Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-205-B-10 (2004)

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Donnes gnrales de neuro-oncogense

M. Sanson S. Taillibert

Rsum. Loncogense est dtermine par la survenue daltrations gntiques spciques, aboutissant soit la surexpression doncognes, soit linactivation de gnes suppresseurs de tumeur. Laccumulation de ces altrations gntiques survenant dans un ordre dni dtermine la progression tumorale et permet dtablir une classication molculaire des tumeurs. Celle-ci peut permettre de distinguer des prols gntiques de pronostics diffrents (notamment la perte des chromosomes 1p et 19q associe un pronostic favorable dans les oligodendrogliomes). Le rle des altrations non gntiques (ractivation de lactivit tlomrase qui permet limmortalisation de la cellule, activation de boucles auto- ou paracrines) est discut, de mme que les mcanismes de loncogense des mningiomes et schwannomes (inactivation du gne NF2), pendymomes et mdulloblastomes.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Oncognes ; Gnes suppresseurs ; Invasion ; Angiogense ; Gliomes ; Mningiomes ; Mdulloblastomes

Introduction
Le phnotype tumoral est la consquence dun dsquilibre dans lexpression de gnes intervenant dans des fonctions cellulaires majeures telles que la transduction du signal, le cycle cellulaire, lapoptose, la stabilit cellulaire, ladhsion cellulaire et linvasion. Les diffrents effecteurs interagissent sous forme de cascades complexes, de boucles de rtrocontrole auto- ou paracrines. Ce dysfonctionnement complexe rsulte pour une grande partie daltrations gntiques, survenues de faon alatoire et slectionnes lorsquelles confrent un avantage slectif la cellule tumorale en termes de croissance, dinvasion ou dinstabilit gntique. Schmatiquement, les altrations gntiques sont de deux types : activation dun oncogne ou inactivation dun gne suppresseur de tumeur (Fig. 1). Ainsi, laccumulation daltrations gntiques favorises par une instabilit gntique croissante soustend la progression tumorale, bien illustre par le cas des tumeurs gliales.

Fig. 1

Les deux catgories de gnes impliqus dans loncogense : oncognes et gnes suppresseurs de tumeur (ou antioncognes).

Concepts gnraux
ALTRATIONS GNTIQUES

gntiques : amplication du nombre de copies du gne au niveau de lacide dsoxyribonuclique (ADN) (amplication gnique), mutation activatrice qui rend la protine active de faon constitutive et non rgulable, ou translocation chromosomique (essentiellement dans les hmopathies). Dans les tumeurs crbrales et notamment les glioblastomes, le principal oncogne est le gne du R-EGF, membre des rcepteurs activit tyrosine kinase. Son activation peut tre due soit une amplication gnique, cest--dire une augmentation du nombre de copies du gne, soit un remaniement du gne, soit lassociation des deux (Fig. 2). La plupart de ces remaniements intressent la rgion du gne codant pour la portion extracytoplasmique et ralisent au niveau de lacide ribonuclique messager une dltion des exons 2 (ARNm) 7, ce qui correspond la perte dune large portion du domaine extracytoplasmique : dans cette forme mutante, appele DEGFR, lactivit tyrosine kinase est permanente, constitutionnelle, et ne ncessite plus la xation du ligand (EGF ou transforming growth factor alpha) pour tre active [82]. Exprimentalement, la transfection par un DEGFR confre la cellule gliale tumorale une augmentation de la vitesse de croissance,

Oncognes
Les oncognes codent pour des rcepteurs aux facteurs de croissance (exemple, rcepteur de l epidermal growth factor [R-EGF]), des molcules impliques dans la cascade de phosphorylation (comme ras ou src), des protines nuclaires responsables du dclenchement du cycle cellulaire (cyclines, kinases dpendantes des cyclines). Leur surexpression peut tre lie diffrents types daltrations

M. Sanson (Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier) Adresse e-mail: m.sanson@psl.ap-hop-paris.fr S. Taillibert (Chef de clinique-assistant) Fdration neurologique Mazarin et INSERM U495, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75013 Paris, France.

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Fig. 2

Le rcepteur de lepidermal growth factor (R-EGF) en rponse la xation du ligand transmet un signal mitotique grce son activit tyrosine kinase. Il peut tre activ par deux mcanismes gntiques, soit amplication gnique aboutissant une surproduction de rcepteurs normaux, soit production dun rcepteur anormal, tronqu et actif de faon constitutionnelle et non rgulable.

Fig. 3

une inhibition de lapoptose, une augmentation de linvasion et de langiogense, dmontrant laction pliotrope dune altration gntique touchant un gne unique [49, 54, 83].

En rponse une agression cellulaire, p53 active la transcription de plusieurs gnes : les uns vont avoir pour effet de bloquer le cycle cellulaire, dautres sont des gnes de rparation de lacide dsoxyribonuclique, enn en activant Bax et en rprimant Bcl2, p53 induit lapoptose de la cellule lse. Les produits doncognes sont indiqus sur fond noir, les produits de gnes suppresseurs sur fond blanc.

Gnes suppresseurs de tumeurs

Le concept de gne suppresseur de tumeur (ou antioncogne) a t labor ds 1971 par Knudson partir de donnes pidmiologiques sur les formes sporadiques et familiales de rtinoblastomes [36]. Cette thorie des deux vnements (two hits), conrme en 1983 avec lisolement du gne du rtinoblastome, sest rvle applicable un grand nombre dautres antioncognes [35]. Souvent, un des allles est inactiv par la perte de tout ou partie du chromosome (lanomalie est alors dtectable en cytogntique), lautre allle tant le sige dune mutation ponctuelle (ou dune dltion de petite taille) non dtectable en cytogntique. Ainsi, la constatation dune perte chromosomique rcurrente suggre la prsence dun gne suppresseur de tumeur dans la rgion dlte. La cartographie prcise dun grand nombre de dltions chromosomiques de taille variable par lutilisation de marqueurs polymorphes permet de dlimiter une rgion minimale commune lensemble des dltions prsume contenir le gne critique. Sur le chromosome restant, le gne est inactiv soit par une dltion interstitielle de petite taille, soit par une mutation ponctuelle. Cette cartographie des dltions constitue une stratgie de clonage efficace des gnes suppresseurs de tumeur. Dans les tumeurs solides, linactivation des gnes suppresseurs de tumeur apparat comme un mcanisme prpondrant par rapport la surexpression doncognes. Les gnes suppresseurs de tumeurs codent pour des protines qui contrlent des fonctions cellulaires essentielles telles que le cycle cellulaire, la stabilit du gnome, lapoptose, les interactions avec la matrice extracellulaire ou avec les autres cellules, comme lillustrent les exemples suivants. Le gne p53, localis sur le chromosome 17p13.1, est ce jour le plus important des gnes du cancer puisquil est mut dans la moiti des tumeurs humaines [51]. Il code pour une protine de 53 kDa implique la fois dans le contrle du cycle cellulaire, la stabilit du gnome et linduction de lapoptose [39]. P53 a t surnomm le gardien du gnome . En effet, en rponse une agression gnotoxique, p53 est capable, aprs avoir bloqu le cycle en phase G1, dinduire en fonction de limportance des dgts subis, soit des enzymes de rparation, soit en cas de lsions non rparables la mort par apoptose [78] (Fig. 3). Linactivation de p53 rsulte en une perte de ce check-point en phase G1, do la survenue daberrations chromosomiques lors de la mitose, et notamment de pertes de chromosomes entiers [50]. En outre, de faon indirecte, p53 inhibe langiogense [84]. Le gne P16/CDKN2A, localis en 9p21, ainsi que le gne P15/CDKN2B qui lui est contigu, appartiennent la famille des inhibiteurs des kinases-cyclines dpendantes CDK4 et CDK6 (Fig. 4). P16 inhibe le cycle cellulaire (Fig. 4), mais aussi de faon indirecte la
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Fig. 4

La rgulation du cycle cellulaire fait intervenir la protine Rb, produit du gne RB1 (antioncogne inhibiteur du cycle cellulaire), elle-mme inactive par le complexe cycline/kinase dpendant des cyclines (oncognes) leur tour inhibes par les gnes p16, p15, p21 (appartenant la famille des inhibiteurs des kinases dpendantes des cyclines). On conoit que linactivation de Rb, de p16, ou lamplication de CDK4 soient redondantes et donc rarement associes dans les tumeurs. Laction de Rb sur le cycle cellulaire rsulte en grande partie de sa capacit, lorsquil est dphosphoryl, squestrer le facteur de transcription E2F. Les produits doncognes sont indiqus sur fond noir, les produits de gnes suppresseurs sur fond blanc.

migration cellulaire, linvasion et langiogense [8, 19, 26]. Un troisime gne suppresseur de tumeur P14/ARF (pour alternative reading frame) rsulte dun cadre de lecture alternatif du premier exon de CDKN2A et code pour une protine de 14 kDa qui, en inactivant MDM2, inhibe la dgradation de p53 [58]. La prsence de trois gnes suppresseurs de tumeur sur un mme locus explique la frquence des dltions homozygotes [33]. Le gne RB1 (pour rtinoblastome) en 13q14 code pour une protine Rb de 103 kDa qui constitue la cible des complexes cycline-kinases dpendantes des cyclines CDK4/CDK6-cycline D. La phosphorylation de Rb provoque la libration dun facteur de transcription, E2F, qui son tour va activer un grand nombre de gnes impliqus dans la prolifration cellulaire [15] (Fig. 4). Le gne PTEN/MMAC1 en 10q23.3 (pour protein phosphatase and tensin homology et mutated in multiple advanced cancers) code pour une enzyme activit phosphatase localise la face interne de la membrane plasmique [40, 79]. Cette activit phosphatase sexerce dune part sur des protines et notamment les protines FAK (focal adhesion kinase) qui interviennent dans ladhsion de la cellule avec la matrice extracellulaire (par ce biais PTEN contrle la migration et linvasion cellulaire), mais surtout sur un lipide second messager, le phosphatidyl inositol triphosphate (IP3), qui intervient dans la transduction du signal en activant une srine/thronine kinase, la

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Tableau 1. Principaux gnes suppresseurs de tumeur altrs dans les tumeurs crbrales et impliqus dans des syndromes tumoraux hrditaires
Gne suppresseur Mutation germinale P53 P16/CDKN2A Syndrome de Li-Fraumeni Mlanome hrditaire Mutation somatique dans les tumeurs neurologiques Astrocytomes de bas grade Astrocytomes anaplasiques et oligodendrogliomes anaplasiques Glioblastomes Astrocytomes anaplasiques et glioblastomes Astrocytomes pilocytiques ? Neurinomes, mningiomes, pendymomes Mdulloblastomes Mdulloblastomes

PTEN/MMAC1 RB1 NF1

Syndrome de Cowden (hamartomes multiples) Rtinoblastome hrditaire Neurobromatose type 1 Neurobromatose type 2 Syndrome de Gorlin Polypose rectocolique

Fig. 5

Mode daction de protein phosphatase and tensin homology et mutated in multiple advanced cancers (PTEN/MMAC). La dphosphorylation du phosphatidyl inositol triphosphate (IP3) par PTEN bloque la transduction du signal mitotique ainsi que lactivation de la protine kinase B (PKB), antiapoptotique. Dautre part, PTEN inhibe (par dphosphorylation) les protines FAK (focal adhesion kinase) qui interagissent avec les rcepteurs de type intgrine et, par ce mcanisme, inhibe la migration cellulaire et linvasion. Les produits doncognes sont indiqus sur fond gris fonc, les produits de gnes suppresseurs sur fond blanc.

NF2 Patched APC

DU GNOTYPE AU PHNOTYPE

Progression tumorale
La progression dun phnotype peu agressif vers une tumeur hautement maligne rsulte de laccumulation de ces diffrentes altrations. Leur combinaison et lordre dans lequel elles surviennent permettent de dresser la carte didentit molculaire des tumeurs et de tracer des voies de tumorigense et de progression tumorale comme lillustre la gntique des gliomes (cf infra). Le phnotype tumoral se caractrise par un ensemble de proprits : perte du contrle de la division cellulaire, inhibition de lapoptose, instabilit gntique favorisant la survenue daltrations gntiques supplmentaires, apparition dun phnotype migratoire et invasif des cellules, formation dune noangiogense. Les principales altrations gntiques dcrites prcdemment rsultent en une ou plusieurs de ces proprits phnotypiques (Tableau 2). La progression tumorale est facilite par linstabilit gntique, ellemme favorise par la perte de certains gnes (notamment p53) au stade initial de la tumorigense, permettant laccumulation danomalies gntiques et leur slection clonale. Les caractres phnotypiques rsultent ainsi plus ou moins directement de ces altrations gntiques, comme le suggrent les modles animaux de transgense (surexpression doncognes) et de knock-out (invalidation de gnes suppresseurs de tumeur) [29]. Il est toutefois vraisemblable que dautres mcanismes, non gntiques, interviennent, sans que lon puisse toujours affirmer leur caractre causal, telles la modication de lexpression des gnes par mthylation, lactivit tlomrase, la mise en place de boucles autocrines ou paracrines complexes perturbant le microenvironnement et intervenant dans linvasion et langiogense.

protine kinase B (PKB ou AKT), dont les effecteurs multiples jouent un rle-clef dans la prolifration cellulaire et la survie [14]. La dphosphorylation de lIP3 par PTEN bloque ainsi la transduction du signal (Fig. 5).

Cancers hrditaires et gnes suppresseurs de tumeur

La plupart des gnes connus pour tre responsables de syndromes tumoraux hrditaires sont des gnes suppresseurs de tumeur. La mutation germinale de P53 , lorigine du syndrome de LiFraumeni, prdispose, parmi dautres tumeurs non neurologiques, la survenue de gliomes [92]. Les mutations germinales de P16/CDK2NA sont lorigine de mlanomes hrditaires, mais lassociation des tumeurs gliales a t rapporte dans deux familles porteuses dune dltion du locus CDK2NA et ARF [3, 60] . Les mutations germinales de PTEN/MMAC1 sont lorigine dhamartomes multiples (syndrome de Cowden et apparents) associs ou non un gangliocytome du cervelet (maladie de Lhermitte-Duclos) [41]. Les mutations de RB1 prdisposent la survenue de rtinoblastomes volontiers bilatraux et dostosarcomes x[15]. Le gne NF1, lorsquil est mut dans la ligne germinale, est lorigine de la neurobromatose de type 1. En revanche, son rle dans la tumorigense des gliomes, y compris des astrocytomes pilocytiques, frquents dans la neurobromatose de type 1, nest pas tabli. De mme, le rle des gnes TSC1 et TSC2, dont la mutation germinale est lorigine de la sclrose tubreuse de Bourneville, nest pas dmontr dans les tumeurs crbrales sporadiques. Le gne NF2, responsable de la neurobromatose de type 2, est le principal gne impliqu dans la tumorigense des neurinomes et mningiomes sporadiques (cf infra) [69]. Les gnes Patched et APC , muts occasionnellement dans les mdulloblastomes, sont respectivement lorigine du syndrome de Gorlin (mdulloblastome et carcinomes basocellulaires) et de la polypose rectocolique (Tableau 1) [30, 93].

Modication pigntique de lexpression des gnes

Lexpression des gnes peut tre modie de faon stable dans la cellule tumorale par des modications chimiques au niveau des squences promotrices des gnes, aboutissant ainsi linactivation pigntique de gnes suppresseurs de tumeur par mthylation du promoteur (cest notamment le cas de p16 ). linverse, lhypomthylation globale du gnome augmenterait linstabilit gntique en favorisant les recombinaisons et les remaniements chromosomiques [4].

Tableau 2. Consquences des principales altrations gntiques sur le phnotype tumoral

GnotypePhnotype Acclration cycle Inhibition de lapoptose Invasion Angiogense Instabilit gntique Inactivation de P53 + + + + Inactivation de P16 + + + Inactivation de PTEN + + + Activation de EGFR + + + +

PTEN : protein phosphatase and tensin homology ; EGFR : rcepteur de lepidermal growth factor.

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Immortalisation cellulaire et activit tlomrase

Les tlomres, situs la partie distale des chromosomes, sont constitus de squences rptitives dADN et permettent de maintenir la stabilit chromosomique. Au cours des divisions cellulaires successives, lADN tlomrique est raccourci. Cette rosion des tlomres dtermine la dure de vie de la cellule. En effet, aprs un certain nombre de divisions, les tlomres atteignent une taille critique et la cellule entre en snescence et meurt. La tlomrase, complexe enzymatique qui reconstitue le court fragment manquant aprs chaque division, permet le maintien de la longueur des tlomres. Dans la plupart des tissus ( lexception notable de la ligne germinale), la tlomrase nest pas active, hormis une souspopulation, trs minoritaire, de cellules souches autorenouvelables. Le rle de la tlomrase dans loncogense humaine a t rcemment tabli sur des bases exprimentales [23]. Elle est frquemment active dans les cancers, alors quelle est le plus souvent indtectable dans les tumeurs bnignes. En ralit, des travaux rcents montrent que son rle dans loncogense nest pas univoque et plus complexe. En premier lieu, il a t rcemment montr que la transformation de cellules humaines est possible en labsence de ractivation de la tlomrase [72] . En outre et de faon intressante, si lactivit tlomrase confre limmortalit la cellule tumorale, son absence peut avoir en contre-partie, si elle est tolre par la cellule (notamment si celle-ci na plus de p53 fonctionnelle), un avantage slectif en favorisant les aberrations chromosomiques (dltions, amplications gniques) et, par ce biais, la progression tumorale [52].

Tableau 3. Classication de lOrganisation mondiale de la sant des gliomes (simplie daprs [34])
Tumeurs astrocytaires Astrocytome pilocytique Astrocytome (brillaire, protoplasmique, gmistocytique) Astrocytome anaplasique Glioblastome Tumeurs oligodendrogliales Oligodendrogliome Oligodendrogliome anaplasique Gliomes mixtes Oligoastrocytome Oligoastrocytome anaplasique Grade 1 2 3 4 Grade 2 3 Grade 2 3

Boucles auto- et paracrines, invasion tumorale, noangiogense

La croissance tumorale implique galement des boucles dactivation autocrine de la cellule tumorale sur elle-mme, et surtout des mcanismes paracrines entre cellules tumorales et microenvironnement qui sous-tendent langiogense et linvasion, deux facteurs-clefs de la progression tumorale. Ainsi, langiogense fait intervenir des boucles dactivation paracrine entre cellules tumorales qui synthtisent le facteur dangiogense VEGF et cellules endothliales qui expriment son rcepteur. Les bases molculaires de linvasion sont encore mal connues et mettent en uvre des perturbations complexes entre la cellule tumorale et son environnement qui rsultent en une protolyse de la matrice extracellulaire et une mobilit accrue des cellules tumorales [20].

Tumeurs gliales
La progression tumorale des gliomes a t corrle la prsence daltrations gntiques (activation doncognes, inactivation de gnes suppresseurs de tumeur) dterminant des voies de progression tumorale, des sous-types tumoraux de pronostics diffrents (notamment au sein des oligodendrogliomes) et permettant de proposer une classication molculaire des gliomes. On ignore partir de quelle(s) cellule(s) se fait la transformation tumorale : cellule gliale mature (oligodendrocyte ou astrocyte), prcurseur immature, voire cellule souche, dont on a montr rcemment lexistence dans le cerveau adulte [65].
CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES GLIOMES : PROBLMES POSS

chimiosensibilit, mais se rvle difficile en pratique comme le souligne le taux lev de discordances not dun observateur lautre, voire pour le mme observateur [9]. Le cas des gliomes mixtes ou oligoastrocytomes est encore plus complexe. Les contingents oligodendrogliaux et astrocytaires drivent dun mme clone tumoral, comme le montrent les expriences de microdissection qui retrouvent les mmes altrations gntiques dans les deux contingents tumoraux [ 3 7 ] , ne traduisant que la plasticit phnotypique de ces cellules tumorales. Il a t propos en effet que les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes drivaient tous deux dun mme prcurseur, similaire au prcurseur O2A du nerf optique de rat qui peut donner naissance des oligodendrocytes et des astrocytes de type 2 [59], mais ceci na jamais pu tre tabli in vivo. Au contraire, des travaux rcents suggrent quoligodendrocytes et astrocytes drivent de prcurseurs situs dans des rgions distinctes du tube neural [57]. Enn, le fait que des astrocytes matures puissent, lorsquon leur fait surexprimer le PDGF et son rcepteur, donner naissance des tumeurs morphologiquement identiques des oligodendrogliomes ou des oligoastrocytomes [10] souligne encore lextraordinaire plasticit phnotypique de ces cellules et la fragilit dune classication fonde uniquement sur des critres morphologiques. Rcemment, la manipulation in vitro aussi bien dastrocytes que de cellules souches a permis de montrer quil suffisait dactiver la voie de lEGF-R et dinactiver les gnes P16/CDKN2A et P14/ARF pour obtenir la transformation cellulaire [2] . Indpendamment de la cellule dorigine (cellule souche ou astrocyte), les tumeurs avaient des prols morphologiques et immunohistochimiques identiques. Ces travaux relativisent limportance du dbat sur la cellule dorigine, mais soulignent en revanche limportance des mcanismes molculaires spciques dans loncogense gliale.
ONCOGENSE GLIALE

La progression tumorale dun phnotype peu agressif vers un gliome malin rsulte de laccumulation de diffrentes altrations, affectant dune part les voies de transduction du signal actives par des rcepteurs activit tyrosine kinase tels que le R-EGF (cf supra) et le PDGF/PDGFR, et inhibes par PTEN/MMAC1, et dautre part les protines nuclaires impliques directement dans le cycle cellulaire, telles que P53, les kinases cyclines dpendantes (CDK4), leurs inhibiteurs (p16, p15), et leur cible Rb.

Sur des critres morphologiques, la classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) distingue des tumeurs astrocytaires, oligodendrogliales et mixtes [34] (Tableau 3). En ralit, la relation entre un type particulier de gliome et le lignage (astrocytaire ou oligodendroglial) auquel on le rattache na jamais pu tre tablie. Labsence de marqueur spcique de lignage explique que la classication des gliomes demeure trs controverse. Ainsi, la frquence des oligodendrogliomes, diversement apprcie, pourrait reprsenter jusqu 30 % des gliomes [11]. Leur identication prsente un intrt considrable en clinique en raison de leur
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Altration de la transduction du signal

Elle implique un rcepteur activit tyrosine kinase (PDGF-R et surtout EGF-R), activant son tour une ou plusieurs voies de transduction du signal (Fig. 6) : la voie de loncogne Ras et des MAP kinases, de la phospholipase C, de JAK-STAT ( signal transducers and activators of transcription ) et de PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3 kinase). Dans les gliomes, lactivation de la transduction du signal peut soit tre lie une altration gntique intressant notamment loncogne codant pour le R-EGF ou le gne suppresseur de tumeur PTEN, soit rsulter dun mcanisme non

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Fig. 6

Reprsentation schmatique des relations entre lactivation dun rcepteur activit tyrosine kinase (essentiellement PDGF-R et EGF-R) et la rgulation du cycle cellulaire. Les produits doncognes sont indiqus sur fond noir, les produits de gnes suppresseurs sur fond blanc.

oligodendrogliomes purs [42]. En outre, la prsence dune mutation constitutionnelle de la P53 favorise, entre autres tumeurs, la survenue de gliomes astrocytaires [92]. Linstabilit gntique des astrocytes dpourvus de p53 fonctionnelle a t bien tablie : ces astrocytes, de phnotype normal au dpart, accumulent en culture des altrations gntiques croissantes et acquirent ainsi progressivement un phnotype tumoral [89]. Ces donnes dmontrent le rle de linactivation de P53 au stade prcoce de la tumorigense des gliomes astrocytaires. Dans un sous-groupe de tumeurs sans mutation de la p53, le gne MDM2 est ampli et surexprim. La protine code par MDM2 forme un complexe avec p53, permettant son transport vers le cytoplasme et sa dgradation dans le protasome. Lamplication de MDM2 rsulte donc en une inactivation fonctionnelle de p53 [62]. La protine MDM2 est son tour squestre dans le nuclole par P14, code par le gne ARF, frquemment dlt dans les gliomes. La dltion des gnes contigus P16/CDKN2A, P14/ARF et P15/CDKN2B en 9p est frquente dans les gliomes de haut grade [71] . De faon intressante, elle est mutuellement exclusive avec deux autres altrations, lamplication de loncogne CDK4 en 12q13-14 et linactivation de RB1 en 13q14 [32, 71] . CDK4, comme CDK6, est une kinase dpendante des cyclines D, inhibe par p16 et p15. son tour, le complexe CDK4-CDK6/cycline D phosphoryle la protine Rb qui devient alors inactive et ne peut plus bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Ainsi, les trois altrations (dltion de P16/CDKN2A, amplication de CDK4, et dltion/mutation de RB1 ) aboutissent lever linhibition de lentre en phase S du cycle cellulaire (Fig. 4).

Gnes non identis

Dautres dltions surviennent de faon rcurrente sans que les gnes responsables soient encore identis. Cest notamment le cas des dltions des chromosomes 1p et 19q qui caractrisent de faon lective les oligodendrogliomes et dont les gnes impliqus ne sont pas identis [76].

Activation de la tlomrase
Fig. 7
Schma hypothtique des diffrentes voies de progression tumorale des gliomes, avec les principales altrations gntiques. Certains gnes restent identier, notamment sur les chromosomes 1p et 19q.

gntique, par exemple lactivation de la boucle autocrine PDGF/PDGFR. Le principal oncogne impliqu dans les tumeurs gliales code pour le R-EGF. Il est notamment surexprim dans les glioblastomes, par amplication gnique (40 %) et/ou rarrangement (25 %) de la partie extracytoplasmique ralisant un rcepteur tronqu DEGFR, actif de faon constitutionnelle (cf supra) (Fig. 7) [18]. Cette altration joue un rle-clef dans la progression des gliomes vers les grades les plus malins. On la retrouve principalement dans les glioblastomes primaires, dits de novo . Le gne suppresseur de tumeur PTEN/MMAC1 sur le chromosome 10q23 est mut dans 25 % environ des glioblastomes, plus rarement dans les astrocytomes anaplasiques et les oligodendrogliomes [91]. Linactivation de PTEN/MMAC1 est lorigine dune inhibition de lapoptose, dune drgulation du cycle cellulaire, ainsi que dune augmentation des capacits invasives de la cellule [14]. La formation dune boucle autocrine PDGF/PDGFR a t mise en cause un stade prcoce de la tumorigense gliale [22, 95]. Elle est aussi taye par des arguments exprimentaux : par exemple, la surexpression du PDGF-B par les cellules gliales induit la formation de gliomes chez la souris [10].

La tlomrase, empchant le raccourcissement des tlomres au cours des divisions, vite la snescence et la mort cellulaire (cf supra). Associe aux altrations des oncognes et antioncognes, elle joue un rle majeur dans le processus de transformation cancreuse. Clairement corrle au grade histologique, elle est prsente dans la majorit des gliomes malins [38].
CLASSIFICATION MOLCULAIRE DES GLIOMES

Voies de progression tumorale et carte didentit molculaire des gliomes

On peut ainsi distinguer des altrations prcoces prsentes dans des gliomes de bas grades, impliques dans linitiation (mutations de p53 pour les astrocytomes, dltion des chromosomes 1p et 19q pour les oligodendrogliomes, surexpression du PDGF/PDGFR) et dautres plus tardives, caractristiques des grades les plus malins (amplication/remaniement du R-EGF, inactivation de PTEN et des gnes P16/CDKN2A, P14/ARF et P15/CDKN2B). Lassociation de ces diffrentes altrations permet de caractriser des sous-types histologiques (glioblastomes secondaires, glioblastomes de novo) et des voies de tumorigense particulires (oligodendrogliomes, astrocytomes) (Fig. 7). Les astrocytomes pilocytiques (grade 1) ne gurent pas sur ce schma de progression tumorale et constituent une entit part, en raison de leurs modalits volutives et de leur prol molculaire. En effet, les principales altrations gntiques des gliomes sont rarement retrouves dans les astrocytomes pilocytiques et le gne de la neurobromatose de type 1 ne semble pas non plus impliqu de faon frquente [7, 55, 88].

Drgulation du contrle du cycle cellulaire

Prs de 90 % des gliomes prsentent en fait des mutations de lun ou lautre des gnes codant pour les protines nuclaires impliques dans le contrle du cycle cellulaire, principalement les gnes suppresseurs de tumeur P53, P16/CDKN2A, P15/CDKNB, P14/ARF, RB1 et plus rarement les oncognes MDM2 et CDK4. Le gne P53 est mut dans plus de 50 % des astrocytomes de grade 2, plus rarement dans les glioblastomes de novo et dans les

Progression des astrocytomes-Glioblastomes primaires et secondaires

Les astrocytomes de bas grade (grade 2 OMS) se caractrisent par la frquence des mutations du gne P53 [42] . Lors du passage
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Neurologie

lanaplasie (astrocytome de grade 3 OMS), dautres altrations, mutuellement exclusives, apparaissent : dltion de P16/CDKN2A, amplication de CDK4, mutation inactivatrice de RB1 [32, 71]. Au stade de glioblastome, la frquence des mutations de P53 est infrieure celle que lon observe dans les astrocytomes de grade 2 et 3, ce qui suggre que les glioblastomes relvent dau moins deux voies distinctes de tumorigense. En effet, soit le glioblastome apparat de novo, rvl par une histoire clinique rcente (GBM primaire), soit il constitue laboutissement de la progression tumorale dun gliome de plus bas grade (GBM secondaire). La caractrisation molculaire de ces deux types tumoraux (dnis sur des critres essentiellement cliniques) a permis de mettre en vidence un prol gntique diffrent dans les deux cas (Fig. 7). Lanomalie gntique la plus caractristique des glioblastomes primaires est lamplication et/ou le remaniement du gne R-EGF. linverse, et de faon attendue, les mutations de P53, frquentes dans les astrocytomes de bas grade, sont retrouves dans les glioblastomes secondaires et les deux altrations sont mutuellement exclusives [86].

qui prsentent une mutation de la p53 (de type astrocytaire ) nest pas clairement tablie et dpend largement de la dnition du neuropathologiste.
INVASION ET ANGIOGENSE DES GLIOMES

Phnotype invasif
La capacit inltrer le tissu crbral est une caractristique essentielle des gliomes malins. Elle suit des voies de migration lectives : le long des vaisseaux, des bres mylinises ; le long de la rgion sous-piale et sous-pendymaire. Elle est lorigine de rcidives distance et explique labsence de chirurgie curative dans les gliomes malins. Toutefois, elle diffre de linvasion de la plupart des autres tumeurs malignes humaines dont la dissmination locale est beaucoup plus limite mais qui mtastasent par voie hmatogne ou lymphatique. Exprimentalement, les cellules de gliome nont pas la capacit de franchir la membrane basale vasculaire [43]. En outre, une fois franchi cet obstacle, elles sont le plus souvent inaptes crotre en dehors du systme nerveux central, ce qui pourrait rendre compte de la raret des mtastases systmiques. En fait, le phnotype migratoire est souvent dj prsent au stade du gliome de bas grade et pourrait simplement traduire la ractivation dun mcanisme commun au stade de lembryogense, propre aux prcurseurs neuronaux et gliaux. De faon intressante, les cellules souches nerveuses et les cellules tumorales empruntent les mmes voies de migration, le long des membranes basales des vaisseaux et des tractus de substance blanche, suggrant que les premires pourraient tre utilises comme vecteur thrapeutique [1]. Diffrentes modications sous-tendent linvasion tumorale : ladhsion la matrice extracellulaire, sa dgradation et son remodelage, et la rapparition dun phnotype migratoire. Ladhsion de la cellule la matrice extracellulaire est assure par des rcepteurs de la famille des intgrines. Leur stimulation provoque une cascade dvnements intracellulaires agissant notamment sur la prolifration cellulaire, la production de protinases et la migration cellulaire [20]. La scrtion de protinases (mtalloprotases, srine protases, cystines protases) permet le remodelage de la matrice extracellulaire. Diffrentes mtalloprotases (collagnase, glatinase, stromelysine) sont scrtes par les cellules de gliomes et leur activit est contrle par lexpression dinhibiteurs spciques, TIMP-1, -2 et -3. Lexpression des srine protases (activateurs du plasminogne type urokinase), de la cathepsine B, de la famille des cystines protases, est corrle avec le grade histologique ; leur blocage inhibe linvasion tumorale in vitro [47, 64]. Le phnotype migratoire est dtermin par des interactions spciques entre la cellule tumorale et son environnement [21]. Certains des gnes muts dans les gliomes sont impliqus dans linvasion (Tableau 2) et notamment PTEN, dont linactivation se traduit par une augmentation des capacits migratoires. La protine PTEN contrlerait les interactions de la cellule avec la matrice extracellulaire en inhibant par dphosphorylation la protine FAK situe aux points de contact focaux de la cellule avec la matrice extracellulaire (Fig. 5) [14]. P16 inhibe les capacits invasives des gliomes, vraisemblablement en inhibant lexpression des mtalloprotases de type MMP-2 [8], mais galement en perturbant ladhsion des rcepteurs intgrine avb3 avec la matrice extracellulaire au niveau des points de contact focaux [19]. De mme, les capacits migratoires et invasives de la cellule sont inhibes par blocage du rcepteur de lEGF, montrant que le R-EGF est impliqu dans linvasion tumorale [54].

Htrognit des oligodendrogliomes

Les critres morphologiques des oligodendrogliomes se sont considrablement largis et le diagnostic de tumeur mixte ou oligodendrogliale est port plus souvent, notamment sur des tumeurs qui auparavant auraient t classes parmi les astrocytomes [9]. Cette rednition des tumeurs oligodendrogliales englobe des entits diffrentes sur le plan gntique, lanalyse molculaire des oligodendrogliomes faisant apparatre au moins deux sous-groupes (Fig. 7). Le premier comprend des tumeurs de grade 2 ou 3 avec perte isole des chromosomes 1p et 19q. Le deuxime sous-groupe correspond des tumeurs anaplasiques sans perte des chromosomes 1p et 19q, avec dltion de P16/CDKN2A, et/ou perte du chromosome 10q ou/et amplication du R-EGF. Ces deux prols molculaires (perte des chromosomes 1p et 19q dune part, dltion de p16 dautre part) sont mutuellement exclusifs et correspondent des tumeurs de pronostic diffrent : les tumeurs qui perdent les chromosomes 1p et 19q se caractrisent par un taux lev de rponse la chimiothrapie et une survie prolonge [6, 28, 77]. En revanche, la dltion de P16/CDKN2A , du chromosome 10q et lamplication du R-EGF sont associes un pronostic plus dfavorable [6, 28, 77]. La possibilit dtudier lexpression des gnes trs grande chelle (transcriptome) grce la technologie des microarrays a permis didentier des prols dexpression distincts entre ces deux catgories doligodendrogliomes [48]. Le groupe des tumeurs oligodendrogliales pourrait inclure certains glioblastomes. En effet, certains oligodendrogliomes anaplasiques rcidivent sous forme dauthentiques glioblastomes (glioblastomes dorigine oligodendrogliale ) et certains glioblastomes prsentent des plages diffrenciation oligodendrogliale (glioblastomes composante oligodendrogliale ). Dans ce sous-groupe, un pourcentage lev de pertes des chromosomes 1p et 19q a t dmontr, gnralement associes dautres altrations : amplication du R-EGF, dltion homozygote de p16, perte du chromosome 10 [27].

Prol molculaire des gliomes mixtes

En dpit de leur caractre morphologique mixte, la monoclonalit des oligoastrocytomes semble conrme par des tudes de microdissection : en effet, le mme prol molculaire est retrouv dans le contingent astrocytaire et dans le contingent oligodendroglial [37]. Cependant, le prol molculaire est trs variable dune tumeur lautre. Certaines prsentent des altrations caractristiques des oligodendrogliomes (perte des chromosomes 1p et 19q), et peuvent donc leur tre rattaches. Dautre comportent une mutation de P53 et labsence de perte des chromosomes 1p et 19q [ 4 4 ] . La proportion de gliomes mixtes avec perte des chromosomes 1p et 19q (que lon qualie de type oligodendroglial faute de meilleure dnition) par rapport ceux
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Angiogense tumorale
Outre leurs capacits invasives, les gliomes malins, et notamment les glioblastomes, sont caractriss par une novascularisation abondante. Diffrents rcepteurs sont exprims de faon anormale par lendothlium des vaisseaux tumoraux : rcepteurs au VEGF (Flk1 et Flk2), Tie1 et Tie2, rcepteur b du PDGF, intgrine aVb3. Les ligands de ces rcepteurs sont produits in situ par les cellules tumorales, ralisant une boucle de stimulation paracrine. Le

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principal est le VEGF, particulirement exprim dans les glioblastomes, notamment par les cellules princrotiques disposes en pseudopalissade. La production de VEGF est induite par lhypoxie tissulaire [73]. Trois des gnes altrs dans les gliomes interviennent de faon indirecte dans langiogense : P53 inhibe langiogense en stimulant la production de thrombospondine [84], p16 inhibe lexpression du VEGF [26] et la stimulation du R-EGF laugmente [83].

Autres tumeurs
MNINGIOMES

Les mningiomes sont issus des cellules leptomninges ou arachnodiennes et drivent donc de la crte neurale. Ils reprsentent de 20 30 % des tumeurs primitives du systme nerveux opres et surviennent dans la grande majorit des cas de faon isole et sporadique. Plus rarement, ils sont multiples et associs des neurinomes dans le cadre dune neurobromatose de type 2.

Fig. 8

Altrations gntiques
La dltion partielle ou complte du chromosome 22q est laltration chromosomique la plus frquente dans les mningiomes [16, 90]. On sait maintenant que le gne impliqu sur cette rgion chromosomique dlte est le gne de la neurobromatose de type 2. Cette maladie autosomique dominante touche un individu sur 40 000 et se caractrise par des schwannomes multiples (notamment vestibulaires bilatraux) et des mningiomes dans 50 % des cas. Ainsi, un mme gne, suppresseur de tumeur, est impliqu la fois dans un syndrome tumoral rare et dans deux tumeurs sporadiques frquentes, les neurinomes ou schwannomes, et les mningiomes : un allle du gne est mut de faon constitutionnelle chez les patients atteints de cette maladie, les deux allles sont inactivs dans lADN tumoral des neurinomes et dune majorit de mningiomes sporadiques, conrmant ainsi le modle de Knudson pour les gnes suppresseurs de tumeur [46, 66, 69]. Cette inactivation du gne NF2 rsulte le plus souvent de la perte dun chromosome 22 (visible en cytogntique) et dune mutation inactivatrice du gne NF2 localis en 22q12.2, sur le chromosome restant [67]. Le gne NF2 code pour une protine appele schwannomine ou merlin, localise la face interne de la membrane cytoplasmique, appartenant la famille ezrine-radixine-moezine (ERM), avec lesquelles elle partage 65 % dhomologie au niveau de son extrmit N-terminale [66]. La schwannomine interagit avec plusieurs effecteurs parmi lesquels la btaspectrine, le CD44 et dautres protines ERM. Son rle dans linhibition de contact, rcemment tabli, illustre sa fonction de suppresseur de tumeur. Lorsque la densit cellulaire augmente, la schwannomine est active et bloque la prolifration cellulaire. Cette activation est lie linteraction de la schwannomine avec la protine transmembranaire CD44, qui induit une dphosphorylation et une modication conformationnelle [80]. Bien que linactivation du gne NF2 rende compte de la gense dun grand nombre de mningiomes, il apparat clairement quun important sous-groupe (environ 40 % des mningiomes) nimplique pas ce gne : dans ces tumeurs, de grade 1 et gnralement de type mningothlial, on ne retrouve ni dltion chromosomique du chromosome 22, ni mutation du gne NF2, et le produit du gne, la schwannomine, est prsent dans le tissu tumoral (contrairement aux autres mningiomes et lensemble des neurinomes) [31, 67]. Dautres mcanismes, encore non lucids, sont vraisemblablement impliqus dans ce sous-groupe de mningiomes. Outre la perte du chromosome 22, dautres altrations gntiques sont dcrites dans les mningiomes. Les plus frquentes sont des dltions des chromosomes 1p, 10q, 14q [ 7 4 , 8 7 ] . Les gnes suppresseurs impliqus ne sont pas encore connus. Dun point de vue clinique, le principal intrt rside dans le fait que ces altrations sont beaucoup plus frquentes dans les grades 2 (atypiques) et 3 (anaplasiques). Leur valeur prdictive de rcidive nest cependant

Schma hypothtique des mcanismes de progression tumorale des mningiomes. Seul le gne de la neurobromatose (NF) 2 (suppresseur de tumeur) a t identi. Dautres gnes, notamment sur les chromosomes 1p, 10q et 14q impliqus dans la progression tumorale restent identier. Une voie alternative nimplique pas linactivation du gne de la NF2. Les mcanismes en cause (autres gnes ? facteurs de croissance ? hormones ?) ne sont pas connus.

pas encore tablie. De faon moins frquente, dautres altrations (perte du chromosome 6p, 9q, 18q) ont t rapportes, dans les grades 2 et 3 [87]. Ces donnes permettent de proposer un schma provisoire de progression tumorale des mningiomes, qui rsume lensemble de ces donnes (Fig. 8) [13].

Altrations non gntiques

Activit tlomrase Comme pour beaucoup dautres tumeurs, lactivit tlomrase apparat corrle avec le grade histologique et lagressivit tumorale des mningiomes. Elle est peu frquente dans les mningiomes bnins mais pourrait, lorsquelle est prsente, avoir une valeur prdictive de rcidive. En revanche, une activit tlomrase est dtecte dans la majorit des grades 2 et 3 [75]. Facteurs de croissance Des boucles autocrines pourraient tre impliques dans la croissance des mningiomes, entranant le PDGFB, lEGF, lIGF2 et leurs rcepteurs respectifs. Toutefois, aucune amplication gnique ou mutation na t rapporte dans les gnes correspondants [cf. [68] pour revue]. Rcepteurs hormonaux Lhormonodpendance des mningiomes a t suggre par diffrentes observations : leur incidence plus frquente chez la femme ; lacclration de leur croissance pendant la grossesse ou en phase lutale ; enn lassociation (en ralit controverse) entre mningiome et cancer du sein. Les rcepteurs la progestrone ont t le mieux tudis. Leur prsence a t rapporte dans environ deux tiers des mningiomes, surtout de bas grade et de type mningothlial, et de faon plus frquente chez la femme que chez lhomme. Le blocage des rcepteurs de la progestrone inhibe la croissance des mningiomes in vitro et in vivo et a suscit lintrt pour le traitement hormonal des mningiomes inoprables par le RU 486, dont lefficacit nest cependant toujours pas dmontre chez lhomme. Lensemble de ces rsultats suggre que les rcepteurs de la progestrone pourraient tre impliqus dans un sous-groupe de mningiomes, bnins et essentiellement de type mningothlial. Le rle des autres rcepteurs hormonaux (strognes, andrognes, somatostatine) exprims par les mningiomes est moins bien tabli [cf. [68] pour revue].
NEURINOMES

Les neurinomes, appels aussi schwannomes, tumeurs bnignes du systme nerveux, naissent des cellules de Schwann et drivent donc de la crte neurale. Comme les mningiomes, 50 % des neurinomes
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Neurologie

prsentent une dltion du bras long du chromosome 22 et, sur le chromosome restant, le gne de la NF2 est le sige dune mutation inactivatrice ou dune dltion homozygote [46, 81]. Linactivation complte du gne NF2 semble concerner tous les neurinomes. En effet, les tudes immunohistochimiques rvlent labsence de schwannomine, produit du gne NF2, dans la totalit des neurinomes (contrairement aux mningiomes) [31]. Il ny a pour les neurinomes, contrairement aux mningiomes, ni altrations chromosomiques supplmentaires, ni progression tumorale, et tout se passe comme si linactivation du gne de la NF2 rendait compte de la totalit des neurinomes.
PENDYMOMES

Les dltions du chromosome 22 associes des mutations du gne de la NF2 nintressent quune minorit dpendymomes, de localisation mdullaire, le plus souvent cervicale, comme ceux que lon trouve dans la neurobromatose de type 2 [17]. Cependant, le prol gntique des pendymomes crbraux et notamment soustentoriels de lenfant, les plus nombreux, est moins bien dni. Les principaux gnes impliqus dans les gliomes ont t analyss et ne semblent pas impliqus de faon frquente. En effet aucune altration gntique na t retrouve sur les gnes suppresseurs PTEN, P16/CDKN2A, P14/ARF, P15/CDKN2B ni sur les oncognes CDK4 et R-EGF [17, 70] et P53 est rarement altr [53]. En fait, les tudes de pertes allliques montrent, outre les pertes du chromosome 22, des dltions frquentes sur le 10q, le 6q [61] et surtout le 17p [24]. Dans ce dernier cas, la cartographie des dltions suggre limplication dun gne encore non identi, distal P53 [85]. Un oncogne viral, lantigne T du virus SV40, a t incrimin dans la gense des pendymomes de lenfant et des papillomes des plexus chorodes, en raison de la dtection de squences dADN viral dans la majorit des prlvements tudis [5]. Plus rcemment, la prsence dADN du virus JC, virus oncogne proche du SV40, et de lantigne T de JC a t dtecte dans diffrent types de gliomes, mais de faon plus frquente dans les pendymomes [12] . Lantigne T, en squestrant Rb et p53, aboutit une inactivation de ces deux antioncognes. Ces donnes soulignent lhtrognit gntique des pendymomes.
MDULLOBLASTOMES ET PRIMARY NEUROEPITHELIAL TUMORS (PNET)

Fig. 9

Voie de transduction du signal de Sonic Hedgehog (SHH)-Patched-Gli. Laltration de cette voie a t dmontre dans les mdulloblastomes, notamment desmoplastiques. Des mutations somatiques des gnes Patched (PTCH) Smoothened (SMOH) et SUFU (suppressor of fused) ont t mises en vidence dans une minorit de mdulloblastomes.

Parmi les PNET, tumeurs embryonnaires de lenfant et de ladulte jeune, les mdulloblastomes, localiss autour du quatrime ventricule, sont de loin les plus frquents. Ils drivent vraisemblablement de cellules immatures de la couche des grains. Leur prol daltrations gntiques est encore mal connu. Les dltions du chromosome 17p, prsentes dans 35 50 % des cas, constituent laltration la plus frquente et impliqueraient, comme pour les pendymomes, un locus distal P53 [45], ce dernier gne ntant mut que dans une minorit de cas [53]. Le spectre encore mal connu des gnes impliqus dans les mdulloblastomes a bnci de ltude de deux syndromes hrditaires, le syndrome de Gorlin et la polypose rectocolique familiale, et plus rcemment de ltude du transcriptome. Le syndrome de Gorlin, qui prdispose la survenue de mdulloblastomes desmoplastiques et au carcinome basocellulaire, est d une mutation du gne Patched (PTCH) qui code pour le rcepteur de Sonic Hedgehog (SHH). Ce dernier, facteur diffusible, joue un rle majeur dans la morphogense du systme nerveux central et rgule notamment la prolifration des cellules de la couche des grains. Le mcanisme daction simpli est reprsent sur la

Figure 9. Des mutations somatiques ont t identies sur trois effecteurs de cette voie de signalisation : PTCH, smoothened (SMOH) et SUFU (suppressor of fused), localis en 10q24.3 [93]. Enn, ltude du transcriptome a rcemment montr que le sous-type desmoplastique, de meilleur pronostic, se distingue du mdulloblastome classique par un prol dexpression particulier impliquant notamment la voie SHH-PTCH-SMOH (Fig. 9) [56]. Une autre maladie, la polypose rectocolique familiale, lie une mutation du gne APC , prdispose la survenue de mdulloblastomes [25] . De faon intressante, des mutations somatiques dAPC, ainsi que du gne de la btacatnine qui interagit avec la protine APC, ont t mises en vidence dans un petit nombre de mdulloblastomes sporadiques [30, 94]. Rcemment, ltude du transcriptome (micro-array) a permis de distinguer, sur la base de leur prol dexpression, les mdulloblastomes des autres PNET, le groupe des mdulloblastomes desmoplastiques des autres mdulloblastomes et surtout, dans ce dernier groupe, de distinguer deux groupes de pronostic distincts. Ainsi, limplication de la voie PTCH/SHH, et lexpression de trkC (rcepteur du NGF) constituent des critres de pronostic favorable. En revanche, lexpression du rcepteur alpha du PDGF, dErbB2 et de c-Myc sont de mauvais pronostic [56].

Conclusion
En dpit de retombes encore modestes dans la prise en charge des tumeurs crbrales, des progrs considrables raliss au cours des 15 dernires annes ont permis dclairer les mcanismes de loncogense et de proposer une bauche de classication molculaire. Le diagnostic molculaire est dj utilis en pratique clinique dans le cas des oligodendrogliomes avec la recherche de la perte des chromosomes 1p et 19q [63]. Grce notamment ltude du transcriptome, cet outil sappliquera trs vraisemblablement dautres altrations gntiques et dautres tumeurs dans les prochaines annes. Enn, ces altrations gntiques constituent des cibles biologiques pour une stratgie thrapeutique correctrice (soit par administration de peptides ou danticorps spciques de ces cibles, soit par transfert de gne), particulirement attendue dans le cas des gliomes malins. Parmi ces nouvelles thrapies, citons les inhibiteurs de farnesyl transferase qui bloquent la transduction du signal par ras, les inhibiteurs des tyrosines kinases, dirigs notamment contre le R-EGF (exemple, Iressa) ou le PDGF/PDGFR (exemple, Sti571).

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Rfrences
[1] Aboody KS, Brown A, Rainov NG, Bower KA, Liu S, Yang W et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 12846-12851 [2] Bachoo RM, Maher EA, Ligon KL, Sharpless NE, Chan SS, You MJ et al. Epidermal growth factor receptor and Ink4a/Arf: convergent mechanisms governing terminal differentiation and transformation along the neural stem cell to astrocyte axis. Cancer Cell 2002; 1: 269-277 [3] Bahuau M, Vidaud D, Jenkins RB, Bieche I, Kimmel DW, Assouline B et al. Germ-line deletion involving the INK4 locus in familial proneness to melanoma and nervous system tumors. Cancer Res 1998; 58: 2298-2303 [4] Baylin S, Bestor TH. Altered methylation patterns in cancer cell genomes: cause or consequence ?. Cancer Cell 2002; 1: 299-305 [5] Bergsagel DJ, Finegold MJ, Butel JS, Kupsky WJ, Garcea RL. DNA sequences similar to those of simian virus 40 in ependymomas and choroid plexus tumors of childhood. N Engl J Med 1992; 326: 988-993 [6] Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR et al. Specic genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1473-1479 [7] Cheng Y, Pang JC, Ng HK, Ding M, Zhang SF, Zheng J et al. Pilocytic astrocytomas do not show most of the genetic changes commonly seen in diffuse astrocytomas. Histopathology 2000; 37: 437-444 [8] Chintala SK, Fueyo J, Gomez-Manzano C, Venkaiah B, Bjerkvig R, Yung WK et al. Adenovirus-mediated p16/CDKN2 gene transfer suppresses glioma invasion in vitro. Oncogene 1997; 15: 2049-2057 [9] Coons SW, Johnson PC, Scheithauer BW, Yates AJ, Pearl DK. Improving diagnostic accuracy and interobserver concordance in the classication and grading of primary gliomas. Cancer 1997; 79: 1381-1393 [10] Dai C, Celestino JC, Okada Y, Louis DN, Fuller GN, Holland EC. PDGF autocrine stimulation dedifferentiates cultured astrocytes and induces oligodendrogliomas and oligoastrocytomas from neural progenitors and astrocytes in vivo. Genes Dev 2001; 15: 1913-1925 [11] Daumas-Duport C, Varlet P, Tucker ML, Beuvon F, Cervera P, Chodkiewicz JP. Oligodendrogliomas: Part 1- Patterns of growth, histological diagnosis, clinical and imaging correlations: a study of 153 cases. J Neurooncol 1997; 34: 37-59 [12] Del Valle L, Gordon J, Assimakopoulou M, Enam S, Geddes JF, Varakis JN et al. Detection of JC virus DNA sequences and expression of the viral regulatory protein T-antigen in tumors of the central nervous system. Cancer Res 2001; 61: 4287-4293 [13] Dezamis E, Sanson M. Gntique molculaire des mningiomes et corrlations gnotype/phnotype. Rev Neurol 2003 [14] Di Cristofano A, Pandol PP. The multiple roles of PTEN in tumor suppression. Cell 2000; 100: 387-390 [15] DiCiommo D, Gallie BL, Bremner R. Retinoblastoma: the disease, gene and protein provide critical leads to understand cancer. Semin Cancer Biol 2000; 10: 255-269 [16] Dumanski J, Rouleau GA, Nordenskold M, Collins PV. Molecular genetic analysis of chromosome 22 in 81 cases of meningiomas. Cancer Res 1990; 50: 5863-5867 [17] Ebert C, von Haken M, Meyer-Puttlitz B, Wiestler OD, Reifenberger G, Pietsch T et al. Molecular genetic analysis of ependymal tumors. NF2 mutations and chromosome 22q loss occur preferentially in intramedullary spinal ependymomas. Am J Pathol 1999; 155: 627-632 [18] Ekstrand AJ, Sugawa N, James CD, Collins VP. Amplied and rearranged epidermal growth factor receptor genes in human glioblastomas reveal deletions of sequences encoding portions of the N- and/or C-terminal tails. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 4309-4313 [19] Fahraeus R, Lane DP. The p16 (INK4a) tumour suppressor protein inhibits alphavbeta3 integrin-mediated cell spreading on vitronectin by blocking PKC-dependent localization of alphavbeta3 to focal contacts. EMBO J 1999; 18: 2106-2118 [20] Giese A, Westphal M. Glioma invasion in the central nervous system. Neurosurgery 1996; 39: 235-250 [21] Gladson CL. The extracellular matrix of gliomas: modulation of cell function. J Neuropathol Exp Neurol 1999; 58: 1029-1044 [22] Guha A, Dashner K, Black PM, Wagner JA, Stiles CD. Expression of PDGF and PDGF receptors in human astrocytoma operation specimens supports the existence of an autocrine loop. Int J Cancer 1995; 60: 168-173 [23] Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen RL, Brooks MW, Weinberg RA. Creation of human tumour cells with dened genetic elements. Nature 1999; 400: 464-468 [24] Hamilton RL, Pollack IF. The molecular biology of ependymomas. Brain Pathol 1997; 7: 807-822 [25] Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J, Powell SM et al. The molecular basis of Turcots syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 839-847 [26] Harada H, Nakagawa K, Iwata S, Saito M, Kumon Y, Sakaki S et al. Restoration of wild-type p16 down-regulates vascular endothelial growth factor expression and inhibits angiogenesis in human gliomas. Cancer Res 1999; 59: 3783-3789 [27] He J, Mokhtari K, Sanson M, Marie Y, Kujas M, Huguet S et al. Glioblastomas with an oligodendroglial componant: a pathological and molecular study. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60: 863-871 [28] Hoang-Xuan K, He J, Huguet S, Mokhtari K, Marie Y, Kujas M et al. Molecular heterogeneity of oligodendrogliomas suggest alternative pathways in tumoral progression. Neurology 2001; 57: 1278-1281 [29] Holland EC. Gliomagenesis: genetic alterations and mouse models. Nat Rev Genet 2001; 2: 120-129 [30] Huang H, Mahler-Araujo BM, Sankila A, Chimelli L, Yonekawa Y, Kleihues P et al. APC mutations in sporadic medulloblastomas. Am J Pathol 2000; 156: 433-437 [31] Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM. Immunohistochemical detection of schwannomin and neurobromin in vestibular schwannomas, ependymomas and meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 382-390 [32] Ichimura K, Schmidt EE, Goike HM, Collins VP. Human glioblastomas with no alterations of the CDK2A (P16INK4A, MTS1) and CDK4 genes have frequent mutations of the retinoblastoma gene. Oncogene 1996; 13: 1065-1072 [33] Kamb A, Gruis NA, Weaver-Feldhaus J, Liu Q, Harshman K, Tavtigian SV et al. A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types. Science 1994; 264: 436-440 [34] Kleihues P, Cavenee WK. WHO international histological classication of CNS tumors, in Pathology and geneticstumours of the nervous system. Lyon: IARC Press, 2000 [35] Knudson AG. Antioncogenes and human cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 10914-10921 [36] Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-823 [37] Kraus JA, Koopmann J, Kaskel P, Maintz D, Brandner S, Schramm J et al. Shared allelic losses on chromosome 1p and 19q suggest a common origin of oligodendrogliama and oligoastrocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 1995; 54: 54-95 [38] Langford LA, Piatyszek MA, Xu R, Schold SCJr, Shay JW. Telomerase activity in human brain tumours. Lancet 1995; 346: 1267-1268 [39] Levine A. P53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997; 88: 323-331 [40] Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI et al. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast and prostate cancer. Science 1997; 275: 1943-1947 [41] Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PL, Wang SI, Zheng Z et al. Germline mutation of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997; 16: 64-67 [42] Louis D. The P53 gene and protein in human brain tumors. J Neuropathol Exp Neurol 1994; 53: 11-21 [43] Maher EA, Furnari FB, Bachoo RM, Rowitch DH, Louis DN, Cavenee WK et al. Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter. Genes Dev 2001; 15: 1311-1333 [44] Maintz D, Fiedler K, Koopmann J, Rollbrocker B, Nechev S, Lenartz D et al. Molecular genetic evidence for subtypes of oligoastrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 1098-1104 [45] McDonald JD, Daneshvar L, Willert JR, Matsumura K, Waldman F, Cogen PH. Physical mapping of chromosome 17p13.3 in the region of a putative tumor suppressor gene important in medulloblastoma. Genomics 1994; 23: 229-232 [46] Merel P, Hoang-Xuan K, Sanson M, Moreau-Aubry A, Bijlsma EK, Lazaro-Garcia C et al. Predominant occurence of somatic mutations of the NF2 gene in meningiomas and schwannomas. Gene Chromosomes Cancer 1995; 13: 211-216 [47] Mohanam S, Sawaya R, McCutcheon I, Ali-Osman F, Boyd D, Rao JS. Modulation of in vitro invasion of human glioblastoma cells by urokinase-type plasminogen activator receptor antibody. Cancer Res 1993; 53: 4143-4147 [48] Mukasa A, Ueki K, Matsumoto S, Tsutsumi S, Nishikawa R, Fujimaki T et al. Distinction in gene expression proles of oligodendrogliomas with and without allelic loss of 1p. Oncogene 2002; 21: 3961-3968 [49] Nagane M, Coufal F, Lin H, Bogler O, Cavenee WK, Huang HJ. A common mutant epidermal growth factor receptor confers enhanced tumorigenicity on human glioblastoma cells by increasing proliferation and reducing apoptosis. Cancer Res 1996; 56: 5079-5086 [50] Nigg EA. Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression ?. Nat Rev Cancer 2002; 2: 815-825 [51] Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, Jessup JM, Hostetter R, Cleary K et al. Mutations of the p53 gene occur in diverse human tumour types. Nature 1989; 342: 705-708 [52] OHagan RC, Chang S, Maser RS, Mohan R, Artandi SE, Chin L et al. Telomere dysfunction provokes regional amplication and deletion in cancer genomes. Cancer Cell 2002; 2: 149-155 [53] Ohgaki H, Eibl RH, Wiestler OD, Yasargil MG, Newcomb EW, Kleihues P. p53 mutations in nonastrocytic human brain tumors. Cancer Res 1991; 51: 6202-6205 [54] Penar PL, Khoshyomn S, Blushan A, Tritton TR. Inhibition of epidermal growth factor receptor-associated tyrosine kinase blocks glioblastoma invasion of the brain. Neurosurgery 1997; 40: 141-151 [55] Platten M, Giordano MJ, Dirven CM, Gutmann DH, Louis DN. Up-regulation of specic NF 1 gene transcripts in sporadic pilocytic astrocytomas. Am J Pathol 1996; 149: 621-627 [56] Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeek M, Sturla LM, Angelo M, McLaughlin ME et al. Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression. Nature 2002; 415: 436-442 [57] Pringle NP, Yu WP, Howell M, Colvin JS, Ornitz DM, Richardson WD. Fgfr3 expression by astrocytes and their precursors: evidence that astrocytes and oligodendrocytes originate in distinct neuroepithelial domains. Development 2003; 130: 93-102 [58] Quelle DE, Zindy F, Ashmun RA, Sherr CJ. Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest. Cell 1995; 83: 993-1000 [59] Raff MC, Miller RH, Noble M. A glial progenitor cell that develops in vitro into an astrocyte or an oligodendrocyte depending on culture medium. Nature 1983; 303: 390-396 [60] Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S, CuthbertHeavens D, Sheridan E, Aveyard J et al. A germline deletion of p1 (ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family. Hum Mol Genet 2001; 10: 55-62 [61] Reardon DA, Entrekin RE, Sublett J, Ragsdale S, Li H, Boyett J et al. Chromosome arm 6q loss is the most common recurrent autosomal alteration detected in primary pediatric ependymoma. Genes Chromosomes Cancer 1999; 24: 230-237 [62] Reifenberger G, Liu L, Ichimura K, Schmidt EE, Collins VP. Amplication and overexpression of the MDM2 gene in a subset of human malignant gliomas without p53 mutations. Cancer Res 1993; 53: 2736-2739 [63] Reifenberger G, Louis DN. Oligodendroglioma: toward molecular denitions in diagnostic neuro-oncology. J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62: 111-126

17-205-B-10
[64] Rempel SA, Rosenblum ML, Mikkelsen T, Yan PS, Ellis KD, Golembieski WA et al. Cathepsin B expression and localization in glioma progression and invasion. Cancer Res 1994; 54: 6027-6031 [65] Rietze RL, Valcanis H, Brooker GF, Thomas T, Voss AK, Bartlett PF. Purication of a pluripotent neural stem cell from the adult mouse brain. Nature 2001; 412: 736-739 [66] Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, Sanson M, Zucman J, Marineau C et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neurobromatosis type 2. Nature 1993; 363: 515-521 [67] Ruttledge M, Sarrazin J, Rangaratnam S, Phelan CM, Twist E, Merel P et al. Evidence for the complete inactivation of the NF2 gene in the majority of sporadic meningiomas. Nat Genet 1994; 6: 180-184 [68] Sanson M, Cornu Ph. Biology of meningiomas. Acta Neurochir 2000; 142: 493-505 [69] Sanson M. Un nouveau gne suppresseur de tumeur, responsable de la NF2, est impliqu dans la tumorignse des mningiomes et des neurinomes. Rev Neurol 1996; 152: 1-10 [70] Sato K, Schauble B, Kleihues P, Ohgaki H. Infrequent alterations of the p15, p16, CDK4 and cyclin D1 genes in nonastrocytic human brain tumors. Int J Cancer 1996; 66: 305-308 [71] Schmidt EE, Ichimura K, Reifenberger G, Collins VP. CDKN2 (p16/MST1) gene deletion or CDK4 amplication occurs in the majority of glioblastomas. Cancer Res 1994; 54: 6321-6324 [72] Seger YR, Garcia-Cao M, Piccinin S, Cunsolo CL, Doglioni C, Blasco MA et al. Transformation of normal human cells in the absence of telomerase activation. Cancer Cell 2002; 2: 401-413 [73] Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxiainitiated angiogenesis. Nature 1992; 359: 843-845 [74] Simon M, von Deimling A, Larson JJ, Wellenreuther R, Kaskel P, Waha A et al. Allelic losses on chromosomes 14, 10, and 1 in atypical and malignant meningiomas: a genetic model of meningioma progression. Cancer Res 1995; 55: 4696-4701

Donnes gnrales de neuro-oncogense

[75] Simon M, Park TW, Leuenroth S, Hans VH, Loning T, Schramm J. Telomerase activity and expression of the telomerase catalytic subunit, hTERT, in meningioma progression. J Neurosurg 2000; 92: 832-840 [76] Smith JS, Alderete B, Minn Y, Borell TJ, Perry A, Mohapatra G et al. Localization of common deletion regions on 1p and 19q in human gliomas and their association with histological subtype. Oncogene 1999; 18: 4144-4152 [77] Smith JS, Perry A, Borell TJ, Lee HK, OFallon J, Hosek SM et al. Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J Clin Oncol 2000; 18: 636-645 [78] Smith ML, Fornace AJ. Genomic instability and the role of p53 mutations in cancer cells. Curr Opin Oncol 1995; 7: 69-75 [79] Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H, Ligon AH et al. Identication of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet 1997; 15: 356-362 [80] Sun CX, Robb VA, Gutmann DH. Protein 4.1 tumor suppressors: getting a FERM grip on growth regulation. J Cell Sci 2002; 115 Pt 21: 3991-4000 [81] Twist EC, Ruttledge MH, Rousseau M, Sanson M, Papi L, Merel P et al. The neurobromatosis type 2 gene is inactivated in schwannomas. Hum Mol Genet 1994; 3: 1151-1157 [82] Ullrich A, Coussens L, Hayick JS, Dull TJ, Gray A, Tam AW et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplied gene in A431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984; 309: 418-425 [83] Valter MM, Wiestler OD, Pietsch T. Differential control of VEGF synthesis and secretion in human glioma cells by IL-1 and EGF. Int J Dev Neurosci 1999; 17: 565-577 [84] Van Meir EG, Polverini PJ, Chazin VR, Su Huang HJ, de Tribolet N, Cavenee WK. Release of an inhibitor of angiogenesis upon induction of wild type p53 expression in glioblastoma cells. Nat Genet 1994; 8: 171-176 [85] Von Haken MS, White EC, Daneshvar-Shyesther L, Sih S, Choi E, Kalra R et al. Molecular genetic analysis of chromosome arm 17p and chromosome arm 22q DNA sequences in sporadic pediatric ependymomas. Genes Chromosomes Cancer 1996; 17: 37-44

Neurologie
[86] Watanabe K, Tachibana O, Sata K, Yonekawa Y, Kleihues P, Ohgaki H. Overexpression of the EGF receptor and p53 mutations are mutually exclusive in the evolution of primary and secondary glioblastomas. Brain Pathol 1996; 6: 217-224 [87] Weber RG, Bostrom J, Wolter M, Baudis M, Collins VP, Reifenberger G et al. Analysis of genomic alterations in benign, atypical, and anaplastic meningiomas: toward a genetic model of meningioma progression. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14719-14724 [88] Wimmer K, Eckart M, Meyer-Puttlitz B, Fonatsch C, Pietsch T. Mutational and expression analysis of the NF1 gene argues against a role as tumor suppressor in sporadic pilocytic astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 2002; 61: 896-902 [89] Yahanda AM, Bruner JM, Donehower LA, Morrison RS. Astrocytes derived from p53-decient mice provide a multistep in vitro model for development of malignant gliomas. Mol Cell Biol 1995; 15: 4249-4259 [90] Zang KD, Singer H. Chromosomal constitution of meningiomas. Nature 1967; 216: 84-85 [91] Zhou XP, Li YJ, Hoang-Xuan K, Laurent-Puig P, Mokhtari K, Longy M et al. Mutational analysis of the Pten gene in gliomas: molecular and pathological correlations. Int J Cancer 1999; 84: 150-154 [92] Zhou XP, Sanson M, Hoang-Xuan K, Robin E, Taillandier L, He J et al. Germline mutations of P53, but not P16 and PTEN, predispose to gliomas. Ann Neurol 1999; 46: 913-916 [93] Zurawel RH, Allen C, Chiappa S, Cato W, Biegel J, Cogen P et al. Analysis of PTCH/SMO/SHH pathway genes in medulloblastoma. Genes Chromosomes Cancer 2000; 27: 44-45 [94] Zurawel RH, Chiappa SA, Allen C, Raffel C. Sporadic medulloblastomas contain oncogenic beta-catenin mutations. Cancer Res 1998; 58: 896-899 [95] Uhrbom L, Hesselager G, Nister M, Westermark B. Induction of brain tumors in mice using a recombinant plateletderived growth factor B-chain retrovirus. Cancer Res 1998; 58: 5275-5279

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