisplatine-5FU (ECF) dans ltude anglaise et 5FU-Cisplatine dans l tude franaise. La survie sans maladie et la survie globale taient significativement allonges par la chimiothrapie priopratoire. Le bnfice semblait sappliquer toutes les tranches dge et d tat gnral, aux 2 sexes, et toutes les localisations dans ltude anglaise. Aucune tude de sous-groupes concernant le stade, le type histologique ou le nombre de cures ralises nest disponible. Ces publications justifient la recommandation de prsenter les malades en runion de concertation multidisciplinaire dans la priode propratoire La chimiothrapie no-adjuvante des formes localement volues non rscables n est pas valide par la littrature mais les tudes de phase II dans ce domaine et les rsultats dans les formes localises autorisent un accord dexperts pour la proposer La mta-analyse des donnes individuelles de 3 838 patients dans 17 essais montre un bnfice de la chimiothrapie postopratoire base de 5 Fluorouracile (Hazard Ratio 0,82 IC95 % : 0,76-0,90, p<0,001) [17]. Pour les tudes europennes le bnfice est significatif (HR 0,83 IC95 % : 0,74-0,94) (supplementary online content). La phase III randomise Xelox versus surveillance montre un bnfice en survie globale significatif dans la population asiatique. Il faut remarquer que dans cette tude, la chimiothrapie postopratoire a t administre chez 90 % des patients du groupe traitement [18]. En occident la faisabilit dune chimiothrapie pos-opratoire est de l ordre de 50 % [15,16] La chimiothrapie intra-pritonale per-opratoire ou postopratoire immdiate n est pas valide pour les formes rscables et fait lobjet dune tude clinique internationale (projet en cours de finalisation) La radiothrapie pr, per ou post-opratoire a t peu value. Une mta-analyse suggre un bnfice modeste mais statistiquement significatif de la radiothrapie en complment de la chirurgie [19] Les immunothrapies adjuvantes la rsection testes jusqu' prsent ne sont pas valides (niveau de la recommandation : grade C) La radiochimiothrapie propratoire na pas montr d efficacit dans une tude randomise [20]. Elle ne doit pas tre ralise hors essai La radiochimiothrapie adjuvante s est montre efficace dans l tude de phase III de MacDonald et al [21] (niveau de la recommandation : grade B). Les critiques principales de cet essai portaient sur : 1) le curage ganglionnaire qui tait D0 dans 54 % des cas, 2) la toxicit dun schma de chimiothrapie obsolte, le FUFOL (5 FU inject en bolus). Lanalyse multivarie ralise secondairement sur la population de l essai par Hundahl et al [22] na pas retrouv dinteraction entre l effet favorable du traitement adjuvant et le type de curage

ganglionnaire. Une tude comparative non randomise corenne aprs chirurgie R0 a inclus 990 patients dont 85 % avaient eu un curage D2. Dans le bras traitement postopratoire la radiochimiothrapie tait ralise selon les mmes modalits que dans ltude amricaine. Le bnfice sur la survie a t du mme ordre de grandeur que dans l tude de MacDonald [23]. Lanalyse de sous-groupe de l tude de MacDonald prsente l ASC0 2009 a montr que la radiochimiothrapie postopratoire ntait pas efficace en cas de tumeur cellules indpendantes [24]. Une tude rtrospective a suggr que le remplacement du FUFOL par le LV5FU2 simplifi rduisait la toxicit [25]. Le statut nutritionnel du malade est d impor tance majeure pour la tolrance de la radiochimiothrapie adjuvante. Ce traitement ne doit tre propos que chez des malades non dnutris, ayant un apport quotidien dau moins 1500 Kcal/24h [26]. Larticle de Caudry et al [27] fait le point sur les volumes cibles de la radiothrapie. La radiochimiothrapie peut tre considre comme une OPTION.

2.4.4. Chimiothrapies palliatives : principaux protocoles

Chez les patients dont la tumeur surexprime le rcepteur HER2 (famille des rcepteurs de lEGF) l tude de phase III ToGA a montr que lassociation 5FU-cisplatine-trastuzumab, ou capecitabine-cisplatine-trastuzumab, (Herceptin , inhibiteur de HER2) augmentait

significativement la survie par rapport au traitement de rfrence par chimiothrapie seule (5FU-cisplatine ou capecitabine-cisplatine) 13,8 versus 11,1 mois, (HR 0,74 IC 95 % : 0,600,91, p=0,0046) [28]. Cet effet tait important dans le groupe des patients dont la tumeur exprimait fortement HER2 en immunohistochimie (IHC3+) ou en hybridation in situ (FISH+ et IHC2+). Moins de 20 % des cancers de l estomac surexprimaient HER2, les adnocarcinomes du cardia et les formes intestinales semblaient exprimer plus souvent HER2. Lutilisation de Trastuzumab tait associe une cardiotoxicit. Une surveillance de la fraction d jection ventriculaire gauche (FEVG) en chographie tous les 3 mois est recommande (accord dexperts). Cette efficacit dun traitement cibl justifie la recherche systmatique dune surexpression dHER2 en immunohistochimie avant de dcider dun traitement de chimiothrapie. Les modalits de standardisation de lIHC ont t rcemment publies [29]. Il est indispensable que le matriel biopsique soit suffisamment riche en cellules tumorales, et que l'immunomarquage distingue clairement la fixation membranaire sur au

moins 5 cellules tumorales pour une biopsie et 10 % des cellules pour une pice opratoire. Le marquage cytoplasmique n'a pas de valeur. Au grossissement 40 l'absence de fixation membranaire est cote 0, la fixation rare est cote 1, modre 2 (visible ds un gr ossissement 10-20) et intense 3 (visible ds un grossissement 2,5-5). Les deux anticorps (Hercep Test et 4B5) sont utilisables, cependant il semble que le 4B5 donne des fixations plus reproductibles

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LECF associant pirubicine, cisplatine et 5-FU continu est un schma de rfrence [30,31]. Le bnfice en survie est faible compar au FAMTX (9 versus 6 mois) [32]. Les donnes de tolrance et d efficacit de l tude REAL [33] montrent une quivalence entre le cisplatine et l oxaliplatine, le 5FU et la capcitabine. Les protocoles ECC, EOF et EOX peuvent remplacer le schma ECF mme si loxaliplatine na pas obtenu l AMM dans cette indication. La capecitabine a l AMM dans ladnocarcinome gastrique, ce qui a conduit certaines quipes simplifier le protocole ECF en lutilisant pour remplacer le 5FU continu [34]

Lassociation docetaxel-cisplatine-5-FU (DCF) a lAMM en Europe en premire ligne des cancers gastriques mtastass. Cette association a t compare en phase III au 5-FUcisplatine. Les rsultats sont en faveur du DCF pour le taux de rponse, la survie sans rcidive et la survie globale (10,2 mois versus 8,5 mois, p=0,006), au prix dune toxicit hmatologique plus importante [35]. Une administration fractionne du docetaxel permet de diminuer la toxicit hmatologique [36,37]. Lassociation docetaxel et 5fluorouracil ou capecitabine semble aussi efficace que la trithrapie [38,39]

Lassociation 5-FU et cisplatine sous sa forme classique sur 5 jours [40] ou sous forme de LV5FU2-cisplatine est largement utilise. Une tude franaise suggre une quivalence d efficacit et une meilleure tolrance du LV5FU2-cisplatine par rapport au schma classique [41]. La capecitabine peut remplacer le 5Fluorouracile injectable dans l'association au cisplatine [42]. La mta-analyse des donnes individuelles de deux grands essais randomiss montre une diffrence significative en faveur de la capecitabine par rapport au 5 FU injectable [43]

Le FOLFOX dans une tude de phase III a montr une efficacit quivalente celle dun schma de FU-AF-cisplatine, avec une supriorit du bras contenant l oxaliplatine, significative en termes de taux de rponse, de temps jusqu chec du traitement (TTF) et de survie sans progression chez les sujets de plus de 65 ans [44]. L'oxaliplatine n'a pas d'AMM dans cette indication

Le FOLFIRI test dans lessai de phase II randomise FFCD 9803 (FOLFIRI vs LV5FU2cisplatine vs LV5FU2) est mieux tolr que le LV5FU2-cisplatine ; les rsultats en termes de taux de rponse, de survie sans progression et de survie globale tait en faveur du FOLFIRI [45]. Les tudes randomises n'ont pas montr de diffrence en faveur de l'irinotecan [46,47]. La qualit de vie pendant la chimiothrapie est significativement moins dtr iore par un traitement base d'irinotecan que par un traitement par 5FU-cisplatine [48]. L'tude FFCD 0307 comparant les squences de premire et deuxime lignes FOLFIRI-ECX et ECX-

FOLFIRI montre que le temps jusqu' chec du traitement est suprieur avec le FOLFIRI [49].

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Ce paramtre composite prend en compte l chec par progression mais galement par arrt pour toxicit. LIrinotecan na pas dAMM dans cette indication.

2.5. Indications thrapeutiques 2.5.1. Traitement des formes localises Rfrences

Le dossier du malade doit tre discut en RCP avant tout traitement La chimiothrapie pri-opratoire doit tre propose tous les malades de stade suprieur IA. (niveau de la recommandation : grade A) La chimiothrapie utilise peut tre faite selon un schma ECF (3 cures avant et 3 cures aprs la chirurgie) (niveau de la recommandation : grade B) ou 5FU-cisplatine (2 3 cures avant et aprs la chirurgie) (niveau de la recommandation : grade B) La rsection chirurgicale (niveau de la recommandation : grade A) et le curage ganglionnaire (niveau de la recommandation : grade B) doivent tre proposs selon les modalits dcrites au 2.4.1. Une radiochimiothrapie postopratoire doit tre propose (niveau de la recommandation : grade B) aux malades nayant pas eu, quelle qu en soit la raison, de chimiothrapie propratoire si la tumeur est de stade II ou III et que l'tat gnral et nutritionnel le permet. Le cas particulier de la tumeur T3N0 (stade IIA) doit tre discut car le risque de rcidive est probablement plus faible que pour les tumeurs avec envahissement ganglionnaire.

Options
Pour les formes superficielles T1 la mucosectomie peut tre discute (accord d'experts). Elle doit sassocier lradication dHelicobacter pylori Le schma de chimiothrapie priopratoire peut tre un schma ECX ou LV5FU2-cisplatine (accord professionnel). Attention si le LV5FU2 cisplatine remplace le 5FU cisplatine le nombre de cure utilis en priopratoire est modifi en raison du rythme diffrent des deux protocoles. Deux cures de 5FU cispatine correspond 4 cures de LV5FU2 cisplatine Une radiochimiothrapie doit tre discute au cas par cas pour les malades prsentant un envahissement ganglionnaire N1 aprs un curage ganglionnaire D1 ou D2, selon l tat gnral et nutritionnel du malade, en prenant en compte son avis aprs information ( accord dexperts) La chimiothrapie du protocole Mac Donald [21] peut tre remplace par un protocole LV5FU2 (accord professionnel)

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Une chimiothrapie base 5FU (LV5FU2) postopratoire chez les patient non traits en propratoire et prsentant un envahissement ganglionnaire (niveau de la recommandation : grade B). La dure de la chimiothrapie propose est de 6 mois (accord dexperts). La chimiothrapie peut associer LV5FU2 et oxaliplatine (FOLFOX) (accord dexperts).

Essais cliniques
FFCD 0901 : essai valuant l efficacit et la tolrance dune chimiothrapie par 5FUCisplatine- Cetuximab dans les adnocarcinomes de l estomac et de la jonction oesogastrique. Phase II monobras, multicentrique.

2.5.1.1 Cas particulier de la linite

Le diagnostic de linite est macroscopique (paroi rigide paisse blanchtre) avec histologiquement des cellules indpendantes en bague chaton au sein dun stroma fibreux. Lextension est volontiers sous muqueuse dans la paroi gastrique, lymphophile et pritonale mais rarement mtastatique distance. Il faut les distinguer des adnocarcinomes non linitiques cellules indpendantes.

Rfrences
Chirurgie : la gastrectomie doit tre totale avec analyse extemporane des tranches de section sophagienne et duodnale (accord dexperts) Les indications de la chimiothrapie pri-opratoire adjuvante sont les mmes, stade gal, que pour les autres histologies.

Options
Bilan pr-opratoire : raliser une choendoscopie pour prciser l extension en surface ainsi que vers lsophage et le duodnum (accord dexperts).

Essais cliniques
Observatoire FFCD dune cohorte prospective de malades qui auraient un traitement palliatif ou adjuvant standardis. Coordonnateur : M. Ducreux.

2.5.2. Traitement des formes localement volues et mtastatiques 2.5.2.1. En premire intention Rfrences
Le choix de la chimiothrapie est fonction de lge, de l tat gnral du patient et du statut HER de la tumeur. Ladministration des schmas ayant lAMM ou valids par des tudes de phase III doit tre privilgie. Peuvent donc tre proposs en premire intention :

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Cas des tumeurs avec surexpression de HER2 : 5FU-cisplatine-trastuzumab (ou capecitabine-cisplatine-trastuzumab) si surexpression de HER2 (IHC 3+ / IHC2+ et FISH+ ou SISH+), surveillance de la FEVG par chographie tous les 3 mois (ref) (niveau de la recommandation : grade B).

Tumeurs sans hyperexpression de HER2 : ECF (niveau de la recommandation : grade A). La capcitabine (Xloda) peut remplacer le 5FU en perfusion continue [29] : protocole ECC (niveau de la recommandation : grade B). L'oxaliplatine (protocole EOX) peut remplacer le cisplatine [29] ( niveau de la recommandation : grade B) DCF : la prescription de G-CSF est recommande en raison de l hmatotoxicit potentielle de cette chimiothrapie, rserver aux patients en bon tat gnral (niveau de la recommandation : grade B) 5FU-cisplatine (niveau de la recommandation : grade B) Le FOLFOX peut tre propos hors essai aprs validation de lindication en RCP (niveau de la recommandation : grade B) Le FOLFIRI peut tre propos hors essai aprs validation de lindication en RCP ( niveau de la recommandation : grade B).

Options
LV5FU2 (standard ou simplifi) chez les sujets gs avec contre-indication aux autres schmas (accord professionnel) LV5FU2-cisplatine standard ou simplifi, la place du 5FU-cisplatine classique sur 5 jours (accord professionnel) Le DCF modifi par fractionnement du docetaxel permet de diminuer la toxicit hmatologique (accord professionnel) Docetaxel capecitabine (accord professionnel).

Cas particuliers
L'adnocarcinome gastrique localement avanc non rscable. Le diagnostic de non rscabilit doit tre fait soit aprs une premire laparotomie soit aprs bilan pr thrapeutique complet ou laparoscopie : chimiothrapie palliative de premire ligne (ci-dessus) avec 2e look en cas de rponse objective (accord dexperts). En cas de carcinose pritonale, la pritonectomie avec chimio-hyperthermie intra pritonale (CHIP) est rserver aux centres experts. Cette procdure lourde et non encore

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standardise est rserve des malades slectionns en bon tat gnral, chez qui la carcinose est macroscopiquement rscable [50]. La rsection des mtastases hpatiques et de la tumeur primitive, si elle est en place, doit tre discute au cas par cas en fonction de l tat gnral et des donnes de limagerie qui doit comporter un scanner spiral thoraco-abdominal. Elle ne doit tre propose que si : 1) les arguments radiologiques permettent d esprer quelle soit complte, 2) la maladie mtastatique est contrle par la chimiothrapie (rponse ou stabilit) (accord dexperts). En cas de tumeur primitive symptomatique, le traitement le plus efficace est la gastrectomie. En cas de contre-indication opratoire on peut proposer la radiothrapie ou le plasma argon pour les hmorragies et les prothses pour les obstructions (accord dexperts). Cancers incompltement rsqus non mtastatiques (R1 ou R2) . Discuter une radiothrapie ou une radiochimiothrapie si l tat gnral le permet (OMS < 3) sur des rsidus macroscopiques clipps ou visibles sur le scanner postopratoire ou en fonction du compte rendu anatomopathologique pour les rsidus microscopiques (avis dexpert).

2.5.2.2. En deuxime ligne

Aucune tude na t mene dans le but de prouver lutilit dune chimiothrapie de deuxime ligne. Cependant l'tude FFCD 0307 montre la bonne tolrance et la faisabilit d'une chimiothrapie de deuxime ligne par FOLFIRI ou ECX (pirubicine, cisplatine, Xeloda) [48].

Options
Le choix de la chimiothrapie se fera en fonction de lge et de ltat gnral du patient. Les schmas FOLFIRI, FOLFOX, lassociation 5FU-mitomycine C peuvent tre proposs ventuellement (accord d'experts). Le principe est de choisir un traitement ne comportant pas les molcules utilises en premire ligne.

2.6. Surveillance
Aprs chirurgie curative, dans deux grandes sries [51,52] le site de rcidive aprs rsection R0 tait locorgional dans 20 % des cas, pritonal dans 34 % des cas, distance dans 26 % des cas et multiple dans 20 % des cas. Peu de travaux ont t publis sur la surveillance clinique, biologique et radiologique des patients traits pour un cancer de l'estomac. Aucune tude n'a dmontr l'impact sur la survie d'un protocole de surveillance (tudes non randomises). Ne doivent tre surveills que les malades ligibles un traitement de la rcidive (chirurgie, radiothrapie et/ou chimiothrapie).

2.6.1. Surveillance post-thrapeutique aprs traitement curatif Rfrences (accord dexperts)

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Pas de surveillance spcifique Si gastrectomie totale : Vitamine B12 1mg IM/3 12 mois +/- Folates Si splnectomie : Vaccinations Pneumo 23 (si pas ralises en propratoire) avec rappel tous les 5 ans, Mningococcique A + C avec rappel tous les 3 ans Antibioprophylaxie par OracillineR 1 comprim 1M UI matin et soir le plus longtemps possible et au moins 2 ans. Pas dantibioprophylaxie recommande pour les malades allergiques aux bta-lactamines. Conseils classiques aux splnectomiss (antibioprophylaxie avant soins dentaires, consultation rapide en cas de fivre, carte de splnectomis ).

Options (accord dexperts)

Examen clinique tous les 6 mois pendant 5 ans puis une fois par an comportant la recherche de signes de rcidive potentielle et de signes de dnutrition qui peuvent imposer un avis spcialis Si splnectomie, vaccination contre Haemophilus influenza (si pas ralise en propratoire) avec rappel tous les 3 ans et contre la grippe tous les ans Bilan biologique : la possibilit danmie post-gastrectomie totale justifie la surveillance de la numration formule une fois par an Une chographie abdominale tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans et un clich thoracique de face tous les ans pendant 3 ans. Ces 2 dernires propositions peuvent tre remplaces par un scanner spiral thoraco-abdominal tous les 6 mois pendant 3 ans puis surveillance clinique et chographie abdominale comme dcrit ci-dessus En cas de gastrectomie partielle la surveillance du moignon gastrique doit dbuter 10 ans aprs la chirurgie et comporter une endoscopie digestive haute tous les 2 ans avec biopsies systmatiques (accord professionnel) Surveillance des rcidives pri-anastomotiques (aprs gastrectomie totale) par choendoscopie chez des malades slectionns haut risque de rcidive anastomotique (ex : marge envahie et traite par radiothrapie).

2.6.2. Aprs traitement palliatif

Pas de recommandations de surveillance. Le suivi doit sadapter aux signes cliniques.

Remerciements aux relecteurs :

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D Pezet, N Carrre, M Ychou, C Rebischung, V Vendrely, O Bouch.

2.7. Annexes 2.7.1. Tableau 1 : Classifications histologiques des adnocarcinomes gastriques Classification OMS 2000 :
Type Histologique Adnocarcinome tubuleux Adnocarcinome papillaire Adnocarcinome mucineux (collode muqueux) Adnocarcinome cellules indpendantes (cellules en bague chaton) Carcinome adno-squameux Carcinome pidermode Carcinome petites cellules Carcinome indiffrenci.

Degr de diffrenciation
Bien diffrenci Moyennement diffrenci Peu diffrenci.

Classification de Lauren :
Intestinal Diffus Mixte ou inclassable.

2.7.2. Protocoles thrapeutiques (chimiothrapie - radiothrapie) 5FU-cisplatine -trastuzumab

Herceptin (trastuzumab) 8mg/kg la premire cure puis 6 mg/kg 5FU 800 mg/m2 en perfusion continue de J1 J5 sur diffuseur portable. Cisplatine 80 mg/m2 en 1h J2 Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine

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 pr-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1g sulfate de magnsium/litre passer en 4 heures post-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1 amp gluconate de calcium/litre passer en 4 heures Traitement reproduit tous les 21 jours.

Capecitabine-cisplatine-trastuzumab
Herceptin (trastuzumab) 8mg/kg la premire cure puis 6 mg/kg Capecitabine : 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour du soir de J1 au matin de J15 Cisplatine 80 mg/m2 en 1h J2 Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1g sulfate de magnsium/litre passer en 4 heures post-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1 amp gluconate de calcium/litre passer en 4 heures Traitement reproduit tous les 21 jours

ECF
Epirubicine 50 mg/m2 J1 en 15 minutes dans 45 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Cisplatine 60 mg/m2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de magnsium passer en 2 heures post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 2 heures 5FU 200 mg/m2 /j en IV continu sur diffuseur portable pendant 3 semaines Traitement reproduit tous les 21 jours.

ECC
Epirubicine 50 mg/m2 J1 en 15 minutes dans 45 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Cisplatine 60 mg/m 2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de Magnsium passer en 2 heures

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 post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 2 heures Capcitabine 625 mg/m2 x 2 par jour per os de J2 J21 Traitement reproduit tous les 21 jours.

EOX
Epirubicine 50 mg/m2 J1 en 15 minutes dans 45 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Oxaliplatine 130 mg/m2 J1 en 2 heures dans 500 ml de glucos 5 % Capcitabine 625 mg/m2 x 2 par jour per os de J2 J15 Traitement reproduit tous les 21 jours.

EOF
Epirubicine 50 mg/m2 J1 en 15 minutes dans 45 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Oxaliplatine 130 mg/m2 J1 en 2 heures dans 500 ml de glucos 5 % 5FU 200 mg/m2 /j en IV continu sur diffuseur portable pendant 3 semaines Traitement reproduit tous les 21 jours.

DCF
Doctaxel 75 mg/m2 J1 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Cisplatine 75 mg/m2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 %. Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de magnsium passer en 3 heures post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 3 heures 5FU 750 mg/m2 /j en IV continu sur diffuseur portable de J1 J5 Traitement reproduit tous les 21 jours.

DCF modifi (Tebutt Br J Cancer 2010 ; 102:475)

Doctaxel 30 mg/m2 J1 et J8 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Cisplatine 60 mg/m2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 % Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de magnsium passer en 2 heures post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 2 heures

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5FU 2000 mg/m2/j en IV continu sur de J1 J21 Traitement reproduit tous les 21 jours.

DCF modifi J1J1 14jours (36)

A J1 :

Doctaxel 40 mg/m2 J1 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Acide folinique 400 mg/m2 en 2 heures dans 250 ml de G5 % Rincer puis 5FU 400 mg/m2 en 10 minutes dans 100 ml de G 5 % 5FU 1000 mg/m2 en perfusion continue sur 21h. A J2 :

5FU 1000 mg/m2 en perfusion continue sur 24h A J3 :

Cisplatine 40 mg/m2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 % Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine -pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de magnsium passer en 2 heures -post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 2 heures Traitement tous les 14 jours.

DOF (37)
Doctaxel 50 mg/m2 J1 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y Acide folinique 400 mg/m2 dans 250 ml de G5 % Rincer puis 5FU 2400 mg/m2 en perfusion continue sur 46h Traitement tous les 14 jours.

DOX (37)
Doctaxel 50 mg/m2 J1 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Oxaliplatine 100 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % Tous les 21 jours Capeticatine 625 mg/ m2 2 fois par jour en continu

DX
Doctaxel 30 mg/m2 J1 et J8 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 % Capeticabine (Xeloda) 800 mg/m2 2 fois par jour (soit 1600 mg/m2/24h) pendant 14 jours

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Traitement reproduit tous les 21 jours.

LV5FU2
A J1 : Acide folinique 200 mg/m2 (ou acide l-folinique 100 mg/m2) en 2 heures dans 250 ml de G5 % Rincer puis 5FU 400 mg/m2 en 10 minutes dans 100 ml de G5 % J1 5FU 1200 mg/m2 en perfusion continue de 44 heures sur diffuseur portable. A J2 : clamper le diffuseur de H24 H26 pour passer lacide folinique et le 5FU comme J1

Traitement reproduit tous les 14 jours.

LV5FU2 simplifi
Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % Rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 % Puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % sur diffuseur portable Traitement reproduit tous les 14 jours.

LV5FU2-cisplatine
Cisplatine 50 mg/m2 J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium 0,9 % Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1g sulfate de magnsium passer en 2 heures post-hydratation : 1 litre de glucos 5 % + 4g Nacl + 2g KCL + 1 amp gluconate de calcium passer en 2 heures Acide folinique 200 mg/m2 (ou acide l-folinique 100 mg/m2) en 2 heures dans 250 ml de G5 % J1 Rincer puis 5FU 400 mg/m2 en 10 minutes dans 100 ml de G5 % J1 5FU 1200 mg/m2 en perfusion continue de 44 heures sur diffuseur portable A J2, clamper le diffuseur de H24 H26 pour passer lacide folinique et le 5FU comme J1 Traitement reproduit tous les 14 jours.

5FU-Cisplatine
5FU 800 mg/m2 en perfusion continue de J1 J5 sur diffuseur portable Cisplatine 100 mg/m2 en 1h J2 Hydratation obligatoire avant et aprs le cisplatine pr-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1g sulfate de magnsium/litre passer en 4 heures

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 post-hydratation : 2 litres de glucos 5 % + 4g Nacl/litre + 2g KCL/litre + 1 amp gluconate de calcium/litre passer en 4 heures Traitement reproduit tous les 28 jours.

FOLFOX4
Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l'acide folinique J1 + LV5FU2 Traitement reproduit tous les 14 jours.

FOLFOX4 simplifi
Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l'acide folinique J1 + LV5FU2 simplifi. Traitement reproduit tous les 14 jours.

FOLFIRI
Irinotcan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique J1.

+ LV5FU2 simplifi
Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % Rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 % Puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % sur diffuseur portable. Traitement reproduit tous les 14 jours.

LV5FU2 simplifi + mitomycine C

Mitomycine C 7 mg/m2 en 15 min en 15 minutes J1 + LV5FU2 simplifi Traitement reproduit tous les 28 jours pour la mitomycine C, tous les 14 jours pour le LV5FU2 simplifi.

Radiochimiothrapie post-opratoire
FUFOL faible : 5FU 425 mg/m2 + acide folinique 20 mg/m2/j de J1 J5 Puis 45 Gy (1,8 Gy/j) associs 2 cycles de FUFOL faible modifi (5FU 400 mg/m2/j et acide folinique 20 mg/m2/j) pendant les 4 premiers et les 3 derniers jours de la radiothrapie Un mois aprs la fin de la radiochimiothrapie : 2 cycles de FUFOL faible standard espacs dun mois Les 5 cycles de FUFOL peuvent tre remplacs par 9 cures de LV5FU2.

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La valeur du T sur le TDM est une estimation qui en cas de doute justifie la ralisation dune echoendoscopie pour prciser le stade du bilan pr-thrapeutique

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